9

Agonistas de monoamina
("Antidepresivos"), incluidos los
agonistas de la dopamina ("Estimulantes")

METROLOS AGONISTAS DE ONOAMINA (ANTIDEPRESIVOS) SON LOS MÁS UTILIZADOS clase

de psicofármacos. Hay tres monoaminas principales y, por tanto, tres efectos
principales de los agonistas de monoamina: serotoninérgico, noradrenérgico y
dopaminérgico. Como se describe enCapítulo 3, estos efectos se combinan más
a menudo que puros.

AGONISTAS DE SEROTONINA

Los principales agonistas de la serotonina son los inhibidores de la bomba de recaptación

de serotonina. Aunque comúnmente se les llama inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS), eliminamos el término "selectivos" para referirnos a estos agentes solo
como "SRI". Como se discutió enCapitulo 2, esta corrección se hace porque el sistema de
monoaminas en el cerebro está interrelacionado y, por lo tanto, es imposible ser puramente
selectivo para los efectos en un solo sistema de monoaminas (Recuadro 9.1).

RECUADRO 9.1

CONSEJOS GENERALES PARA EL TRATAMIENTO SRI

1. Dosifique todos los agentes una vez al día por la mañana, con la
excepción de paroxetina (que puede ser sedante) y fluoxetina (en el
 minoría de personas que experimentan sedación).
2. La fluoxetina requiere un ensayo terapéutico más prolongado, pero tiene menos
abstinencia de serotonina.
3. La sertralina funciona bien en las vacaciones de fin de semana para tratar la
disfunción sexual.
4. Citalopram es el más selectivo para la recaptación de serotonina.
5. La sertralina y el citalopram tienen la menor cantidad de interacciones farmacológicas.
6. La paroxetina puede tener el efecto más ansiolítico.
7. Observe cuidadosamente los estados mixtos en el trastorno bipolar mal
diagnosticado, así como la acatisia, como posibles factores de riesgo de
suicidio.

Si hay un aumento de la actividad de la serotonina, se producirán efectos sobre la

actividad de la noradrenalina y / o la dopamina, a través del haz del prosencéfalo
medial, que tiene numerosas interdigitaciones entre los axones de los diferentes
sistemas de monoaminas. Incluso a nivel de la sinapsis, la mayoría de los SRI no son
selectivos para la serotonina, pero pueden ser inhibidores de la recaptación de otras
monoaminas, como se describe enCapítulo 3.
Así, el SRI clásico, fluoxetina (Prozac), tiene tanto bloqueo de la recaptación de
noradrenalina como venlafaxina (Effexor), que se comercializa como un inhibidor
de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSN). Además, la sertralina (Z
oloft) tiene tanto bloqueo de la recaptación de dopamina como el metilfenidato
de anfetamina, y más que el bupropión, que comúnmente se considera un
agonista de la dopamina. El único inhibidor de la recaptación de serotonina
verdaderamente selectivo a nivel de la sinapsis es el citalopram (Celexa) y su
enantiómero activo escitalopram (Lexapro). Pero nuevamente, incluso este
efecto no es selectivo a nivel del cerebro debido a las interconexiones de los
sistemas de monoaminas en el haz mediano del prosencéfalo. Los efectos
clínicos de estos agentes se comentan a continuación.

Eficacia

No se ha demostrado que los SRI sean más eficaces que los antidepresivos
tricíclicos (ATC); más bien, su ventaja parece ser una mejor tolerabilidad y
aceptabilidad por parte del paciente. Este es un punto fuerte que vale la pena
enfatizar. Muchos médicos en los Estados Unidos casi exclusivamente
use SRI, a menudo pasando por todos los medicamentos de esta clase, probando
ocasionalmente algunos de los antidepresivos atípicos más nuevos y rara vez o
nunca usando ATC o inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Este enfoque
asume que los SRI tienen una eficacia igual o mejor que los otros agentes. De
hecho, los ATC, los IMAO y la venlafaxina son más eficaces que los SRI en
poblaciones específicas, especialmente en pacientes hospitalizados y melancólicos.
Sin embargo, la seguridad es un asunto importante y la popularidad de los SRI no
deja de tener una razón. A veces, los médicos confunden la seguridad farmacológica
con la seguridad clínica. En otras palabras, dado que los SRI no son letales debido a los
efectos fisiológicos directos, los médicos actúan como si fueran seguros y no letales en
cualquier circunstancia clínica. Este no es el caso de determinadas situaciones, las más
importantes de las cuales son la depresión bipolar y la acatisia. En la depresión bipolar,
los SRI pueden inducir un estado maníaco mixto altamente asociado con el suicidio.
También existe la posibilidad de que la acatisia inducida por SRI también pueda resultar
en suicidio. Por tanto, la seguridad farmacológica de los SRI no implica que los médicos
puedan utilizarlos con impunidad independientemente de las circunstancias clínicas. La
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) publicó una "advertencia de
recuadro negro" para tales tendencias suicidas relacionadas con el SRI, específicamente
en relación con niños y adultos jóvenes (menores de 25 años); este importante tema se
analiza más adelante en este capítulo.

