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Director:
Doctor Carlos Enrique Rodríguez Martínez
Pediatra, Neumólogo Pediatra, Epidemiólogo Clínico
Docente Universidad Nacional de Colombia
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Fecha 30/10/2020
Resumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: La bronquiolitis es una de las patologías respiratorias más comunes de la
infancia y trae consigo altas tasas de hospitalización y costos a los servicios de salud.
Recientemente se ha identificado la heterogeneidad de la población afectada con el
surgimiento de endotipos y fenotipos clínicos de bronquiolitis que abarcan un cambio en
el diagnóstico y manejo de esta enfermedad.
Abstract
Bronchiolitis and clinical phenotypes, towards individualized management.
Introduction: Bronchiolitis is one of the most common respiratory diseases in childhood and
brings with high rates of hospitalization and costs to health services. Recently, the
heterogeneity of the affected population has been identified with the emergence of clinical
endotypes and phenotypes of bronchiolitis that include a change in the diagnosis and
management of this disease.
Methodology: A systematic review of the literature was performed in the PubMed,
ScienceDirect and LILACS databases, and a manual bibliographic review of other sources
was carried out. Articles evaluating the heterogeneity of bronchiolitis, clinical phenotypes,
and their therapeutic implications were included.
Results: 280 articles were found, applying inclusion and exclusion criteria, 28 were
obtained for full-text review that were included in the systematic review in which the
heterogeneity of bronchiolitis could be identified, the study of endotypes based on omics
sciences, the illustration of specific clinical phenotypes and the therapeutic implications of
an individualized management of bronchiolitis.
Conclusions: Bronchiolitis is a heterogeneous disease. Endotypes of bronchiolitis were
identified based on pathobiological mechanisms that distinguish specific groups of clinical
presentation, forming bronchiolitis phenotypes that tend to a specific evolutionary course
and an individual response to certain therapeutic management. Recognition of these
clinical phenotypes in daily medical practice must be achieved and with it the advent of a
scientific challenge for the performance of new clinical trials and longitudinal studies that
achieve the standardization of these phenotypes, the application of a personalized therapy
and a prognosis. individual from the development of long-term diseases such as asthma..
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Introducción .................................................................................................................... 2
1. Metodología .............................................................................................................. 3
2. Resultados ................................................................................................................ 5
2.1 Generalidades .................................................................................................... 7
2.2 Bronquiolitis y guías de práctica clínica .............................................................. 9
2.3 Bronquiolitis y su definición .............................................................................. 11
2.4 Bronquiolitis, una enfermedad heterogénea ..................................................... 14
2.5 Endotipos ......................................................................................................... 16
2.5.1 Genoma del huésped .................................................................................... 16
2.5.2 Transcriptoma ................................................................................................ 17
2.5.3 Epigenoma .................................................................................................... 19
2.5.4 Metaboloma ................................................................................................... 19
2.5.5 Microbioma .................................................................................................... 20
2.5.6 Genoma viral ................................................................................................. 21
2.6 Fenotipos clínicos............................................................................................. 24
2.7 Implicaciones terapéuticas ............................................................................... 35
3. Conclusiones .......................................................................................................... 39
4. Bibliografía ............................................................................................................. 42
Contenido XII
Lista de figuras
Pág.
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
AREG Anfirregulina
ARNm Ácido ribonucleico mensajero
CDHR3 Gen relacionado con la cadherina 3
FNT Factor de necrosis tumoral
GPC Guías de práctica Clínica
HGF Factor de crecimiento de hepatocitos
IgE Inmunoglobulina E
IL Interleuquina
IFN Interferón
NK Células Natural Killer
Receptor de activación transmembrana NK grupo 2,
NKG2D
miembro D
RV Rinovirus
TGF-B1 Factor de crecimiento transformante beta 1
Th2 Linfocitos T helper tipo 2
TREM-1 Receptor activador expresado en células mieloides-1
VSR Virus sincitial respiratorio
Introducción
La bronquiolitis es una de las patologías respiratorias más frecuentes en la edad pediátrica
representando altas tasas de morbimortalidad en nuestro medio y dada su alta incidencia
también es una entidad que genera altos costos en el sistema de salud. La necesidad de
tener claridad sobre el diagnóstico clínico y el manejo de esta patología ha llevado a la
elaboración de guías de práctica clínica las cuales han sido diseñadas para reducir la
variabilidad en la toma de decisiones, optimizar la asistencia médica y poder llevar a la
práctica los avances en investigación clínica a beneficio del paciente al mismo tiempo que
se disminuyen los riesgos y eventos adversos en la atención y claramente se reducen los
costos por el no uso de terapias o conductas innecesarias.
Sin embargo, hay una evidencia clara de que a pesar de la instauración de estas guías de
práctica clínica existe una variabilidad considerable al momento de tomar decisiones,
mostrando una pobre adherencia y primando siempre las conductas terapéuticas
empíricas. Este suceso ha dado continuidad a malas prácticas clínicas, sobrediagnóstico
de la enfermedad, aumento en tasas de hospitalización y prolongación de estancia
hospitalaria, así como el uso de pruebas diagnósticas y tratamientos no indicados que
llevan a un aumento de costos hospitalarios.
