Raúl Rabadán, doctor en física teórica, es codirector de la división de bioinformática

y profesor en el departamento de informática biomédica del Centro de Biología

Computacional y Bioinformática de la Universidad de Columbia en Nueva York.
Investiga los patrones que rigen la evolución de los sistemas biológicos, con
particular interés en los virus de ARN y el cáncer.

B I O L O G Í A C O M P U TA C I O N A L

Evolución vírica
en la era genómica
La secuenciación del genoma de decenas de miles de virus de la gripe
está permitiendo el desarrollo de modelos matemáticos para describir
sus redes de circulación mundial, sus patrones evolutivos y el origen
de las pandemias
Raúl Rabadán

A
ĆĈÿĄùÿĆÿąĉúûĄąČÿûăøĈûúû'/'."ċĄùąĄČąď
con suministros llegó a Brevig Mission, un
pequeño poblado de la península de Seward,
en la costa oeste de Alaska. En cinco días, en-
jh[[b'+o[b(&Z[del_[cXh["-(Z[bei.&
habitantes de la aldea murieron a causa de la
gripe española. La pandemia se estaba pro-
pagando por todos los rincones del planeta con un patrón de
mortandad inusual para la gripe: más de la mitad de los falle-
cidos contaban entre 20 y 40 años de edad. El 3 de octubre de
[i[c_iceW‹e"bWY_kZWZZ[<_bWZ[bÐW^WX‡WY[hhWZejeZWibWi
escuelas, iglesias y teatros. Un día después, Nueva York había
impuesto la regulación de los horarios de trabajo y comercio
para evitar las aglomeraciones, así como medidas de cuarente-
na a los barcos que llegaban a la ciudad. Se estima que, entre
'/'.o'/'/"bWfWdZ[c_Wi[YeXhŒc|iZ[+&c_bbed[iZ[l‡Yj_-
mas mortales en todo el mundo.
Ayudados por buscadores de oro de la zona, los pocos super-
vivientes de Brevig Mission depositaron los cadáveres en una
fosa común. El permafrost, el suelo helado que recubre parte
Z[7bWiaW"fh[i[hlŒbeiYk[hfei^WijWgk["[d'//-"@e^Wd>kb-
tin, médico de la Universidad de Iowa, abrió la fosa y envió
ck[ijhWiZ[fkbcŒdZ[bYWZ|l[hZ[kdW`el[d_dk_jW@[¢[ho
Taubenberger, patólogo molecular del Instituto de Patología de
las Fuerzas Armadas de Washington. Taubenberger estaba in-
tentando reconstruir el genoma del virus de la gripe española
a partir de las muestras de soldados fallecidos a causa de la pan-
demia. Gracias a las que recibió desde Brevig Mission, logró
completar el genoma del virus responsable de la primera pan-
demia del siglo ĎĎ [véase»;bl_hkiZ[bW]h_f[Z['/'.¼"feh@$
A$JWkX[dX[h][h"7dd>$H[_ZoJ^ecWi=$<Wdd_d]1?ĄČûĉĊÿý÷-
ùÿĶĄď9ÿûĄùÿ÷, marzo de 2005].
;bl_hkiZ[bWfWdZ[c_WZ['/'.[i[bc|iWdj_]keZ[bei
aproximadamente 60.000 genomas de gripe que hoy se encuen-
tran depositados en las bases de datos. Entre ellos se incluyen
beiZ[YkWjhefWdZ[c_Wi'/'."'/+-"'/,.o(&&/"Wi‡Yecebei
de una multitud de virus aislados en todos los continentes (ex-
Secuencias genéticas de la proteína de superficie hemaglutini-
na correspondientes a varias cepas de virus H1N1 (el código em-
pleado denota con «T» los nucleótidos de uracilo).

EN SÍNTESIS

La gripe es una de las pocas enferme- Los miles de genomas del virus dis- Este nuevo enfoque ha permitido re- Los modelos probabilísticos permiten
dades de carácter verdaderamente ponibles en las bases de datos están construir las redes mundiales de virus. Ÿmy´ïŸŠ`Dà ¨¹å ÈDï๴yå my ®ùïD`Ÿº´
CORTESÍA DEL AUTOR

global. La elevada tasa de evolución permitiendo construir modelos mate- Estas se analizan con técnicas similares del virus, reconstruir su historial de
my¨ÿŸàùåmŸŠ`ù¨ïDy´¹à®y®y´ïy`ùD¨- máticos para entender la evolución y a las que se emplean en Internet o en reagrupamientos genéticos y entender
quier medida terapéutica. propagación del patógeno. el estudio de las redes sociales. el origen de las pandemias.

