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PERSPECTIVA doi: 10.1038 / nature09552

Repensar la esquizofrenia
Thomas R. Insel 1

¿Cómo veremos la esquizofrenia en 2030? En la actualidad, la esquizofrenia es un trastorno mental crónico y con frecuencia discapacitante que afecta
aproximadamente al uno por ciento de la población mundial. Después de un siglo de estudiar la esquizofrenia, se desconoce la causa del trastorno. Los
tratamientos, especialmente los tratamientos farmacológicos, se han utilizado ampliamente durante casi medio siglo, sin embargo, hay poca evidencia de que
estos tratamientos hayan mejorado sustancialmente los resultados para la mayoría de las personas con esquizofrenia. Estos resultados insatisfactorios actuales
pueden cambiar a medida que nos acercamos a la esquizofrenia como un trastorno del desarrollo neurológico con la psicosis como una etapa tardía y
potencialmente prevenible de la enfermedad. Este 'replanteamiento' de la esquizofrenia como un trastorno del neurodesarrollo, que es profundamente diferente
de la forma en que hemos visto esta enfermedad durante el siglo pasado, brinda nuevas esperanzas para
prevención y curación durante las próximas dos décadas.

T
El desafío de crear una visión de la
esquizofrenia
esquizofrenia parapara2030,2030,
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difícil. una visión
Ciertamente
Ciertamente hay de
hay
un riesgo en la predicción del progreso científico; los
descubrimientos más importantes probablemente serán
los que no podemos imaginar hoy. Pero es igualmente cierto que podemos utilizar la
experiencia pasada y el estado actual del conocimiento para predecir algunos aspectos
del futuro. Para la esquizofrenia, nuestra base de conocimientos en 2010 se basa
principalmente en la observación clínica.
La esquizofrenia es un síndrome: un conjunto de signos y síntomas de etiología
desconocida, definido predominantemente por los signos observados de psicosis. En su
forma más común, la esquizofrenia se presenta con delirios paranoides y alucinaciones
auditivas al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta. Estas manifestaciones
del trastorno han cambiado poco durante el siglo pasado.
Hace un siglo contamos con grandes instituciones públicas para enfermedades mentales
graves, tuberculosis y lepra. De estos tres, hoy solo las enfermedades mentales, especialmente la
esquizofrenia, permanecen sin cambios en prevalencia y discapacidad. 1.
La recuperación sostenida ocurre en menos del 14% dentro de los primeros cinco años
después de un episodio psicótico. 2. Los resultados a más largo plazo pueden ser ligeramente
mejores: un gran estudio internacional de seguimiento de 25 años informó un 16% adicional con
recuperación en la fase tardía 3. En toda Europa, menos del 20% de las personas con esquizofrenia
están empleadas 4. Un gran estudio de EE. UU. Encontró que casi el 20% de personas sin hogar en
un seguimiento de un año 5. Y un informe reciente de un grupo de defensa de pacientes informó
que en los EE. UU. Las personas con enfermedades mentales graves tenían tres veces más
probabilidades de ser encontradas en el sistema de justicia penal que en los hospitales. (http://
www.treatmentadvocacycenter.org)
Aunque muchos han atribuido esta falta de progreso a sistemas de atención fallidos
(http://www.mentalhealthcommission.gov/), todavía no tenemos una comprensión
básica de la fisiopatología del trastorno y, por lo tanto, carecemos de las herramientas
para el tratamiento curativo o la prevención. necesaria para la mayoría de las personas
con esquizofrenia. Si queremos transformar los resultados para el año 2030, podemos
comenzar ofreciendo a las personas y familias que se enfrentan a enfermedades
mentales graves un relato sincero del estado actual del conocimiento y una
consideración cuidadosa de las perspectivas futuras.
Cien años de esquizofrenia
La historia de la esquizofrenia dice más de muchas maneras sobre las
perspectivas del observador que sobre las observadas. A finales del siglo
XIX, Kraepelin definió la `` demencia precoz '' o demencia prematura como
distinta de la locura de la sífilis terciaria o la psicosis cíclica no deteriorante
de la enfermedad maníaco depresiva. 6. Bleuler, que acuñó el término
esquizofrenia a principios del siglo XX, estaba menos convencido de su
curso en deterioro, pero enfatizó la noción de un trastorno
fundamental del pensamiento y el sentimiento, que todo
psiquiatra durante décadas aprendió como las cuatro 'a's:
alteraciones de las asociaciones, afecto, ambivalencia y
aislamiento autista 7.
Estas primeras formulaciones que surgieron antes de la división entre neurología
y psiquiatría eran consistentes con la noción de un trastorno mental arraigado en
la patología cerebral. Sin embargo, durante gran parte del siglo XX, con el
predominio de la teoría psicoanalítica, el estudio de la mente ignoró al cerebro. La
esquizofrenia era una reacción psicótica, un ego fragmentado debido a una
madre rechazadora o ambivalente y los tratamientos incluían la remodelación
para construir un ego estable. 8.
En la segunda mitad del siglo XX, con la aparición de los neurolépticos, el
péndulo se inclinó en la otra dirección: un enfoque en la química del cerebro le
quitó importancia a la mente. La esquizofrenia se consideró un 'trastorno de la
dopamina' basado en los efectos inductores de psicosis de los fármacos
liberadores de dopamina, como la anfetamina, y la eficacia antipsicótica de una
serie de fármacos que bloquean el receptor de dopamina D2. 9. Esta visión
neuroquímica de la esquizofrenia produjo medicamentos que transformaron el
tratamiento de la psicosis, permitiendo que los pacientes fueran tratados fuera de
los hospitales y, en algunos casos, produciendo la remisión de los principales
síntomas de la enfermedad. Los primeros medicamentos neurolépticos, ejemplos
de los cuales son la clorpromazina y el haloperidol, se han reemplazado cada vez
más por antipsicóticos `` atípicos '' que tienen menos efectos secundarios
extrapiramidales (como temblores y rigidez), pero generalmente no parecen ser
significativamente más eficaces que el receptor original de dopamina D2.
antagonistas 10. Aunque los antipsicóticos convencionales y atípicos reducen de
manera confiable los delirios y las alucinaciones, no han mejorado la recuperación
funcional (por ejemplo, el empleo) para las personas con esquizofrenia. Una
explicación es que la discapacidad de la esquizofrenia se debe en gran medida a
déficits cognitivos, como problemas de atención y memoria de trabajo, que estos
fármacos no consiguen mejorar.
Un enfoque en los síntomas cognitivos ha llevado a una hipótesis más reciente
de la esquizofrenia como un `` trastorno del glutamato '' (revisado en la ref.11) Los
voluntarios sanos que recibieron dosis bajas de antagonistas del receptor de
NMDA, como la ketamina, manifiestan aspectos selectos de la esquizofrenia,
incluidos algunos de los problemas de atención y de memoria. Por el contrario, se
ha informado que los agentes que modulan el sitio modulador de la glicina en el
receptor de NMDA reducen algunos de los síntomas cognitivos de la
esquizofrenia. La teoría es que la esquizofrenia, particularmente los síntomas
cognitivos del trastorno, pueden resultar de la baja actividad del receptor NMDA
en las interneuronas inhibidoras de GABA en la corteza prefrontal.

