Hidroxicloroquina o cloroquina con o sin un macrólido para el tratamiento de COVID-19: un

análisis de registro multinacional

Resumen

Antecedentes: la hidroxicloroquina o la cloroquina, a menudo en combinación con un macrólido

de segunda generación, se utilizan ampliamente para el tratamiento del COVID-19, a pesar de que
no hay evidencia concluyente de su beneficio. Aunque generalmente es seguro cuando se usa para
indicaciones aprobadas como enfermedades autoinmunes o malaria, la seguridad y el beneficio de
estos regímenes de tratamiento se evalúan deficientemente en COVID-19.

Métodos: Realizamos un análisis de registro multinacional del uso de hidroxicloroquina o

cloroquina con o sin un macrólido para el tratamiento de COVID-19. El registro comprendió datos
de 671 hospitales en seis continentes. Incluimos pacientes hospitalizados entre el 20 de diciembre
de 2019 y el 14 de abril de 2020, con un resultado de laboratorio positivo para el SARS-CoV-2.

Los pacientes que recibieron uno de los tratamientos de interés dentro de las 48 h posteriores al
diagnóstico se incluyeron en uno de los cuatro grupos de tratamiento (cloroquina sola, cloroquina
con un macrólido, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina con un macrólido), y los pacientes
que no recibieron ninguno de estos tratamientos formaron el grupo de control. Se excluyeron los
pacientes en los que alguno de los tratamientos de interés se inició más de 48 h después del
diagnóstico o mientras estaban en ventilación mecánica, así como los pacientes que recibieron
remdesivir. Los principales resultados de interés fueron la mortalidad hospitalaria y la aparición de
arritmias ventriculares de novo (taquicardia ventricular sostenida o no sostenida o fibrilación
ventricular).

Resultados: 96032 pacientes (edad media 53 · 8 años, 46 · 3% mujeres) con COVID-19 fueron
hospitalizados durante el período de estudio y cumplieron con los criterios de inclusión. De estos,
14 888 pacientes estaban en los grupos de tratamiento (1868 recibieron cloroquina, 3783
recibieron cloroquina con un macrólido, 3016 recibieron hidroxicloroquina y 6221 recibieron
hidroxicloroquina con un macrólido) y 81 144 pacientes estaban en el grupo de control. 10.698
(11,1%) pacientes fallecieron en el hospital. Después de controlar múltiples factores de confusión
(edad, sexo, raza o etnia, índice de masa corporal, enfermedad cardiovascular subyacente y sus
factores de riesgo, diabetes, enfermedad pulmonar subyacente, tabaquismo, condición
inmunodeprimida y gravedad de la enfermedad de base), en comparación con la mortalidad en el
grupo de control (9 · 3%), hidroxicloroquina (18 · 0%; cociente de riesgo 13 · 335, IC del 95% 1 ·
223–1 · 457), hidroxicloroquina con un macrólido (23 · 8%; 1 · 447, 1 · 368–1 · 531), cloroquina (16
· 4%; 1 · 365, 1 · 218–1 · 531) y cloroquina con un macrólido (22 · 2%; 1 · 368, 1 · 273–1 · 469 ) se
asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria. En
comparación con el grupo de control (0 · 3%), hidroxicloroquina (6 · 1%; 2 · 369, 1 · 935–2 · 900),
hidroxicloroquina con un macrólido (8 · 1%; 5 · 106, 4 · 106– 5 · 983), cloroquina (4 · 3%; 3 · 561, 2 ·
760–4 · 596) y cloroquina con un macrólido (6 · 5%; 4 · 011, 3 · 344–4 · 812) fueron independientes
asociado con un mayor riesgo de arritmia ventricular de novo durante la hospitalización.

Interpretación: No fue posible confirmar un beneficio de la hidroxicloroquina o la cloroquina,

cuando se usan solas o con un macrólido, sobre los resultados hospitalarios para COVID-19. Cada
uno de estos regímenes farmacológicos se asoció con una disminución de la supervivencia
hospitalaria y una mayor frecuencia de arritmias ventriculares cuando se usa para el tratamiento
de COVID-19.

Financiamiento de la Cátedra Distinguida William Harvey de Medicina Cardiovascular Avanzada en

el Brigham and Women’s Hospital.

Copyright © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Introducción

La ausencia de un tratamiento eficaz contra la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del

síndrome respiratorio agudo severo ha llevado a los médicos a redirigir medicamentos que se sabe
que son eficaces para otras afecciones médicas al tratamiento del COVID-19. Entre estos agentes
terapéuticos reutilizados son clave el fármaco antipalúdico cloroquina y su análogo
hidroxicloroquina, que se utiliza para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como el lupus
eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Se ha demostrado en condiciones de laboratorio
que estos fármacos tienen propiedades antivirales, así como efectos inmunomoduladores. Sin
embargo, el uso de esta clase de fármacos para el COVID-19 se basa en un pequeño número de
experiencias anecdóticas que han mostrado respuestas variables en análisis observacionales no
controlados y ensayos pequeños, abiertos y aleatorizados que en gran medida no han sido
concluyentes. También se ha recomendado un macrólido de segunda generación, como la
azitromicina (o claritromicina), a pesar de las pruebas limitadas de su eficacia.