Interacciones con la drogas

Las diferencias entre los SRI en los efectos sobre las enzimas metabólicas hepáticas
también son esenciales para comprender cómo usar estos diversos medicamentos.

Síndrome de abstinencia de serotonina

Han sido necesarias alrededor de dos décadas de uso con SRI para que muchos médicos se den
cuenta de que existe un problema importante con estos agentes que no se había apreciado
anteriormente: tienen un síndrome de abstinencia severo. Anteriormente, los efectos
secundarios señalados aquí habían sido la principal preocupación con estos agentes: disfunción
sexual, efectos gastrointestinales, apatía y similares. Ahora está claro que estos efectos
secundarios son mínimos frente al riesgo más común y a largo plazo del síndrome de
abstinencia de serotonina. Este tema es tan importante que tiene sentido para
que los médicos y los pacientes se pregunten, antes de comenzar cualquier prescripción
de SRI, como en la decisión de ir a la guerra, "¿cuál es la estrategia de salida?" ¿Cuánto
tiempo deben tomar los pacientes el SRI? Debe tenerse en cuenta la duración del
criterio de valoración, a diferencia de la práctica habitual del tratamiento a largo plazo
indefinido. Estas preguntas deben hacerse porque todos los SRI causan síndrome de
abstinencia de serotonina cuando se usan, al parecer, durante aproximadamente un
año o más.
Esta condición consiste en una variedad de síntomas físicos y psicológicos,
que incluyen fatiga, síntomas similares a los de la gripe, sensaciones de
relámpago, parestesias, dolor de cabeza, ansiedad marcada y estado de
ánimo disfórico. Una analogía sería la experiencia de un ataque de pánico
que nunca desaparece. La constelación de estado de ánimo ansioso /
disfórico con fatiga puede hacer que el síndrome parezca un episodio
depresivo, y se malinterpreta con frecuencia como una recaída depresiva,
con la conclusión de que uno “necesita” el SRI. Esto sería análogo a decir que
alguien necesita un opiáceo cuando se enfrenta a los dolores
gastrointestinales de la abstinencia de opiáceos. Este es el problema: no se
puede decir si los SRI son realmente efectivos en la prevención de
mantenimiento de los episodios depresivos en ese entorno, o si han
producido un fenómeno de síndrome de abstinencia.

Un aspecto del síndrome de abstinencia es que puede ser tan doloroso y

extremo que algunos pacientes se vuelven suicidas, y hay evidencia de que las
ideas e intentos suicidas aumentan durante el síndrome de abstinencia de
serotonina. El paciente o el médico no deben tolerar este síndrome de
abstinencia. Se deben hacer esfuerzos para prevenirlo o mejorarlo de manera
agresiva. Un enfoque consiste en evitar los agentes que tienen más
probabilidades de causarlo. Ésta es una característica en la que estos agentes
pueden diferir notablemente. Está claro que lo peor con venlafaxina, paroxetina
y duloxetina. El síndrome de abstinencia de serotonina más leve ocurre con la
fluoxetina, que tiene la vida media más larga.
A menudo, es necesario utilizar fluoxetina como agente de reducción progresiva. Debe
usarse de forma rutinaria cuando se maneja la terminación del tratamiento con los tres
agentes descritos anteriormente que tienen los peores síndromes de abstinencia. Por lo
general, es más seguro cambiar a los pacientes a fluoxetina y luego disminuir gradualmente
esta última, en lugar de intentar disminuir directamente la paroxetina, la duloxetina o la
venlafaxina. Los médicos pueden tardar mucho en reducir los SRI, especialmente durante
una reducción gradual de fluoxetina. De tres a seis meses es
razonable, o más, para una reducción gradual de los SRI. No es necesaria una reducción
más rápida durante un mes aproximadamente y, a menudo, conduce a una abstinencia
grave. Rara vez se tolera la interrupción brusca. Si se espera un tratamiento a muy largo
plazo, los pacientes deben comprender que se están comprometiendo con el
tratamiento indefinido con SRI, con notables complicaciones potenciales del síndrome
de abstinencia de serotonina en caso de que alguna vez lo necesiten o decidan
detenerlo.