1 Instituto Nacional de Salud Mental, Bethesda, Maryland 20892, EE. UU.

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 INVESTIGAR PERSPECTIVA
Aunque puede haber pocos argumentos de que los medicamentos hayan
transformado el tratamiento de la psicosis, la investigación que se centra en los
medicamentos en lugar de la enfermedad hasta ahora ha producido muy pocos avances
en la fisiopatología de la esquizofrenia. No está claro, por ejemplo, que los receptores de
dopamina D2 o los receptores de interneurona NMDA estén relacionados con la causa de
este trastorno. Aunque los estudios post-mortem han informado constantemente una
pérdida de GABA y reducciones en las enzimas clave para la biosíntesis de glutamato,
potencialmente consistentes con la hipótesis del glutamato, estos cambios pueden
representar los efectos de una enfermedad crónica o el tratamiento del trastorno en
lugar de la causa de la esquizofrenia. 11.
Un enfoque que podría separar la causa del efecto es la genética. Así como la
neurofarmacología dominó la investigación de la esquizofrenia a finales del siglo XX, la
genética ha sido un foco principal en la primera década de este siglo. Aunque en la 'era
genómica' tal cambio era inevitable, también fue presagiado por una generación de
estudios de gemelos y familias que demostraron una alta heredabilidad. 12,13. La
concordancia reportada en gemelos monocigóticos fue aproximadamente del 50%,
nunca la cifra del 100% que uno podría esperar para un trastorno mendeliano, pero
considerablemente más alta que la de gemelos o hermanos dicigóticos. 14.
Sin embargo, la alta heredabilidad no se ha traducido en una búsqueda satisfactoria
de lesiones genéticas. Aunque los primeros estudios de genoma completo o de genes
candidatos que buscaban variantes comunes asociadas con la esquizofrenia fueron en su
mayoría decepcionantes, ya sea porque los primeros hallazgos no se replicaron o porque
los estudios a gran escala no lograron detectar la importancia de todo el genoma, los
consorcios internacionales recientes que combinan el polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP ) los datos de varios estudios independientes han encontrado
asociaciones replicables con genes de la región del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6p21.3-22.1, ZNF804A en los cromosomas
2q32.1, neuregulina 1 ( NRG1) en el cromosoma 8, así como el factor de transcripción 4 (
TCF4) en 18q21.2 (refs. 15-17). Otros estudios han informado SNP en genes candidatos
asociados con la esquizofrenia o con un fenotipo amplio de psicosis, en particular para
genes dentro de la vía de señalización neuregulina-ERBB4 18,
genes de proteínas sinápticas (por ejemplo, NRX1 ( también conocido como PNO1)) 19, un
canal de potasio KCNH2) 20 y muchas otras proteínas expresadas en el cerebro (por
ejemplo, disbindina) 21. Actualmente, se han identificado al menos 43 genes candidatos,
pero los tamaños de los efectos individuales son consistentemente modestos (http: //
www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/TopResults.asp), especialmente en relación
con la evidencia de alta heredabilidad. 22,23. Los efectos epistáticos o aditivos de estas
variantes pueden explicar más el riesgo, pero los resultados hasta ahora sobre variantes
individuales de estudios de casos y controles no han sido útiles para comprender el
riesgo de esquizofrenia de un individuo.
Además de los muchos informes de variaciones comunes de un solo nucleótido, se
han descrito en la esquizofrenia muchas variantes genómicas estructurales raras, como
las variantes del número de copias y las translocaciones (revisadas en la ref. 24). Estas
variantes raras parecen tener efectos causales más importantes que los SNP informados
anteriormente, pero la mayoría no son específicos de la esquizofrenia y algunos ocurren
solo en una sola familia. La diversidad y la naturaleza privada de estas mutaciones
excluyen una explicación genética simple para la esquizofrenia, pero estos hallazgos
pueden proporcionar pistas importantes sobre la fisiopatología. Por ejemplo, aunque el
DISCO1 La translocación que confiere un riesgo muy alto de trastorno psiquiátrico se ha
detectado en una sola familia escocesa, esta mutación privada ha revelado importantes
mecanismos de enfermedad e identificado un sitio donde la variación común también
puede conferir riesgo (revisado en la ref. 25). Aún más alentador, los informes
consistentes de que muchas de estas variantes estructurales afectan a los genes
implicados en el desarrollo del cerebro pueden predecir el futuro de la investigación
sobre la esquizofrenia.
Mapeo de la fisiopatología de la esquizofrenia
Un punto de partida para mapear la fisiopatología de la esquizofrenia puede comenzar
con el reconocimiento cada vez mayor de que se trata de un trastorno del
neurodesarrollo, o quizás más exactamente una colección de trastornos del
neurodesarrollo que implican alteraciones en los circuitos cerebrales. Aunque Feinberg 26,
Weinberger 27 y Murray 28 propuso este enfoque hace más de dos décadas, el
campo solo ahora está proporcionando la evidencia y reconociendo las
implicaciones de cambiar a un enfoque del neurodesarrollo 29,30.
La psicosis casi siempre surge al final de la adolescencia o al comienzo de la edad
adulta, con un pico entre los 18 y los 25 años, cuando la corteza prefrontal está
