SÍNDROMES DREPANOCÍTICOS

Los síndromes drepanocíticos (falciformes) se producen

por una mutación del gen de la globina beta que sustitu-

ye por valina el sexto aminoácido, el ácido glutámico. La HbS (cx,P26 (,|u-»Va|) se polimeriza
de forma reversible cuando se desoxigena para formar una red gelatinosa

de polímeros fibrosos que incrementa la rigidez de la

membrana del eritrocito, aumenta la viscosidad y produce deshidratación por escape de

potasio y entrada de calcio (fig. 99-3). Estos

cambios producen también la forma de hoz característica. Las células falcifor-

mes pierden la flexibilidad necesaria para atravesar los capilares finos. Poseen

membranas alteradas "pegajosas" (en particular los reticulocitos) y se adhieren

anormalmente al endotelio de las vénulas finas. Estas anomalías provocan epi-

sodios impredecibles de vasooclusión microvascular y destrucción prematura

de los eritrocitos (anemia hemolítica). La hemolisis se produce porque el bazo

destruye los eritrocitos anormales. Las células rígidas y adherentes obstruyen

también los capilares y las vénulas pequeñas y con ello desencadenan isquemia

tisular (hística), dolor agudo y lesión gradual de los órganos "terminales". Este

componente venooclusivo suele dominar la evolución clínica. Entre las ma-

nifestaciones destacadas se cuentan los accesos de dolor isquémico (es decir,

crisis dolorosas) y la disfunción isquémica o infarto franco del bazo, sistema

nervioso central, huesos, hígado, riñones y pulmones (fig. 99-3).

Algunos síndromes drepanocíticos se producen por la herencia de HbS

de un progenitor y de otra hemoglobinopatía, como la talasemia beta o HbC (cx2P26 Glu-»Lys)

del otro. La anemia drepanocítica, que es la enfermedad pro-

totípica, es un estado homocigoto respecto a HbS (cuadro 99-2).

Manifestaciones clínicas de la anemia drepanocítica (de células falciformes). La

mayoría de los pacientes con síndromes falciformes padecen anemia hemolíti-

ca, con valores hematócrito de 15 a 30% y reticulocitosis importante. Se pensó

alguna vez que la anemia ejercía efectos protectores contra la vasooclusión, al

disminuir la viscosidad sanguínea. Sin embargo, la evolución natural y los en-

sayos de tratamiento farmacológico sugieren que un aumento del hematócrito

con inhibición de la reticulocitosis por retroacción, puede resultar beneficioso,

incluso a pesar del incremento de la viscosidad sanguínea. La participación

de los reticulocitos adherentes en la vasooclusión puede ser la explicación de

estos efectos paradójicos.

La granulocitosis es frecuente. El recuento leucocitario puede fluctuar de

forma sustancial e impredecible durante las crisis dolorosas, las infecciones o

las enfermedades intercurrentes, o entre los intervalos entre ellas La vasooclusión posee
manifestaciones diversas; los episodios intermiten-

tes en las estructuras conjuntivas y locomotoras producen isquemia dolorosa

que se manifiesta en forma de dolor espontáneo y a la palpación agudo, fiebre,

taquicardia y ansiedad. Estos episodios recurrentes, denominados crisis dolo-

rosas, son la manifestación clínica más común. Su frecuencia y gravedad son

muy variables. El dolor puede aparecer en (casi) cualquier lugar del cuerpo y

durar pocas horas a dos semanas. Las crisis repetidas que requieren ingreso

hospitalario (más de tres por año) tienen relación con una menor superviven-

cia en el adulto, lo que sugiere que estos episodios conllevan acumulación de

daños en los órganos afectados crónicamente. Entre los factores que las pro-

ducen se cuentan la infección, fiebre, ejercicio excesivo, ansiedad, variaciones

repentinas de la temperatura, hipoxia o los medios de contraste hipertónicos.

