Respuesta metabólica al hambre, lesiones y sepsis.

La inanición a menudo se ha descrito como la producción de un serie de cambios

metabólicos estereotipados, como disminución progresiva en reposo y energía total gasto,
una disminución progresiva en la proporción de energía endógena derivada de proteínas
movilización y aumento de la proporción derivada de cuerpos gordos y cetónicos. Sin
embargo, muchos de los cambios metabólicos no son progresivos ni esteriotipado. Están
influenciados por la edad, el sexo y La composición corporal inicial del individuo.
Además, oxidación de proteínas y energía en reposo, el gasto puede aumentar
temporalmente antes de que comienzan a disminuir, 1 y el aporte de proteínas oxidación al
gasto total de energía en personas delgadas experimentar hambre prolongada en realidad
puede incrementar. Del mismo modo, la respuesta metabólica a la lesión es influenciado
por la edad, el sexo y el estado nutricional de la sujeto, así como la temperatura ambiente y
las intervenciones como las transfusiones de sangre y el uso de analgésicos, sedantes y
antibióticos. Mientras estos son factores importantes, también es necesario entender las
interrelaciones que existen entre magro y gordo tejidos (e interrelación entre individuo
órganos) durante el hambre y las lesiones y cómo estos podría estar relacionado con la
supervivencia.

Inanición
Hambre a corto plazo

Metabolismo energético
Aunque el hambre prolongada se asocia con un reducción absoluta en la tasa metabólica
basal (TMB), que se debe en parte a la pérdida de tejido magro, a menudo hay un pequeño
aumento absoluto en BMR durante los primeros 2 días de inanición (Fig. 1.1). Esto ocurre a
pesar de un disminución del peso corporal y la masa de tejido magro (aproximadamente
2%) Estudios clásicos de inanición como el informado por Benedict2 (incluido en la Fig. 1.1
- símbolos cuadrados) y Takahira3 (no incluido en la Fig. 1.1) se encuentran entre esos que
informó un aumento transitorio en BMR. El clásico estudio de Cetti4 es difícil de
interpretar porque en el primero la medición basal se realizó 1 h después del desayuno, lo
que significa que la termogénesis inducida por la dieta es probable que haya influido en los
resultados.
El aumento temporal de la TMB durante la inanición temprana podría deberse a: (a) un
aumento en el requisito de trifosfato de adenosina (ATP) para una variedad de procesos
metabólicos, o (b) un aumento en la energía equivalente de ATP ya que el cuerpo reduce la
proporción de energía derivada del glucógeno disminuye (17.52 kcal kJ / mole ATP
ganado) y eso de la grasa (18.93 kcal / mole ATP obtenido) y los cuerpos cetónicos
aumentan.
Un aumento en el requerimiento de ATP probablemente resultados de múltiples procesos
metabólicos: aumento gluconeogénesis6,7; aumento de los ácidos grasos triglicéridos
ciclismo8,9 que se cree que representa el 1–2% de BMR en la inanición temprana; proteína
amino aumentada reciclaje de ácido (renovación de proteínas) durante los primeros 3 días
de inanición; 10 y aumento de acetil CoA-cetona Reciclaje corporal. El último ciclo ocurre
porque la cetona los cuerpos se sintetizan a partir de acetil CoA (AcCoA) en el hígado,
mientras que otros tejidos, como los músculos y el cerebro, convierta los cuerpos cetónicos
nuevamente a AcCoA antes de la final oxidación. El costo total es de 1 ATP / ciclo. Sobre el
base de la tasa de producción de cuerpos cetónicos y utilización durante la inanición
temprana11 y la energía equivalente a ATP5,12, se estima que este ciclo solo contribuye al
1–2% de la TMB. Después del primero 1–3 días de inanición BMR disminuye a valores que
son más bajos que los observados después de un ayuno nocturno.
Los mecanismos se entienden de manera incompleta, pero probablemente se deban a una
combinación de factores:
Pérdidas de tejidos metabólicamente activos, alteradas proporciones de tejidos con diferentes
tasas metabólicas y cambios en las tasas metabólicas de tejidos específicos.