Actualmente existe una fuerte evidencia al respecto que el personal de salud debe conocer
para lograr describir e identificar correctamente la existencia de los fenotipos clínicos que
se han ilustrado en diversos estudios epidemiológicos, clínicos y moleculares; generando
así un análisis basado en cada caso particular con el fin de implementar pautas
terapéuticas dirigidas e individualizadas. A su vez, se podrá considerar la predisposición
de cada paciente a la condición de sibilante recurrente o incluso a un diagnostico final de
asma infantil, una de las patologías más frecuentes en la infancia y un problema de salud
pública actual a nivel nacional e internacional, para el cual se podrían plantear medidas
preventivas estratégicas bajo estos nuevos preceptos.
Teniendo como base lo anterior y mediante el presente trabajo, se pretende realizar una
revisión sistemática de la literatura actual a cerca de la bronquiolitis, describir los conceptos
que la definen como una enfermedad heterogénea, identificar los elementos asociados al
surgimiento de sus endotipos, conocer los diferentes fenotipos clínicos descritos en la
literatura actual, exponer su utilidad tanto clínica como terapéutica y difundir el
conocimiento existente sobre una terapia personalizada en bronquiolitis, así como sus
nuevas perspectivas a futuro
1. Metodología
Se realizó una revisión sistemática de la literatura con una búsqueda bibliográfica en las
bases de datos PubMed, ScienceDirect y LILACS. Se seleccionaron las palabras clave y
se utilizó la siguiente formula de búsqueda con términos MESH y términos libres:
(("Bronchiolitis"[Mesh] OR "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND (heterogeneity) AND
(("Phenotype"[Mesh] ) OR ( Viral bronchiolitis phenotyping).
Posteriormente se realizó una primera filtración por título de los artículos encontrados con
la estrategia de búsqueda empleada y luego una lectura organizada de los resúmenes con
la aplicación de los siguientes criterios de inclusión primarios:
2. Resultados
Con la estrategia de búsqueda empleada, se encontraron 280 artículos en las bases de
datos, se eliminaron 80 duplicados mediante la aplicación de un gestor de referencias. Se
excluyeron 98 artículos en la primera revisión por títulos y contenido de palabras clave, al
aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se excluyeron 48 artículos, la mayoría por
asociarse con bronquiolitis obliterante, trasplante pulmonar o asma aislada y algunos por
no incluir la asociación de fenotipos clínicos de bronquiolitis o incluir la evaluación de
pacientes sibilantes recurrentes. Se obtuvieron 19 artículos tras la búsqueda en bases de
datos, de los cuales 1 no establa disponible en texto completo. Tras la revisión de
referencias bibliográficas de los estudios incluidos, informes de expertos y comunicaciones
a congresos se incluyeron 10 artículos que cumplían con criterios de inclusión y exclusión
como se muestra en la Figura 1. Para un total de 28 artículos de los cuales se realizó la
revisión de texto completo y extracción de datos, en base a lo cual se presentaron los
siguientes resultados.
6 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
2.1 Generalidades
La bronquiolitis ha sido catalogada por muchos años como la enfermedad respiratoria de
vías aéreas inferiores que afecta más frecuentemente a los niños durante los dos primeros
años de vida. Se ha estimado que un 1-12% de los lactantes padece esta enfermedad y
hasta un 10% de éstos requiere hospitalización. (Barbosa et al, 2017). Su etiología es viral
y el principal agente causal es el Virus Sincitial Respiratorio (VSR), otros virus también
pueden están implicados como el Rinovirus (RV), parainflueza, coronavirus, adenovirus,
virus de la influenza, metapneumovirus, enterovirus, sarampión y varicela. El VSR genera
más de 90.000 hospitalizaciones al año y constituye la primera causa de ingreso
hospitalario por problemas respiratorios en los niños menores de un año de edad a nivel
mundial (Parra et al., 2013). La incidencia de hospitalización reportada en Colombia por
VSR oscila entre el 41,7% y el 48.0%. En un estudio publicado en diciembre de 2012,
tomando población de diferentes ciudades de Colombia se determinó que el VSR tenía
una incidencia de hospitalización del 30 % en lactantes menores de un año (Madero et
al.,2012). Esta elevada incidencia, genera por sí misma un elevado costo en salud además
de constituir la causa número uno de hospitalización en niños durante sus primeros 12
meses de vida. En estudios realizados en estados unidos se evidenciaron
aproximadamente 100.000 admisiones hospitalarias por año, lo que se traduce a un costo
estimado de 1.73 billones de dólares y costos médicos directos que exceden los 500
millones de dólares (Cahill & Cohen, 2018).
El sistema de clasificación de las enfermedades humanas fue establecido por William Osler
en el siglo XIX, con base en el compromiso de un órgano principal en el cual los signos y
síntomas se manifiestan con alguna correlación anatómica, fisiológica y patológica. Sin
embargo, este “paradigma osleriano" en el contexto actual puede llegar a generalizar en
exceso o pasar por alto los fenotipos de una enfermedad y de este modo no permitir
individualizar su diagnóstico o su tratamiento de acuerdo con su biología molecular y
bioquímica (Agusti et al, 2016).
Es claro que hasta la fecha la definición, el diagnóstico y las guías de práctica clínica de
la bronquiolitis son basadas en este paradigma antiguo y que actualmente existe una gran
evidencia de que la bronquiolitis constituye una condición heterogénea representando un
continuo de diferentes enfermedades que muestran determinados mecanismos
patobiologicos (endotipos) y presentarse con hallazgos clínicos observables similares
(fenotipos) lo cual finalmente requerirá un tratamiento individualizado.