Estudios previos han demostrado que el tratamiento con cloroquina, hidroxicloroquina o cualquier
fármaco combinado con un macrólido puede tener el efecto adverso cardiovascular de
prolongación del intervalo QT, que podría ser un mecanismo que predisponga a arritmias
ventriculares. Aunque se están realizando varios ensayos controlados aleatorios multicéntricos,
existe una necesidad urgente de proporcionar una guía clínica precisa porque el uso de cloroquina
o hidroxicloroquina junto con macrólidos está generalizado, a menudo con poca consideración por
el riesgo potencial. Algunos países han almacenado estos medicamentos, lo que resulta en una
escasez de estos medicamentos para aquellos que los necesitan para indicaciones clínicas
aprobadas. El propósito de este estudio fue evaluar el uso de cloroquina o hidroxicloroquina solas
o en combinación con un macrólido para el tratamiento de COVID-19 utilizando un gran registro
multinacional para evaluar su aplicación en el mundo real. Principalmente, buscamos analizar la
asociación entre estos regímenes de tratamiento y la muerte intrahospitalaria. En segundo lugar,
nuestro objetivo fue evaluar la aparición de arritmias ventriculares clínicamente significativas de
novo.

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio

Buscamos en MEDLINE (a través de PubMed) artículos publicados hasta el 21 de abril de 2020,

utilizando las palabras clave "nuevo coronavirus", "2019-nCoV", "COVID-19", "SARS-CoV-2",
"terapia", “Hidroxicloroquina”, “cloroquina” y “macrólido”. Además, examinamos servidores de
preimpresión, como Medrxiv, en busca de artículos relevantes y consultamos las páginas web de
organizaciones como los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y la OMS. La hidroxicloroquina y
la cloroquina (utilizadas con o sin un macrólido) se recomiendan ampliamente para el tratamiento
de COVID-19 basándose en la evidencia in vitro de un efecto antiviral contra el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2. Su uso se basa en pequeños estudios no controlados y en
ausencia de evidencia de ensayos controlados aleatorios.

Se ha planteado la preocupación de que estos fármacos o su combinación con macrólidos puedan

provocar inestabilidad eléctrica y predisponer a los pacientes a arritmias ventriculares. Aún se
desconoce si estos medicamentos mejoran los resultados o se asocian con daños en COVID-19.

Valor agregado de este estudio

En ausencia de ensayos aleatorios informados, existe una necesidad urgente de evaluar las
pruebas del mundo real relacionadas con los resultados con el uso de hidroxicloroquina o
cloroquina (utilizadas con o sin macrólidos) en COVID-19. Utilizando un registro observacional
internacional en seis continentes, evaluamos a 96032 pacientes con COVID-19, de los cuales 14888
fueron tratados con hidroxicloroquina, cloroquina o su combinación con un macrólido. Después de
controlar la edad, el sexo, la raza o la etnia, las comorbilidades subyacentes y la gravedad de la
enfermedad al inicio del estudio, el uso de los cuatro regímenes se asoció con un mayor riesgo de
arritmia ventricular de novo y muerte en el hospital. Este estudio proporciona evidencia del
mundo real sobre el uso de estos regímenes terapéuticos al incluir una gran cantidad de pacientes
de todo el mundo. Por lo tanto, hasta donde sabemos, estos hallazgos proporcionan la evidencia
más completa del uso de hidroxicloroquina y cloroquina (con o sin un macrólido) para el
tratamiento de COVID-19.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

No se encontraron pruebas de beneficio de la hidroxicloroquina o la cloroquina cuando se usaban

solas o con un macrólido. La evidencia previa se derivó de pequeños estudios anecdóticos o de
pequeños ensayos aleatorios no concluyentes. Nuestro estudio incluyó una gran cantidad de
pacientes en múltiples regiones geográficas y proporciona la evidencia más sólida del mundo real
hasta la fecha sobre la utilidad de estos regímenes de tratamiento. Aunque los estudios
observacionales no pueden explicar completamente los factores de confusión no medidos,
nuestros hallazgos sugieren no solo una ausencia de beneficio terapéutico sino también un daño
potencial con el uso de regímenes farmacológicos de hidroxicloroquina o cloroquina (con o sin un
macrólido) en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Métodos

