METABOLISMO DE AZÚCARES

III. Mecanismos de reacción

Los mecanismos de las reacciones de la glucólisis son, en general,

sustituciones nucleofílicas. Veamos algunos ejemplos:

1. Transferencia de grupo fosforilo catalizada por la Hexokinasa

Esta reacción ocurre a través del ataque del oxígeno del oxhidrilo unido al
C6 de la glucosa sobre el fósforo γ del Mg-ATP-2. El Mg+2, mostrado
explícitamente en este mecanismo, también es requerido como cofactor de
otras kinasas, aunque no siempre se muestre.
2+
Mg 2+
Mg
O O O
γ β α O O
O O Adenosina β α
P O P P O O O Adenosina
P O P
O O O
O O
MgATP-2 MgADP-1

O +
Hexokinasa γ H
.. O O +
P
OH
O
CH2
CH2
O
H H O
H H H
OH H
HO H OH OH
HO H OH
H OH
H OH
Glucosa Glucosa-6-P

2. Aldolasa

C H2OPO3-2
C H2OPO3-2 C O
C H2OPO3-2 CH2OH
C O X X
C O X
C
H C OH H OH H :B
H C O H :B B

H C OH H O
C H2OPO3-2 C
H C OH
C H2OPO3-2
 3. Fosfoglucomutasa (el de la fosfogliceromutasa es idéntico)

CHO
2
P CH2O P CH2OH
O O O
H H H H H H
H H H
OH OH OH H O P
HO H OH HO H O P HO

H OH H OH H OH
Glucosa-6-P Glucosa-1,6-bisP Glucosa-1-P

+ + +
E-O P E OH E-O P
Enzima fosforilada Enzima desfosforilada Enzima fosforilada

4. Gliceraldehido-3-P deshidrogenasa

R R
N N
+ +
NAD+ NAD+
1
H H
H
H O
S H O
C S C
H C OH O + H C OH O
B:
BH
H2C O P O H2C O P O
O O
Gliceraldehido-3-P

NADH
2
4
NAD +

R R
N N
NADH NADH O
3
HO P O
H H H H
O O O
S H S C
HO P O
O O + H C OH O
B:
C BH
H2C O P O
H C OH O O
H2C O P O
O
1,3-bisfosfoglicerato
IV. Metabolismo del Glucógeno

Las reacciones que llevan a la síntesis de glucógeno (o del almidón en las

plantas) a partir de un compuesto del primer pool metabólico (la glucosa-1-
fosfato en este caso) requieren la intervención de un intermediario en el que el
azúcar se encuentra unido a un nucleótido. En las plantas y en los
microorganismos la glucosa reacciona con el ATP para producir ADP-Glucosa
mientras que en los vertebrados el nucleótido que interviene es el UTP
produciéndose UDP-Glucosa. La hidrólisis posterior del pirofosfato generado
hace que esta reacción se convierta en irreversible.
En la última etapa de la síntesis de glucógeno, la glucógeno sintasa
cataliza la incorporación del residuo glicosilo de la UDP-Glucosa (o de la ADP-
Glucosa) al extremo no reductor (oxidrilo en el carbono 4) del glucógeno. De
esta manera crecen las cadenas lineales formadas por uniones α-(1→ 4).
La descripción de esta ruta y el aislamiento del UDPG como el primer
nucleótido de azúcar interviniente en el metabolismo celular, le valió a Luis F.
Leloir la obtención del premio Nobel de Medicina en 1990.
O

O O N
O
P O P O CH2 O N O
P O
HO O H
O O H
H H
UTP O
CH2OH CH2OH
O OH OH
O O O O N
H H H UDP-glucosa H H H
P O pirofosforilasa P O CH2 O N O
HO OH H O P O
HO OH H O
O O O H H
H OH O H OH H
O H
G1P P O P OH UDPG OH OH
HO
O
O CH2 OH
Pirofosfatasa
inorgánica O
Glucógeno H H H
O Sintasa
2 HO OH H O
P O
HO H OH
O
Glucógeno (n residuos)
UDP

CH2OH CH2OH
O O
H H H H H H

HO OH H OH H O
O
H OH H OH

Glucógeno (n +1 residuos)