Disfunción sexual

La disfunción sexual es probablemente el efecto secundario más común de

los SRI. A pesar de los bajos informes en los primeros ensayos clínicos
controlados, la experiencia posterior indica que aproximadamente el 50% de
los pacientes tratados a largo plazo con SRI desarrollan disfunción sexual. La
disfunción varía desde disminución de la libido hasta incapacidad para
alcanzar el orgasmo y dificultad para eréctil. Este efecto puede deberse en
parte a la estimulación de los receptores 5HT-2, ya que los agentes que
bloquean ese receptor (como la nefazodona y la mirtazapina) producen
menos disfunción sexual. Los fines de semana "vacaciones de
medicamentos", particularmente con sertralina como se indica más adelante,
a veces se usan para minimizar este efecto secundario. Es una realidad clínica
que la disfunción sexual no se informa si no es examinada específicamente
por los médicos;
Este problema es especialmente común en el tratamiento de la depresión con
SRI, ya que muchos pacientes deprimidos experimentan disfunción sexual como
parte del síndrome depresivo y puede ser difícil reconocer un deterioro adicional
debido a los medicamentos. Un médico debe sospechar si la mayoría de los
síntomas depresivos mejoran, excepto la función sexual. Una vez más, el médico
debe consultar constantemente sobre la función sexual para detectar tal falta de
mejora.

Otros efectos secundarios

Otros efectos secundarios comunes a toda la clase son los efectos secundarios
gastrointestinales y la alteración de la arquitectura del sueño. Los efectos secundarios
gastrointestinales suelen incluir diarrea y náuseas. Es un hecho a menudo poco
reconocido que hay más receptores de serotonina en el sistema nervioso entérico.
sistema del intestino que en el cerebro. El sistema nervioso entérico del intestino es un
sistema nervioso periférico independiente, que consiste principalmente en conexiones
serotoninérgicas que utilizan receptores 5HT-3. La mirtazapina, un bloqueador 5HT-3,
produce menos efectos secundarios gastrointestinales. Otra forma de manejar estos
efectos secundarios puede ser agregar ondansetrón, un antagonista selectivo del
receptor 5HT-3 indicado por la FDA para tratar las náuseas relacionadas con la
quimioterapia, al SRI ofensivo.
El efecto de los SRI en la arquitectura del sueño (progresión de una etapa del
sueño a otra) también es común. Las etapas del sueño están muy influenciadas por
las neuronas serotoninérgicas en los núcleos del rafe de la médula y la
protuberancia. La progresión de una etapa del sueño a otra se ve interrumpida por
los SRI. Clínicamente, los pacientes experimentan despertares a mitad de ciclo en
medio de la noche, así como sueños vívidos. La trazodona regulariza las transiciones
entre las etapas del sueño, lo que resulta en su popularidad como complemento
contra el insomnio en la polifarmacia con SRI. La nefazodona y el bupropión
también parecen mejorar la arquitectura del sueño. Debido a estos efectos del
sueño, los SRI generalmente deben dosificarse por la mañana, con la excepción de
algunas personas que experimentan sedación con paroxetina y ocasionalmente
fluoxetina, que deben administrarse por la noche en esos individuos.

El síndrome de "mejor que bien"

El prozac (fluoxetina) y los SRI se han vuelto famosos por posiblemente hacer
que las personas estén "mejor que bien", el concepto introducido por Peter
Kramer de que tales SRI pueden alterar lo que solía llamarse la "personalidad
melancólica", una mezcla de síntomas crónicos distímicos y ansiosos. Estas
personas parecían volverse menos ansiosas y más extrovertidas con los SRI.
Este tema ha generado mucha controversia, tanto en cuanto a si realmente
ocurre, y si es así, qué significa ética y clínicamente. Una perspectiva es que
algunos pacientes de hecho tienen tales respuestas a los SRI, que son en
parte cambios en la personalidad y en parte mejoras en los síndromes
depresivos que habían sido excluidos del DSM-III, como la “depresión
neurótica” (como se analiza enCapítulo 19). Estos efectos de los SRI siempre
deben distinguirse de la ocurrencia común de depresión bipolar mal
diagnosticada con hipomanía o manía resultante.
El síndrome de apatía

También puede ocurrir el efecto contrario. Algunas personas con una personalidad de
línea de base baja en ansiedad y muy extrovertidas (a menudo hipertímicas)
experimentarán los efectos reductores de ansiedad de los SRI como restrictivos. Los SRI
parecen inducir un síndrome de apatía en estas personas. Este efecto no se comprende
claramente, pero se especula que los SRI podrían reducir la actividad del lóbulo frontal
en algunos pacientes (aunque la mayoría de los SRI aumentan la actividad del lóbulo
frontal). Este efecto da como resultado un aplanamiento del afecto, a veces descrito por
los pacientes como una disminución de la capacidad de "sentir" experiencias, o una
atenuación de las fluctuaciones normales del estado de ánimo. En otras palabras, es
posible que los pacientes no puedan estar adecuadamente tristes cuando deberían
estar, o adecuadamente felices cuando deberían estar, en comparación con la forma en
que la mayoría de las personas no deprimidas reaccionarían en esas circunstancias. Este
síndrome de apatía puede ser un efecto sutil para que lo reconozcan los pacientes o los
médicos. Puede confundirse con una continuación de la anhedonia depresiva o
posiblemente verse como una recurrencia de la depresión. En los pacientes que se
recuperan de la mayoría de los síntomas neurovegetativos, excepto la anhedonia, debe
sospecharse el síndrome de apatía.