Funciones de registro y adquisición de datos

Hicimos un análisis de registro multinacional del uso de hidroxicloroquina o cloroquina con o sin
un macrólido para el tratamiento de COVID-19. El registro estaba compuesto por 671 hospitales
ubicados en seis continentes (apéndice p 3). Surgical Outcomes Collaborative (Surgisphere
Corporation, Chicago, IL, EE. UU.) Consta de datos anonimizados obtenidos mediante la extracción
automatizada de datos de registros médicos electrónicos de pacientes hospitalizados y
ambulatorios, bases de datos de la cadena de suministro y registros financieros. El registro utiliza
una plataforma de análisis de datos de atención médica basada en la nube que incluye módulos
específicos para la adquisición de datos, almacenamiento de datos, análisis de datos e informes de
datos. Se utiliza un proceso de entrada de datos manual para garantizar la calidad y la validación
para garantizar que los valores clave faltantes se mantengan al mínimo. Surgical Outcomes
Collaborative (en lo sucesivo denominado Collaborative) garantiza el cumplimiento de las
directrices de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) sobre la evidencia del
mundo real. Los datos del mundo real se recopilan a través de transferencias de datos
automatizadas que capturan el 100% de los datos de cada entidad de atención médica a intervalos
regulares predeterminados, lo que reduce el impacto del sesgo de selección y los valores faltantes,
y garantiza que los datos sean actuales, confiables y relevantes.

La documentación fuente verificable para los elementos incluye registros médicos electrónicos de
pacientes hospitalizados y ambulatorios y, de acuerdo con las pautas de la FDA sobre la relevancia
de los datos del mundo real, la adquisición de datos se realiza mediante el uso de un diccionario
de datos estandarizado que cumple con el nivel siete de salud, con datos recopilados de forma
prospectiva y continua. El procedimiento de validación para el registro se refiere a los
procedimientos operativos estándar establecidos para cada una de las cuatro características
certificadas ISO 9001: 2015 e ISO 27001: 2013 del registro: adquisición de datos, almacenamiento
de datos, análisis de datos e informes de datos.

El diccionario de datos estandarizado compatible con Health Level Seven utilizado por
Collaborative sirve como punto focal para toda la adquisición y el almacenamiento de datos. Una
vez que este diccionario de datos se armoniza con los datos de los registros médicos electrónicos,
la adquisición de datos se completa utilizando interfaces automatizadas para acelerar la
transferencia de datos y mejorar la integridad de los datos. La recolección de una muestra del
100% de cada entidad de salud se valida con registros financieros y bases de datos externas para
minimizar el sesgo de selección. Para reducir el riesgo de divulgaciones involuntarias de
información médica protegida, toda esa información se elimina antes de almacenarla en el
almacén de datos basado en la nube. La colaboración está destinada a minimizar los efectos del
sesgo de información y el sesgo de selección mediante la captura de datos de todos los
participantes y la inscripción consecutiva de pacientes mediante la captura del 100% de los datos
dentro de los sistemas electrónicos, asegurando que los resultados sigan siendo generalizables a la
población en general. El Collaborative cumple con las pautas para registros de la Agencia de
Estados Unidos para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica. Con el inicio de la crisis de
COVID-19, este registro se utilizó para recopilar datos de hospitales en los EE. UU. (Que se
seleccionan para coincidir con las características epidemiológicas de la población de EE. UU.) E
internacionalmente, para lograr la representación de diversas poblaciones en seis continentes. Se
han recopilado datos de una variedad de hospitales urbanos y rurales, hospitales académicos o
comunitarios y hospitales con y sin fines de lucro. La recopilación y el análisis de datos se
consideran exentos de revisión ética.

Diseño del estudio

Incluimos a todos los pacientes hospitalizados entre el 20 de diciembre de 2019 y el 14 de abril de

2020 en los hospitales que participan en el registro y con infección por COVID-19 confirmada por
PCR, para quienes se registró un resultado clínico de alta hospitalaria o muerte durante la
hospitalización. Se definió un hallazgo de laboratorio positivo para el SARS-CoV-2 como resultado
positivo en la secuenciación de alto rendimiento o el ensayo de PCR cuantitativa con transcripción
inversa de muestras de frotis nasal o faríngeo, y este hallazgo se utilizó para clasificar a un
paciente como positivo para COVID-19. El COVID-19 fue diagnosticado, en cada sitio, sobre la base
de la guía de la OMS. Los pacientes que no tenían un registro de las pruebas en la base de datos, o
que tuvieron una prueba negativa, no se incluyeron en el estudio. Solo fue necesaria una prueba
positiva para que el paciente fuera incluido en el análisis. Los pacientes que recibieron
hidroxicloroquina o un tratamiento basado en análogos de cloroquina (con o sin un macrólido de
segunda generación) se incluyeron en el grupo de tratamiento.

Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento con estos regímenes comenzando más de
48 h después del diagnóstico de COVID-19. También se excluyeron los datos de los pacientes en
los que se inició el tratamiento mientras estaban en ventilación mecánica o si estaban recibiendo
tratamiento con el antivírico remdesivir. Estos criterios de exclusión específicos se establecieron
para evitar la inscripción de pacientes en los que el tratamiento podría haber comenzado en
momentos no uniformes durante el curso de su enfermedad por COVID-19 y para excluir a las
personas para las que el régimen farmacológico podría haberse utilizado durante una fase crítica
de la enfermedad. enfermedad, lo que podría sesgar la interpretación de los resultados. Por lo
tanto, definimos cuatro grupos de tratamiento distintos, en los que todos los pacientes
comenzaron el tratamiento dentro de las 48 h de un diagnóstico de COVID-19 establecido:
cloroquina sola, cloroquina con un macrólido, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina con un
macrólido. Todos los demás pacientes incluidos sirvieron como población de control.