La glucógeno sintasa requiere de un extremo inicial de al menos 4

glucosas unidas por enlaces α-(1→ 4). Este extremo de la molécula de
glucógeno se encuentra unido por el extremo reductor (oxidrilo del carbono 1
libre), mediante un enlace glicosidico, a una tirosina de una proteína
denominada glicogenina. La síntesis de este extremo ocurre en dos etapas. La
primera consiste en la unión del primer residuo de glucosa a la proteína. El
dador de azúcar en esta reacción, catalizada por una glucosiltransferasa
específica, es también el UDPG. El catalizador de la segunda etapa (la
extensión de la cadena de glucógeno naciente) es la glicogenina misma, que
de esta manera cumpliría dos funciones, estructural y enzimática.
Las ramificaciones del glucógeno o el almidón son obtenidas por adición
de un oligómero de glucosas, unidas por enlaces α-(1→ 4), al oxidrilo del
carbono 6 de una de los residuos glucosídicos de una cadena de glucógeno
 naciente. La enzima que cataliza esta reacción (amilo-α-(1,4→ 1,6)-
transglicosidasa o enzima ramificante), remueve un oligosacárido del extremo
del glucógeno en formación y lo une por medio de una unión α-(1→ 6) a un
residuo glucosilo que se encuentre al menos a cuatro residuos de distancia de
la ramificación α-(1→ 6) más cercana. En realidad el promedio de
ramificaciones es de 1 por cada 10 residuos de glucosa.
La degradación del glucógeno ocurre por fosforólisis directa de las
uniones α-(1→ 4) catalizada por la glucógeno fosforilasa. Esto permite
recuperar algo de la energía almacenada en el enlace glicosídico. La
glucógeno fosforilasa actúa degradando cadenas lineales del glucógeno (ya
sea del oligómero central o de las ramificaciones) liberando residuos glucosilos
desde el extremo no reductor, liberando una dextrina límite. En este polímero
las ramificaciones de los extremos contienen al menos cuatro residuos de
glucosa en longitud. Para la ruptura de las ramificaciones interviene una
enzima desramificante que posee dos actividades enzimáticas. Por un lado
que cataliza la transferencia de tres residuos de glucosa desde una
ramificación hasta un extremo 4´ no reductor libre de la molécula de glucógeno.
Por el otro cataliza la hidrólisis (no la fosforólisis) de la única molécula de
glucosa que quedó formando la ramificación α-(1→ 6). Así, una molecula de
glucosa (no de glucosa-1-P) es liberada por cada ramificación cuando el
glucógeno está siendo degradado.

V. Metabolismo de otros azúcares

Además de la glucosa, y el glucógeno o el almidón, los otros azúcares

más importantes en nuestras dietas son la sacarosa o azúcar de caña y la
lactosa o azúcar de la leche. En la síntesis de estos disacáridos, así como en la
del glucógeno y el almidón, intervienen nucleótidos de azúcares como
intermediarios.
En la síntesis de lactosa en los mamíferos interviene la UDP-galactosa y
en lasíntesis de sacarosa en los vegetales la UDP-glucosa.
O
CH2OH O
O O N CH2OH
H H H O
O O N
P O CH2 O N O HO H H O
P O
HO OH H O
P O CH2 O N O
O P O
O H H H OH H O
O H OH H O H
H O H
O P O CH2 O CH2OH UDPG H OH H
OH OH H
O UDP-Galactosa
H HO OH OH
H Sacarosa-6-P
OH sintasa CH2OH
OH H
O
Fructosa-6-P H H H
Lactosa
UDP sintasa
CH2OH CH2OH HO OH H OH

O O H OH
H H H H H H
Glucosa UDP
HO OH H O
Sacarosa-6- HO OH H O

H OH fosfatasa H OH CH2OH
O
O
O P O CH2 O HO CH2 O H H H
H2O Pi CH2OH
O
H HO H HO O OH H OH
H H HO H O
CH2OH CH2OH
H OH
OH H OH H H OH H H