36 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012

XXXXXXXX

Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 37

 EL VIRUS DE LA GRIPE A

Estructura y evolución
El material genético de los virus de la gripe A consta de ARN de cadena simple, el cual viene empaquetado en ocho segmentos inde-
Çx³lžx³îxäÔøx`¸lž‰`D³ø³î¸îD§lx¿¿Ç߸îxŸ³DäÉ¿ćx³D§ø³Dä`xÇDäÊͧ­Dā¸ßlx§¸ääx­x³î¸ä`¸³îžx³xø³¸äöćć³ø`§x¹îžl¸äçx§
­x³¸ßj­x³¸älx´ććÍ"¸äþžßøälx§DßžÇxäøx§x³`§D䞉`Dßäxäxù³x§äøUîžÇ¸lxÇ߸îxŸ³DlxäøÇx߉`žxšx­D§øž³DÉjnaranjaÊj
lx§DÔøxxĀžäîx³¿èþDߞxlDlxäɧDù§îž­Dlxx§§Dälxä`øUžxßîDx§ÇDäDl¸­xälxx³x߸x³­øß`žy§D¸äÊjā³xøßD­ž³žlDäDÉ%jvioletaÊjÔøx
Çßxäx³îD´þDߞxlDlxäÍ
"DßžÇxÇøxlxž³…x`îDßD­ù§îžÇ§xäšøyäÇxlxäj`¸­¸šø­D³¸äj`xßl¸äāDþxäÍ"¸äþžßøälx§îžÇ¸¿%¿āð%ö丳`¸­ø³xäx³šø­D-
³¸äÍ"DßžÇxxäø³Dlx§DäǸ`Däx³…xß­xlDlxälx`DßE`îxßþxßlDlxßD­x³îx§¸UD§i§DäxǞlx­žDäxäîD`ž¸³D§xä`DøäD³`žx³î¸älx­ž§xä
lx…D§§x`ž­žx³î¸äD§D¶¸Í§þžßøälx§DßžÇxäx`DßD`îxߞąDǸߧDx³¸ß­xßDǞlxą`¸³§DÔøxxþ¸§ø`ž¸³Dj§¸`øD§§¸`¸³þžxßîxx³ø³¸U¥x-
ālž…Ÿ`ž§lx`øD§Ôøžxß­xlžlDîxßDÇyøîž`DͳÇ߸­xlž¸j`DlDðćD¶¸ää¸Ußxþžx³
îžþ¸­øālž…Ÿ`ž§lx`øD§Ôøžxß­xlžlDîxßDÇyøîž`DͳÇ߸­xlž¸j`DlDðćD¶¸ää¸Ußxþžx³xø³DÇD³lx­žDÍ
Mutaciones
Hemaglutinina Neuraminidasa
Al igual que otros virus de ARN, la
Es una de las proteínas Su función consiste
replicación del virus de la gripe se ve
myåùÈyàŠ`Ÿymy¨ÿŸàùå en liberar las nuevas
y su antígeno principal. partículas víricas
afectada por un gran número de errores,
Se encarga de unir de la célula infectada. lo cual induce una tasa evolutiva muy
el virus a la célula in- å`¹mŸŠ`DmDȹày¨ elevada. En solo un año, los cambios
†y`ïDmDÎå`¹mŸŠ`DmD segmento 6 (violeta). genéticos sufridos por el virus de la gripe
por el segmento 4 resultan equiparables a los que experi-
(naranja). menta nuestra especie durante un millón
de años.
Segmentos
Ocho segmentos
Reagrupamiento
Envoltura Otro mecanismo que moldea la evolución
de ARN indepen- de proteína
mŸy´ïyå`¹mŸŠ`D´ de la gripe es el reagrupamiento: cuando
matricial M1
un total de 11 pro- dos virus coinfectan una misma célula, las
teínas (10 en nuevas partículas víricas pueden tomar
algunas cepas). algunos segmentos de un ancestro y otros
del segundo. Este proceso de mezcla
permite generar nuevas variedades con
gran rapidez. Si dos virus coinfectan
Proteína matricial M2 una célula, pueden producirse hasta 256
Membrana de lípidos Desempeña un papel funda- nuevas combinaciones. Hoy sabemos que
El virus la adquiere de la mental en la liberación del los procesos de reagrupamiento fueron
célula infectada. material genético del virus. los responsables de al menos tres de las
$ÀĂ$÷å¹´`¹mŸŠ`DmDåȹà cuatro pandemias de gripe que se
el segmento 7 (amarillo). declararon durante el siglo XX.

Y[fje[dbW7dj|hj_ZWo[dkdWWcfb_WlWh_[ZWZZ[^kƒif[Z[i enseñar a nuestro sistema inmunitario adaptativo a reconocer

(humanos, cerdos, aves, caballos, tigres, focas, camellos balle-
dWi"[_dYbkieckhY_ƒbW]ei$:khWdj[bei‘bj_ceiW‹ei"[ijW[deh-
me colección de datos ha permitido construir modelos matemá-
ticos para estudiar los cambios en el genoma de estos virus. ¿Qué
patrones rigen su evolución y su propagación por el planeta?
¿Cómo se combinan sus genomas para producir nuevas varian-
tes? ¿Cuál es el origen de las pandemias?
;bcWj[h_Wb][dƒj_YeZ[bl_hkiZ[bW]h_f[YedijWZ[7HDZ[
YWZ[dWi_cfb[$9eceejheil_hkiZ[7HD"[b]hWdd‘c[heZ[
errores que ocurren durante su replicación induce una tasa evo-
lutiva muy elevada. En solo un año, los cambios genéticos su-
fridos por el virus de la gripe resultan equiparables a los que
experimenta nuestra especie durante un millón de años. Unos
pocos años de evolución vírica equivalen a la diferencia que me-
dia entre un chimpancé y un humano. En apenas un siglo (el
j_[cfejhWdiYkhh_Ze[djh[bW]h_f[[ifW‹ebWZ['/'.obWfWdZ[-
c_WZ[(&&/[b][decWZ[bfWjŒ][dei[^WjhWdi\ehcWZe[dkd
15 por ciento: una variación genética similar a la existente en-
tre un ratón y un humano.
La alta tasa de evolución del virus de la gripe lo convierte en
un objetivo extremadamente esquivo de cualquier medida te-
hWfƒkj_YW$KdeZ[beicƒjeZeic|i[ÐY_[dj[ifWhWYecXWj_h
enfermedades infecciosas es la vacunación, la cual se basa en
patógenos. Sin embargo, la rápida evolución del virus de la gri-
pe hace muy difícil predecir cuál de ellos constituirá el mejor
candidato para diseñar la vacuna de cada temporada. A pesar
de que un comité de la Organización Mundial de la Salud se
reúne dos veces al año para decidir qué cepas se emplearán en
bWlWYkdW"ik[ÐYWY_WdkdYWfk[Z[]WhWdj_pWhi[Z[Wdj[cWde$
Cada 30 años, un nuevo virus de la gripe provoca una pan-
Z[c_W$BW‘bj_cWjklebk]Wh[d(&&/$7kdgk[[bd‘c[heZ[
muertes entre los infectados fue inferior al de las otras pande-
c_WiZ[bi_]befWiWZe"ik_hhkfY_ŒdfkieZ[cWd_Ð[ijebW\WbjW
de preparación de nuestra sociedad para reaccionar ante este
tipo de acontecimientos. Entender los patrones de evolución y
propagación del virus constituye, por tanto, un paso necesario
para predecir mejor su comportamiento y diseñar medidas sa-
d_jWh_Wic|i[ÐYWY[i$
REDES VÍRICAS
Implementar una campaña de vacunación en el momento y lu-
gar adecuados requiere conocer las pautas de propagación del
virus a lo largo del planeta. Todos sabemos que en las latitudes
altas la gripe aparece en invierno: entre noviembre y abril en el
hemisferio norte, y entre mayo y septiembre en el sur. En los tró-
picos, sin embargo, la enfermedad persiste durante todo el año,