Recopilación de datos

Se obtuvieron los datos demográficos de los pacientes, incluida la edad, el índice de masa corporal
(IMC), el sexo, la raza o la etnia y el continente de origen. Se recopilaron las comorbilidades
subyacentes (basadas en la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión, códigos
de modificación clínica) presentes en la historia clínica electrónica de pacientes hospitalizados o
ambulatorios, que incluían enfermedad cardiovascular (incluida enfermedad de las arterias
coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva y antecedentes de arritmia cardíaca). ), antecedentes
actuales o previos de tabaquismo, antecedentes de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y presencia de una afección inmunosuprimida
(uso de esteroides, afección inmunológica preexistente o quimioterapia actual en personas con
cáncer) . Recopilamos datos sobre el uso de medicamentos al inicio del estudio, incluidos los
medicamentos para el corazón (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA],
bloqueadores de los receptores de angiotensina y estatinas) o el uso de terapia antiviral diferente
a los regímenes farmacológicos evaluados. Se registró el inicio de hidroxicloroquina o cloroquina
durante el ingreso hospitalario, incluido el momento de inicio. El uso de macrólidos de segunda
generación, específicamente azitromicina y claritromicina, se registró de manera similar. Se calculó
una evaluación rápida de insuficiencia orgánica relacionada con la sepsis (qSOFA) para el inicio de
la terapia (incluido un cálculo puntuado del estado mental, la frecuencia respiratoria y la presión
arterial sistólica) y se registró la saturación de oxígeno (SPO2) en el aire ambiente, como medidas
de la enfermedad. gravedad.
Figura 1: Perfil del estudio
Resultados

El resultado primario de interés fue la asociación entre el uso de un régimen de tratamiento que
contiene cloroquina o hidroxicloroquina (con o sin un macrólido de segunda generación) cuando
se inicia poco después del diagnóstico de COVID-19 con el criterio de valoración de mortalidad
hospitalaria. El resultado secundario de interés fue la asociación entre estos regímenes de
tratamiento y la aparición de arritmias ventriculares clínicamente significativas (definidas como la
primera aparición de una taquicardia ventricular o fibrilación ventricular no sostenida [al menos 6
segundos] o sostenida) durante la hospitalización. También analizamos las tasas de progresión al
uso de ventilación mecánica y la duración de la estadía total y en la unidad de cuidados intensivos
(en días) para los pacientes de cada grupo.

análisis estadístico

Para el análisis primario de la mortalidad hospitalaria, controlamos los factores de confusión,

incluidas las variables demográficas, las comorbilidades, la gravedad de la enfermedad en el
momento de la presentación y el uso de otros medicamentos (medicamentos para el corazón y
otras terapias antivirales). Las variables categóricas se muestran como frecuencias y porcentajes y
las continuas como medias con SDs. La comparación de datos continuos entre grupos se realizó
mediante la prueba t para datos no apareados y los datos categóricos se compararon mediante la
prueba exacta de Fisher. Se consideró significativo un valor de p inferior a 0,05. La imputación
múltiple de los valores perdidos no fue posible porque para las variables de enfermedad y
fármaco, no había códigos que indicaran que faltaban datos; si la historia clínica electrónica del
paciente no incluía información sobre una característica clínica, se suponía que la característica no
estaba presente.

Se realizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el efecto de la

edad, el sexo, la raza o la etnia (utilizando la raza blanca como grupo de referencia), las
comorbilidades (IMC, presencia de enfermedad arterial coronaria, presencia de insuficiencia
cardíaca congestiva, antecedentes de arritmia cardíaca, diabetes o EPOC, fumador actual,
antecedentes de hipertensión, estado inmunodeprimido e historial de hiperlipidemia),
medicamentos (medicamentos para el corazón, antivirales y los regímenes de tratamiento de
interés) y puntuaciones de gravedad de la enfermedad (qSOFA <1 y SPO 2<94%) sobre el riesgo de
arritmia ventricular clínicamente significativa (usando el tiempo desde la admisión hasta la
primera ocurrencia, o si el evento no ocurrió, hasta el momento del alta) y la mortalidad (usando
el tiempo desde la admisión hasta la mortalidad o el alta hospitalaria) . La edad y el IMC se
trataron como variables continuas y todos los demás datos se trataron como variables categóricas
en el modelo. A partir del modelo, se estimaron los cocientes de riesgos instantáneos (HR) con IC
del 95% para las variables incluidas para determinar su efecto sobre el riesgo de mortalidad
hospitalaria (criterio de valoración principal) o ventilación mecánica posterior o muerte (criterio de
valoración compuesto). Se confirmó la independencia de los tiempos de supervivencia (o tiempo
hasta la primera arritmia para el análisis de arritmia ventricular). La proporcionalidad entre los
predictores y el riesgo se validó mediante una evaluación de los residuos de Schoenfeld, que
encontró p> 0,05 y, por lo tanto, confirmó la proporcionalidad.