Metabolismo de las proteínas

Un aumento transitorio en la excreción de nitrógeno (N) es frecuentemente observado en la
inanición temprana (Fig. 1.2) .1,2,14 La mayoría de estos estudios no tuvieron en cuenta cuenta el
cambio en el tamaño del grupo de urea, pero el estudio de Elia et al.14 reportó una tendencia a la
la concentración de urea en sangre aumentará, lo que haría el balance de N corregido aún más
negativo en esta hora. El N encontrado en la orina durante la inanición temprana no refleja
completamente el aumento de la oxidación de proteínas, ya que hay una contribución neta de la
oxidación de aminoácidos libres particularmente glutamina (esto también ocurre en una lesión
(ver más abajo). El músculo libre grupo de glutamina (45 g de glutamina o 15 g de N;
20–25 mmol / L de agua intracelular) casi a la mitad entre 12 y 72 h de inanición.15,16 Desde
durante
este período la excreción total de N en orina es de aproximadamente 28 g (9–13 g N / día), se
puede estimar que la pérdida de glutamina muscular corresponde a aproximadamente una cuarta
parte de la orina excreción de N. Existe una tendencia general a otros aminoácidos que se
perderán del grupo libre de aminoácidos en el músculo, pero algunos pueden acumularse, p. los
aminoácidos de cadena ramificada Sin embargo, en estos otros los cambios son relativamente
pequeños en comparación con la pérdida de glutamina, que tiene dos átomos de N por molécula,
en comparación con la mayoría de los otros aminoácidos que tienen solo un átomo de N por
molécula.