9
Estos hallazgos se confirman en otro estudio similar realizado en España por González
de Dios et al. (2010) donde analizaron todos los casos de bronquiolitis tratados en una
muestra de 31 hospitales y 60 centros de salud por un periodo de 5 meses, en donde se
encontraron diferencias significativas entre la práctica clínica habitual y el manejo de la
bronquiolitis basada en la evidencia. Se identificó también el elevado porcentaje de casos
en que se realizaron pruebas diagnósticas e intervenciones terapéuticas de eficacia y
utilidad no recomendadas en una GPC siendo más frecuente su uso en los lactantes más
pequeños.
Así como estos, existen varios estudios que evidencian la discrepancia entre el
diagnóstico, la conducta terapéutica en la práctica clínica y las recomendaciones basadas
en la evidencia para el manejo de la bronquiolitis determinando la existencia de un
10 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
problema serio en la medicina actual al cual a lo largo del tiempo se ha buscado dar
respuesta. En un artículo editorial Sánchez et al. ( 2008), manifiesta que el manejo de
la bronquiolitis es uno de los casos en donde “ La práctica diaria (lo que hacemos) se
separa con más frecuencia de la práctica deseable de la evidencia científica (lo que
sabemos)” , generando prácticas clínicas muy heterogéneas , en donde mayoritariamente
priman las preferencias individuales de cada médico y sus experiencias personales antes
de tener en cuenta la recomendación de una GPC.
Por otro lado, es evidente también la gran variabilidad existente y la falta de consenso entre
las distintas GPC actuales (Bakel et al., 2017). En un estudio Rodríguez et al. ( 2017)
revaluaron la calidad de las GPC de bronquiolitis viral aguda publicadas desde el año 2000
a 2014 utilizando el instrumento de evaluación e investigación de calidad de GPC (AGREE
II) se encontró que los dominios de evaluación en alcances y propósitos alcanzaron un
92.1% y en claridad de la presentación 83.3%, además obtuvieron un puntaje de
evaluación alto, sin embargo en las seis GPC evaluadas, se observó el puntaje más bajo
en los dominios de aplicabilidad (44.3% ) y participación de los interesados (66.7%).
Aunque la mayoría de GPC evaluadas podían ser recomendadas para su uso con
modificaciones, solo dos de ellas se recomendaron para su uso en la práctica clínica sin
modificación alguna, por lo cual los autores concluyeron que las GPC disponibles varían
significativamente en cuanto a su calidad y contenido, y que por lo tanto hay aspectos y
dominios que se deben mejorar a futuro (Rodriguez-Martinez et al., 2017).
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La definición propuesta por McConochie en el año 1993 es la más aceptada por diferentes
sociedades científicas y por la estrategia de la Organización Panamericana de la Salud: “
la bronquiolitis es el primer episodio agudo de sibilancias precedidas de un cuadro
respiratorio de origen viral (rinorrea, tos, taquipnea con o sin fiebre), que afecte a un niño
menor de dos años y particularmente si es menor de un año” (Ministerio de Salud y
Proteccion Social, 2014). No obstante, cada país o grupo de expertos con su respectiva
guía de práctica clínica tiene su propia definición con criterios diagnósticos específicos,
diferencias en el grupo etario y los hallazgos clínicos para definir una infección respiratoria
baja como bronquiolitis (Ralston 2014, Barr et al. 2018). Por ejemplo, la definición europea
involucra a niños menores de 12 meses de edad y la restringe solo como el primer episodio
de presentación , mientras que las guías norteamericanas la define en niños menores de
24 meses, sin restricción a la primera presentación y tampoco tienen una diferenciación
entre los otros tipos de diagnósticos de sibilancias durante la infancia (Hancock et al.,
2017)(Megalaa et al., 2018).
- Edad
Una de las principales variables es el rango especifico de edad entre las GPC y los estudios
publicados, donde se toman rangos desde los 6 hasta los 42 meses indistintamente. Se
ha evidenciado que la edad del paciente es un factor crítico en los resultados y la
fisiopatología de la enfermedad lo cual lleva a una gran controversia sobre la importancia
de definir un rango de edad específico para la realización de estudios y la aplicación
adecuada de las GPC (Barr et al., 2018). En general los niños más pequeños parecen
tener un alto riesgo de desarrollar enfermedad severa mientras que los niños mayores
tienen mayor riesgo de progresar a sibilante recurrente y asma (Florin et al., 2017). La
12 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
- Auscultación clínica
Teniendo como base lo anterior, se entendería que una estandarización de los hallazgos
clínicos para el diagnóstico de bronquiolitis sería difícil. Las definiciones actuales han
incluido en su descripción clínica hallazgos a la auscultación variables, donde
generalmente se usan las sibilancias o los crépitos o una combinación de ambos para el
diagnóstico de bronquiolitis además de la importancia en la identificación de sibilancias
francas para el reconocimiento de fenotipos clínicos. Las guías de Canadá, Reino Unido
y Finlandia toman como definición crépitos a la auscultación, pero sin tener en cuenta que
pueden ser comunes en otras infecciones como neumonías virales. que existe una
interpretación individual del clínico en reconocer ciertos hallazgos a la auscultación, y se
interpretaran de manera individual independientemente de lo descrito en una guía de
práctica clínica (Hancock et al., 2017).
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Tan imprecisas son las definiciones para bronquiolitis con la superposición de hallazgos
clínicos que son comunes a muchas condiciones clínicas en la edad prescolar, que los
niños con una misma condición clínica parecen probablemente recibir un diagnostico
diferente según el nivel de atención, el médico tratante, el hospital y el país en el que son
evaluados (Cunningham et al., 2016).