38 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012

 R E D E S D E C O N E X I Ó N V Í R I CA

Tras los pasos del virus

"Däîy`³ž`Dälxäx`øx³`žD`ž¹³­DäžþDšD³Çøxäî¸DlžäǸäž`ž¹³lx§¸äž³þxäDl¸ßxäx§x³¸­Dlxø³¸äéćÍćććþžßøälx§DßžÇxDžä-
§Dl¸äx³î¸l¸x§­ø³l¸ÍäîølžDßxäxþ¸§ø­x³lxlDî¸ä`¸³îy`³ž`DälxD³E§žäžälxßxlxäɧDä­žä­DäÔøxäxx­Ç§xD³x³³îxß³xî
¸x³x§xäîølž¸lx§Däßxlxää¸`žD§xäÊÇxß­žîxlxlø`žß§¸äÇDî߸³xälxÇ߸ÇDD`ž¹³lx§þžßøäǸßx§ǧD³xîDÍ
§D³E§žäžälx§DäßxlxäþŸßž`DäÇxß­žîxDþxߞøDßÔøy³¸l¸äɧ¸`D§žąD`ž¸³xäx¸ßE‰`DäÊx¥xß`x³ø³D­Dā¸ßž³‹øx³`žDä¸Ußxx§`¸³-
¥ø³î¸lx§DßxljDäŸ`¸­¸`øD§xääxDßøÇD³x³­¹lø§¸äɐßøǸä­Eäž³îxß`¸³x`îDl¸äx³îßxäŸÔøx`¸³x§ßxäî¸ÊÍ"¸ä­¹lø§¸älxø³D
ßxlþŸßž`Dßxþx§D³ßøǸälxߞx䐸¸…D`î¸ßxäÔøx…D`ž§žîD³x§`¸³îDž¸çžlx³îž‰`DߧDäßxž¸³xäx¸ßE‰`DäÔøxx¥xß`x³ø³D­Dā¸ß
ž³‹øx³`žDä¸Ußxx§îßE‰`¸­ø³lžD§lxþžßøäÇxß­žîžßŸDlžäx¶Dß`D­ÇD¶DälxþD`ø³D`ž¹³­Eäx‰`D`xäÍ

Reconstrucción de los
movimientos del virus
Las variantes estacionales de la gripe H3N2

Intensidad de la transmisión
surgen de Asia. Se propagan por todo el
mundo hasta llegar a América del Norte y,
desde allí, migran a Sudamérica.

Rumanía Arabia
Saudí Eslovenia Grecia
Letonia
Islandia Madagascar

Guayana Catar Ucrania

francesa
Italia Holanda Egipto
Suecia
Irak Croacia
México
Kuwait Rusia Malasia España
Tailandia Singapur
Ecuador Reino
Nueva Fiji
Brasil Zelanda Unido Macau

Bangladés
Nueva Canadá
Islas Marianas Francia Hong Kong Caledonia
DE: «NETWORK ANALYSIS OF GLOBAL INFLUENZA SPREAD»; POR J. CHAN, A. HOLMES Y R. RABADÁN EN PLOS COMPUTATIONAL

Alemania
del Norte
Australia Nepal
Algeria
Dinamarca
BIOLOGY, VOL. 6, N.O 11, 2010 [CC BY 2.5] (mapa de propagación); CORTESÍA DEL AUTOR (módulos de la red vírica)

Nicaragua Rep. Checa

Kenia Filipinas
EE.UU. Chile Indonesia
Austria Irlanda

Vietnam
Suiza Finlandia
Sri Lanka
Noruega China
Islas Solomon India
Argentina Japón
Sudáfrica
Paraguay
Taiwán Turquía
Corea
Uruguay del Sur
Mongolia Guam
Honduras
Venezuela
Perú
Hungría

Análisis modular de la red vírica mundial Bulgaria

Guatemala
¨‘à¹å¹àmy`DmDù´Dmy¨Då`¹´yāŸ¹´yåàyŒy¦DåùÈyå¹yåÈy` Š`¹my´ïà¹
de la red. Los módulos que presentan un mayor número de interconexiones mutuas
se distinguen con un mismo color (azul, verde o rojo). El este y sudeste asiáticos,
Europa y América del Norte conforman módulos especialmente interconectados.

Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 39

 A/California/05/2009
A/México/4108/2009
Virus humano A/Israel/277/2009
Virus porcino riesgo o para averiguar qué factores facili-
A/Auckland/4/2009
Virus aviar A/cerdo/Indiana/P12439/2000 tan el contagio.
A/cerdo/Carolina del Norte/43110/2003
A/cerdo/Iowa/3/1985
Para reconstruir las redes de conexio-
A/cerdo/Ratchaburi/NIAH550/2003 nes víricas, podemos preguntarnos qué
A/Nueva Jersey/11/1976
A/cerdo/Tennessee/15/1976 continentes o países aparecen como fuen-
A/cerdo/Wisconsin/30954/1976 tes o sumideros de virus, qué lugares des-
A/cerdo/Hokkaido/2/1981
A/pato/NZL/160/1976 jWYWdfehikYedjh_XkY_ŒdWbjh|ÐYeckd-
A/pato/Alberta/35/1976
A/ánade real/Alberta/42/1977
dial de gripe o qué módulos de circulación
A/ánade rabudo/ALB/238/1979 vírica existen. Estas preguntas pueden
A/ánade rabudo/Alberta/210/2002
A/pato/Miyagi/66/1977
afrontarse mediante técnicas similares a
A/pato/Bavaria/1/1977 las que se emplean en el estudio de Inter-
A/cerdo/Bélgica/WVL1/1979
A/cerdo/Bélgica/1/1983 d[j$:[^[Y^e"dk[ijheWd|b_i_i[cfb[WXW
A/cerdo/Francia/WVL3/1984 Wb]eh_jceiYeceFW][HWda"gk[[i[bgk[
A/cerdo/Iowa/15/1930
A/Carolina del Sur/1/1918 utiliza Google para determinar las pági-
A/Alaska/1935 nas web más relacionadas con nuestra bús-
A/Wilson-Smith/1933
A/cerdo/Bakum/1832/2000 queda. Gracias a estas técnicas logramos
A/Roma/1949
A/Leningrado/1954/1
deducir que, en general, las variantes esta-
A/Memphis/10/1978 cionales surgen de Asia, se propagan des-
A/Hong Kong/117/1977
A/Arizona/14/1978
pués hasta América del Norte y, desde allí,
A/Chile/1/1983 fhei_]k[d ^WY_W IkZWcƒh_YW$ >WbbWcei
Estructura filogenética A/Memphis/51/1983 también que los trópicos y el sudeste asiá-
A/Suiza/5389/1995
del gen de la hemaglutinina tico aparecen como centros importantes
A/Dinamarca/20/2001
de los virus de tipo H1, desde A/Nueva York/241/2001 en la distribución del virus, así como la
la gripe española H1N1 de A/Canterbury del Sur/31/2000
A/Nueva York/63/2009
existencia de módulos muy interconecta-
1918 hasta la pandemia H1N1 A/Australia del Sur/58/2005 dos en el este y sudeste asiáticos, Europa
de 2009. La nomenclatura A/Dinamarca/50/2006
y América del Norte.
A/Wellington/12/2005
corresponde a A/procedencia A/California/02/2007
geográfica/cepa/año en el A/Mississippi/UR06-0242/2007 PATRONES EVOLUTIVOS
A/Kansas/UR06-0283/2007
que se aisló el virus. La alta tasa de evolución del virus de la
gripe nos permite seguir sus pasos no solo
con menores variaciones estacionales pero con un número simi- a través de la geografía, sino también en el tiempo. Los virus de
lar de afectados. ¿Qué mecanismos dictan estos ciclos y qué lo- bW]h_f[7ik[b[dYbWi_ÐYWhi[i[]‘dikifhej[‡dWiZ[ikf[hÐY_[
YWb_pWY_ed[i][e]h|ÐYWiWYj‘WdYece\eYeiZ[bW[d\[hc[ZWZ5 ^[cW]bkj_d_dW>"Z[bWgk[[n_ij[d'-ikXj_feiod[khWc_d_-
En principio, la comparación de los genomas de cepas aisla- ZWiWD"gk[fh[i[djW/ikXj_fei$BWifWdZ[c_WiZ['/'.o(&&/
das en diferentes regiones y momentos nos permite rastrear los \k[hedfheleYWZWifehl_hkiZ[bWlWh_[ZWZ>'D'$BWZ['/+-
movimientos del virus. Este tipo de análisis se enfrenta, no obs- ]h_f[Wi_|j_YWi[Z[X_ŒWkdl_hki>(D("obWZ['/,.]h_f[Z[
jWdj["WkdWZ_ÐYkbjWZ0[bh[f[hjeh_eZ[][decWiZ_ifed_Xb[i >ed]Aed]"WkdeZ[bj_fe>)D($7Z[c|i"bWiZ_\[h[dj[iY[fWi
fh[i[djW\k[hj[iWi_c[jh‡Wi][e]h|ÐYWio[ijWY_edWb[i$7kdgk[ de cada variedad se distinguen según el huésped, su proceden-
disponemos de numerosas secuencias de cepas aisladas en Amé- Y_W][e]h|ÐYWobW\[Y^W[dbWgk[i[^WW_ibWZe[bl_hki$
rica del Norte y en otras zonas de latitudes altas, otras regiones, El método usual para estudiar la historia evolutiva de una es-
como Sudamérica o los trópicos, no quedan tan bien represen- f[Y_[Yedi_ij[[dh[Yedijhk_hik|hXebÐbe][dƒj_YebWih[bWY_e-
tadas en las bases de datos. Sin embargo, la teoría de análisis d[iZ[fWh[dj[iYegk[]kWhZWd[djh[i‡bWiZ_\[h[dj[iY[fWi$;d
Z[h[Z[if[hc_j[YedjhWhh[ijWh[ijWiZ[ÐY_[dY_Wi$;d(&'&"`kd- [bYWieZ[beil_hkiZ[j_fe>'"^[ceihWijh[WZebWi[dZW[lebk-
jeWc_iYebWXehWZeh[iZ[bWKd_l[hi_ZWZZ[9ebkcX_W@ei[f^ j_lWgk[i_]k_Œ[bl_hkiZ[iZ[bW]h_f[[ifW‹ebWZ['/'.^WijWbW
9^Wdo7djedo>ebc[i"fhefki_ceikdcƒjeZefheXWX_b‡ij_Ye fWdZ[c_WZ[(&&/$;beh_][dZ[bWfWdZ[c_WZ['/'."i_d[cXWh-
que nos permitió rastrear los movimientos del virus y estable- go, permanece incierto. Algunos investigadores, incluido nues-
cer sus redes de conexión mundiales. tro grupo de la Universidad de Columbia, pensamos que es de
Podemos pensar las redes de conexiones de virus como aná- procedencia aviar. Lo que sí se sabe es que no solo infectó a hu-
logas a las redes sociales o a las que existen en Internet: hay pá- cWdei"i_dejWcX_ƒdWY[hZei[d7cƒh_YWZ[bDehj[$:[iZ[[d-
ginas web que incluyen un gran número de enlaces externos, tonces, sus descendientes se establecieron independientemente
otras que son visitadas por un muchos usuarios, grupos de sitios en humanos en todo el mundo y en cerdos en América del Nor-
con enlaces mutuos que dan lugar a módulos (individuos con in- j[$;ij[l_hki>'D'h[[cfbWpŒWbeigk[Y_hYkbWXWdYedWdj[h_e-
j[h[i[iYeckd[iojWcX_ƒd"YbWhe"f|]_dWim[XfeYeYed[YjW- ridad y se convirtió en la gripe estacional.
ZWiYed[bh[ije$:eiYedY[fjeiZ[]hWdkj_b_ZWZfWhWWdWb_pWh A lo largo de la evolución del virus, no todas las mutaciones
esta clase de conexiones son centralidad y modularidad. La cen- WfWh[Y[dYedbWc_icWfheXWX_b_ZWZ$BWijƒYd_YWiÐbe][dƒj_YWi
jhWb_ZWZZ[kddeZepedWi][e]h|ÐYWi"[ddk[ijheYWiec_Z[ jhWZ_Y_edWb[iYbWi_ÐYWdbeieh]Wd_icei[d\kdY_ŒdZ[bWii[c[-
ik_dÑk[dY_WieXh[[bYed`kdjeZ[bWh[Z$BWceZkbWh_ZWZ"feh janzas que guardan sus genomas. Sin embargo, otro posible aná-
otro lado, hace referencia a conjuntos de nodos que se encuen- lisis consiste en comparar sus patrones evolutivos. Por emplear
CORTESÍA DEL AUTOR