Los microinfartos repetidos pueden destruir los tejidos que poseen lechos

microvasculares que permiten la drepanogénesis o "falciformación". Así, es

frecuente que el bazo se infarte en los primeros 18 a 36 meses de vida, lo que

origina susceptibilidad a las infecciones, en particular a las neumocócicas. La

obstrucción venosa aguda del bazo (crisis de secuestro esplénico), un hecho

poco frecuente en la niñez temprana, puede obligar a la práctica de transfu-

sión, esplenectomía o ambas, de forma urgente, para evitar el atrapamiento de

todo el gasto arterial en el bazo obstruido. La oclusión de los vasos de la retina

puede ocasionar hemorragia, neovascularización y, al final, desprendimientos.

Sistemáticamente, la necrosis papilar renal termina produciendo isostenuria.

La necrosis renal más extensa culmina en la insuficiencia renal en los adul-

tos, una causa tardía frecuente de muerte. La isquemia ósea y articular puede

causar necrosis aséptica (en especial de la cabeza del fémur o del húmero),
artropatía crónica e inusitada propensión a la osteomielitis, que puede deber-

se a microorganismos como Salmonella, que rara vez se identifican en otros

contextos. El síndrome de la mano-pie se debe a infartos dolorosos de los dedos

y dactilitis. El accidente vascular cerebral es especialmente frecuente en los

niños, una pequeña parte de los cuales sufre episodios repetidos; el accidente

cerebrovascular es menos común en los adultos y suele ser hemorrágico. Una

complicación muy dolorosa en los varones es el priapismo, debido al infarto

del drenaje venoso peniano y la consecuencia frecuente es la impotencia per-

manente. Las úlceras crónicas de las extremidades inferiores probablemente

surgen por isquemia e infección sobreañadida de la circulación distal.

El síndrome torácico agudo es una manifestación peculiar que se caracteriza

por dolor precordial, taquipnea, fiebre, tos y desaturación arterial de oxígeno.

Puede simular cuadros como neumonía, embolia pulmonar, infarto y embo-

lia de la médula ósea, isquemia miocárdica o un infarto pulmonar in situ. Se

piensa que el síndrome torácico agudo refleja drepanogénesis en el propio pul-

món, lo que produce dolor y disfunción pulmonar transitorios. Puede resultar

difícil o imposible diferenciar el síndrome torácico agudo, de otras entidades.

Los trastornos subyacentes o concomitantes más frecuentes con este síndro-

me son el infarto pulmonar y la neumonía. Los episodios repetidos de dolor

precordial agudo guardan relación con una menor supervivencia. En la fase

aguda, la disminución de la saturación arterial de oxígeno es especialmente

ominosa, porque estimula la drepanogénesis masiva. Los episodios repetidos

de crisis pulmonares crónicas, agudas o subagudas causan hipertensión pul-

monar y cardiopatía pulmonar, una causa cada vez más común de muerte a

medida que los pacientes sobreviven más.

Los síndromes drepanocíticos generan interés por su heterogeneidad clí-

nica. Algunos pacientes permanecen prácticamente asintomáticos hasta

la edad adulta o incluso durante toda ella, mientras que otros sufren desde la

niñez temprana crisis repetidas que requieren hospitalización. Los pacientes

con drepanocitosis-talasemia y drepanocitosis-HbE tienen síntomas simi-

lares, ligeramente más leves, quizá por el efecto "atemperador" que tiene la
producción de otras hemoglobinas en el interior del eritrocito. La enfermedad

por hemoglobina SC, una de las variantes más frecuentes de drepanocitosis,

a menudo se caracteriza por menor intensidad de anemia hemolítica y una

mayor propensión a desarrollar retinopatía y necrosis aséptica de los huesos.