14 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Desde esta perspectiva se puede observar que existe un gran sesgo que lleva al
seguimiento inapropiado de las GPC, una dificultad en la realización del diagnóstico de
bronquiolitis así como de su manejo farmacológico, en consecuencia, se genera un estado
de confusión para el clínico al no tener un concepto claro en el manejo y el curso de un
primer episodio sibilante en la infancia así como de su desenlace a largo plazo. Esta
variabilidad de las recomendaciones en las GPC actuales y una evidente falta de
unificación de conceptos, conlleva el no poder hacer una comparación satisfactoria de los
ensayos clínicos actuales, además de excluir a un gran número de niños por la ausencia
de una definición universal. Esto puede constituir la razón primordial del porque los
ensayos clínicos y toda la evidencia actual de intervenciones específicas han arrojado
resultados mixtos y estrategias terapéuticas no efectivas para el manejo de la bronquiolitis.
2.5 Endotipos
Partiendo de la definición de endotipo como aquellos mecanismos patobiologicos
específicos de una representación clínica determinada, estudios recientes han logrado
usar técnicas de agrupación imparciales para definir algunos endotipos de enfermedad
únicos. Esta aproximación se ha comenzado a aplicar también en diferentes patologías de
la vía aérea como el asma. Dada la fuerte unión entre bronquiolitis y el desarrollo de asma
en una vida tardía, interesantemente han surgido distintos elementos que confirman esta
asociación entre ambas patologías, como por ejemplo la relación de la infección por
rinovirus con el desarrollo de asma. Estos hallazgos le dan una importancia adicional a la
clasificación de endotipos de bronquiolitis ya que se evaluaría con ellos los elementos
asociados a largo plazo. (Hancock et al., 2017).
2.5.2 Transcriptoma
La transcriptómica es la caracterización sistemática e imparcial de las transcripciones de
ARN de todo el genoma. Esto se logra tras la aparición de microarrays con la
caracterización de los niveles de expresión de genes de interés especifico. De este modo
se logra un
estudio complementario del genoma ya que el ARN trascrito presenta un proceso dinámico
en el tejido involucrado en la patogénesis de la enfermedad (Hasegawa et al., 2017).
Recientemente se han realizado varias investigaciones con esta técnica a nivel sérico y de
secreciones de nasofaríngea en relación con la bronquiolitis.
niños con infección por VSR tenían una sobreexpresión de genes relacionados con
neutrófilos y supresión de linfocitos B, linfocitos T, linaje linfoide y respuesta de genes
antimicrobianos, mientras que los niños con infección por RV tenían una alta expresión de
los genes de células Natural Killer y linfocitos T citotóxicos. Con estos hallazgos infirieron
que los mecanismos patogénicos de la bronquiolitis difieren según el virus causal. Del
mismo modo también compararon la severidad dentro de estos grupos en donde la
infección severa por VSR fue asociado con una sobreexpresión de genes de inflamación y
neutrófilos, y una subexpresión de los genes de linfocitos T y células T citotóxicas,
determinando que hay una contribución de la respuesta inmune en el curso de la
enfermedad.
de la competencia inmune innata. Tras el análisis de estos datos los autores mostraron
que la edad es el factor principal detrás de los perfiles de respuesta inflamatoria, en donde
intuitivamente y según varias revisiones de la literatura se considera que los niños mayores
serán los más propensos a tener complicaciones respiratorias a largo plazo. Sin embargo,
la mayor limitación de este estudio fue el tamaño de la muestra lo cual restringe estas
conclusiones, tampoco se relacionó la severidad de la enfermedad.
2.5.3 Epigenoma
La epigenética también ha logrado un papel importante en el estudio de la enfermedad al
analizar que una alteración en la expresión genética puedo ocurrir sin un cambio directo
en la secuencia de ADN, contribuyendo a variaciones transcriptómicas y fenotipos
posteriores. Se ha evidenciado la participación de ARNm participantes en el
mantenimiento de la barrera epitelial de la vía aérea implicada en la modulación de la
defensa antiviral de estas células (Lehay et al., 2016). Adicionalmente otros estudios en
modelos experimentales han demostrado que algunos virus respiratorios inducen distintos
perfiles de ARNm con funciones y genes diferentes. Estos hallazgos pueden sugerir que
las vías de regulación epigenética de los mecanismos de defensa del huésped pueden
variar según el agente causal (Bakre et al.,2012) .
2.5.4 Metaboloma
Los perfiles metabolómicos proveen una imagen de la fisiología dinámica y se han usado
para descubrir biomarcadores específicos. Sistemáticamente se ha identificado y
cuantificado una colección de metabolitos en especímenes biológicos usando resonancia
magnética o estudio de líquidos biológicos con espectrometría de masas cromatográficas
(Hasegawa et al., 2017) .
