86 Fisiol Coag

4146
Fisiología de la coagulación
FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN
Dr. José Luis Aparicio Suárez.
El sistema hemostático suele limitar la pérdida hemática por
interacciones reguladas con precisión entre componentes de la
pared vascular, plaquetas circulantes y factores plasmáticos de la
coagulación. La hemostasia es el resultado de una serie de
eventos que se relacionan y sobrelapan para culminar en la
formación de una malla de fibrina, que engloba hematíes y
plaquetas, localizándose las reacciones en el sitio de injuria, y que
a su vez permite reparar y restablecer el flujo sanguíneo a través
del vaso dañado. En el individuo sano, existe un equilibrio
dinámico entre hemocoagulación y disolución del coagulo o
fibrinolisis, cuya ruptura puede originar, respectivamente,
hemorragia o hipercoagulabilidad.
El conocimiento de la fisiología resulta esencial para la
comprensión de la fisiopatología de los trastornos de la
hemostasia. La deficiencia (congénita o adquirida) del sistema
procoagulante, o el exceso del sistema fibrinolítico, resulta en

4147
sangramiento anormal e incontrolado (hemorragia), en tanto que
la deficiencia (congénita o adquirida) del sistema fibrinolítico, o la
activación incontrolada del sistema procoagulante, resulta en
trombosis.
Hemostasia Primaria
El arresto inicial de la hemorragia es resultado de la
vasoconstricción y la formación de tapones plaquetarios. Entre las
funciones del endotelio vascular está la producción de
Prostaciclina o Prostaglandina I2 (PG I2), que le confiere
propiedades antitrombogénicas e inhibitorias de la agregación
plaquetaria (incremento del AMP cíclico en la membrana
plaquetaria). Además, la pared vascular es capaz de producir
sustancias que inhiben la coagulación sanguínea (por ejemplo,
antitrombina III o AT III, y activador de la proteína C) o activan la
fibrinolisis (por ejemplo, activador tisular del plasminógeno o AP-
T). El factor von Willebrand (FVW), necesario para la interacción
plaqueta–pared vascular dañada, tambien es producido por el
endotelio. La figura 1 muestra algunas de las funciones de la
célula endotelial. Queda, pues, evidenciado que los vasos

4148
sanguíneos no promueven la coagulación a menos que su ruptura
permita la exposición del subendotelio y fibras colágenas de la
intima de arterias, venas o capilares.
Figura 1
Cuando ocurre una disrrupción de los vasos sanguíneos, se
desencadenan los fenómenos de la Hemostasia primaria
(adherencia, reacción de liberación y agregación plaquetarias),
formándose el tapón plaquetario en el sitio de daño vascular.
El mecanismo hemostático que involucra a las plaquetas se
representa en la figura 2.
Figura 2
Las plaquetas desempeñan un rol central en la hemostasia. Son
células pequeñas y anucleadas, derivadas de megacariocitos de la
médula ósea, que, bajo condiciones normales, circulan durante
aproximadamente 7 a 10 días, como estructuras en forma de
disco, antes de ser removidas por el sistema mononuclear–
fagocítico, y que se comportan como entidades individuales que
no interactúan con otras plaquetas ni con otros tipos celulares. La

4149
exposición a un estímulo apropiado promueve cambios en la
forma de las plaquetas, que las convierte en adhesivas.
La adhesión es mediada por receptores glicoproteícos de la
superficie plaquetaria, los que son activos sobre plaquetas no
activadas. No obstante, bajo condiciones normales, el endotelio
intacto cubre los ligandos glicoproteícos adhesivos en el
subepitelio (FvW, fibronectina, colágeno). Las glicoproteínas sobre
la superficie plaquetaria, entre otras, incluyen la Ib (defectuosa
en el síndrome de Bernard–Soulier) y la IIb y IIIa (defectuosas
en trombastenia); ambas son importantes para la interacción de
las plaquetas con el FvW y, por consiguiente, con el endotelio
vascular (Fig. 3).
Figura 3
Luego ocurre el fenómeno de liberación del contenido de los
gránulos plaquetarios alfa () y densos, a través de un sistema
canalicular, incluyendo ADP, serotonina, enzimas lisosomales,
ácido araquidónico y factores 3 y 4 plaquetarios. El ADP causa
agregación plaquetaria reversible, en tanto que otros metabolitos
liberados ocasionan agregación irreversible. La agregación es