tran más conectados entre sí que con el resto. En las redes so- kdWWdWbe]‡WjecWZWZ[bW\‡i_YW"feZ[ceiZ[Y_hgk[bWÐbe][d_W
ciales, los grupos como la familia o los amigos constituyen ejem- estudia los cambios de posición a lo largo de una trayectoria,
plos de módulos. El estudio de la modularidad de las redes de mientras que el análisis de las mutaciones equivale a comparar
enfermedades infecciosas puede servir para detectar grupos de la dirección de las velocidades. En particular, dado que la gripe

40 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012

 PAT R O N E S D E M E Z C L A
Reagrupamiento e intercambio de información
øD³l¸l¸ä¸­Eäþžßøä`¸ž³…x`îD³ø³D­žä­D`y§ø§Djäøääx­x³î¸äÇøxlx³­xą`§DßäxÍäîxÇ߸`xä¸jlx³¸­ž³Dl¸ßxDßøÇD­žx³î¸j
¸ßžž³D³øxþDä`xÇDä`¸³ßD³ßDǞlxąālxäx­Çx¶Dø³ÇDÇx§…ø³lD­x³îD§x³x§¸ßžx³lx§DäÇD³lx­žDäÍ3ž³x­UDߐ¸j³¸î¸lDä§Dä
`¸­Už³D`ž¸³xäǸäžU§xääxlD³`¸³§D­žä­D…ßx`øx³`žDx³§D³DîøßD§xąDͧD³E§žäžälx§x³¸­Dlx§þžßøä`¸³îy`³ž`Dälxîx¸ßŸDlx§D
ž³…¸ß­D`ž¹³Çxß­žîxxĀîßDxßÔøyÇDî߸³xälx­xą`§D¸`øßßx³­EäD­x³øl¸Í"D‰øßDž§øäîßDø³x¥x­Ç§¸šžÇ¸îyîž`¸äx³`ž§§¸Í
1 Los virus procedentes
de dos cepas distintas
(roja y azul) coinfectan
una misma célula.
2 Tras la replicación,
sus segmentos se mezclan.
3 Las nuevas cepas víricas
incluyen segmentos de ambos
ancestros. Sin embargo, las mezclas
no surgen de acuerdo con un patrón
completamente aleatorio.
infecta a varios huéspedes, podemos preguntarnos por las mu-
taciones que afectan a los virus humanos, aviares o porcinos.
;d(&&,"`kdjeW7hdebZB[l_d[o>WhbWdHeX_di"feh[djed-
ces mis colaboradores en el Instituto de Estudios Avanzados de
Princeton, encontramos que los virus de la gripe en humanos
presentaban un patrón de mutaciones distinto del de los avia-
res. Entre otras características, observamos un incremento de
las bases uracilo y adenina, en detrimento de las de guanina y
citosina, respectivamente, a medida que el virus evolucionaba
[d^kcWdei$;b[\[Yje[iikj_bkd(fehY_[dje[d/&W‹eiZ[
[lebkY_Œd"f[heYedijWdj["begk[deif[hc_j[_Z[dj_ÐYWh[b^kƒi-
ped a partir del genoma del virus y reconstruir las trayectorias
evolutivas (una trayectoria evolutiva es el camino medio más
fheXWXb[gk[kd[beiYWcX_eih[]_ijhWZei[d[b][decW$
Siguiendo las trayectorias evolutivas hacia el pasado, resul-
jWfei_Xb[_Z[dj_ÐYWh[b^kƒif[ZWfWhj_hZ[bYkWbi[eh_]_dŒkdW
pandemia. En concreto, el genoma del virus de la gripe españo-
la presenta un espectro de mutaciones muy similar al de los vi-
rus que se encuentran actualmente en aves, lo que apuntaría a
un origen aviar. Las trayectorias evolutivas también nos permi-
ten inferir cambios futuros en el genoma vírico y entender los
procesos de adaptación de un virus a su huésped.
CÓCTELES DE VIRUS
Además de mutar, los virus de la gripe disponen de otro meca-
nismo evolutivo, similar en cierto sentido a la reproducción
4 En este caso, el segmen-
to 2 se distribuye de manera
uniforme entre las nuevas
cepas: si escogemos
al azar una de ellas,
la probabilidad
de que dicho seg-
mento provenga de
uno u otro ancestro
es del 50 por ciento.
Sin embargo, una vez cono-
cido el origen del segmento 2
en una cepa concreta, pode-
mos determinar con certeza la
procedencia de los segmen-
tos 3 y 7. Los segmentos 2, 3
Ăémyyåïyy¦y®È¨¹Êamarillo)
podrían entenderse como una
unidad de información en el
proceso de reagrupamiento
vírico.
sexual. El material genético del virus viene empaquetado en
.i[]c[djei_dZ[f[dZ_[dj[i"beiYkWb[iYeZ_ÐYWd^WijWkdje-
tal de 11 proteínas. Esta disposición del genoma implica que,
cuando dos o más virus procedentes de cepas distintas coinfec-
tan una misma célula, sus segmentos pueden mezclarse: cada
una de las nuevas partículas víricas puede tomar algunos seg-
mentos de un ancestro y otros del segundo.
Ese reagrupamiento desempeña un papel fundamental en el
proceso de evolución de la gripe. No solo porque se suma a la