Para minimizar el efecto de los factores de confusión, se realizó un análisis de emparejamiento por
puntuación de propensión individualmente para cada uno de los cuatro grupos de tratamiento en
comparación con un grupo de control que no recibió ninguna forma de esa terapia. Para cada
grupo de tratamiento, se identificó un control emparejado separado usando criterios emparejados
exactos y de puntaje de propensión con un calibre de 0,001. Este método se utilizó para
proporcionar una aproximación cercana de los datos demográficos, las comorbilidades, la
gravedad de la enfermedad y los medicamentos de referencia entre los pacientes. La puntuación
de propensión se basó en las siguientes variables: edad, IMC, sexo, raza o etnia, comorbilidades,
uso de inhibidores de la ECA, uso de estatinas, uso de bloqueadores de los receptores de
angiotensina, tratamiento con otros antivirales, puntuación de qSOFA menor de 1 y SPO2 de
menos del 94% en aire ambiente. Los pacientes estaban bien emparejados, con estimaciones de
diferencia de medias estandarizadas de menos del 10% para todos los parámetros emparejados.

Se realizaron análisis adicionales para examinar la solidez de las estimaciones obtenidas

inicialmente. Se realizaron análisis individuales por continente de origen y análisis ajustados por
sexo utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. También se realizó un análisis de punto
de inflexión (un análisis que muestra el tamaño del efecto y la prevalencia de un factor de
confusión no medido que podría desplazar el límite superior del IC hacia nulo). Todos los análisis
estadísticos se realizaron con R versión 3.6.3 y SPSS versión 26.
Figura 2: Predictores independientes de mortalidad hospitalaria La edad y el IMC son variables
continuas. Los IC del 95% no se han ajustado para pruebas múltiples y no deben usarse para inferir
efectos definitivos. ECA = enzima convertidora de angiotensina. IMC = índice de masa corporal.
EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica. HR = índice de riesgo. qSOFA = evaluación
rápida de insuficiencia orgánica relacionada con la sepsis. SPO2 = saturación de oxígeno.

Papel de la fuente de financiación

El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos,
el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El autor correspondiente
y coautor ANP tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final
de la decisión de enviarlo para su publicación.

Resultados

96.032 pacientes hospitalizados de 671 hospitales fueron diagnosticados con COVID-19 entre el 20
de diciembre de 2019 y el 14 de abril de 2020 y cumplieron con los criterios de inclusión para este
estudio ( figura 1 ). Todos los pacientes incluidos completaron su curso hospitalario (dado de alta o
fallecidos) antes del 21 de abril de 2020. Los pacientes que fueron hospitalizados durante el
período de estudio sin un curso completo no pudieron ser analizados. La cohorte del estudio
incluyó a 63 315 (65 · 9%) pacientes de América del Norte, 16 574 (17 · 3%) de Europa, 8101 (8 ·
4%) de Asia, 4402 (4 · 6%) de África, 3577 ( 3,7%) de América del Sur y 63 (0,1%) de Australia (los
detalles del número de hospitales por continente se presentan en el apéndice, pág. 3 ). La edad
media fue 53 · 8 años (DE 17 · 6), 44 426 (46 · 3%) eran mujeres, el IMC medio fue 27 · 6 kg /
m 2(DE 5 · 5; 29 510 [30 · 7%] eran obesos con IMC ≥ 30 kg / m  2 ), 64 220 (66 · 9%) eran blancos,
9054 (9 · 4%) eran negros, 5978 (6 · 2%) eran hispanos y 13 519 (14 · 1%) eran de origen asiático
( apéndice p 4). En cuanto a las comorbilidades, 30198 (31,4%) tenían hiperlipidemia, 25810
(26,9%) tenían hipertensión, 13 260 (13,8%) tenían diabetes, 3177 (3,3%) tenían EPOC, 2868 ( 3 ·
0%) tenían una enfermedad inmunodeprimida subyacente, 16 553 (17 · 2%) eran exfumadores y
9488 (9 · 9%) eran fumadores actuales. En términos de enfermedad cardiovascular preexistente,
12 137 (12 · 6%) tenían enfermedad de las arterias coronarias, 2368 (2,5%) tenían antecedentes de
insuficiencia cardíaca congestiva y 3381 (3,5%) tenían antecedentes de arritmia . La duración
media de la estancia hospitalaria fue de 9,1 días (DE 6,4), con una mortalidad hospitalaria global
de 10 698 (11,1%) de 96 032. El uso de otros antivirales se registró en 38 927 ( 40 · 5%) pacientes
como tratamiento para COVID-19. Los antivirales más comunes fueron lopinavir con ritonavir (12
304 [31 · 6%]), ribavirina (7904 [20 · 3%]) y oseltamivir (5101 [13 · 1%]). La terapia combinada con
más de uno de estos regímenes antivirales se utilizó para 6782 (17,4%) pacientes.