4150
mediada exclusivamente por el receptor glicoproteico IIb–IIIa,
que cuando se activa puede unirse a varias glicoproteinas
diferentes, principalmente el fibrinógeno. El factor 4 plaquetario
es una proteina hallada solo en los gránulos ; su determinación
es empleada en el diagnóstico y monitoreo de la enfermedad de
arteria coronaria. La bioquimica plaquetaria se representa en la
fig 4.
Figura 4
Las plaquetas tienen dos funciones muy importantes
relacionadas con la hemostasia. Primera, al formar agregados
mediados por el fibrinógeno, ayudan a crear una barrera que
limita la pérdida de sangre de los sitios de injuria vascular
(hemostasia primaria). Segunda, aceleran la velocidad de
activación de las proteínas de la coagulación, en tanto que los
fosfolípidos sobre la superficie plaquetaria facilitan la generación
de trombina y la formación de fibrina (Hemostasia secundaria).
Hemostasia Secundaria
La función plaquetaria eficiente, únicamente, no es suficiente
para detener una hemorragia. La coagulación de la sangre es el

4151
producto de la activación secuencial de una serie de zimógenos a
sus correspondientes enzimas.
Se sugiere que la cascada de la coagulación, cuyos
componentes son proenzimas, procofactores y factores
regulatorios, se inicia por dos mecanismos diferentes, el proceso
de activación por contacto y la acción de factores tisulares (Davie
y Fujikawa, 1975), denominados respectivamente sistema
intrínseco, en el cual todas las sustancias necesarias para la
formación del coágulo están presentes en la sangre, y sistema
extrínseco, en el cual el factor tisular (de tejidos dañados) es
necesario para la coagulación.
Estos procesos incluyen una serie de factores de la coagulación,
designados por un número romano en su mayoría (Cuadro 1).
Otros factores, todavía no incluidos en la clasificación del Comité
Internacional, son Prekalicreína (factor Fletcher) y el Kininógeno
de alto peso molecular (factor de activación por contacto, factor
Fitzgerald, factor Fleaujeac, factor Williams)o KAPM.
El proceso de la coagulación sanguínea se observa en la fig 5.

4152
Figura 5
La activación por contacto desencadena una serie de reacciones
que involucran a Prekalicreína, KAPM, factores XII , XI ,IX, VIII y
factor 3 plaquetario (F 3 P), lo cual resulta en la formación de una
enzima que convierte al factor X circulante en factor X activado.
Aunque este mecanismo no está completamente dilucidado, se
plantea que al unirse el factor XII a superficies cargadas
negativamente, este puede ser activado, proteolíticamente, por
otras proteasas, tales como Kalicreina. En presencia de KAPM, la
prekalicreina es convertida en Kalicreina, la cual, de hecho, activa
al factor XII. Entonces, el factor XII activado activa al factor XI
para producir factor XI activado, sin la participación de iones
calcio. El factor XI activado, “producto contacto”, actúa sobre el
factor IX, activándolo (IX activado), requiriéndose en esta
reacción la presencia de iones calcio. Después que esta reacción
tiene lugar, el factor IX activado, el VIII activado y el F 3 P,
conducen a la conversión de factor X a factor X activado, una
interacción que también requiere iones calcio.

4153
El factor IX también puede ser activado por el factor VII
activado de la vía extrínseca (vía alternativa de la coagulación).
La vía extrínseca involucra la interacción entre factores tisulares
y factor VII, en presencia de iones calcio. El producto final es un
complejo enzimático capaz de activar el factor X a X activado, el
cual, a su vez, exhibe una reacción autocatalítica y convierte el
factor VII en VII activado.
La serie de reacciones que constituyen la vía común de la
coagulación sanguínea comienza cuando el factor X es activado
por una u otra vía para producir factor X activado. Desde este
punto, la secuencia de reacciones es idéntica para ambas vías
(intrínseca y extrínseca). El factor X activado interactúa con iones
calcio, factor V activado y F3p, conduciendo a la formación del
llamado complejo de la protombinasa, el cual cataliza la
conversión de la molécula de protombina en trombina, enzima
clave de la coagulación, que una vez formada convierte el
fibrinógeno, proteína plasmática soluble, en fibrina, material
insoluble. La trombina proporciona un mecanismo de feedback
autocatalítico adicional para activar al factor VII.