Inanición prolongada
En el siglo XIX, varios trabajadores, especialmente Chossat17 informó que una variedad de
animales murieron a causa de inanición después de haber perdido 40-50% de su cuerpo peso. El
concepto de pérdida de peso letal fue desarrollado y extendido a los humanos. Krieger18 sugirió
que el nivel letal de pérdida de peso en adultos fue del 40% para el hambre aguda y del 50% para
la semi-inanición.
Sin embargo, hay una variación sustancial en la pérdida de peso de sujetos que mueren de hambre
(incluso en las asignaturas estudiadas por Krieger18) y por lo tanto el las cifras anteriores solo
pueden considerarse aproximadas.
Además, la pérdida de peso masiva exitosa asciende a 65-80% del peso corporal inicial ha sido
descrito en individuos muy obesos con una inicial peso corporal superior a 200 kg. el tiempo de
supervivencia durante el hambre puede ser considerablemente prolongado en los obesos (Tabla
1.1) debido a su exceso de energía almacena. Los estudios de autopsia de humanos que mueren
de hambre o semi-inanición con frecuencia muestran que la grasa corporal prácticamente ha
desaparecido, lo que implica que las reservas de energía están relacionadas con la supervivencia.
Por el contrario, hay una pérdida de solo el 25-50% de la mayoría de los otros tejidos y órganos, y
solo una pequeña proporción de cerebro y esqueleto Ejemplos de humanos (magra típica sujeto) y
especies no humanas que mueren de ‘total hambre "se muestran en la Tabla 1.2. En humanos
delgados, hay una pérdida de aproximadamente el 40% del peso corporal antes de la muerte (por
ejemplo, 41% en el tema estudiado por Myers19 y 38% en los ayunos de Irlanda del Norte - Tabla
1.1). De esta información es posible construir una tabla de las reservas de energía disponibles en
sujetos magros y obesos (tabla 1.3). Está claro que la mayor reserva de energía es grasa, por
buenas razones fisiológicas. Primero, la densidad de energía de la grasa endógena (~ 9.4 kcal / g)
es más de 2 veces mayor que el de la proteína (~ 4.44 kcal / g) y glucógeno (~ 4.2 kcal / g) .
Segundo, la pérdida de 1 g de proteína y glucógeno se asocia con la pérdida de hasta cuatro veces
más agua, que es la componente principal del tejido magro (73% del tejido magro es agua). En los
ejemplos dados en la Tabla 1.3, La energía asociada con la pérdida de 1 g de grasa es 10 veces
mayor mayor que la pérdida de 1 g de tejido sin grasa.
Cálculos basados en la composición del tejido adiposo que consiste principalmente en grasa (~
80% en magro sujetos y hasta ~ 90% en sujetos obesos) también sugiere que la pérdida de 1 g de
tejido adiposo está asociada con la movilización de varias veces más metabolizable energía (7.5–
8.5 kcal / g) que 1 g de otro tejidos Por lo tanto, por obvias razones mecánicas, es ventajoso
almacenar energía en forma de grasa cuando la comida está fácilmente disponible y utiliza grasas
cuando los alimentos no está disponible.
De la información presentada sobre los cambios en composición corporal durante el hambre
(Tabla 1.3) es posible hacer cuatro predicciones:
1. La supervivencia es considerablemente más larga en individuos obesos, que los individuos
delgados.
2. Aunque los sujetos delgados tienen menos proteína corporal inicial que los sujetos obesos, se
predice que oxida más proteínas durante la inanición prolongada.
Como se muestra en la Tabla 1.3, la oxidación general de proteína es 2 veces mayor en los sujetos
delgados que los sujetos obesos (58 frente a 28 g de proteína / día; 9,4 frente a 4,5 g N / día).
3. El porcentaje del gasto energético total derivado de la oxidación de proteínas (p%) es mayor en
individuos magros. Cálculos basados en las cifras dadas en la Tabla 1.3 sugieren que p% es 3 veces
mayor en el delgado que el obeso (ver Tabla 1.4).
4. El aumento de la actividad física durante la inanición prolongada no solo reducirá el tiempo de
supervivencia, sino que aumentará la excreción diaria de N (y dejará el p% inalterado).
Aunque no hay información suficiente para examinar adecuadamente la última predicción, hay
datos suficientes para confirmar las tres primeras predicciones.
Hay abundante evidencia que sugiere que los individuos con reservas de energía adicionales
sobreviven más tiempo durante inanición (por ejemplo, ver Tabla 1.1 y Keys20). También cabe
destacar que las mujeres, que tienen más porcentaje de grasa corporal que los hombres,
sobreviven a las hambrunas más tiempo que los hombres.
Los niños pequeños sobreviven más cortos periodos pero esto es en gran medida relacionado con
su alto gasto de energía en reposo que puede ser hasta 2 veces mayor (kcal / kg / día) que el de
adultos. Las otras predicciones se basan en la premisa de que los combustibles se utilizan en