ya de por sí elevada tasa de mutaciones del virus, sino porque
puede generar nuevas variedades con gran rapidez. Si dos virus
coinfectan una célula, pueden producirse 2.= 256 nuevas com-
X_dWY_ed[i1jh[iZ[[bbei"). = 6561, y cuatro, 4.3,+$+),$>eoiW-
bemos que el reagrupamiento fue el mecanismo responsable de
al menos tres de las cuatro pandemias del siglo ĎĎ$BWZ['/+-
kdl_hkiZ[j_fe>(D(i[Z[X_ŒWkdh[W]hkfWc_[dje[d[bgk[
un virus aviar y un humano intercambiaron tres segmentos. En
'/,."Zeii[]c[djeiZ[]h_f[Wl_WhWfWh[Y_[hed[dkddk[lel_-
hkiZ[bj_fe>)D($9ecel[h[cei"jWcX_ƒdbWfWdZ[c_W>'D'
Z[(&&/i[eh_]_dŒYeceYedi[Yk[dY_WZ[kdWYecfb[`WYWZ[dW
de reagrupamientos.
Si deseamos reconstruir la historia de los procesos de rea-
grupamiento durante la evolución del virus, un primer paso con-
siste en averiguar qué cepas nacieron a partir de combinacio-
nes de otras. Para responder a esta pregunta, nuestro grupo ha
desarrollado varios métodos estadísticos. La idea principal es
Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 41
sencilla: si dos virus descienden de un ancestro común, todos
sus segmentos deberían diferir en un número de mutaciones
aproximadamente proporcional a su longitud (cada segmento
cuenta con una extensión diferente: el de mayor tamaño con-
j_[d[kdei(*&&dkYb[Œj_Zei1[bc[dehZ[[bbeidebb[]WW/&&$
En caso contrario, podemos concluir que alguno de los segmen-
jeifei[[kdeh_][dZ_ij_dje1[iZ[Y_h"feZ[cei_d\[h_hbW[n_ij[d#
cia de un reagrupamiento en la historia del virus. Al analizar
todos los pares de virus y de segmentos, resulta posible evaluar
cuáles de ellos han aparecido como mezclas.
KdWl[p_Z[dj_ÐYWZeibeih[W]hkfWc_[djei[dbW^_ijeh_WZ[b
virus, podemos preguntarnos por los patrones más frecuentes
de mezcla. En principio, si dos virus coinfectan una misma cé-
lula, pueden producirse 256 nuevas reagrupaciones. Pero ¿se dan
realmente todas esas combinaciones en la naturaleza? Si consi-
deramos el reagrupamiento de dos virus, esperaríamos que la
mayoría de las combinaciones contuviesen 4 segmentos de un
ancestro y 4 del otro. La distribución de reagrupamientos debe-
ría asemejarse al reparto de caras y cruces que obtendremos al
bWdpWhkdWced[ZW.l[Y[i0Wkdgk[[dWb]‘dYWieeXi[hlWh[cei
.YhkY[i"ckY^ec|iWc[dkZeeXj[dZh[cei(YWhWio,YhkY[i"
con más frecuencia aún veremos 3 caras y 5 cruces, etcétera. Ese
reparto se conoce como distribución binomial.
R E AG R U PA M I E N T O Y PA N D E M I A S
El origen de la pandemia de 2009
"¸äÇ߸`xä¸älxßxDßøÇD­žx³î¸šD³Ç߸þ¸`Dl¸D§­x³¸äîßxälx§Dä`øDî߸ÇD³lx­žDäÔøxäxlx`§DßD߸³løßD³îxx§䞐§¸ÇDäDl¸Í"D
ÇD³lx­žDlxöćć´DÇDßx`ž¹`¸­¸`¸³äx`øx³`žDlxø³D`¸­Ç§x¥DîßD­Dlx­xą`§DäþŸßž`Däx³`xßl¸ä͸āäDUx­¸äÔøxxäî¸äD³ž­D-
§xäD`¸x³`¸³…D`ž§žlDlþžßøälx¸î߸äšøyäÇxlxäÉD§¸Ôøxx³šø­D³¸ä¸Dþx䳸äø`xlx`¸³îD³îD…ßx`øx³`žDʧ¸Ôøx§¸ä`¸³þžxßîxx³
`D³lžlDî¸äÇx߅x`î¸äÇDßDx³xßDß³øxþDä­xą`§DäþŸßž`DäÍ
H1N1
de cerdo
eurasiático
H1N1
de cerdo clásico
H3N2
humano
Aviar
(varios tipos)
1990
42 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012
Sin embargo, la mayoría de las reagrupaciones de virus no
respetan el patrón binomial. Para determinar qué mezclas víri-
cas se producen más a menudo, podemos estudiar qué subcon-
juntos de segmentos guardan más relaciones de lo esperado. Lo
más sencillo consiste en comenzar con dos segmentos y pregun-
tarnos hasta qué punto podemos deducir el origen del primero
si conocemos la procedencia del segundo. Las herramientas de
la teoría de la información (cantidades como entropía, informa-
Y_ŒdckjkWeYehh[bWY_ŒdjejWbdeif[hc_j[dYWbYkbWh[ij[j_fe
de correlaciones. Por ejemplo, si dos segmentos son indepen-
dientes, su información mutua será cero (o muy próxima a cero,
fehÑkYjkWY_ed[i[ijWZ‡ij_YWi$;dYWcX_e"i_[beh_][dZ[kde
de ellos permite predecir el de su compañero, la información
mutua será elevada. Esta idea puede extenderse a subconjun-
tos arbitrarios de segmentos.
En humanos nos encontramos varias mezclas por año, que,