4154
La conversión proteolítica de fibrinógeno a fibrina por trombina
ocurre sin la ayuda de iones calcio y resulta en la liberación de 4
fibrinopéptidos, dos de los cuales son designados como A y dos
como B, producidos, respectivamente, a partir de las cadenas  y
. El clivaje de estos fibrinopéptidos acídicos promueve la
polimerización de la molécula residual, ahora llamada monómero
de fibrina.
La estabilización de la fibrina es alcanzada a través de la acción
del factor XIII activado. Esta enzima es formada de su precursor
inerte, factor XIII, por la acción de la trombina.
La trombina tiene múltiples funciones en la hemostasia.
Convierte el fibrinógeno en fibrina; por acción proteolítica
incrementa la actividad, como cofactores, de los factores V y
VIII; activa al factor XIII; proporciona un mecanismo de
retroalimentación autocatalítico para la activación del factor VII;
activa la proteína C, inhibidor natural de la coagulación, siendo su
cofactor en esta actividad la trombomodulina sobre la superficie
endotelial; agonista de las plaquetas al estimular la fosfolipasa
A2, siendo el resultado la producción de tromboxano A2, que

4155
causa vasoconstricción, agregación plaquetaria y reacción de
liberación, además de producir agregación plaquetaria irreversible
directa con liberación de ADP, 5–Hidroxitriptamina y proteínas de
gránulos . La trombina permite la exposición de receptores
plaquetarios para factor V activado, al cual se une el factor X
activado para aumentar la formación de trombina. A su vez, se ha
planteado que puede inhibir directamente al factor X activado en
presencia de plaquetas o fosfolípidos. La trombina unida a la
trombomodulina es inactiva en lo que se refiere a su acción
procoagulante, llegándose a plantear que bajos niveles de
trombina en la microcoagulación se unen a trombomodulina para
generar proteína C activada, y que únicamente niveles más
elevados son capaces de desencadenar acciones procoagulantes.
Constituye la trombina uno de los estímulos para la liberación de
actividor tisular del plasminógeno por las células endoteliales.
Relación entre hemostasia primaria y secundaria
Existe una íntima relación entre la hemostasia primaria y la
secundaria, las cuales están estrechamente eslabonadas. Las
plaquetas aportan la superficie indispensable sobre la que se

4156
producen las reacciones bioquímicas que generan la enzima
principal de la coagulación, la trombina, que cataliza la
transformación del fibrinógeno en fibrina, y es además el agonista
más potente de la secreción de plaquetas, siendo el fibrinógeno y
el calcio secretados por estas el sustrato y cofactor necesarios
para la formación de fibrina.
El fibrinógeno, además de ser una de las principales proteinas
plasmáticas, está presente en, y es secretado por, las plaquetas.
En virtud de su capacidad para formar fibrina y soportar la
agregación plaquetaria, el fibrinógeno juega un rol dual en la
formación del trombo. Estas actividades, así como la contribución
del fibrinógeno a la viscocidad sanguínea, probablemente
contribuyan a incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular
cuando hay asociación con niveles elevados de fibrinógeno
La formación de trombina es una etapa crítica que amplifica las
reacciones de la hemostasia primaria, así como también aquellas
que conducen a la formación de fibrina y estabilización del tapón
plaquetario (o bajo condiciones patológicas, el trombo).

4157
El principal procoagulante plaquetario es el F3p, una
fosfolipoproteína que interactúa con la vía intrínseca de la
coagulación en dos formas. El F3p, en conjunción con iones
calcio, factor VIII y factor IX activados, promueve la conversión
de factor X a X activado. Además, el F3p ayuda en la conversión
de protombina en trombina, en conjunción con factor V activado,
iones calcio, y factor X activado.
Muchas proteínas de la coagulación son halladas en o sobre las
plaquetas, incluyendo los factores II, V, VIII, IX, XII y XIII.
En la figura 6 se representa el mecanismo de la hemostasia
normal.
Figura 6
Control fisiológico de la coagulación
El mecanismo de la coagulación en forma de cascada enzimática
conduce a la amplificación biológica del proceso, el cual, si no es
controlado, puede culminar en la formación de múltiples trombos
y finalmente resultar en muerte.
La depuración de los factores de la coagulación activados
incluye la dispersión por el flujo sanguíneo de cualquier factor