proporciones que favorecerían la supervivencia prolongada. Si las personas obesas continuaron
oxidando la proteína a la misma velocidad que en la inanición temprana, o al mismo ritmo que las
personas delgadas, sus tejidos magros se agotarían más rápidamente y morirían con considerables
reservas de energía disponibles (almacenes de grasa).
Obviamente, esta no es una estrategia fisiológica óptima para la supervivencia prolongada. Por lo
tanto, sería ventajoso para las personas obesas reducir la tasa de oxidación de proteínas (y
porcentaje de energía total gasto derivado de la oxidación de proteínas) a una mayor extensión
que los individuos delgados.
El tejido sin grasa contiene aproximadamente 30–35 g de N / kg, mientras que la grasa no contiene
N. Si la masa libre de grasa se catabolizara preferentemente, se esperaría que la proporción de
pérdida de N a pérdida de peso (gN / kg) fuera alta, y si la grasa se perdiera preferentemente, se
esperaría que la proporción sea baja. Aunque la relación entre la pérdida de N y la pérdida de peso
solo proporciona información semicuantitativa sobre las interrelaciones proteína-energía, la Figura
1.3 muestra que la pérdida acumulada de N / pérdida de peso acumulada es más bajo en los
obesos que en los delgados.
Hay completa separación de los dos conjuntos de resultados después de 2 semanas, y por 1 mes
hay una diferencia de 2 veces entre ellos.
Más información directa sobre la tasa absoluta de oxidación de proteínas se puede obtener de la
tasa de excreción de N en orina.
La Figura 1.4A muestra la excreción acumulativa de N en la masa magra de individuos que sufren
hambre, y la Figura 1.4B muestra que los valores para grupos de individuos obesos caen debajo de
la línea punteada, que representa la típica curva para individuos delgados (derivado de la figura
1.4A).
La Figura 1.5A muestra los cambios en la excreción diaria de N, en los obesos son 2 veces más
bajos que en los delgados, y la figura 1.5B muestra los valores correspondientes para p% son 2 a 4
veces más bajos que en los obesos después de 3 semanas de hambre. Esto también se muestra en
la Figura 1.6 en relación con el índice de masa corporal inicial (IMC) y porcentaje grasa corporal en
individuos sometidos a hambre total por más de 16 días. Si la energía derivada de la oxidación de
proteínas se expresa en relación con el gasto total de energía en lugar de BMR, todos los valores
serán más bajos que los que se muestran en la figura 1.6. Además, aunque se introducirá cierta
variabilidad (por efecto de actividad física) es poco probable que esto genere diferencias que
existen entre sujetos delgados y obesos.
Los conceptos anteriores desarrollados para humanos son coherentes con la información
disponible de otras especies. Por ejemplo, el cerdo, con su abundante grasa corporal, tiene un
valor para p% que es solo el 7% de BMR (después de 3 días de inanición) en comparación con el
15-30% en especies más delgadas como perro, conejo y hombre). De manera similar, en pájaros
como los gansos que tienen grasa corporal considerable sus reservas tienen un valor
particularmente bajo para p% durante inanición en comparación con aves más delgadas. Un
ascenso premortal en la excreción de N cuando se agotan las reservas de grasa corporal ha sido
reportado en una variedad de mamíferos y aves.
También es relevante para la fisiología humana que las diferencias en la economía de proteínas
que ocurren durante la inanición total también ocurren durante la inanición parcial.
Los ejemplos incluyen los cambios que ocurren durante la ingestión de dietas bajas en calorías o
muy bajas en calorías para la reducción terapéutica de peso, y la semi-inanición experimental
prolongada en individuos delgados. Por ejemplo, en el estudio de Keys20, los sujetos normales
estuvieron semi-muertos de hambre durante 6 meses hasta que perdieron el 25% de su peso
corporal. Los sujetos más delgados perdieron una mayor proporción de este peso como tejido
magro y tuvieron un valor más alto para p%. Durante la recuperación se obtuvieron las tendencias
inversas en la composición corporal.
Todas estas observaciones plantean preguntas sobre los mecanismos de control responsables de
las interrelaciones proteína-energía.
¿Cómo produce el exceso de tejido adiposo? una reducción en la oxidación de proteínas? Cuales
son la naturaleza de las señales? ¿Cómo se conserva la "memoria" para que aquellos que pierden
una alta proporción de tejido magro a graso durante el hambre recupere una alta proporción de
grasa magra tejido durante la realimentación ¿Por qué las diferencias se hacen evidente durante
la inanición prolongada y no hambre temprana (primeros días)? Estas preguntas permanecen en
gran parte sin respuesta y merecen más investigación.