Suicidio y acatisia

Un tema ineludible en relación con los ISR es el riesgo de suicidio. Este problema se
plantea con mayor frecuencia en relación con la fluoxetina, pero esta relación
probablemente refleja la mayor disponibilidad de fluoxetina en comparación con otros
SRI. Se han planteado casos legales que argumentan a favor de una asociación con el
suicidio con la mayoría de los SRI, y la FDA ha instituido una advertencia de recuadro
negro sobre el suicidio inducido por SRI en los niños. Este tema se discute con más
detalle enCapitulo 27, pero aquí se proporciona un breve resumen. La advertencia de la
FDA se basa en un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados en niños,
muchos de los cuales no están publicados, que demostraron un aumento de más del
50% del riesgo relativo de suicidio (intentos o aumento de la ideación suicida) en una
muestra total de aproximadamente
5.000 niños estudiados. Si bien esto es importante, ya que indica un riesgo real, también
debe tenerse en cuenta que las tasas absolutas de suicidio fueron alrededor del 4% con SRI
versus alrededor del 2% con placebo, lo que significa que este aumento del riesgo
probablemente ocurre en alrededor del 5% o menos de niños tratados.
No obstante, este hecho, así como la ausencia de suicidios consumados en esos
estudios, no debería generar una falsa complacencia. Como ocurre con todos los
ensayos clínicos aleatorizados, los sujetos que ingresan se eligen cuidadosamente
para que sean de bajo riesgo y cumplan con los requisitos; La ideación suicida de
alguna importancia fue un criterio de exclusión para casi todos esos estudios. En
todo caso, por lo tanto, el metanálisis de la FDA subestima el verdadero riesgo en la
población general de niños. Además, existen efectos secundarios molestos y efectos
secundarios fatales. Un 5% el riesgo de náuseas es
irrelevante, pero un riesgo de muerte del 5% es inaceptable, incluso si el fármaco
también salva vidas (lo que aún no se ha demostrado con los SRI en relación con la
prevención del suicidio).
Por lo tanto, la consecuencia de la decisión de la FDA debería ser lo que
la FDA pretendía y lo que de hecho ha sucedido: el uso indiscriminado
previo de los SRI ha sido reemplazado por un mayor ejercicio del juicio
clínico, que siempre debería haber sido el caso. El extremo opuesto, no
usar nunca SRI, también es inapropiado.
Si ahora aceptamos que ocurre suicidio inducido por SRI, la siguiente
pregunta es, ¿por qué? Algunos críticos parecen creer que hay algo
intrínsecamente peligroso en estos medicamentos; esta afirmación no ha
sido fundamentada. En mi opinión, otras dos causas potenciales parecen ser
mucho más probables y también prevenibles.
En primer lugar, existe la posibilidad de un diagnóstico erróneo de la enfermedad
bipolar o de un pródromo temprano a una enfermedad bipolar posterior. Algunos
estudios de niños indican que hasta el 50% de los niños deprimidos (edad media 12)
desarrollan episodios maníacos o hipomaníacos en una década de seguimiento.
Teniendo en cuenta que la edad de aparición del trastorno bipolar es mucho antes que
la depresión unipolar (finales de la adolescencia frente a finales de los 20), los médicos
siempre deben tener un alto índice de sospecha de trastorno bipolar latente en niños
deprimidos. Además, los episodios maníacos en los niños suelen ser mixtos y alrededor
del 60% de los estados mixtos implican un aumento
suicidalidad, una cifra que es incluso más alta que la ocurrencia de suicidio en la
depresión pura. Estadísticamente, si el 50% de aparentemente deprimido
los niños son de hecho bipolares, de lo que uno podría esperar fácilmente que el 10% de
ellos (o más) desarrollarían episodios maníacos si se les administrara monoterapia
antidepresiva; estas cifras podrían explicar fácilmente la tasa de suicidio del 5% observada
en la base de datos de la FDA.
En segundo lugar, los SRI pueden causar los síntomas extrapiramidales de la
acatisia (discutidos con más detalle enCapítulo 10). Acatisia es muy
experiencia disfórica e incómoda, a menudo malinterpretada como agitación o
empeoramiento de la depresión. Cuando no se reconoce ni se trata, puede
aumentar la ideación suicida y parece haber sido un factor en varios casos raros
de suicidio asociado con fluoxetina. Aunque probablemente sea menos común
que la manía inducida por SRI, se ha informado que la acatisia relacionada con
SRI ocurre en hasta el 10% de las personas tratadas.
¿Qué deben hacer los médicos? Primero, descarte cuidadosamente la enfermedad
bipolar, teniendo en cuenta que no se puede descartar de manera efectiva en los niños,
ya que es posible que aún no hayan tenido su primer episodio maníaco o hipomaníaco.
En los niños, por lo tanto, el concepto de espectro bipolar, incluido el énfasis en los
antecedentes familiares, puede ser especialmente relevante (verCapítulo
28). Además, los médicos deben advertir a los pacientes sobre la acatisia y
buscar cuidadosamente este efecto secundario, especialmente en los
primeros meses de tratamiento, y deben estar preparados para reducir la
dosis de SRI o detener el SRI, o tratar con propanolol. Nunca se debe dejar
que la acatisia se infecte: debe terminarse lo antes posible.