2.5.5 Microbioma
Las complejas comunidades de microbios que habitan todas las partes del cuerpo humano
se denominan colectivamente microbioma, las cuales se han asociado con la estimulación
del sistema inmune y actúan como modificadores de la enfermedad. Se evidenciado en los
últimos años que puede existir el vínculo entre el microbioma de la vía aérea y el
microbioma intestinal con la susceptibilidad para bronquiolitis y subsecuentemente para
asma, aunque aún sus mecanismos no son totalmente entendidos (Hasegawa et al., 2017).
estudio demostró que los niños con una maduración retrasada del microbioma intestinal
durante el primer año de vida tenían un marcado incremento en el riesgo de ser sibilantes
recurrentes, y posteriormente asma. A diferencia una maduración microbiana adecuada
durante este periodo constituye un factor protector para los niños en su futuro. (Jartti et al.,
2019)
especialmente si la infección primaria fue en los 2 primeros años de vida (Rubner et al.,
2017). Un estudio reciente de niños hospitalizados con bronquiolitis mostro resultados
similares, en donde el primer episodio de sibilancias inducida por RV, fue un factor de
riesgo determinante con un OR 5.0, para el desarrollo de asma atópica en la edad escolar,
y del desarrollo de eccema con un OR 4.8 . Mientras que el VSR no se asoció ni con asma
ni con atopia (Lukkarinen et al., 2017).
24 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Desde varios años atrás se había planteado la teoría de que probablemente la bronquiolitis
podría dividirse en distintos grupos de pacientes para así orientar mejor su manejo.
Generalmente se proponía la división en dos grupos de pacientes el primero enfermedad
obstructiva que resulta de una infección con inflamación de la pared bronquial y secreción
intrabronquial y el segundo afección en pacientes con predisposición a asma que
desarrollan obstrucción como resultado de inflamación y broncoespasmo (Rodríguez-
Martínez et al., 2020).
En el año 2007 Elphik et al. con la hipótesis de que los patrones de enfermedad clínica de
las infecciones respiratorias están determinadas tanto por el agente etiológico así como
por los factores del huésped y su respuesta fisiopatológica al mismo, realizaron un estudio
de casos y controles donde se documentó que diferentes presentaciones clínicas en
respuesta a la infección por el VRS del tracto respiratorio inferior en la infancia pueden
estar asociadas con diferentes resultados a largo plazo. También destacaron el papel de
la recurrencia de infecciones respiratorias virales en la evolución de los síntomas
experimentados por estos niños. Los resultados de este estudio apoyaron firmemente la
hipótesis de que el patrón de síntomas experimentados durante una infección respiratoria
por VSR en la infancia está determinado por factores del huésped, y que a su vez
determinaran también la frecuencia y la gravedad de los síntomas posteriores.
Encontraron que los niños que presentan sibilancias causadas por el VSR son los que
tienen mayor probabilidad de sensibilización alérgica o ser sibilantes recurrentes,
comparado entre los niños con infección con VSR sin sibilancias. Ellos establecieron
entonces dos fenotipos en niños con sibilancias con infección por VSR: aquellos con
exacerbación temprana del asma alérgica que explica la mayor evidencia de
sensibilización alérgica a futuro y aquellos con sibilancias inducidas por virus. Con esto
destacan la necesidad de caracterizar el fenotipo clínico de la enfermedad que
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experimentan los niños con bronquiolitis que ingresan a los estudios y no simplemente
concentrarse en la presencia de infección por VSR.
Partiendo de factores genéticos implicados en la infección por VSR, Midulla et al. (2019),
estudiaron el genotipo del VSR y la carga viral para determinar si hay influencia de estos
en la presentación clínica y la gravedad de la enfermedad en pacientes hospitalizados por
bronquiolitis e identificar la susceptibilidad clínica y demográfica de cada serotipo
especifico de VSR, realizando un seguimiento en 12 temporadas epidémicas. Ellos
encontraron que en los pacientes con la infección por el serotipo A predomino el genotipo
NA1, para luego ser reemplazado por el genotipo ON1, mientras que los lactantes
infectados con el subtipo B tenían un genotipo BA. El análisis demostró que los lactantes
infectados con NA1 eran los más jóvenes y tenían un curso clínico con mayor gravedad,
mientras que los niños infectados con el serotipo B con genotipo BA tenían un recuento de
eosinófilos más alto y antecedentes familiares de padres con asma mayores que en el
serotipo VSR A, en los cuales se encontró también que tenían síntomas menos graves. En
contraste los niños con el genotipo ON1 tuvieron un curso clínico más leve que aquellos
con de genotipo NA1 así como más factores de riesgo para asma, a pesar de tener una
carga viral más alta.
En otro estudio planteado bajo el mismo argumento, Cangiano et al. (2016) describieron
la prevalencia y la epidemiologia de virus respiratorios en niños hospitalizados durante 10
episodios epidemiológicos en un hospital pediátrico de Italia, con el fin de conocer las
características demográficas y clínicas de los pacientes hospitalizados durante el pico
respiratorio y los hospitalizados fuera de este. Se encontró que la infección por VSR
ocurría en pacientes más jóvenes y con mayor severidad clínica, y que los pacientes con
RV presentaban un conteo más alto de eosinófilos. En el análisis multivariado se
encontraron factores de riesgo estadísticamente significativos para enfermedad
respiratoria en cada grupo, los pacientes hospitalizados durante los periodos de pico
respiratorio tuvieron menos historia familiar de asma, más exposición humo de cigarrillo
durante el embarazo y recibieron más lactancia materna, pero cursaron con una mayor
severidad clínica, mientras que los pacientes hospitalizados en periodos de no pico el
conteo de eosinófilos fue mayor. La positividad de VSR fue mayor en los meses de pico
respiratorio mientras que el RV fue distribuido por igual en ambos grupos. No se
encontraron diferencias clínicas adicionales. Con esto concluyen también que las
26 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Mas adelante el mismo grupo de investigación , reporto diferencias entre estos grupos de
pacientes a nivel inmunológico , donde los paciente hospitalizados durante meses no pico
tienen un alto porcentaje de linfocitos T – CD4 productores de IL-4 así como una respuesta
Th2 predominante , mientras que se identificó un porcentaje más bajo de linfocitos T- CD8
productores de IFN gamma en los pacientes hospitalizados durante el pico respiratorio ,
proponiendo hipotéticamente dos tipos de fenotipos de bronquiolitis teniendo en cuenta
estas bases inmunológicas: lactantes a término previamente sanos, con infección por VSR
durante los meses pico , y lactantes con una posible predisposición genética a atopia ,
hospitalizados durante los meses no pico ( Nenna et al., 2018) . Estos hallazgos son
concordantes con los resultados patobiologicos e inmunológicos analizados previamente
en el análisis de endotipos.