4158
activado no incorporado a los agregados de plaquetas y al coágulo
en formación, así como la depuración hepática (por ejemplo,
factores VII, IX y X activados) o a cargo del sistema mononuclear
fagocítico (por ejemplo fibrina y factor tisular).
La inhibición del inicio de la coagulación por via extrínseca a
cargo del factor VII (Zimógeno), menos activo; pero más
abundante que el factor VII activado, es uno de los mecanismos
de regulación. El factor VII compite ventajosamente con el VII
activado por las localizaciones del factor tisular cuando la cantidad
expuesta de este es escasa.
La inactivación de los factores de la coagulación activados es
llevada a cabo por los llamados inhibidores naturales de la
coagulación:
A. Proteína C: Es una glicoproteína producida en el hígado,
vitamina K dependiente, y es el principal inhibidor de la
coagulación sanguínea. La proteína C activada es un fuerte
anticoagulante y degrada los factores V y VIII activados, en
tanto que estimula la fibrinolisis al inactivar los inhibidores del
activador del plasminógeno (AP-T). Fig 7.

4159
Figura 7
Cuando la trombina se forma, alguna se une a la
trombomodulina sobre la superficie endotelial. Esta unión modifica
la acción de la trombina, que actúa más como un inhibidor que
como un activador del mecanismo de la coagulación, al activar la
proteína C. Una vez activada, la proteína C se une con la proteína
S, su cofactor, y entonces este complejo degrada los factores V y
VIII activados, y se une con los inhibidores del A P T, haciéndolos
infectivos.
Los niveles de trombina requeridos para la activación de la
proteína C en presencia de trombomodulina son muy inferiores a
los necesarios para expresar su actividad coagulante.
Los anticoagulantes orales disminuyen los niveles de proteína C
en sangre, al reducir la síntesis hepática e inhibir la acción de la
vitamina K.
B. Proteína S: Es también producida en el hígado, en un proceso
dependiente de la vitamina K, y sirve como un cofactor para la
proteína C. Está presente en el plasma en una forma libre que
representa aproximadamente el 40% del total de la proteína S.

4160
El 60% restante está unido a la proteína de unión al
componente C4 del complemento (C4BP) y no es
funcionalmente activo. Sólo la proteina S libre sirve como
cofactor de la proteína C.
C. Antitrombina III: Producida en el hígado, es el principal
inhibidor de la trombina. Por sí misma, actúa muy lentamente.
La heparina se une a la AT III e incrementa significativamente
el nivel de actividad. El sulfato de heparán de paredes de vasos
sanguíneos puede ser la fuente in vivo de heparina para
incrementos normales de AT III. El complejo también inhibe a
los factores IX, X, XI, y XII activados, así como a kalicreína y
plasmina. Las proteínas plasmáticas de la coagulación vitamina
K dependientes (II, VII, IX y X), salvo el factor VII activado,
son inhibidas por el complejo. La actividad biológica principal
de la AT III es el efecto neutralizante del factor X activado y la
trombina.
D. Cofactor II Heparina: También inhibe a la trombina, siendo su
actividad grandemente incrementada por la heparina.

4161
E.  2 Macroglobulina: Forma un complejo con varias enzimas
proteolíticas, incluyendo trombina, kalicreína y plasmina,
inhibiendo sus actividades. Su acción sobre la trombina es más
lenta que la producida por la AT III
F. 1 Antitripsina: Es un débil inhibidor de la trombina y factores
X y XI activados. Además, tiene acciones antiKalicreína y
contra KAPM. Inhibe a la plasmina, aunque en tal sentido es
mínimo su efecto fisiológico.
G. Inhibidor de la vía extrínseca: También llamado inhibidor de la
coagulación asociado a lipoproteínas, inhibe el complejo factor
tisular-VII activado, en presencia de factor X activado. Se
incrementa en el tercer trimestre del embarazo, con la
administración de heparina y el tratamiento trombolítico. Se
halla aumentado durante la enfermedad isquémica coronaria.
H. Inhibidor de C1: Es el principal inactivador de Kalicreína y
factor XII activado. Además inhibe al factor XI activado y a la
plasmina.
La fibrinolisis (fig 8) es un sistema defensivo contra el
desarrollo de trombosis en el organismo, que consta de una