SRIS INDIVIDUAL

Ver Cuadro 9.1 para obtener un resumen de los inhibidores de la recaptación de serotonina individuales.

Fluoxetina (Prozac)

El medicamento innovador en esta clase fue la fluoxetina, introducido

en los Estados Unidos en 1989. Este agente fue seguido rápidamente
por sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram, en ese orden. La
fluoxetina también fue el primero de estos agentes en estar disponible
en forma genérica (2001), después de más de una década de grandes
ganancias. No era el "mejor" SRI, pero tenía la gran ventaja de ser el
primero en el mercado. Tanto los médicos como los pacientes se
familiarizaron rápidamente y, por lo general, se sintieron cómodos con
este medicamento. Al iniciar el cambio de prescripciones de ATC a
antidepresivos más nuevos, la fluoxetina también se convirtió en el
símbolo de la nueva generación de medicamentos psiquiátricos "más
amables y suaves". Sin embargo, desde una perspectiva médica sobria,
 TABLA 9.1 Inhibidores individuales de la recaptación de serotonina

Droga Comentarios efectivos

e dosis
(mg / d)

Fluoxetina 20–80 La vida media más larga de cualquier antidepresivo, que

(Prozac) requiere una mayor duración para un ensayo terapéutico pero
también produce menos abstinencia de serotonina; algo
noradrenérgico; Interacciones farmacológicas marcadas (todos
los citocromos, especialmente 2D6 y 3A4)

Sertralina 50-200 Dopaminérgico; útil en vacaciones de fin de semana para

(Z oloft) disfunción sexual; interacciones farmacológicas leves

Paroxetina 20–50 Muy ansiolítico; moderadamente anticolinérgico; algo de

(Paxil) aumento de peso; un poco más de abstinencia de
serotonina; múltiples indicaciones de la FDA; inhibidor del
citocromo 3A4

Citalopram 20–60 La inhibición más potente de la recaptación de serotonina; agente

(Celexa) más selectivo para la serotonina; interacciones medicamentosas
mínimas; especialmente útil en los ancianos