Los grupos de tratamiento incluyeron 1868 pacientes que recibieron cloroquina sola, 3016
recibieron hidroxicloroquina sola, 3783 recibieron cloroquina con un macrólido y 6221 recibieron
hidroxicloroquina y un macrólido. La mediana de tiempo desde la hospitalización hasta el
diagnóstico de COVID-19 fue de 2 días (IQR 1-4). La dosis diaria media y la duración de los diversos
regímenes farmacológicos fueron las siguientes: cloroquina sola, 765 mg (DE 308) y 6 · 6 días (2 ·
4); hidroxicloroquina sola, 596 mg (126) y 4,2 días (1,9); cloroquina con un macrólido, 790 mg
(320) y 6 · 8 días (2 · 5); e hidroxicloroquina con un macrólido, 597 mg (128) y 4 · 3 días (2 · 0).  En
el apéndice se proporcionan detalles adicionales de la cohorte del estudio (págs. 4-5) .

Se compararon variables demográficas y comorbilidades entre supervivientes y no supervivientes

( tabla 1 ). Los no sobrevivientes eran mayores, más propensos a ser obesos, más propensos a ser
hombres, más propensos a ser negros o hispanos y tener diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de
las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva y antecedentes de arritmias. Los no
sobrevivientes también tenían más probabilidades de tener EPOC y de haber informado que
fumaban actualmente.

La distribución de datos demográficos, comorbilidades y resultados entre los cuatro grupos de

tratamiento se muestra en la tabla 2 . No se encontraron diferencias significativas entre los grupos
entre las características basales o las comorbilidades. Las arritmias ventriculares fueron más
frecuentes en los grupos de tratamiento en comparación con la población de control. La
mortalidad fue mayor en los grupos de tratamiento en comparación con la población de control (p
<0 · 0001; apéndice págs. 15-18 ).

Los predictores independientes de mortalidad hospitalaria se muestran en figura 2. La edad, el

IMC, la raza negra o la etnia hispana (versus la raza blanca), la enfermedad de las arterias
coronarias, la insuficiencia cardíaca congestiva, los antecedentes de arritmia, la diabetes, la
hipertensión, la hiperlipidemia, la EPOC, el ser fumador actual y la enfermedad inmunodeprimida
se asociaron con un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria. El sexo femenino, la etnia de origen
asiático, el uso de inhibidores de la ECA (pero no de bloqueadores de los receptores de
angiotensina) y el uso de estatinas se relacionaron con una reducción del riesgo de mortalidad
hospitalaria. En comparación con el grupo de control (9 · 3%), hidroxicloroquina sola (18 · 0%; HR
1335, IC del 95% 1 · 223–1 · 457), hidroxicloroquina con un macrólido (23 · 8%; 1447 , 1 · 368–1 ·
531), cloroquina sola (16 · 4%; 1 · 365, 1 · 218–1 · 531) y cloroquina con un macrólido (22 · 2%; 1 ·
368, 1 · 273– 1 · 469) se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad
hospitalaria.apéndice (págs. 6-11) , así como datos de los análisis de regresión logística
multivariable ajustados por sexo (págs. 12-13) y un análisis de regresión de Cox separado para el
criterio de valoración combinado de ventilación mecánica o mortalidad (pág. 14).

Los predictores independientes de arritmia ventricular se muestran en la figura 3 . La enfermedad

de las arterias coronarias, la insuficiencia cardíaca congestiva, los antecedentes de arritmia
cardíaca y la EPOC se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de arritmias
ventriculares de novo durante la hospitalización. En comparación con el grupo de control (0 · 3%),
hidroxicloroquina sola (6 · 1%; HR 2 · 369, IC del 95% 1 · 935-2 · 900), hidroxicloroquina con un
macrólido (8 · 1%; 5 · 106 , 4 · 106–5 · 983), cloroquina sola (4 · 3%; 3 · 561, 2 · 760–4 · 596) y
cloroquina con un macrólido (6 · 5%; 4 · 011, 3 · 344– 4 · 812) se asociaron de forma independiente
con un mayor riesgo de arritmia ventricular de novo durante la hospitalización.

En el apéndice se muestran los análisis que utilizan el emparejamiento por puntuación de

propensión por grupo de tratamiento (págs. 15-18) . Los resultados indicaron que las asociaciones
entre los regímenes farmacológicos y la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica, la
duración de la estancia hospitalaria y la aparición de arritmias ventriculares de novo fueron
consistentes con el análisis primario.

Se realizó un análisis del punto de inflexión para evaluar los efectos de un factor de confusión no
medido sobre los hallazgos de importancia con hidroxicloroquina o cloroquina (apéndice págs. 19-
20). Para la cloroquina, hidroxicloroquina y cloroquina con un macrólido, un factor de confusión
binario hipotético no observado con una prevalencia del 50% en la población expuesta necesitaría
tener un HR de 1 · 5 para que este análisis no sea significativo al nivel del 5%. Para una
comparación con los factores de confusión observados en este estudio, si la insuficiencia cardíaca
congestiva (que tiene una frecuencia cardíaca de 1 · 756) se dejara fuera del modelo, debería tener
una prevalencia de aproximadamente el 30% en la población para generar confusión en el análisis.