Además, los autores también encontraron algunas asociaciones adicionales entre estos
dos grupos de pacientes, en donde tener ambos padres con asma y el número de
eosinófilos fue significativamente menor durante los meses pico. Estos hechos pueden
justificar las diferentes características de esta población hospitalizada en un período con
menor detección de virus y de menor gravedad de las infecciones virales. Por otro lado, al
analizar los factores de riesgo para enfermedades respiratorias, se encontró que los niños
expuestos al humo de cigarrillo durante la gestación fueron hospitalizados con mayor
frecuencia en los meses pico; esto podría estar vinculado a modificación de la mucosa
respiratoria y una posterior predisposición a la infección viral, particularmente por VSR en
lactantes en riesgo (Cangiano et al., 2016).
1. Bronquiolitis por VSR: caracterizado por la edad temprana del paciente, obstrucción
mecánica de las vías respiratorias por mucosidad y detritus celulares. Donde el
tratamiento estaría orientado más en un sentido profiláctico especifico contra el
VSR, para disminuir el riesgo de sibilancias recurrentes.
2. Bronquiolitis por RV: Asma – like, asociada a predisposición atópica y alto riesgo
de asma, puede tener buena respuesta a corticoides sistémicos en el curso de un
primer episodio severo, y la susceptibilidad a RV serviría como un importante
marcador para el riesgo de desarrollo de asma.
3. Bronquiolitis debida a otros virus: menos frecuente y de menor gravedad.
De este modo ellos concluyen que el primer episodio grave de bronquiolitis o sibilancias
en un niño de menos de 2 años parece ser un evento crítico y una oportunidad importante
para diseñar estrategias de prevención secundaria para el asma. Por tanto, la bronquiolitis
no puede diagnosticarse simplemente utilizando una determinada edad de corte, sino que
debe utilizarse la etiología viral como factor diferenciador, y que se podría pensar en el uso
de nomenclaturas más específicas tales como bronquiolitis inducida por RSV y un primer
episodio de sibilancias inducido por RV para distinguir mejor estas afecciones. (Jartti et al.,
2019)
Ellos encontraron la existencia de cuatro perfiles clínicos: Perfil A: pacientes con historia
de sibilancias y eccema que presentaron sibilancias en el departamento de emergencias
con infección positiva para RV , Perfil B: niños con sibilancias en el departamento de
emergencias pero sin historia de sibilancias o eccema en el que el agente causal más
frecuente fue el VSR, Perfil C: los niños severamente enfermos con larga estancia
hospitalaria y retracciones moderadas a severas, con una etiología combinada y Perfil D:
28 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
los niños menos severamente enfermos, incluyendo niños no sibilantes con corta estancia
hospitalaria . Los autores concluyen que el diagnostico de bronquiolitis incluye entidades
separadas y por lo tanto se sugiere diferencias potenciales en la respuesta a un
determinado tratamiento de la fase aguda, así como el riesgo de asma infantil a futuro. Así,
los perfiles de bronquiolitis severa identificados usando este enfoque estadístico, difirieron
en la historia previa de sibilancias y eccema, sibilancias en la presentación, niveles de
gravedad y etiología viral.
Ferrante et al. (2020), tomando como base los estudios con análisis de clase latente para
clasificar los perfiles de los niños con bronquiolitis, realizaron un estudio retrospectivo en
un hospital pediátrico de Italia entre 2012 y 2019, identificando principalmente las
características clínicas al ingreso y la etiología viral. Después del análisis estadístico se
identificaron tres perfiles clínicos, que los autores nombraron como: Clase 1 :( 49 %)
caracterizado por predominar niños de sexo masculino, todos los niños tenían una edad <
6 meses al momento de la admisión, el 77 % de los niños de este grupo tenían infección
por VSR y el total de ellos presento signos de distrés respiratorio, solo el 11% cursaron
con apnea y ninguno tenía historia de tos. Clase 2: (77%) el 19 % tenían una edad > 6
meses al momento de la admisión, 37% de ellos tenían infección por VSR, y solo el 12 %
cursaron con distrés respiratorio mientras que el 90 % presentaron tos. Clase 3: (19%) la
mayoría de los niños tenían una edad > 6 meses (68%) y el 94% fueron masculinos, el
70% cursaron con tos, el 12 % signos de distrés respiratorio y ninguno de ellos presento
apnea. Adicionalmente mencionan que los niños de Clase 1 nacieron cerca de pico
respiratorio y que los niños de Clase 3 e tenían un mayor tiempo de haber recibido lactancia
29
materna. En este estudio los autores logran describir tres fenotipos basados en el sexo,
edad, y características clínicas al ingreso con elementos que se asemejan a los fenotipos
identificables en los otros estudios revisados.