Fluvoxamina 50–250 Muy potente inhibición de la recaptación de serotonina; e

(Luvox) indicado para TOC

Una característica única de la fluoxetina es que, junto con su metabolito activo

norfluoxetina, tienen semividas bastante largas, la más larga, de hecho, de todos los
agentes psicotrópicos importantes. La vida media de la fluoxetina es de
aproximadamente un día y de la norfluoxetina de tres a cinco días. Así, en promedio, se
necesitan cuatro días para que una dosis de fluoxetina se elimine en un 50%. Dado que
se necesitan tres vidas medias para alcanzar un nivel en sangre de estado estable, se
necesitan 12 días solo para alcanzar un nivel de estado estable de este agente. Todos
los antidepresivos requieren un retraso de cuatro a ocho semanas para que sus efectos
farmacológicos se traduzcan en un efecto antidepresivo clínico. Este retraso
probablemente refleja el segundo mensajero intracelular y cambios genéticos. Sin
embargo, este retraso de cuatro a seis semanas ocurre después de que se alcanza el
estado estable. Para la mayoría de los antidepresivos, se alcanza un nivel en sangre en
estado estable en uno o dos días. Para la fluoxetina, el retraso de 12 días en promedio
significa que el efecto clínico del medicamento puede ser
retrasó otro de una a dos semanas. Esta es la razón por la que la fluoxetina es el
único antidepresivo que requiere un período de seis a ocho semanas para una
prueba terapéutica completa (en lugar de cuatro a seis semanas). Este hecho puede
ser una desventaja parcial: si un paciente no responde a la fluoxetina a las cuatro
semanas de tratamiento, no se puede cambiar a otro medicamento sabiendo que se
ha administrado un ensayo completo, a menos que se espere otras dos semanas.
Este no es el caso de otros antidepresivos, en los que ninguna respuesta a las cuatro
semanas es un ensayo terapéutico suficiente. Por otro lado, una ventaja potencial
de esta vida media prolongada es que la fluoxetina no abandona el cuerpo
rápidamente y, por lo tanto, puede ser menos propensa a causar el síndrome de
abstinencia de serotonina.
Otra característica de la fluoxetina es que, contrariamente a lo que a veces se
supone, no es puramente selectiva para la serotonina. De hecho, la fluoxetina
también bloquea levemente la recaptación de norepinefrina. Este efecto de la
fluoxetina no es menor y es algo similar al efecto de la venlafaxina. Esta
característica posiblemente pueda explicar los efectos "estimulantes" que se
informan con frecuencia con la fluoxetina.
Como todos los SRI, la fluoxetina puede alterar la arquitectura del sueño.
Combinada con sus efectos potencialmente estimulantes, la fluoxetina puede
causar insomnio. No obstante, un pequeño subgrupo de pacientes parece estar
sedado con él.
Otro efecto importante de la fluoxetina es que es un fuerte inhibidor de la mayoría de las
enzimas del citocromo P450 hepático, lo que aumenta los niveles en sangre y los efectos de
muchos otros medicamentos, incluidos los bloqueadores de dopamina, los ATC y algunos
estabilizadores del estado de ánimo. A pesar de su efecto secundario de causar a veces
"estimulación", la fluoxetina a menudo tiene el efecto farmacológico de disminución de la
ansiedad, al igual que todos los SRI.
Dado que la fluoxetina ha estado disponible durante más tiempo, se ha
estudiado en la mayor cantidad de afecciones, con informes de eficacia en bulimia
nerviosa, anorexia nerviosa, trastorno de estrés postraumático, trastornos de
personalidad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y trastorno de pánico. . Tiene
eficacia en estas condiciones, pero es probable que todos los SRI sean útiles en
condiciones similares. La fluoxetina ahora está indicada por la FDA (con un nombre
comercial diferente) para el tratamiento del "síndrome premenstrual" (trastorno
disfórico de la fase lútea tardía).
Como se señaló, algunos médicos creen que la fluoxetina ejerce un efecto
beneficioso especial sobre la personalidad. Esta perspectiva sostiene que
algunas personas deprimidas e incluso no deprimidas se vuelven "mejores que
bien ”con fluoxetina; es decir, no solo ya no están deprimidos, sino que tampoco
regresan a su personalidad premórbida. A menudo se vuelven más extrovertidos y
amantes de la diversión, y un paciente puede sentir que su personalidad con
fluoxetina es su yo "real". Cuando se informa, este efecto parece ser raro y no
parece ser claramente específico de la fluoxetina. Podría explicarse como un efecto
sobre la personalidad, separado de cualquier efecto antidepresivo del
medicamento. Algunos investigadores han proporcionado evidencia de que algunos
aspectos de la personalidad, especialmente lo que se ha llamado "evitación de
daños", pueden estar asociados con áreas serotoninérgicas del cerebro. Al
aumentar la disponibilidad de serotonina, los SRI pueden alterar la personalidad
haciendo que las personas eviten el daño, es decir, sean menos cautelosas, tímidas
o introvertidas. Como resultado, este efecto misterioso de la fluoxetina en un nivel
puede ser simplemente un efecto directo sobre la bioquímica de la personalidad.
Sin embargo, en otro nivel, este efecto de la fluoxetina debe equilibrarse con un
potencial aparentemente igual de efectos menos positivos sobre la personalidad,
como el síndrome de apatía.

Sertralina (Z oloft)

La sertralina es un SRI con una cantidad moderada de bloqueo de la recaptación de

dopamina. Tiene una vida media más corta que la fluoxetina, alrededor de un día, y causa
una inhibición mucho menor de las enzimas del citocromo P450 hepático. Esto no significa
que no tenga efecto enzimático hepático; especialmente en dosis más altas, su efecto puede
ser clínicamente notable. Generalmente, sin embargo, sus efectos hepáticos son leves y no
dan lugar a interacciones farmacológicas clínicamente significativas.

La sertralina comparte con otros SRI un efecto ansiolítico general, así como un efecto
potencialmente perturbador del sueño. También está indicado por la FDA para el
tratamiento del TEPT. Si bien la fluoxetina posee una indicación de la FDA para el
síndrome premenstrual, la sertralina también es útil en este contexto, y quizás más si
una persona prefiere usar el SRI durante cinco días antes y después del período
menstrual, en lugar de hacerlo de forma continua. Este uso a corto plazo es eficaz con
todos los SRI excepto con la fluoxetina (nuevamente, debido a la larga vida media de
esta última). La corta vida media de la sertralina también puede ser útil en el contexto
de las vacaciones farmacológicas para la disfunción sexual.
Esta suspensión no funcionaría con fluoxetina debido a su larga vida
media, y podría ser más difícil con paroxetina o venlafaxina, debido a su
corta vida media y el consiguiente riesgo de serotonina.
síndrome de retirada. Sin embargo, las vacaciones de fin de semana parecen funcionar bien con
la sertralina, lo que puede reflejar en parte el hecho de que el metabolito de la sertralina, la
desmetilsertralina, tiene una vida media de aproximadamente tres días. Como resultado, en las
vacaciones de fin de semana, la sertralina tiene una acción lo suficientemente corta como para
dejar el cuerpo de tal manera que la función sexual mejora temporalmente, pero no es tan corta
como para que comiencen los síntomas de abstinencia de la serotonina.

Una posible desventaja del leve efecto dopaminérgico de la sertralina puede ser
que, en individuos particularmente susceptibles, esta propiedad bioquímica puede
conducir a un aumento de la psicosis. Esto se ha informado en personas por lo
demás no psicóticas, aunque con poca frecuencia.