Sacarosa-6-P Sacarosa H OH
Lactosa
 Cuando son ingeridos estos disacáridos, tanto la sacarosa como la
lactosa se hidrolizan en sus monosacáridos constituyentes previamente a su
incorporación en la célula. Una vez allí, los azúcares son convertidos en
intermediarios glucolíticos para terminar de ser degradados.
La sacarosa se hidroliza en fructosa y glucosa. En la mayoría de los
organismos, la fructosa es fosforilada por una fructokinasa que la convierte en
Fructosa-1-P. En los mamíferos el órgano que se ocupa de la captura y
procesamiento inicial de la fructosa dietaria es el hígado. Aunque alguna de las
hexoquinasas podrían utilizar la fructosa conviertiéndola en fructosa-6-P, como
ya dijimos, todas estas enzmias tienen baja afinidad por este azúcar y la vía
hacia la Fructosa-1-P es en general la más utilizada.
O H2C OH
CH2OH CH2O P O C O O
C O C O O H2C O P O O H
HO C H Fructosa-1-P Triosa-P C
HO C H Fructokinasa aldolasa DHAP O isomerasa
H C OH H C OH H C OH O
ATP ADP H C OH
H C OH O H Triosakinasa H2C O P O
C
CH2OH CH2OH O
H C OH ATP ADP G3P
Fructosa Fructosa-1-P CH2OH
Gliceraldehido

Por esta ruta se obtiene la misma energía que por la glucólisis desde
glucosa. Sin embargo, la fructosa es convertida en Gliceraldehido-3-P, sin
utilizar la enzima Fosfofructokinasa. Por ello, esta ruta evita el control
metabólico más importante de la glucólisis y la fructosa puede seguir
convirtiéndose en piruvato (y en Acetil-CoA) aún cuando el organismo tenga un
exceso de energía. Por ello, un metabolismo excesivo de fructosa lleva al
comienzo de la acumulación de piruvato y Acetil-CoA, que, en condiciones de
exceso energético seran derivados hacia la síntesis de ácidos grasos y
provocarán el aumento de los depósitos de grasa.
La galactosa, proveniente de la lactosa, es un epímero en el C-4 de la
glucosa, se convierte en uno de los metabolitos del primer pool metabólico
(glucosa-1-P) por medio de una serie de reacciones que involucran derivados
de nucleótidos.
6 6 6
CH2OH CH2OH CH2OH
O O O
HO H H Galactokinasa HO H H O H H H O
4 1 4 1 4 1
H OH H OH H O P O HO OH H O P UMP
H OH
ATP ADP O O
H OH H OH H OH
6
Galactosa Galactosa-1-P UDP-Glucosa CH2OH
O
H H O
O Galactosa-1-P UDP-Glucosa 4
O 1
Uridil transferasa 4'-epimerasa OH H O P UMP
O P O O
6
CH2 O 6
CH2OH 6
CH2OH H OH
O O O
H H H Fosfoglucomutasa H O
H H HO H H O Intermediario oxidado
4 1 4 1 4 1
HO OH H OH HO OH H O P O H O P UMP
H OH
O O
H OH H OH H OH
Glucosa-6-P Glucosa-1-P UDP-Galactosa
 Primero se fosforila a galactosa-1-P la cual reacciona con la UDP-glucosa,
produciendo UDP-galactosa y glucosa-1-P. Esta reacción de intercambio es
catalizada por una transferasa. El defecto genético en la producción de esta
enzima, provoca una enfermedad denominada galactosemia que se caracteriza
por la intolerancia a la lactosa y sus derivados y que produce, entre otros
síntomas, retardo mental y cataratas en el ojo. El tratamiento es sencillamente
la eliminación de todas las fuentes de galactosa en la dieta de los infantes
afectados por esta enfermedad.
En los organismos normales, la glucosa-1-P generada es transformada en
glucosa-1-P y luego derivatizada hacia la glucólisis. La UDP-glucosa es
regenerada a partir de la UDP-galactosa por una epimerasa. Esta enzima, tiene
una molécula de NAD+ o NADP+ unida muy fuertemente. Aunque la reacción
catalizada por la epimerasa no conlleva una oxidación/reducción neta, su
mecanismo implica la existencia de un intermediario oxidado, de manera que:

E-NAD+ + Sustrato E-NADH + Intermediario E-NAD+ + Producto

La reacción comienza con la captura de un ión hidruro (H-) y termina con

la recuparación de ese ion. El intermediario tiene el oxhidrilo del C-4’oxidado a
ceto. Por ello, el C-4’ pasa de una conformación sp4 con una conformación
tetraédrica a una sp3 con una conformación planar. De esta manera,
dependiendo de que cara del plano sp3 es atacada por el ion hidruro, se
obtendrá un epímero o el otro. En el caso que mostramos más arriba, si el H-
ataca desde el plano superior, el oxhidrilo es desplazado hacia abajo y
entonces se obtiene el derivado de glucosa y, en el caso contrario, el de
galactosa.