Metabolismo intermedio durante la inanición.

El pool de glucógeno en el hígado se pierde temprano durante inanición (Fig. 1.7), aunque algo
persiste en el músculo para su utilización en situaciones de "estrés" o "emergencia".
Como las reservas de glucógeno son pequeñas, los tejidos del cuerpo tiene que depender de
combustibles alternativos, o forman glucosa a partir de aminoácidos glucogénicos y el
componente de glicerol del triglicérido (~ 8 g / 1000 kcal durante el hambre). Ambos procesos
operan pero la conversión neta de 10 g de N (62,5 g de aminoácidos) en glucosa (65% de
conversión) solo proporcionará aproximadamente 40 g glucosa (60 g de glucosa, si el glicerol
derivado de la red de oxidación de 2000 kcal triglicéridos está incluida en el cálculo). Esto es de 4 a
5 veces menos que la ingesta dietética de carbohidratos en un hombre normal en equilibrio de
nutrientes con un consumo de energía de 2500 kcal / día, el 45% de los cuales es de carbohidratos.
Los tejidos magros se perderían rápidamente si persistiera una alta tasa de oxidación neta de
glucosa durante la inanición. Por lo tanto, ocurren dos adaptaciones importantes. Primero, se
inhibe la oxidación de la glucosa. Por ejemplo, el complejo de piruvato deshidrogenasa, que
cataliza el primer paso irreversible en la oxidación de glucosa en carbono, se inhibe por una baja
concentración de insulina, un aumento en la relación AcCoA / CoA (que ocurre cuando predomina
la oxidación de grasas) y un aumento en la relación 3-hidroxibutirato / acetoacetato (que también
ocurre durante la inanición). Aunque es posible que la glucosa se recicle a través de fragmentos 3C
(reciclaje de glucosa-lactato y glucosa-alanina; por ejemplo, glóbulos rojos, músculo, cerebro), esto
no implica una oxidación de glucosa irreversible. En segundo lugar, los tejidos utilizan energía de
los ácidos grasos, que se derivan del triacilglicerol (TAG). Sin embargo, el cerebro no utiliza ácidos
grasos directamente, en parte porque los ácidos grasos no penetran fácilmente la barrera
hematoencefálica y en parte porque el cerebro tiene poco potencial enzimático para oxidarlos.
Después de los primeros días de inanición total, los cuerpos cetónicos, que se forman a partir de
ácidos grasos en el hígado, se convierten en un importante fuente de energía para el cuerpo (Fig.
1.7) y la fuente de energía dominante para el cerebro. Son solubles en agua, cruzan fácilmente la
barrera hematoencefálica y experimentan un metabolismo oxidativo. Sin embargo, existen
diferencias en el metabolismo del cuerpo de cetona entre sujetos delgados y obesos22, y estos se
reflejan de varias maneras: sus concentraciones circulantes (Fig. 1.8); la relación de 3-
hidroxibutirato (β-OHB) a acetoacetato (AcAc) (Fig. 1.9), que es un índice del estado redox
mitocondrial; las tasas de producción de cuerpos cetónicos en relación con su concentración
circulante (Tabla 1.5); y su intercambio a través de los tejidos. Por ejemplo, los estudios de
intercambio arteriovenoso realizados por Elia et al 24 sugieren que la contribución de los cuerpos
cetónicos al metabolismo oxidativo en el músculo del antebrazo en reposo de los individuos
delgados es de aproximadamente 5% después de un ayuno nocturno, 10% después de 36-40 h de
inanición. y 20% después de 60–66 h de inanición. En contraste, después de 3 días de inanición, los
cuerpos cetónicos representan hasta aproximadamente la mitad del oxígeno utilizado por el
músculo del antebrazo de las personas obesas. Sin embargo, después de 3 semanas de inanición,
los antebrazos de las personas obesas toman β-OHB y liberan parte del carbono como AcAc, con el
resultado general de que los cuerpos cetónicos representan solo el 18% de la utilización de O2, 25
o solo el 10% según otros estudios.26 Parece que en individuos delgados, la liberación de AcAc de
los tejidos del antebrazo observada a las 36-40 y 60-66 h de inanición24 ocurre mucho antes que
en los obesos.
Un factor importante que controla la absorción y la utilización de sustratos es su concentración
circulante. Por ejemplo, se cree que la razón principal para la utilización del cuerpo de cetonas por
el cerebro es la concentración circulante de los cuerpos cetónicos. Sin embargo, esto no explica
por qué el aumento progresivo de las concentraciones circulantes de cetonas en el cuerpo que
ocurre entre 3 días y 3 semanas de inanición en los obesos se asocia con una disminución en la
captación del cuerpo de cetonas por el antebrazo (mientras que los ácidos grasos no esterificados
se convierten en un combustible más importante). Un cambio en la actividad de las enzimas clave
involucradas en el metabolismo del cuerpo de la cetona puede proporcionar una posible
explicación. Otra diferencia entre los sujetos delgados y obesos durante el hambre a corto plazo es
que se ha informado que la tolerancia a la glucosa se deteriora más en los sujetos delgados que en
los obesos. Los sujetos delgados también muestran un aumento mucho mayor en la oxidación de
leucina durante la inanición a corto plazo, y una mayor proporción de N de orina en forma de
urea22.

Figura 1.1 - Cambios en el gasto de energía en reposo en la inanición temprana. Los resultados se
expresan como un porcentaje del valor en ayunas durante la noche (100% a las 12 horas). Cada
punto representa los resultados de un número variable de sujetos que van del uno al 13. Basado
en Elia.1

Figura 1.2 - Cambios en la excreción de N en orina en sujetos delgados y obesos durante la

inanición temprana. Línea continua = sujetos delgados; línea punteada = sujetos obesos; n = 12
para cada punto. Ver Elia1 - basado en Goschke et al.13

Tabla 1.1 - Efecto de la obesidad en el tiempo de supervivencia durante la inanición "total" en

ratones y humanos.