4162
proenzima -el plasminógeno- que puede ser convertida en una
enzima activa –la plasmina- por diferentes activadores (AP-T,
uroquinasa, estreptoquinasa y activadores intrinsecos),
resultando la acción sobre el fibrinógeno y la fibrina en los
llamados productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina
(PDF), principalmente X,Y,D y E, incapaces de coagular y con
efectos inhibitorios sobre la formación del coágulo. En el control
de este proceso intervienen los inhibidores de la activación
(principalmente inhibidores del activador del plasminógeno) y de
la plasmina (2 antiplasmina, 2 macroglobulina, AT III, inhibidor
de C1 y 1 antitripsina).
Figura 8
Los niveles de plasminógeno se incrementan en infecciones
bacterianas agudas, condiciones inflamatorias, tromboflebitis,
cirugía, infarto miocárdico, embarazo y uso prolongado de
contraceptivos orales, en tanto que disminuyen en el curso de la
coagulación intravascular diseminada y la cirrosis hepática.

4163
Entre los mecanismos regulatorios se encuentran los referidos
mecanismos de retroalimentación por la trombina (positivos y
negativos).
Existe un inhibidor de la proteína C activada, cuya acción es
significativamente incrementada por la presencia de heparina.
El endotelio sano, con una carga negativa, inhibe la activación
plaquetaria. Además, produce Pg I2, que tiene efectos
vasodilatador y antiagregante plaquetario. El glicocalix contiene
los glicosaminoglicanos heparán y dermatán sulfato, que catalizan
la inactivación de proteasas de la coagulación por AT III y
cofactor II heparina respectivamente, lo que unido a la síntesis y
expresión de trombomodulina y proteína S le confiere propiedades
anticoagulantes. El endotelio, a su vez, tiene propiedades
profibrinolíticas (síntesis y expresión del AP-T).
El sistema de la coagulación está regulado con enorme
exactitud, de manera que solo una mínima cantidad de cada
enzima de la coagulación se convierte a su forma activa, y el
tapón hemostático no se propaga más allá del sitio de lesión.

4164
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El arresto inicial de la hemorragia es resultado de la

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Prostaciclina o Prostaglandina I2 (PG I2), que le confiere

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sustancias que inhiben la coagulación sanguínea (por ejemplo,

antitrombina III o AT III, y activador de la proteína C) o activan la

fibrinolisis (por ejemplo, activador tisular del plasminógeno o AP-

T). El factor von Willebrand (FVW), necesario para la interacción

plaqueta–pared vascular dañada, tambien es producido por el

endotelio. La figura 1 muestra algunas de las funciones de la

célula endotelial. Queda, pues, evidenciado que los vasos

sanguíneos no promueven la coagulación a menos que su ruptura

permita la exposición del subendotelio y fibras colágenas de la

intima de arterias, venas o capilares.

Cuando ocurre una disrrupción de los vasos sanguíneos, se

desencadenan los fenómenos de la Hemostasia primaria

(adherencia, reacción de liberación y agregación plaquetarias),

formándose el tapón plaquetario en el sitio de daño vascular.

El mecanismo hemostático que involucra a las plaquetas se

Las plaquetas desempeñan un rol central en la hemostasia. Son

células pequeñas y anucleadas, derivadas de megacariocitos de la

médula ósea, que, bajo condiciones normales, circulan durante

aproximadamente 7 a 10 días, como estructuras en forma de

disco, antes de ser removidas por el sistema mononuclear–

fagocítico, y que se comportan como entidades individuales que

no interactúan con otras plaquetas ni con otros tipos celulares. La

exposición a un estímulo apropiado promueve cambios en la

forma de las plaquetas, que las convierte en adhesivas.

La adhesión es mediada por receptores glicoproteícos de la

superficie plaquetaria, los que son activos sobre plaquetas no

activadas. No obstante, bajo condiciones normales, el endotelio

intacto cubre los ligandos glicoproteícos adhesivos en el

subepitelio (FvW, fibronectina, colágeno). Las glicoproteínas sobre

la superficie plaquetaria, entre otras, incluyen la Ib (defectuosa

en el síndrome de Bernard–Soulier) y la IIb y IIIa (defectuosas

en trombastenia); ambas son importantes para la interacción de

las plaquetas con el FvW y, por consiguiente, con el endotelio

vascular (Fig. 3).

Luego ocurre el fenómeno de liberación del contenido de los

gránulos plaquetarios alfa () y densos, a través de un sistema