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aún en desarrollo. Todavía no comprendemos todos los cambios en el desarrollo cortical
normal o anormal durante este período. Los intentos de mapear la conectividad
funcional definida mediante la creación de imágenes de la red predeterminada
demuestran poca integración hasta después de los nueve años 31. Los estudios
longitudinales de neuroimagen demuestran cambios en la densidad de la materia gris
hasta mediados de los años veinte, siendo la corteza prefrontal la última en madurar. 32.
La base celular para la reducción observada en la densidad de la materia gris con la
resonancia magnética (MRI) no está clara, aunque los estudios anatómicos post-mortem
clásicos indican que tanto la eliminación sináptica como el aumento de la mielinización
continúan hasta la edad adulta temprana. 33,34. Mientras que la literatura de la
neuroanatomía humana post-mortem de la adolescencia es escasa, los estudios en el
cerebro de primates no humanos demuestran que el refinamiento de los circuitos
durante la edad adulta temprana incluye la poda de sinapsis asimétricas (excitadoras), la
proliferación de circuitos inhibidores y la elaboración continua de dendritas piramidales
como objetivos. de entrada inhibitoria 35–37. Juntas, estas observaciones indican que esta
etapa tardía de la maduración cerebral implica una cuidadosa calibración del equilibrio
excitador-inhibidor en la corteza, siendo la corteza prefrontal la última región en
madurar (Fig. 1). Como modulador potencialmente relevante de este equilibrio, la
inervación de dopamina de la corteza prefrontal aumenta notablemente durante la
adolescencia. 38,39.
Aunque la psicosis esquizofrénica suele aparecer entre los 18 y los 25 años, varios
estudios longitudinales basados en la población indican que los problemas son
evidentes mucho antes. Por ejemplo, un informe reciente de un seguimiento de 45 años
de una cohorte de nacimientos en Copenhague demostró que los adultos con
esquizofrenia tienen antecedentes de maduración retrasada, incluidos hitos del
desarrollo retrasados en el primer año. 40. Datos de la cohorte de nacimientos de
Dunedin, consistentes con muchos estudios previos 41, indicó que el coeficiente
intelectual se reduce precoz y persistentemente en niños destinados a desarrollar
esquizofrenia 42. Estos precursores de la esquizofrenia son sutiles y no específicos, pero la
coherencia del hallazgo apoya la hipótesis de que la psicosis no surge de un cerebro
completamente sano.
La imagen emergente de los estudios genéticos también indica que el desarrollo
temprano del cerebro se ve afectado. Como se señaló anteriormente, muchas de las
variantes estructurales asociadas con la esquizofrenia implican genes del
neurodesarrollo involucrados con la proliferación neuronal, la migración o la formación
de sinapsis. 43. Incluso los genes que no son exclusivamente del desarrollo parecen influir
en la esquizofrenia por su alteración temprana 44. En un ejemplo particularmente
intrigante, Niwa et al. 45 informó que una caída transitoria de
DISCO1 en la corteza frontal en el cerebro de ratón pre y perinatal condujo a
alteraciones neuroquímicas y conductuales que surgieron en la edad adulta
temprana. Además, algunos de los alelos de vulnerabilidad de genes candidatos,
como NRG1 y DISCO1, parecen influir selectivamente en las variantes de empalme
expresadas predominantemente en la corteza en desarrollo, lo que implica
isoformas que muestran grandes cambios en el desarrollo en la expresión de la
corteza prefrontal 46–48. Como vínculo final con el desarrollo, la genética de la
esquizofrenia se superpone con la genética del autismo y otros trastornos del
neurodesarrollo. 19,49. No está claro por qué la misma variación genética asociada
con muchos síndromes del neurodesarrollo diferentes se manifiesta en algunos a
la edad de 3 años (autismo) y en otros después de los 18 años (esquizofrenia). Es
de suponer que existen modificadores genómicos o posiblemente influencias
ambientales que determinan el síndrome específico. El estudio de gemelos
discordantes puede proporcionar información importante para comprender los
desajustes entre genotipo y fenotipo.
Los factores ambientales identificados hasta ahora también han implicado eventos
prenatales o perinatales. Desnutrición materna durante la hambruna 50,51, infecciones en
el segundo trimestre 52, lesión perinatal 53 y exposición a citocinas 54 todos se han asociado
con un aumento posterior del riesgo de esquizofrenia. La mayoría de estos efectos son
modestos (menos del doble de aumento en el riesgo) y ninguno parece específico para la
esquizofrenia, pero en conjunto demuestran que las experiencias adversas tempranas,
incluidas las agresiones en la mitad de la gestación, son un factor de riesgo para la
psicosis que ocurre dos décadas después. Los estudios genético por medio ambiente
pueden demostrar efectos más sólidos 55, pero un enfoque aún más prometedor pueden
ser los mapas epigenéticos que indican las 'cicatrices' de la experiencia temprana o los
cambios estocásticos que surgen a lo largo del desarrollo. 56. Como ejemplo, se encontró
que un gen alterado por una rara variante del número de copias en el autismo estaba
reprimido por hipermetilación en un
 PERSPECTIVA INVESTIGAR