Sin embargo, en la mayor parte de los aspectos las manifestaciones clínicas son

similares a las de la anemia drepanocítica. Algunas variantes raras de la hemo-

globina empeoran la drepanogénesis. La variabilidad clínica en los pacientes

que heredan la misma mutación patógena (hemoglobina drepanocítica) ha

convertido la anemia drepanocítica en el centro de los esfuerzos para iden-

tificar polimorfismos genéticos modificadores en otros genes que pudieran

explicar la heterogeneidad. Hasta el momento, estos esfuerzos de detección

del genoma no han producido genes modificadores, a no ser los que se sabe

afectan directamente el perfil de la hemoglobina: por ejemplo, la persistencia

de la hemoglobina fetal en la adultez, la talasemia alfa o la herencia concomi-

tante de otras variantes estructurales de la hemoglobina. La complejidad de los

datos obtenidos hasta el momento disminuye la expectativa de que el análisis

amplio del genoma revelará perfiles individualizados que permitan predecir la

evolución clínica de un paciente No obstante, de estos análisis de genes modificadores han

surgido una serie

de pautas interesantes. Por ejemplo, los genes que afectan la respuesta inflama-

toria o la expresión de las citocinas al parecer son modificadores potenciales.

Los genes que afectan la regulación transcripcional de linfocitos posiblemente

intervienen. En consecuencia, es probable que los cambios polimórficos fun-

damentales en la respuesta inflamatoria del paciente a las lesiones provocadas

por los eritrocitos falciformes o en respuesta a infecciones crónicas o recidi-

vantes resulten importantes para pronosticar la gravedad clínica de la enfer-

medad.

Manifestaciones clínicas del rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico suele

ser asintomático. La anemia y las crisis dolorosas son extremadamente raras.

Un síntoma infrecuente, pero muy característico, es la hematuria asintomáti-

ca, que a menudo se observa en varones adolescentes y que probablemente se

debe a la necrosis papilar. La isostenuria es una manifestación más común del

mismo trastorno. Se ha descrito el esfacelo de las papilas con obstrucción ure-

teral, al igual que casos aislados de drepanogénesis masiva o muerte repentina

a causa de la exposición a grandes altitudes o grados extremos de ejercicio y

deshidratación.

Diagnóstico. Es fácil sospechar la existencia de los síndromes falciformes

basándose en la anemia hemolítica característica, la morfología de los eritro-

citos (fig. 99-4) y los episodios intermitentes de dolor isquémico. El diagnós-

tico se confirma por medio de la electroforesis de hemoglobina y las pruebas

de drepanogénesis descritas. Es importante la definición detallada del perfil

exacto de la hemoglobina del paciente, porque la drepanocitosis-talasemia y

la enfermedad por hemoglobina SC tienen pronóstico y características clíni-

cas diferentes. El diagnóstico se suele corroborar en la niñez, pero de forma

ocasional algunos pacientes, en particular los que presentan estados hetero-

cigotos compuestos, no desarrollan síntomas hasta el inicio de la pubertad, el

embarazo o la edad adulta temprana. Es importante la obtención del genotipo

de los miembros de la familia y las posibles parejas progenitoras, para el aseso-

ramiento genético. Los detalles de los antecedentes de la niñez ayudan a con-

firmar el pronóstico y a seleccionar a los pacientes aptos para los tratamientos

experimentales o "enérgicos". Los factores que conllevan mayor morbilidad

y mortalidad son: más de tres crisis por año que requieren hospitalización,

neutrofilia crónica, antecedentes de secuestro esplénico o síndrome de la

mano-pie y segundos episodios de síndrome torácico agudo. Los pacientes

con antecedentes de accidentes cerebrovasculares corren un riesgo más eleva-

do de crisis repetidas y requieren en especial una vigilancia estrecha mediante

la determinación Doppler del flujo carotídeo. Los pacientes con crisis graves o

repetidas del síndrome torácico agudo requieren apoyo de por vida mediante

transfusiones y, de ser posible, se utilizan exsanguinotransfusiones parciales.