Paroxetina (Paxil)

La paroxetina también es de acción corta, con una vida media de aproximadamente

un día, y quizás más de acción corta que la sertralina (ya que esta última tiene un
metabolito con una vida media larga). La paroxetina es más potente que la
sertralina o la fluoxetina en su efecto de recaptación de serotonina, lo que significa
que si se necesita un mayor grado de recaptación de serotonina, entonces la
paroxetina puede ser útil. En otras palabras, incluso estrictamente en el tema del
efecto de recaptación de serotonina, estos SRI no son idénticos. Esta diferencia
puede explicar la experiencia clínica de que algunos pacientes responden a un SRI y
otros a otro SRI.
La paroxetina también posee efectos anticolinérgicos moderados. Si bien los
estudios in vitro e in vivo en humanos son prominentes, sugieren que estos efectos
anticolinérgicos no son marcados y ciertamente son menos severos que con los
ATC. En personas susceptibles, sin embargo, pueden producirse efectos
anticolinérgicos clínicamente notables. Estos incluyen sequedad de boca, sedación,
estreñimiento y efectos secundarios cognitivos.
La mayoría de los SRI son neutrales en cuanto al peso, algunas personas pierden
peso y una pequeña cantidad aumenta de peso. De los SRI, la paroxetina parece ser
la más propensa a una cierta cantidad de aumento de peso, aunque no, en general,
en un grado severo. Algunas personas experimentarán un aumento de peso
significativo.
Entre los SRI, que tienen todos efectos ansiolíticos, la paroxetina tiene la
reputación de tener los efectos ansiolíticos más consistentes y está indicada por
la FDA en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de
pánico y la fobia social (trastorno de ansiedad social). Desafortunadamente,
La corta vida media de la paroxetina la hace algo más propensa a los síntomas de
abstinencia de serotonina que otros SRI, lo cual es un problema importante.
La paroxetina tiene un efecto mínimo sobre el sistema del citocromo P450 2D6, a
diferencia de la fluoxetina, pero es un inhibidor fuerte del sistema del citocromo P450
3A4, como la fluoxetina. En términos de interacciones farmacológicas, la paroxetina
tiene un efecto intermedio, no tan marcado como la fluoxetina, pero no tan leve como
la sertralina.

Citalopram (Celexa)

El citalopram se usó en Europa durante varios años antes de su introducción en los

Estados Unidos en 1999. (En Europa fue anterior a la fluoxetina). Es incluso más
potente en su efecto de bloqueo de la recaptación de serotonina que la paroxetina.
También es el agente serotoninérgico más puro de esta clase, y casi no tiene otros
efectos sobre otros sistemas neurotransmisores. Tiene un efecto mínimo sobre las
enzimas hepáticas y una vida media corta (pero no demasiado corta) de
aproximadamente un día. Entonces, en muchos sentidos, el citalopram (y su
enantiómero escitalopram) es el único "SRI" que merece la etiqueta de un
selectivo SRI (ISRS).
En general, probablemente tenga beneficios similares a la mayoría de los SRI en lo que
respecta a la ansiedad y otros efectos. Debido a su perfil bioquímico “más limpio”, se ha
pensado que es útil en personas mayores, en quienes es menos probable que cause efectos
secundarios evitables o interacciones medicamentosas. Desafortunadamente, debido a sus
efectos secundarios cardíacos, no es preferible su uso en personas mayores.

El citalopram se asocia con arritmias cardíacas en dosis superiores a 40

mg / d, por lo que no debe prescribirse por encima de esa dosis y
probablemente debe evitarse en personas con arritmias cardíacas. También
se debe tener precaución en su uso en personas con enfermedades
cardiovasculares que pueden aumentar el riesgo de arritmias. No es eficaz en
la depresión bipolar, habiendo sido refutado en un gran ensayo controlado
con placebo en la depresión bipolar (verCapítulo 19).
Escitalopram (Lexapro) es el enantiómero activo de citalopram; excepto por la capacidad de
obtener el mismo efecto del citalopram en dosis más bajas, las afirmaciones de una mejor
tolerabilidad que el citalopram no se han confirmado clínicamente.

Fluvoxamina (Luvox)
La fluvoxamina está indicada por la FDA para el TOC, pero probablemente tenga
beneficios para la depresión y la ansiedad similares a los de otros SRI. Al igual que la
paroxetina y el citalopram, es potente en su bloqueo de la recaptación de serotonina.
Tiene pocos otros efectos bioquímicos y ninguna otra ventaja real sobre otros SRI. Es un
fuerte inhibidor del sistema del citocromo P450 3A4, quizás incluso más que la
paroxetina, y por lo tanto tiene algunas desventajas en términos de interacciones
farmacológicas.