De manera similar, para la hidroxicloroquina con un macrólido, un hipotético factor de confusión

binario no observado con una prevalencia del 37% en la población expuesta necesitaría tener un
HR de 2 · 0 para inclinar este análisis a un nivel no significativo del 5%. Nuevamente, la
insuficiencia cardíaca congestiva (que tiene un HR de 1 · 756) necesitaría tener una prevalencia de
aproximadamente 50% en la población para generar confusión en el análisis, si no se hubiera
ajustado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Discusión

En este gran análisis multinacional del mundo real, no observamos ningún beneficio de la
hidroxicloroquina o la cloroquina (cuando se usan solas o en combinación con un macrólido) en los
resultados hospitalarios, cuando se inician temprano después del diagnóstico de COVID-19. Cada
uno de los regímenes farmacológicos de cloroquina o hidroxicloroquina solos o en combinación
con un macrólido se asoció con un mayor riesgo de aparición clínicamente significativa de
arritmias ventriculares y un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria con COVID-19.

El uso de hidroxicloroquina o cloroquina en COVID-19 se basa en la publicidad generalizada de

estudios pequeños y no controlados, que sugirieron que la combinación de hidroxicloroquina con
el macrólido azitromicina logró eliminar la replicación viral. El 28 de marzo de 2020, la FDA emitió
una autorización de uso de emergencia para estos medicamentos en pacientes si el acceso a los
ensayos clínicos no estaba disponible.  Otros países, como China, han emitido pautas que
permiten el uso de cloroquina en COVID-19. Varios países han estado almacenando medicamentos
y se ha encontrado una escasez de ellos para indicaciones aprobadas, como enfermedades
autoinmunes y artritis reumatoide. Una revisión observacional retrospectiva de 368 hombres con
COVID-19 tratados en los hospitales de Asuntos de Veteranos de EE. UU. Expresó su preocupación
de que el uso de hidroxicloroquina se asoció con un mayor riesgo de muerte; sin embargo, las
características basales entre los grupos analizados fueron diferentes y no se puede descartar la
posibilidad de sesgo. Otro estudio observacional en 181 pacientes de Francia informó que el uso
de hidroxicloroquina en una dosis de 600 mg por día no se asoció con un beneficio clínico medible
en pacientes con neumonía COVID-19. Nuestro análisis internacional a gran escala del mundo real
respalda la ausencia de un beneficio clínico de la cloroquina y la hidroxicloroquina y apunta a un
daño potencial en pacientes hospitalizados con COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina se asocian con preocupaciones de toxicidad cardiovascular,