a Cambios en el volumen de la materia gris durante el desarrollo normal.

> 0,5
0.4
0,3
0,2
0,1
5 años 20 años 0.0

100
Proliferación
Prefrontal
Migración sinapsis excitadoras
80
Porcentaje del máximo

60

Arborización
40

Mielinización
20
Prefrontal
sinapsis inhibitorias
0
Fertilización 0 5 10 15 20 25
Años de edad)

Estadio IV:
crónico
B Etapa I: riesgo Estadio II: prodome Estadio III: psicosis discapacidad
<12 años 12-18 años 18-24 años > 24 años
100
Prefrontal Deficiente
sinapsis excitadoras mielinización
80
Porcentaje del máximo

Reducido
Mielinización
60 actividad interneurona

Excesivo
40 poda excitadora

20
Prefrontal
sinapsis inhibitorias
0
5 10 15 20 25
Años de edad)

Figura 1 | Modelo de neurodesarrollo de la esquizofrenia. a, El desarrollo cortical normal
implica proliferación, migración, arborización (formación de circuito) y mielinización; los
dos primeros procesos ocurren principalmente durante la vida prenatal y los dos últimos
continúan durante las dos primeras décadas posnatales. Se cree que los efectos
combinados de la poda del árbol neuronal y la deposición de mielina explican la
reducción progresiva del volumen de materia gris observada con la neuroimagen
longitudinal. Debajo de esta reducción general observada, los cambios locales son
mucho más complejos. Los datos del cerebro de primates humanos y no humanos
indican aumentos en la fuerza sináptica inhibitoria y disminuciones en la excitación que
ocurren en la corteza prefrontal a lo largo
adolescencia y adultez temprana, durante el período de pródromo y aparición de
psicosis. B, La trayectoria en los niños que desarrollan esquizofrenia podría incluir una
elaboración reducida de las vías inhibitorias y una poda excesiva de las vías excitadoras
que conducen a una alteración del equilibrio excitador-inhibidor en la corteza prefrontal.
La mielinización reducida alteraría la conectividad. Aunque algunos datos apoyan cada
uno de estos posibles mecanismos del desarrollo neurológico de la esquizofrenia, se ha
demostrado que ninguno de ellos causa el síndrome. La detección de cambios
prodrómicos en el desarrollo neurológico podría permitir una intervención temprana con
posible prevención o prevención de la psicosis.

gran número de niños con autismo que tenían una secuencia genómica
perfectamente normal 57.
El modelo que surge de esta perspectiva del neurodesarrollo es el de una
agresión temprana, un período latente a través de gran parte del desarrollo
neuronal y la aparición de la psicosis al final de la adolescencia o al principio de la
edad adulta. Una posibilidad es una lesión en el desarrollo temprano que no se
manifiesta hasta una etapa de desarrollo mucho más tardía, cuando los cambios
compensatorios ya no pueden ser suficientes. Thompson y Levitt 58 han llamado a
esto alostasis del desarrollo. Una segunda posibilidad, no mutuamente
excluyente, es que la lesión del desarrollo influya en una vía o en un proceso
regulador, como el ajuste fino de las sinapsis excitadoras e inhibitorias en la
corteza prefrontal, que pueden tener sólo efectos sutiles hasta que se requiera un
equilibrio preciso al final de la adolescencia. Los datos actuales no pueden
distinguir entre estas dos opciones, pero de cualquier manera, una perspectiva
del neurodesarrollo implica la importancia del momento oportuno y la
oportunidad de una intervención y prevención más tempranas.
¿Cómo trazaremos la trayectoria de la esquizofrenia como una enfermedad del
neurodesarrollo? Estudios longitudinales recientes de niños con una forma rara
de esquizofrenia de inicio temprano han utilizado la neuroimagen para identificar
diferencias en la trayectoria del desarrollo cerebral. En estos estudios, los niños
con esquizofrenia parecen sufrir pérdidas excesivas de materia gris y
adelgazamiento cortical, esencialmente sobrepasando el patrón normal descrito
anteriormente para los adolescentes. 59,60. Estos hallazgos, aunque intrigantes,
están limitados porque no revelan los cambios antes de la psicosis.
En el síndrome velocardiofacial, un síndrome asociado con una microdeleción
del cromosoma 22q11 (revisado en la ref. 61), se puede encontrar una
oportunidad para mapear fases anteriores de la trayectoria. Aproximadamente el
30% de los niños con una microdeleción de 22q11 desarrollarán una forma de
esquizofrenia que clínica y neurocognitivamente no se puede distinguir del
trastorno idiopático. 62,63. La mayoría de estos niños son detectados cuando
empiezan a caminar debido a su enfermedad cardíaca. Se pueden obtener
conocimientos importantes sobre la trayectoria del riesgo al trastorno a partir de
estudios longitudinales en curso de estos niños que comparan el desarrollo
cognitivo, afectivo y neuronal en aquellos que desarrollan y no desarrollan
psicosis en esta cohorte con una deleción genómica similar.
¿Revelarán los estudios en animales la trayectoria del neurodesarrollo de
la esquizofrenia? A diferencia de los muchos trastornos de la medicina que
pueden modelarse en ratones o moscas, un modelo animal de esquizofrenia
parece poco probable. De hecho, los aspectos de la neuroanatomía
prefrontal y los déficits de función ejecutiva de la esquizofrenia parecen ser
distintivamente humanos. Esto no quiere decir que los estudios en animales,
especialmente primates no humanos, carezcan de importancia para la
esquizofrenia. Carecemos de información fundamental sobre el desarrollo
normal del prosencéfalo, desde el momento y la geografía de la expresión
génica hasta los patrones de formación de circuitos en diversas condiciones
ambientales. Con la tecnología actual, estos mapas críticos del desarrollo
solo se derivarán de estudios en animales. Los estudios en animales
también pueden ayudar al estudio del desarrollo anormal.