fehbe][d[hWb"j_[d[dbk]Wh[djh[l_hkiZ[bc_icej_fe>)D(
o>'D'$F[hebeifWjhed[iZ[c[pYbWc|i_dj[h[iWdj[iWfWh[-
cen en los virus porcinos. Por lo general, los virus humanos no
infectan a aves y los aviares no se transmiten a humanos. Sin
embargo, los virus humanos y algunos aviares se encuentran
muy a menudo en cerdos, por lo que estos animales constitu-
yen candidatos perfectos para engendrar nuevas mezclas [véase
H1N2
de cerdo
americano
H1N1
humano
(pandemia de 2009)
H3N2
de cerdo americano
(«reagrupante triple»)
2000 2009
»<|Xh_YWiZ[]h_f[¼"feh>$8hWdim[bb1?ĄČûĉĊÿý÷ùÿĶĄď9ÿûĄùÿ÷,
marzo de 2011]. Al estudiar las diferentes combinaciones de vi-
hkifehY_dei"dk[ijheWd|b_i_i_Z[dj_ÐYŒY_[hjeifWjhed[iZ[h[W-
grupamiento más recurrentes que otros. Por ejemplo, hallamos
gk[beii[]c[djei[dYWh]WZeiZ[YeZ_ÐYWhbWifeb_c[hWiWibWi
[dp_cWigk[_dj[hl_[d[d[dbWh[fb_YWY_ŒdZ[b7HDi[h[W]hk-
fWdYedc|i\h[Yk[dY_Wgk[[bh[ije$:[^[Y^eÄogk_p|dejWd
iehfh[dZ[dj[c[dj[Ä"[ijeifWjhed[iZ[c[pYbWh[ikbjWdi_c_-
bWh[iWbeigk[eh_]_dWhedbWifWdZ[c_WiZ['/+-o'/,.$
LA PANDEMIA H1N1 DE 2009
;b/Z[WXh_bZ[b(&&/"kd^ecXh[Z[+*W‹eiZ[[ZWZoik^_`W
Z[',W‹ei\k[hed_d]h[iWZei[dkdWYb‡d_YW[dIWd:_[]eYed
fheXb[cWih[if_hWjeh_eiW]kZei$:khWdj[bWiZeii[cWdWii_-
guientes, el número de casos con síntomas parecidos aumentó
de manera drástica. El 21 de abril, los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades de EE.UU. anunciaban la detección
de un nuevo virus de la gripe, relacionado con otros que estaban
circulando en cerdos en América del Norte. El 24 de abril, las
Wkjeh_ZWZ[iZ[iWbkZc[n_YWdWi_d\ehcWhedZ[.+*YWieiZ[d[k-
ced‡W"beiYkWb[ifheleYWhedbWck[hj[W+/f[hiedWi$;b(.Z[
WXh_b"9WdWZ|";ifW‹W"?ihW[b"H[_deKd_ZeoDk[lWP[bWdZWh[-
Ðh_[hedYWieifWh[Y_Zei$;b''Z[`kd_e"bWEh]Wd_pWY_ŒdCkdZ_Wb
de la Salud declaraba una nueva pandemia.
Laboratorios de todo el mundo comenzaron a aislar y se-
cuenciar el genoma del nuevo virus. En pocas semanas se ana-
lizaron cepas procedentes de lugares tan diversos como Nueva
York, México, París, Tokio o Buenos Aires. Los genomas de to-
das ellas mostraban grandes semejanzas, lo que apuntaba a un
origen muy reciente. Gracias a una serie de análisis estadísti-
cos, fue posible demostrar que el ancestro común de los virus
gk[fheleYWhedbWfWdZ[c_WZ[(&&/^WX‡WWfWh[Y_Ze[d[d[-
heZ[[i[W‹e"jh[ic[i[iWdj[iZ[gk[\k[hW_Z[dj_ÐYWZe$
7b_]kWbgk[bWiWdj[h_eh[i"bWfWdZ[c_WZ[(&&/ikh]_ŒYece
consecuencia de una compleja trama de reagrupamientos. Nues-
tro grupo fue uno de los que logró reconstruir de manera par-
cial la historia del virus. Sus ancestros más directos habían es-
tado circulando en cerdos en Eurasia y América del Norte. A su
vez, estos últimos se hallaban relacionados con otro virus porci-
de"Z[dec_dWZe»h[W]hkfWdj[jh_fb[¼"gk[^WX‡WWfWh[Y_Ze^W-
Y_WÐdWb[iZ[beiW‹eidel[djWogk[Yedj[d‡Wi[]c[djeiZ[eh_-
gen humano, porcino y aviar. Aún desconocemos cómo, cuándo
y dónde se produjo el virus pandémico y de qué manera acabó
infectando a humanos. El sistema de vigilancia del virus de la
]h_f[[i_dikÐY_[dj["ieXh[jeZe[dbegk[h[if[YjWWbeiZ[eh_-
gen aviar y porcino. La imposibilidad de localizar virus relacio-
nados con la pandemia desde 2001 hasta las primeras cepas ais-
bWZWi[dcWhpeZ[b(&&/ik]_[h[gk["fheXWXb[c[dj["beiWdY[i-
tros del virus pandémico estaban circulando en uno de los
muchos lugares del mundo donde la información sobre estos vi-
rus es escasa o inexistente.
Sin embargo, aun en ausencia de tales datos resulta posible
para desencadenar una respuesta por parte de nuestro sistema
inmunitario, por lo que una estrategia evolutiva del virus con-
sistiría en suprimirlas.
¿H5N1?
Feh\ehjkdW"bWfWdZ[c_WZ[(&&/YWkiŒc[deick[hj[igk[iki
fh[Z[Y[iehWi$´J[dZh[ceijWdjWik[hj[bWfhŒn_cWl[p5:[iZ[
[bW‹e(&&)"bW]hWdfh[eYkfWY_Œdh[i_Z[[dbW]h_f[Wl_Wh>+D'$
>WijW[b'(Z[cWhpeZ[(&'("bWECI^Wh[\[h_Ze+/,_d\[YY_e-
nes de esta gripe en humanos, entre los cuales ha habido 350