Se incluyeron niños a término menores de 2 años, hospitalizados por primera vez por una
infección respiratoria viral confirmada por PCR, en el Children’s National Health System en
Washington DC, desde el año 2014 al 2017 ,excluyendo los que tenían comorbilidades
asociadas, y se realizaron medidas de citoquinas de muestra nasal, para identificar los
niveles de IFN gamma, IL -10, IL- 13, IL-1B, IL-4, FNT- alfa, análisis de las radiografías de
tórax e identificación de variables clínicas con la subsecuente clasificación en fenotipos
según las siguientes definiciones : 1. Fenotipo leve : niños hospitalizados por síntomas
persistentes pero sin hipoxemia, sibilancias o retracciones subcostales con indicaciones
de hospitalización distintas como por ejemplo intolerancia a la vía oral o riesgo social 2.
Fenotipo hipoxémico: niños con necesidad de soporte de oxígeno y 3. Fenotipo sibilante
caracterizado por sibilancias a la auscultación, retracciones subcostales y ausencia de
hipoxemia. Sí tenían sibilancias y retracciones fueron considerados como fenotipo sibilante
a pesar de que cursaran con hipoxemia.
Tras su análisis integral ellos encontraron que los niños con el fenotipo hipoxemia tenían
más opacidades pulmonares en la radiografía de tórax y una alta probabilidad de ingreso
a UCI, así como de una hospitalización prolongada (> 5 días). Por el contrario, los niños
con fenotipo sibilante no tenían mayor riesgo de ingreso a UCI ni estancia prolongada, pero
si una alta probabilidad de visitas recurrentes dentro de los primeros 12 meses después
de la infección. Además, los perfiles de citoquinas nasales mostraron que los niños de
30 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
fenotipo sibilante tenían una elevación de IL- 13 e IL-4, las cuales se han visto implicadas
en la patobiologia del asma. Sin embargo, no se obtuvieron asociaciones significativas con
el agente etiológico de cada grupo, solamente que el rinovirus fue el más frecuente en el
fenotipo leve (Arroyo et al., 2020).
De este modo los autores analizan que se podría considerar que los B2 inhalados y los
corticoides pueden estar indicados en el manejo del grupo de pacientes hospitalizados del
fenotipo sibilante dada su relación con atopia y factores inflamatorios proasmaticos que
generan una hiperreactividad bronquial basal. En contraste los niños del fenotipo
hipoxémico tienen como manifestación primaria una anormalidad ventilación/perfusión o
una alteración en la difusión por el alto compromiso del parénquima pulmonar, asociado
también con el mayor compromiso de opacidades alveolares en la radiografía de tórax.
Por lo tanto, el objetivo terapéutico en este caso sería reducir la morbilidad aguda y la
mortalidad debido a la estancia hospitalaria prolongada y el alto requerimiento a UCI. Los
niños con fenotipo leve representan una infección limitada de la vía aérea superior con
compromiso muy bajo de la vía aérea inferior, sin causar dificultad respiratoria o hipoxemia,
siendo este el fenotipo más común en un escenario ambulatorio, e identificado también en
el estudio mencionado previamente por Dumas et al. como Perfil D.
Los autores concluyen entonces, que la orientación del primer episodio de infección
respiratoria viral distinguida por fenotipos provee una información importante a cerca de la
predicción de resultados, los patrones de vía aérea en la radiografía de tórax y una posible
orientación terapéutica. Dentro de las ventajas de este estudio, se encuentran que se
utilizaron medidas objetivas para la evaluación de las radiografías de tórax y se evitaron
clasificaciones subjetivas para la clasificación de los fenotipos, sin embargo, las
limitaciones fueron el pequeño tamaño de la muestra, por lo cual se requiere una validación
prospectiva de estos fenotipos. Sin embargo al abarcar la población como una primera
infección respiratoria viral y no bajo la definición antigua de bronquiolitis, estos fenotipos
expuestos son indicadores de que la clasificación basada en la clínica en un primer
episodio de infección respiratoria viral puede determinar información muy relevante para el
manejo y el pronóstico de estos pacientes, resaltando además que implica una estrategia
de clasificación fácil y aplicable en la práctica clínica diaria. Por todo esto se debe seguir
trabajando en estudios longitudinales para definir los fenotipos clínicos específicos y
31
•Perfil A:
•Fenotipo sibilante: •Historia de sibilancias y eccema
•Mayor riesgo de sibilancias •Sibilancias a la auscultación
recurrentes •Infección por RV
•Elevación de IL3- IL4 •Recuento alto de eosinófilos
•Fenotipo hipoxémico: •Altos niveles de catelicidina
•Compromiso parénquima •Microbioma nasofaríngeo colonizado por
pulmonar. Haemophilus o Moraxella
•Rx de tórax con opacidades difusas •Mayor riesgo de sibilancias recurrentes
parenquimatosas. •Perfil B:
•Mayor estancia hospitalaria •Sibilancias pero sin historia de eccema
•Infección por VSR
•Mayor ingreso a UCI y ventilación
•Menor riesgo de sibilancias recurrentes
mecánica
•Perfil C:
•Fenotipo leve:
•Niños severamente enfermos
•Infección limitada a vía aérea •Estancia hospitalaria prolongada
superior
•Mayor ingreso a UCI y ventilación mecánica
•Corta estancia hospitalaria •Etiología combinada
•Perfil D:
•Infección leve , no sibilantes
•Corta estancia hospitalaria
Fig 2. Identificación de fenotipos clínicos según la evidencia actual y sus elementos comunes de mayor
importancia señalados por color, RV: rinovirus, VSR: virus sincitial respiratorio
2.7 Implicaciones terapéuticas
Tras lo anterior, la importancia de este nuevo concepto radica en que así como la
variabilidad en el curso clínico, evolutivo y de severidad, se ha considerado que la
respuesta terapéutica a determinado agente etiológico también será dependiente del
fenotipo de cada paciente, abriendo una visión novedosa al manejo medico actual de la
bronquiolitis, en donde como se discutió inicialmente aún se encuentra mucha controversia
ya que existen errores metodológicos en los trabajos de investigación dada la ausencia de
una definición estructurada , además de una contravía de las GPC estandarizadas de la
actualidad .