0 SÍNDROMES DE CÉLULA DREPANOCÍTICA

Los pacientes con síndromes drepanocíticos requieren siempre cuidados ininterrum- pidos. El
mejor elemento que protege del uso excesivo del servicio de urgencias, la hospitalización y la
habituación a los analgésicos narcóticos, es estar familiarizado con la identidad de los
síntomas. Otras medidas preventivas son las exploraciones repetidas con lámpara de
hendidura para vigilar la aparición de retinopatía; la profilaxis anti- biótica apropiada para los
pacientes sin bazo, durante las manipulaciones dentales u otros procedimientos cruentos; la
hidratación enérgica por vía oral antes o durante los periodos de ejercicio extremo, la
exposición al calor o al frío, la tensión emocional o la infección. Las vacunas a base de
neumococos y Haemophilus inlluenzae son menos efi- caces en individuos a los que se ha
extirpado el bazo; por tal razón, hay que aplicarlas en fecha temprana de la vida a los
individuos con anemia drepanocítica. El tratamiento de una crisis dolorosa aguda incluye
hidratación vigorosa, valoración minuciosa en busca de las causas primarias (como la infección)
y la analgesia intensiva, mediante el uso inmediato de analgésicos, la analgesia con bomba
controlada por el paciente (patient-controlled analgesia, PCA) o ambas técnicas. Con la
administración de 0.1 a 0.15 mg de morfina/kg de peso cada 3 a 4 h o de 0.75 a 1.5 mg de
mepe- ridina/kg cada 2 a 4 h será posible controlar el dolor intenso. La meperidina se usará
sólo para el control inmediato y a corto plazo del dolor; si se utiliza por largo tiempo no es un
producto apropiado. El dolor óseo puede mejorar también con cetorolaco (30 a 60 mg como
dosis inicial y seguir con 15 a 30 mg cada 6 a 8 h). Con la inhalación de óxido nitroso se puede
obtener analgesia a corto plazo, pero hay que tener cuidado de evitar la hipoxia y la depresión
respiratoria. El óxido nitroso también incrementa la afinidad por el oxígeno y aminora el
aporte de este gas a los tejidos. Debe ser utilizado únicamente por expertos. Muchas crisis
pueden tratarse en el domicilio con hidratación y analgesia, ambas por vía oral. Recurrir al
servicio de urgencias se debe reservar para los síntomas especialmente intensos y para las
circunstancias en las cuales se sospechan otros cuadros como infecciones. El oxígeno por vía
nasal se utilizará según se considere apropiado para conservar la saturación arterial. Una gran
parte de las crisis muestran resolución entre uno y siete días. La transfusión de sangre se debe
reservar para los casos extremos; la transfusión no acorta la crisis.

No existe ningún estudio definitivo para diagnosticar una crisis dolorosa aguda. Para un
tratamiento apropiado es fundamental una estrategia que reconozca que la mayoría de los
pacientes que describen los síntomas de una crisis realmente la tienen o pade- cen otro
problema médico de importancia. Es indispensable la valoración diagnóstica diligente en busca
de causas subyacentes, aunque pocas veces se les identifique. En los adultos hay que pensar
en la posibilidad de necrosis aséptica o artropatía drepanocítica, sobre todo si el dolor y la
inmovilidad se repiten o se vuelven crónicos en una única localización. Los antiinflamatorios no
esteroideos suelen ser eficaces en la artropatía drepanocítica.