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 INVESTIGAR PERSPECTIVA
diseñado con genes candidatos a la esquizofrenia será muy informativo para vincular la
variación genética con los cambios en la función celular y del circuito. Por ejemplo, los
ratones con deleciones homólogas a la lesión 22q11 del síndrome velocardiofacial
manifiestan diferencias en la formación de circuitos y la plasticidad sináptica. 64,65. Estos
animales modelo no solo producirán estudios de los mecanismos de la enfermedad, sino
también oportunidades para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Cada vez más, sin embargo, parece que los humanos pueden convertirse
en el mejor animal para modelar la esquizofrenia. Así como los genes
pueden crear modelos relevantes en animales no humanos, los genes
pueden servir como un portal para mapear la fisiopatología de la
esquizofrenia en células de pacientes con el trastorno. Con células madre
pluripotentes inducidas derivadas de fibroblastos de pacientes con
esquizofrenia, pronto podremos estudiar muchos. diferentes tipos de
células neurales, incluido su desarrollo, conexiones funcionales y respuesta
a perturbaciones. Estas células no necesitan recrear el trastorno en un plato;
solo necesitan producir redes moleculares desordenadas para revelar
objetivos para el desarrollo de nuevas terapias. Mediante la identificación de
nuevos objetivos y el cribado de alto rendimiento de las bibliotecas de
moléculas pequeñas existentes,
Las etapas de la esquizofrenia
Quizás el cambio más fundamental desde la reconceptualización de la esquizofrenia
como un trastorno del desarrollo neurológico es la noción de trayectoria de la
enfermedad. Si el trastorno comienza en la vida prenatal o perinatal, entonces la psicosis
de la adolescencia tardía debe verse no como el inicio sino como una etapa tardía del
trastorno. De hecho, podemos comenzar a plantear la hipótesis de cuatro etapas de la
esquizofrenia, desde el riesgo hasta el pródromo, la psicosis y la discapacidad crónica. 66
(Tabla 1). En la actualidad, el diagnóstico se basa en los síntomas y signos de la psicosis.
Con el advenimiento de los biomarcadores y las nuevas herramientas cognitivas, así
como la identificación de características clínicas sutiles, estamos comenzando a detectar
etapas más tempranas de riesgo y pródromo. 67
La etapa más temprana es el riesgo, antes de los déficits detectables. En 2010
no tenemos la arquitectura de riesgo de este síndrome, pero podemos empezar a
ver algunos de los esquemas, basados en la genómica. Más allá de las raras
mutaciones altamente penetrantes (por ejemplo, DISCO1 y la deleción 22q11), las
interacciones epistáticas entre variaciones más comunes y menos penetrantes
pueden producir predicciones de riesgo más altas que nuestra lista actual. Por
supuesto, la tasa de concordancia del 50% de los gemelos homocigotos nos
recuerda que la genómica no predecirá todas las formas de riesgo. La
identificación de factores ambientales, la detección de modificaciones
epigenómicas críticas o el mapeo de las diferencias en los circuitos neuronales
pueden representar más el modelo de riesgo, tanto como los algoritmos para la
enfermedad de las arterias coronarias utilizan antecedentes familiares, lípidos
plasmáticos e historial dietético. Queda por ver en qué medida los factores de
riesgo de esquizofrenia serán modificables en el sentido de que podamos reducir
el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias o cáncer de pulmón. Y aunque
esta etapa inicial puede no implicar angustia o búsqueda de ayuda, 68–70. Para
definir esta primera etapa necesitaremos definir la arquitectura completa del
riesgo individual: biomarcadores genéticos y epigenéticos, indicadores cognitivos
y predictores fisiológicos.
de vulnerabilidad al trastorno.
Cuadro 1 | Etapas de la esquizofrenia
Etapa I Estadio II
Características Vulnerabilidad genética Déficits cognitivos, conductuales y sociales
Exposición ambiental Búsqueda de ayuda
Diagnóstico Secuencia genética SIPS
Historia familiar Evaluación cognitiva
Imagen
Discapacidad Ninguno / déficit cognitivo leve Cambio en la función escolar y social
Intervención Desconocido ¿Entrenamiento cognitivo?
¿Ácidos grasos poliinsaturados?
¿Apoyo familiar?
Estadio I, riesgo presintomático; estadio II, pródromo prepsicótico; estadio III, psicosis aguda; estadio IV, enfermedad crónica.
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Durante las últimas dos décadas, el trabajo pionero de McGorry y sus colegas 71,72 ha