De este modo el objetivo ideal sería establecer una terapia farmacológica más dirigida,
teniendo en cuenta los factores o condiciones del niño afectado y así lograr una terapia
individualizada a cada paciente. Y al mismo tiempo se tenga el concepto de un manejo por
selección de grupos, que incluye una capacidad del médico para salirse del manejo
convencional que presentaban las GPC actuales. Este enfoque puede permitir el desarrollo
de nuevos ensayos clínicos para establecer respuestas específicas de cada fenotipo a
determinadas opciones terapéuticas (Rodríguez-Martínez et al., 2019).
Por lo tanto, bajo la consideración de los fenotipos clínicos en los cuales exista una
hiperreactividad de las células de musculo liso bronquial el uso de B2 – inhalados puede
ser efectivo (Rodriguez-Martinez & Castro-Rodriguez, 2015) . Desde este enfoque y tras la
revisión previamente realizada se ha considerado que existen factores de riesgo,
37
antecedentes personales y patobiologicos de cada individuo, así como una clara relación
del agente etiológico que favorecerían el uso de estos fármacos.
Nino et al. (2020) basados en un análisis y revisión de la literatura actual proponen que los
pacientes que se beneficiarían del uso de B2 inhalados para el manejo de bronquiolitis
serían los siguientes : Pacientes con edad > 6 meses, infección respiratoria por Rinovirus,
presentación fuera de pico respiratorio o en meses de predominio de VSR, presentación
clínica con sibilancias francas a la auscultación pulmonar y/o retracciones subcostales,
antecedente de dermatitis atópica e historia de asma parental (Nino et al., 2020).
Bajo la misma línea también se ha considerado el uso de corticoides en pacientes con este
mismo fenotipo, sobre todo si se confirma una respuesta adecuada a B2 inhalados o en
una infección positiva para RV.
En contraste en el fenotipo hipoxémico, los pacientes con infección por VSR, ausencia de
historia de atopia y ausencia de sibilancias al examen físico, la fisiopatología tiende más a
una alteración ventilación / perfusión o problemas de difusión, por lo tanto, el manejo
estaría más orientado a medidas terapéuticas tempranas para prevenir ingreso a UCI o
manejo de soporte de la hipoxemia. También se ha considerado como terapia preventiva
38 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
el uso de palivizumab (Jartti et al., 2019). Es claro que se deben iniciar estudios sobre la
aplicabilidad y efectividad de estas hipótesis.
3. Conclusiones
El concepto actual de bronquiolitis ha cambiado, es necesario identificar esta patología
como una enfermedad heterogénea, en donde no todos los pacientes tendrán una
presentación clínica y evolución generalizadas. Existe evidencia clara de la presencia de
endotipos de bronquiolitis dados por mecanismos genéticos, patobiologicos,
inmunológicos y metabólicos que distinguen grupos específicos de presentación clínica
formando fenotipos de bronquiolitis determinados, relacionados a su vez con factores
epidemiológicos y clínicos que determinaran el curso evolutivo en cada individuo, así como
su respuesta a determinado tratamiento.
Por lo tanto, la contravía de las GPC y los errores metodológicos de la mayoría de los
ensayos clínicos actuales, llevan a resultados no concluyentes, ya que no se han analizado
desde la heterogeneidad de la bronquiolitis ni con el enfoque de estos subgrupos y
fenotipos clínicos que logren definir recomendaciones específicas para cada uno de ellos.
Primeramente, lograr que los clínicos sean capaces de distinguir y reconocer la presencia
de los fenotipos de bronquiolitis. Reforzar una anamnesis dirigida a los factores
identificables, además de la posibilidad de identificar el agente etiológico especifico ( RV
vs VSR) por pruebas moleculares, un examen físico minucioso con énfasis en una
auscultación pulmonar adecuada, la identificación de hipoxemia y el uso de una escala
validada de severidad clínica; como elementos primordiales, no solo al momento de tomar
decisiones terapéuticas , sino también al poder identificar un curso clínico probable en
cuanto a estancia hospitalaria, recurrencia de sibilancias y desarrollo de asma en el niño
afectado En la Figura 3 y 4, se presenta una propuesta esquemática sobre los factores a
tener en cuenta al momento de la evaluación inicial y una posible clasificación con
orientación terapéutica.
Todo esto con el fin de generar un manejo integral y de buena calidad del niño con
bronquiolitis y que a su vez sea costo efectivo para los sistemas de salud. Y como lo cita
Paggi poder evolucionar para que finalmente aquella búsqueda de “la panacea” de casi 80
años sea abandonada.
• Edad
• Presentación en pico respiratorio
• Antecedente de eccema
ANAMNESIS • Historia familiar de asma o atopia
• Exposición a cigarrillo durante la
gestación
• Lactancia materna
(Dumas, Arroyo)
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