Tabla 1.2 - Porcentaje de pérdida de órganos durante la inanición.

Pérdida de órganos frescos sin grasa, ver Elia.

Tabla 1.3 - Valores hipotéticos de composición corporal, disponibilidad de combustible y tiempo

de supervivencia en un hombre delgado de 70 kg y un hombre obeso dos veces el peso corporal
ideal.
a- La grasa representa el 30% de la pérdida de peso corporal en el sujeto delgado y el 63% de la
pérdida en el sujeto obeso. El tejido libre de grasa representa el 70% de la pérdida de peso en el
sujeto delgado y el 37% en el sujeto obeso.
b- Suponiendo que 1 g de N = 6.25 g de proteína, hay una pérdida de 24.0 g de N.kg de pérdida de
peso corporal en el sujeto magro, y 12.4 g de N / kg en el sujeto obeso.
c- La composición del cuerpo en el sujeto delgado se basa en el hombre de referencia (Snyder et
al.21), y se supone que el exceso de peso en el individuo obeso es 75% de grasa y 25% de tejido
libre de grasa, que son típicos valores.
d- Estos son solo valores aproximados, en parte porque el gasto de energía en reposo disminuye
en un grado variable por debajo de lo previsto para individuos normales del mismo peso (~ 25%
durante la inanición a largo plazo en individuos delgados - Elia1), y en parte porque la actividad
física con frecuencia disminuye en un grado variable. Ambos cambios pueden considerarse
adaptaciones.

Tabla 1.4 - Porcentaje de la energía total disponible derivada de grasas, carbohidratos y proteínas
durante la inanición en sujetos delgados y obesos.
a- Calculado a partir de los datos de la tabla 1.2.

Figura 1.3 - La relación entre la pérdida acumulada de N y la pérdida de peso acumulada durante la
inanición en sujetos delgados (circulo negro) y obesos (circulo blanco). Los círculos sólidos
pequeños representan datos de sujetos individuales, y los círculos sólidos más grandes
representan datos de un grupo de sujetos. Reproducido con permiso de Elia.1

Figura 1.4 - (A) Excreción acumulativa de N en sujetos delgados que sufren hambre total. Los
puntos grandes representan datos de Benedict2 y las otras ocho curvas con puntos pequeños
(algunos ocultos detrás de las otras curvas) se derivan de una variedad de otros estudios de
inanición entre 1905 y 1925. El asterisco representa la pérdida acumulada de N de otro sujeto. (B)
Pérdida acumulada de N en sujetos delgados (- - - - derivados de A) y grupos de sujetos obesos que
sufren hambre total. Reproducido con permiso de Elia.1

Figura 1.5 - (A) La excreción diaria de N durante el hambre total en sujetos delgados (izquierda y
línea punteada en el gráfico de la derecha) y grupos de sujetos obesos (derecha).

Figura 1.5 - (B) Efecto de la duración de la inanición total sobre la contribución porcentual de
oxidación de proteínas a la tasa metabólica basal (TMB), en magro (cuadrados sólidos - Benedict2
y sujetos obesos (los círculos grandes representan los resultados de grupos de individuos y círculos
pequeños) representar resultados de sujetos individuales) Reproducido con permiso de Elia.1

Figura 1.6 - El efecto del IMC inicial (izquierda) y el porcentaje de grasa corporal (derecha) sobre la
contribución de la oxidación de proteínas a la tasa metabólica basal en sujetos sometidos a
inanición (> 16 días). Los círculos sólidos representan datos individuales (nueve hombres, cuatro
mujeres) y los datos medios del grupo de círculos abiertos. La curva punteada es teórica y se basa
en cálculos similares a los de las Tablas 1.3 y 1.4, suponiendo que la relación entre el gasto total de
energía y la TMB es 1.3. Reproducido con permiso de Elia.1
Figura 1.7 - Cambios en la BMR y la selección de combustible en un sujeto delgado que sufre
hambre total. Obsérvese el pequeño aumento transitorio de la TMB y la contribución pequeña y
rápidamente decreciente de la glucosa (derivada del glucógeno) a la TMB. Los cuerpos cetónicos
que se derivan de los ácidos grasos se convierten en un combustible importante para los tejidos
del cuerpo que representan hasta el 40% de la TMB. Reproducido con permiso de Elia.11