establecido el pródromo de la esquizofrenia como una segunda etapa válida de la
enfermedad antes de la psicosis. Ya sea que se defina como riesgo ultra alto o
prepsicosis, el pródromo ahora se identifica en función de cambios en los pensamientos
(por ejemplo, ideas extrañas que no llegan a la ideación psicótica), aislamiento social y
deterioro del funcionamiento (por ejemplo, rendimiento escolar reducido). Reconociendo
que estas características pueden parecer endémicas de la adolescencia, la entrevista
estructurada para síndromes prodrómicos (SIPS) se desarrolló para distinguir el alto
riesgo de psicosis de la angustia adolescente más común. 73. Recientemente, un gran
proyecto de múltiples sitios en los Estados Unidos de 291 adolescentes seguido durante
2.5 años informó que el pródromo representaba un aumento de 405 veces en el riesgo
(en relación con la población general) y que una combinación de tres factores (por
ejemplo, riesgo genético con deterioro funcional reciente, contenido de pensamiento
inusual y sospecha / paranoia o funcionamiento social reducido) resultó en un poder
predictivo positivo para la conversión de la topsicosis del 74-81% (ref. 74). La adición de
biomarcadores, detectados con neuroimagen funcional o estructural (revisado en ref.75),
o el uso de pruebas neuropsicológicas de tiempo de reacción o memoria verbal 76,77
puede mejorar la detección y aumentar el poder predictivo. Dada la alta tasa de
trastornos conductuales en la adolescencia y la probabilidad de que muchas personas
con síntomas prodrómicos superen la madurez o desarrollen otros trastornos, el desafío
es aumentar la sensibilidad para detectar un riesgo ultra alto sin sacrificar la
especificidad. 78. La especificidad es un desafío: muchos de los que buscan ayuda para los
síntomas prodrómicos desarrollarán otras formas de psicopatología, no esquizofrenia.
¿Qué necesitaremos para definir esta etapa de la esquizofrenia? Aunque las evaluaciones
clínicas estandarizadas ayudarán y las imágenes longitudinales pueden producir
biomarcadores, es probable que los cambios cognitivos, como las reducciones en la
memoria funcional, sean quizás el mejor predictor de la fase psicótica de la esquizofrenia.
79. En los próximos años, la neurociencia cognitiva tendrá un papel fundamental en el
suministro de herramientas para aumentar la sensibilidad y la especificidad del
pródromo esquizofrénico. 80.
No está claro hasta qué punto intervenir durante el pródromo prevendrá o impedirá
la psicosis. Resultados de ensayos de un solo sitio de antipsicóticos atípicos 81,
antidepresivos 82, litio 83 y terapia cognitivo-conductual 84 han tenido, en el mejor de los
casos, efectos modestos en la reducción de los síntomas o en la prevención de la
conversión a psicosis. Un ensayo reciente, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo de 12 semanas de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga
informó una conversión de 12 meses a psicosis en 2 de 41 (4.9%) individuos en el grupo
tratado versus 11 de 40 (27.5%). %) individuos en el grupo placebo 85. Aunque
prometedora, la tasa general de conversión (13 de 81) es menor que la observada en la
mayoría de las cohortes prodrómicas. Los esfuerzos actuales para usar la remediación
cognitiva pueden identificar un enfoque de bajo riesgo que podría usarse incluso si la
especificidad fuera baja. 86. Un esfuerzo amplio e innovador sobre la salud de los jóvenes
en Australia está abordando los problemas de los falsos positivos, la baja especificidad y
el estigma potencial del diagnóstico temprano mediante el desarrollo de intervenciones
basadas en la capacidad de recuperación y basadas en la comunidad. 66.
El estadio III de la esquizofrenia es la psicosis que se manifiesta por alucinaciones,
delirios, desorganización del pensamiento y la conducta y anomalías psicomotoras.
Ahora está claro que los síntomas negativos (pérdida de voluntad, anhedonia, pobreza
de pensamiento) y déficits cognitivos (reducción del trabajo
Estadio III Estadio IV
Pensamiento y comportamiento Pérdida de función
anormales Curso de recaída-remisión Complicaciones medicas
Encarcelamiento
Entrevista clínica Entrevista clínica
Pérdida de conocimiento Pérdida de función
Pérdida aguda de función Discapacidad crónica
Angustia familiar aguda Desempleo
Desamparo
Medicamento Medicamento
Intervenciones psicosociales Intervenciones psicosociales
Servicios de rehabilitación