particularmente debido a su relación conocida con la inestabilidad eléctrica, caracterizada por la
prolongación del intervalo QT (el tiempo necesario para la despolarización y repolarización
ventricular). Este mecanismo se relaciona con el bloqueo del canal de potasio hERG, que alarga la
repolarización ventricular y la duración de los potenciales de acción ventriculares. En condiciones
específicas, las posdespolarizaciones tempranas pueden desencadenar arritmias ventriculares.
Esta propensión a la provocación de arritmias se observa con más frecuencia en personas con
enfermedad cardiovascular estructural, y se ha informado que la lesión cardíaca ocurre con alta
frecuencia durante la enfermedad por COVID-19.  Además, las personas con enfermedades
cardiovasculares representan una población vulnerable que experimenta peores resultados con
COVID-19. Los estudios patológicos han señalado alteraciones en el endotelio vascular y una
endotelitis difusa observada en múltiples órganos en COVID-19. Sigue siendo incierto, pero
plausible, si los pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente y aquellos que experimentan
una lesión cardiovascular de novo tienen una mayor predilección a las arritmias ventriculares con
cloroquina o sus análogos. COVID-19 se ejemplifica por la replicación viral inicial seguida de una
inflamación sistémica mejorada. El uso de cloroquina o hidroxicloroquina en combinación con un
macrólido está diseñado para utilizar sus propiedades antimicrobianas de manera sinérgica. Los
macrólidos, como la azitromicina y la claritromicina, son antibióticos con efectos
inmunomoduladores y antiinflamatorios. Sin embargo, estos fármacos prolongan el intervalo QT y
aumentan el riesgo de muerte súbita cardíaca. En un análisis preliminar, Borba y sus colegas
informó de un ensayo aleatorizado doble ciego con 81 pacientes adultos que fueron hospitalizados
con COVID-19 grave en un centro de atención terciaria en Brasil. Este estudio sugirió que una dosis
más alta de cloroquina representaba un peligro para la seguridad, especialmente cuando se
tomaba al mismo tiempo que azitromicina y oseltamivir. En otro estudio de cohorte de 90
pacientes con neumonía COVID-19, Mercuro et al. encontraron que el uso concomitante de un
macrólido se asoció con un mayor cambio en el intervalo QT corregido. Nuestro estudio no
examinó el intervalo QT, sino que analizó directamente el riesgo de arritmias ventriculares
clínicamente significativas. Demostramos una asociación independiente del uso de
hidroxicloroquina o cloroquina con la aparición de arritmias ventriculares de novo. También
observamos que el riesgo de arritmias ventriculares de novo aumentó cuando los fármacos se
utilizaron en combinación con un macrólido.
En nuestro análisis, que estuvo dominado por pacientes de América del Norte, notamos que un
IMC más alto surgió como un marcador de riesgo de una peor supervivencia hospitalaria.  La
obesidad es un factor de riesgo conocido de arritmias cardíacas y muerte cardíaca súbita. Las
arritmias notificadas con mayor frecuencia son la fibrilación auricular y la taquicardia
ventricular. Aunque la edad, la raza y el IMC fueron predictivos de un mayor riesgo de muerte con
COVID-19 en nuestro análisis, no se encontró que estuvieran asociados con un mayor riesgo de
arritmias ventriculares en nuestro análisis de regresión multivariable. Las únicas variables que se
encontraron predictores independientes de arritmias ventriculares fueron los cuatro regímenes de
tratamiento, junto con la enfermedad cardiovascular subyacente y la EPOC. Por tanto, la presencia
de comorbilidad cardiovascular en la población de estudio podría explicar parcialmente el riesgo
observado de aumento de la toxicidad cardiovascular con el uso de cloroquina o hidroxicloroquina,
especialmente cuando se utilizan en combinación con macrólidos. En esta investigación, de
acuerdo con nuestros hallazgos previos en una cohorte más pequeña de 8910 pacientes,
encontramos que las mujeres y los pacientes tratados con inhibidores de la ACE (pero no
bloqueantes de los receptores de angiotensina) o estatinas tenían menor mortalidad con COVID-
19. Estos hallazgos implican que los fármacos que estabilizan la función cardiovascular y mejoran
la disfunción de las células endoteliales podrían mejorar el pronóstico, independientemente del
uso de combinaciones de fármacos cardiotóxicos.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. La asociación de una disminución de la supervivencia

con los regímenes de tratamiento con hidroxicloroquina o cloroquina debe interpretarse con
cautela. Debido al diseño del estudio observacional, no podemos excluir la posibilidad de factores
de confusión no medidos, aunque hemos notado de manera tranquilizadora la consistencia entre
el análisis primario y los análisis emparejados por puntaje de propensión. Sin embargo, no debe
inferirse una relación de causa y efecto entre la farmacoterapia y la supervivencia. Estos datos no
se aplican al uso de ningún régimen de tratamiento utilizado en el entorno ambulatorio y
extrahospitalario. Se requerirán ensayos clínicos aleatorios antes de que se pueda llegar a una
conclusión con respecto al beneficio o daño de estos agentes en pacientes con COVID-19.  También
observamos que, aunque evaluamos la relación de los regímenes de tratamiento farmacológico
con la aparición de arritmias ventriculares, no medimos los intervalos QT ni estratificamos el
patrón de arritmias (como torsade de pointes). Tampoco establecimos si la asociación de un
mayor riesgo de muerte intrahospitalaria con el uso de los regímenes farmacológicos está
directamente relacionada con su riesgo cardiovascular, ni realizamos un análisis de dosis-
respuesta del fármaco de los riesgos observados. Incluso si estas limitaciones sugieren una
interpretación conservadora de los hallazgos, creemos que la ausencia de cualquier beneficio
observado podría representar una explicación razonable. Tampoco establecimos si la asociación
de un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria con el uso de los regímenes farmacológicos está
directamente relacionada con su riesgo cardiovascular, ni realizamos un análisis de dosis-
respuesta del fármaco de los riesgos observados. Incluso si estas limitaciones sugieren una
interpretación conservadora de los hallazgos, creemos que la ausencia de cualquier beneficio
observado podría representar una explicación razonable. Tampoco establecimos si la asociación
de un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria con el uso de los regímenes farmacológicos está
directamente relacionada con su riesgo cardiovascular, ni realizamos un análisis de dosis-
respuesta del fármaco de los riesgos observados. Incluso si estas limitaciones sugieren una
interpretación conservadora de los hallazgos, creemos que la ausencia de cualquier beneficio
observado podría representar una explicación razonable.

En resumen, este estudio multinacional, observacional y del mundo real de pacientes con COVID-
19 que requerían hospitalización encontró que el uso de un régimen que contenía
hidroxicloroquina o cloroquina (con o sin un macrólido) no se asoció con ninguna evidencia de
beneficio, sino que se asoció con un aumento en el riesgo de arritmias ventriculares y un mayor
riesgo de muerte intrahospitalaria con COVID-19. Estos hallazgos sugieren que estos regímenes de
medicamentos no deben usarse fuera de los ensayos clínicos y se necesita una confirmación
urgente de los ensayos clínicos aleatorios.