fallecimientos.
A la hora de evaluar la mortandad de una enfermedad infec-
ciosa han de tenerse en cuenta dos parámetros. El primero es el
d‘c[heZ[f[hiedWigk[YedjhW[dbW[d\[hc[ZWZ1[bi[]kdZe"bW
tasa de fallecimientos entre los infectados. La cantidad relevan-
j[[i[bfheZkYjeZ[[ijeiZeid‘c[hei$BW]h_f[>'D'Z[(&&/
_d\[YjŒWkd]hWdd‘c[heZ[_dZ_l_Zkei1i_d[cXWh]e"de\Wbb[-
cieron tantos como en las pandemias anteriores (unos pocos por
YWZW'&$&&&_d\[YjWZei$BW]h_f[Wl_Wh>+D'h[ikbjWckofh[e-
cupante porque el 60 por ciento de los infectados mueren. Sin
[cXWh]e"ikjhWdic_i_Œd[d^kcWdei[iXW`W"begk[i[h[Ñ[`W
en casos dispersos en varios países (como Indonesia, Egipto, Viet-
dWce9^_dW$9edjeZe"bW]hWdhWf_Z[pYedbWgk[[lebkY_edW
el virus nos impide saber si este mutará para propagarse entre
^kcWdeiZ[cWd[hW[ÐY_[dj[$
:_Y^WYk[ij_ŒdfeZh‡Wh[ifedZ[hi[i_ikf_ƒi[ceiYk|djWick-
taciones necesita el virus para propagarse entre humanos. Si bas-
ta con una o dos, habremos de prepararnos para una pandemia
de proporciones apocalípticas. Si el número ronda el centenar, la
probabilidad de que el virus acabe transmitiéndose a humanos
es casi nula. El estudio del problema combinatorio reviste un
enorme interés. En la actualidad, varios grupos de todo el mun-
do estamos intentando dar respuesta a esta pregunta por medio
de métodos computacionales y experimentales [véase «Palos en
bWihk[ZWi¼"feh7Zeb\e=WhY‡WIWijh["en este mismo número].
H[Yedijhk_hbW[lebkY_Œdo[beh_][dZ[beifWjŒ][deideif[h-
c_j[_Z[dj_ÐYWhgkƒckjWY_ed[iZ[j[hc_dWdbWWZWfjWX_b_ZWZo
patogenicidad en humanos, las condiciones sociales y culturales
que permiten la interacción entre humanos y otras especies, y la
adaptación y propagación de virus emergentes. En el caso de la
gripe, conocemos algunas mutaciones relevantes para la adapta-
Y_ŒdZ[bl_hkiW^kcWdei"f[he[ijWideiedikÐY_[dj[id_d[Y[-
sarias. La revolución genómica de los últimos años está permi-
tiendo el desarrollo de técnicas estadísticas para evaluar dichos
patrones de evolución, estimar el riesgo de posibles pandemias,
_Z[dj_ÐYWh_dikÐY_[dY_Wi[dbWl_]_bWdY_WZ[fWjŒ][dei[c[h][d-
tes y guiar la puesta en marcha de medidas de salud pública.
PA R A S A B E R M Á S
›DàD`ïyàŸĆD´¹†ï›yÀµÀ~Ÿ´Œùy´ĆDȹ¨Ă®yàDåy‘y´yÎ J. K. Taubenberger, A. H. Reid,
R. M. Lourens, R. Wang, G. Jin y T. G. Fanning en Nature, vol. 437, págs. 889-893, 2005.
obtener información sobre la evolución del virus. El análisis del 0Dïïyà´å¹†yÿ¹¨ù´D´m›¹åï‘y´y®Ÿ®Ÿ`àĂŸ´Ÿ´Œùy´ĆDD´m¹ï›yà2%ÿŸàùåyåÎ B. D.
genoma de los miles de virus porcinos, aviares y humanos depo- Greenbaum, A. J. Levine, G. Bhanot y R. Rabadán en PLoS Pathogens, vol. 4, n.o 6, pág. e1000079,
6 de junio de 2008.
sitados en las bases de datos permite aislar patrones relaciona-
ZeiYedbW[lebkY_Œd[d^kƒif[Z[iZ_\[h[dj[i$@kdjeWB[l_d[o
Ben Greenbaum, también del Instituto de Estudios Avanzados
Z[Fh_dY[jed"dk[ijhe]hkfe_Z[dj_ÐYŒWb]kdWii[‹Wb[ih[bWY_e-
nadas con el huésped de origen. En humanos, los virus tienden
a suprimir determinadas combinaciones de nucleótidos, como
K9=7khWY_be"Y_jei_dW"]kWd_dWoWZ[d_dW$;bbefheXWXb[c[d-
te se deba a que este tipo de secuencias posee alguna capacidad
y¹‘àDțŸ`myÈy´my´`yjåùàÿyŸ¨¨D´`yjD´m¹àŸ‘Ÿ´å¹†ï›y÷ĈĈµŸ´Œùy´ĆDÊÀ%ÀËÿŸàùåÎ
V. Trifonov, H. Khiabanian y R. Rabadán en The New England Journal of Medicine, vol. 361, págs.
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%yïĀ¹à§D´D¨ĂåŸå¹†‘¨¹UD¨Ÿ´Œùy´ĆDåÈàyDmÎ J. Chan, A. Holmes y R. Rabadán en PLoS Com-
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'¨Ÿ‘¹´ù`¨y¹ïŸmy®¹ïŸ†åï›DïmŸåDÈÈyDàmùàŸ´‘ï›yyÿ¹¨ù´¹†Ÿ´Œùy´ĆDÿŸàù埴›ù®D´å
increase alpha interferon secretion by plasmacytoid dendritic cells. S. Jiménez Baranda,
B. Greenbaum, O. Manches, J. Handler, R. Rabadán, A. Levine y N. Bhardwaj en Journal of Viro-
logy, vol. 85, n.o 8, págs. 3893-9904, abril de 2011.
Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 43