memoria, control cognitivo deficiente) son características centrales del trastorno
que explican gran parte de la morbilidad a largo plazo y los malos resultados
funcionales 87. Aunque el componente de abstinencia del trastorno puede definir
un subgrupo especial 88, Existe un nuevo consenso de que los síntomas negativos y
los aspectos cognitivos de la patología son importantes necesidades terapéuticas
insatisfechas. 89,90. Si el riesgo es análogo a la hiperlipidemia, pródromo
comparable a la angina, entonces la psicosis puede considerarse como un infarto
de miocardio con frecuente pérdida residual de función. A pesar de las respuestas
agudas consistentemente positivas a los medicamentos antipsicóticos y los
tratamientos psicosociales, las tasas de recaída se acercan al 80% (ref. 2). Los
déficits cognitivos y los síntomas negativos, ya sea que precedan o emerjan a la
psicosis, parecen, en el mejor de los casos, solo responden modestamente a los
tratamientos antipsicóticos actuales. 91,92. La prioridad de investigación más
urgente a corto plazo serán los tratamientos efectivos para los déficits cognitivos,
incluida la falta de conocimiento que a menudo inhibe la adherencia tanto a la
medicación como a los tratamientos psicosociales.
El estadio IV de la esquizofrenia implica una discapacidad crónica. En 1988, en
el apogeo de la epidemia de SIDA, el editor de Naturaleza señaló que "la
esquizofrenia es posiblemente la peor enfermedad que afecta a la humanidad,
incluso sin el sida". 93 No todos los individuos progresan a esta etapa tardía de la
enfermedad, pero para aquellos que la padecen, la discapacidad no es solo
psiquiátrica sino médica. Los déficits psiquiátricos frecuentemente citados
conducen al desempleo, la falta de vivienda y el encarcelamiento, como se señaló
anteriormente. Un estudio de cohorte de nacimiento finlandés informó
recientemente una tasa de suicidio del 7% en la esquizofrenia, lo que representa
el 50% de todas las muertes antes de los 39 años (ref. 94). Las complicaciones
médicas de la esquizofrenia crónica son menos conocidas. En 2010, el tabaquismo
y la obesidad son una epidemia entre las personas con esquizofrenia, con
estimaciones de dependencia de la nicotina que oscilan entre el 58 y el 90% (ref.
95) y el síndrome metabólico (obesidad, hiperlipidemia, hiperglucemia e
hipertensión) presente en el 40% (ref. 96) . La esperanza de vida de las personas
con enfermedades mentales graves se ha estimado en 56 años. 97. Es importante
destacar que muchas de las complicaciones médicas de la esquizofrenia se
pueden prevenir mediante el abandono del tabaco, el control de la dieta y
programas para controlar la salud cardiovascular.
Esquizofrenia en 2030
¿Cuál es el pronóstico de la esquizofrenia para 2030? Voy a aventurar algunas
predicciones basadas en la esperanza más que en el conocimiento y reconociendo que el
progreso en la comprensión y el tratamiento de la esquizofrenia puede provenir de
campos de la ciencia distantes que aún no se han involucrado en esta área (Fig. 2).
Prevención
A juzgar por el éxito de los enfoques preventivos de la muerte y la discapacidad
cardíacas, reenfocar nuestro enfoque de la esquizofrenia en la detección temprana y la
intervención temprana podría producir mejoras sustanciales en los resultados durante la
próxima década o dos. Por supuesto, esto requerirá herramientas de diagnóstico
sensibles y específicas, así como intervenciones seguras y efectivas. Las herramientas de
diagnóstico para la esquizofrenia, como las herramientas de diagnóstico para el riesgo
cardiovascular, probablemente requerirán una combinación de enfoques, que incluyen
medidas de riesgo genético, imágenes de la eficiencia de los circuitos neuronales y,
probablemente más específicamente, cambios cognitivos tempranos. Las intervenciones
que incluyen un enfoque agresivo en la cognición junto con el apoyo familiar pueden
resultar sorprendentemente efectivas para adelantarse o prevenir la psicosis. Aunque un
medicamento 'similar a una estatina' sería un avance inequívoco, no debemos asumir
que un medicamento será más efectivo que aprovechar la plasticidad intrínseca del
cerebro en desarrollo para revertir la trayectoria neural que conduce del riesgo al
pródromo. Si las intervenciones preventivas son tan efectivas como las que tenemos hoy
para la enfermedad de las arterias coronarias y si se implementan ampliamente, para
2030 deberíamos esperar una reducción profunda en el primer episodio de psicosis.
Reducir los déficits cognitivos
La discapacidad de la esquizofrenia en 2010 se debe más a los déficits
cognitivos poco reconocidos y refractarios al tratamiento que a los
síntomas positivos más obvios y frecuentemente tratables. 98. Sobre el
© 2010 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
PERSPECTIVA INVESTIGAR
Prevención estratégica
Curar la terapéutica
Cognitivo
Ciencias
ad
a
z
nali
Tecnologías de descubrimiento
so
De desarrollo p er
n
neuroimagen ció
en
At
Biodiagnóstico para la detección precoz
Célula madre
Tratamiento de los déficits cognitivos
biología
ía
og
Genómica clínica / ol
at
proteómica
iop
Fis
Diagnóstico por síntomas tardíos
Tratamiento del episodio psicótico
Acceso Integración Inclusión social
Traducir la investigación a la práctica
Figura 2 | Una visión de la esquizofrenia durante las próximas dos décadas. Actualmente, el
diagnóstico sigue a la psicosis (estadio III) y el tratamiento se centra en reducir los síntomas
psicóticos. El uso de tecnologías de descubrimiento, que ya han transformado la comprensión y
el tratamiento de muchos otros trastornos médicos, puede transformar nuestra comprensión de
la esquizofrenia, produciendo un diagnóstico más temprano (estadios I o II) con tratamientos
enfocados en los déficits cognitivos de este trastorno. Sin embargo, el objetivo final es la curación
y la prevención basadas en la comprensión del riesgo individual y el desarrollo de una atención
personalizada. En la práctica, esto significa no solo identificar las intervenciones preventivas y de
riesgo, sino garantizar el acceso a estas intervenciones, integrar la atención y garantizar la plena