El síndrome torácico agudo es una urgencia médica que debe tratarse en una unidad de
cuidados intensivos. Se vigilará con cuidado la hidratación, para no desencadenar edema
pulmonar y la oxigenoterapia debe ser especialmente enérgica para proteger la saturación
arterial. La valoración diagnóstica en busca de neumonía o embolia pul- monar debe ser
meticulosa, porque puede presentarse con síntomas atípicos. Es crucial la práctica de
transfusiones con el fin de mantener el valor hematócrito 30% y de la exsanguinotransfusión
de urgencia si la saturación arterial disminuye a menos de 90%. A medida que los pacientes
con síndromes drepanocíticos viven cada vez más y llegan al quinto y sexto decenios de vida, la
insuficiencia renal terminal y la hipertensión pulmonar se están convirtiendo en las causas
destacadas de morbilidad, en la fase terminal. Una miocardiopatía drepanocítica o la
cardiopatía isquémica prematura puede deteriorar la función cardiaca en los últimos años.
Algunos pacientes con anemia dre- panocítica han recibido trasplantes renales, pero a menudo
experimentan aumento de la frecuencia y gravedad de las crisis, posiblemente debido a la
frecuencia mayor de infecciones a causa de la inmunodepresión.
El avance más importante en el tratamiento de la anemia drepanocítica ha sido la introducción
de la hidroxiurea como piedra angular del tratamiento de los pacientes con síntomas graves.
La hidroxiurea (10 a 30 mg/kg/día) aumenta el nivel de la he- moglobina fetal y puede ejercer
también efectos beneficiosos en la hidratación de los eritrocitos, la adherencia a la pared
vascular y la supresión del número de granulocitos y reticulocitos; de hecho, la dosis se ajusta
para mantener el recuento leucocitario de entre 5 000 y 8 000/ul. Los leucocitos y los
reticulocitos pueden desempeñar un papel importante en la patogenia de las crisis
drepanocíticas y su supresión puede constituir un beneficio sustancial del tratamiento con
hidroxiurea.

Se debe considerar el empleo de hidroxiurea en los pacientes que experimentan episodios

repetidos de síndrome torácico agudo o más de tres crisis al año que requie- ren
hospitalización. Se está estudiando la utilidad de este medicamento para reducir la incidencia
de otras complicaciones (p. ej., priapismo, retinopatía), así como sus efectos adversos a largo
plazo. La hidroxiurea ofrece amplios beneficios a la mayoría de los pacientes cuya enfermedad
es tan grave que altera su estado funcional y mejora la tasa de sobrevida. En la mayoria de los
pacientes las concentraciones de HbF aumentan a los pocos meses.

La 5-azacitidina, fármaco antitumoral, fue el primer fármaco que aumentó los niveles de HbF.
Nunca fue de uso difundido porque se temía que tuviera efectos tóxicos agudos y fuera
carcinogénico. Sin embargo, las dosis pequeñas del agente similar 5-desoxi- azacitidina
(decitabina) elevan el nivel de HbF, con reacciones tóxicas aceptables. El trasplante de médula
ósea puede lograr curación definitiva, pero sólo se sabe que resulta eficaz y seguro en los
niños. Los datos pronósticos que justifican el trasplante de médula ósea son la presencia de
crisis repetidas en edades tempranas, un recuento leucocitario alto o la aparición del síndrome
de la mano-pie. Con el empleo de las técnicas de ecografía con sistema Doppler se debe
identificar a los niños en riesgo de sufrir accidente vascular cerebral. La exsanguinotransfusión
profiláctica parece reducir sustancialmente el riesgo de dicho accidente en esa población. Los
niños que tienen el antecedente de un accidente vascular cerebral deben ser sometidos por lo
menos durante tres a cinco años a un programa de exsanguinotransfusión enérgica, porque el
riesgo de nuevos accidentes de ese tipo es extremadamente alto Está en fase de investigación
intensiva la geneterapia contra la anemia drepanocíti- ca, pero aún no existen medidas
seguras. Los fármacos que bloquean la deshidratación o la adherencia de eritrocitos a los vasos
como el clotrimazol o el magnesio pudieran resultar útiles como complemento en el
tratamiento con hidroxiurea, aunque para usar- los se necesita que se terminen las
investigaciones que están en marcha. Se valoran combinaciones de clotrimazol y magnesio.