inclusión social de las personas en cualquier etapa de la trayectoria de la esquizofrenia.
La próxima década, aprovechando potencialmente la investigación actual sobre la
cognición en la enfermedad de Alzheimer, podemos esperar una serie de
intervenciones farmacológicas y no farmacológicas que revertirán o mitigarán los
déficits cognitivos del trastorno. El inicio temprano de estas intervenciones será
transformador, pero incluso en pacientes con psicosis, la remediación cognitiva
puede mejorar el empleo, la inclusión social y la función en la comunidad. 99. Con
intervenciones que reduzcan los déficits cognitivos, para el 2030 estaremos
combinando tratamientos somáticos, psicosociales y cognitivos con el objetivo de
curar esta enfermedad en muchos pacientes.
Integración de la atención
Uno de los aspectos más atroces del tratamiento de la esquizofrenia en 2010 es la
fragmentación de la atención, con la atención médica separada de la atención
psiquiátrica y aislada de las intervenciones psicosociales, como el empleo de apoyo y la
educación familiar, que tienen una sólida base de pruebas de eficacia. Podría decirse que
hacerlo mejor con los tratamientos actuales es nuestra mejor estrategia a corto plazo
para mejorar los resultados. Un gran esfuerzo de múltiples sitios en los Estados Unidos,
el proyecto Recuperación después del episodio inicial de esquizofrenia (RAISE), está
desarrollando un enfoque de mejores prácticas para servicios combinados que deberían
proporcionar algunos datos sobre cuánto esto puede mejorar los resultados. Cabe
esperar que en un futuro próximo, mucho antes de 2030, veamos que todos los aspectos
de la atención se integrarán de manera continua, como se hace cada vez más con la
diabetes y otros trastornos crónicos. Sin embargo, tenga en cuenta que el tratamiento de
la esquizofrenia implica desafíos no observados en la mayoría de las otras enfermedades
crónicas. La negación de la enfermedad, la paranoia, los pensamientos irracionales, los
déficits en la función ejecutiva y el comportamiento perturbador pueden ser parte del
síndrome de esquizofrenia no tratada, lo que complica la atención de las personas con
este trastorno. Se necesitarán mejores tratamientos, no solo mejores sistemas, para
obtener mejores resultados.
Estigma
Así como el almacenamiento en instituciones es hoy sobre todo un recuerdo, imagínese
si el estigma asociado con la esquizofrenia actual desapareciera en 2030. En contraste
con muchos otros trastornos médicos, la esquizofrenia actual define con demasiada
frecuencia a una persona en lugar de describir la enfermedad. Nuestro miedo a la
psicosis o al comportamiento perturbador puede impedirnos ver la lucha heroica que
1 1 DE NOVIEMBRE DE 2 0 1 0 | VOL 4 6 8 | NATURALEZA | 1 9 1
 INVESTIGAR PERSPECTIVA
las personas con este trastorno se enfrentan solo a sobrevivir en medio del caos interno
y el pánico que es parte de esta enfermedad crónica. Nuestras expectativas de estos
ciudadanos son bajas: deben permanecer fuera de la cárcel, con sus medicamentos y no
angustiar a sus familias, amigos y conciudadanos. Se merecen algo mejor. Como visión
para 2030, las personas que padecen cualquier etapa de la esquizofrenia serán
consideradas educables, empleables y capaces de vivir en relaciones íntimas con los
demás.
¿Seguiremos utilizando el término esquizofrenia en 2030? La evidencia
genómica acumulada indica que puede haber decenas o cientos de lesiones que
contribuyan a este síndrome común final. La evidencia clínica respalda la
posibilidad de que lo que hemos etiquetado como esquizofrenia durante el siglo
pasado pueden ser muchos trastornos diferentes con resultados diferentes. 88. Y el
estigma asociado con el diagnóstico y la historia pasada de malos entendidos y
malos tratos también indican que un cambio en el término puede ser aconsejable.
En 2002, los términos japoneses para la esquizofrenia 'Seishin-Bunretsu-
Byo' ('enfermedad de división mental') fueron reemplazados oficialmente por
'Togo-Shitcho-Sho' ('trastorno de integración') 100. Alguna evidencia indica que este
cambio de nombre condujo a una reducción del estigma, ya que menos personas
asociaron el nuevo nombre con la criminalidad. 100.
Aunque los cambios semánticos pueden ser útiles, es probable que las
transformaciones necesarias para quienes padecen esta grave enfermedad no solo
requieran una mejor etiqueta, sino también una mejor ciencia (Fig. 2). En la próxima
década, el desafío será integrar el impacto de la genética, la experiencia y el desarrollo
para identificar un plano completo de la arquitectura de riesgo de este síndrome. Esto
debería conducir a una nueva taxonomía, identificando los muchos trastornos dentro del
síndrome que ahora llamamos 'esquizofrenia' y, con suerte, reemplazando esta etiqueta
agregada con una serie de diagnósticos más precisos basados en la fisiopatología.
Necesitamos un enfoque personalizado y preventivo, basado en la comprensión y
detección del riesgo individual y facilitado por intervenciones seguras y efectivas para
quienes se encuentran en las etapas I y II de este trastorno. Mientras tanto, podemos
crear políticas de inclusión social, apoyo familiar y continuidad de la atención para
garantizar que las personas en etapas posteriores del síndrome tengan la mejor
oportunidad de recuperarse. Es importante destacar que si la recuperación definida
como una vida en la comunidad es nuestro objetivo principal hoy, para el 2030 nuestros
objetivos deben incluir la prevención, la prevención y la cura.
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1 9 2 | NATURALEZA | VOL 4 6 8 | 1 1 NOVIEMBRE 2 0 1 0
© 2010 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
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Agradecimientos El autor agradece los comentarios sobre este manuscrito de C. Carter, W.
Carpenter, H. Heimer, D. Lewis y D. Weinberger.
Información del autor La información sobre reimpresiones y permisos está disponible en
www.nature.com/reprints. El autor declara no tener intereses económicos en competencia.
Los lectores pueden comentar sobre la versión en línea de este artículo en
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