Venlafaxina (Effexor)

Este agente se vende como inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina

(IRSN), pero apenas tiene más efectos noradrenérgicos que la fluoxetina, o incluso
la paroxetina en dosis más altas. Es aproximadamente 30 veces más potente para el
bloqueo de la recaptación de serotonina que de norepinefrina. Por lo tanto, la
venlafaxina es solo otro SRI con algunos efectos noradrenérgicos. El bloqueo de la
recaptación de norepinefrina es mayor con venlafaxina en dosis más altas,
especialmente 150 mg / día o más.
Por lo general, se administra en dosis de 150 a 300 mg / día, una vez al día por la
noche. A 75 mg / d, es un SRI puro con beneficios para los síntomas de ansiedad, y está
indicado por la FDA para la ansiedad generalizada en esa dosis. Su dosis promedio en
estudios de trastorno depresivo mayor (TDM) es de aproximadamente 225 mg / d. La
dosis máxima aprobada es de 375 mg / d.
Tiene pocas interacciones farmacológicas y no interactúa extensamente con el sistema
del citocromo P450. Tiene una breve vida media de aproximadamente cinco horas, incluso
con la formulación de liberación prolongada, lo que conduce a un síndrome de abstinencia
de serotonina muy severo. Su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina, tiene una vida
media algo más larga de nueve horas. La liberación prolongada tiene una vida media de
aproximadamente 15 horas. En todos los casos, el síndrome de abstinencia de serotonina
tiende a ser grave.
Desafortunadamente, la venlafaxina aumenta la presión arterial y tiene
riesgos cardiovasculares de muerte cardíaca súbita. Estos efectos
cardiovasculares nocivos fueron minimizados por el fabricante durante años
y no han sido bien apreciados por la comunidad clínica. En 2004, el
organismo regulador del Reino Unido respondió a la evidencia de arritmia
cardíaca que conducía a la muerte con una sobredosis de venlafaxina
restringiendo su uso a personas sin enfermedad cardiovascular. Un gran
rechazo por parte del fabricante y de los médicos llevó a una revisión del
Reino Unido. restricción a la contraindicación en personas con
hipertensión no controlada o arritmias cardíacas pasadas. La FDA no ha
implementado tales restricciones en los Estados Unidos. No obstante, está claro
que la venlafaxina es el SRI más riesgoso para las personas con enfermedades
cardiovasculares.
Tampoco se aprecia que la venlafaxina tiene aproximadamente el doble de riesgo
de causar manía en personas con depresión bipolar, en comparación con otros SRI
o bupropión. Por tanto, la venlafaxina también debe evitarse en la depresión bipolar.

Se ha argumentado que la venlafaxina es más eficaz que otros SRI en la

depresión clínica refractaria. Existe alguna evidencia de este efecto,
especialmente en la depresión hospitalizada. Algunos de los metanálisis
publicados sobre este tema se vieron limitados por no incluir estudios no
publicados que demostraron ineficacia con venlafaxina. Por tanto, es
cuestionable hasta qué punto puede ser más eficaz que otros agonistas de
monoamina.

Desvenlafaxina (Pristiq)

El metabolito activo del agente desmetilvenlafaxina (Pristiq) también ha sido

patentado como agente independiente, en dosis de hasta 50 mg / d, administrado
una vez al día por la noche. Se han estudiado dosis más altas, pero no se ha
demostrado que sean más efectivas para el TDM. Los mecanismos, riesgos y
beneficios de este agente no parecen diferir notablemente de los de la venlafaxina.
Es algo más noradrenérgico que el compuesto original, pero sigue siendo diez veces
más potente como SRI que en la inhibición de la recaptación de norepinefrina.

Duloxetina (Cymbalta)

Este agente es más un verdadero IRSN que la venlafaxina, ya que es notablemente más
potente en su bloqueo de la recaptación de noradrenalina, pero sigue siendo
principalmente un IRS, similar a la desvenlafaxina en este sentido (aproximadamente
diez veces más potente para el bloqueo de la recaptación de serotonina que de
noradrenalina) . Se administra en dosis de 20 a 60 mg / día, una vez al día por la noche.
La dosis máxima aprobada es de 120 mg / d, pero no se ha demostrado que las dosis
superiores a 60 mg / d sean más eficaces. Está indicado por la FDA para el TDM, el
trastorno de ansiedad generalizada (TAG), la fibromialgia, el dolor musculoesquelético
crónico y la neuropatía periférica diabética. Se estudiaron los síntomas del dolor físico.
con este agente en sus ensayos de depresión, y se demostraron beneficios para el dolor, lo que
llevó a las indicaciones de la FDA. Es probable que otros agonistas de monoaminas,
especialmente aquellos con efectos noradrenérgicos, también tengan beneficios para el dolor,
pero la mayoría de ellos no fueron estudiados al respecto de manera sistemática. La duloxetina
tiene una vida media de aproximadamente 12 horas y un síndrome de abstinencia de serotonina
muy severo.
Dada la discusión anterior, Cuadro 9.1 resume consejos generales
generales sobre el uso de SRI en la práctica clínica.

AGONISTAS DE DOPAMINA: BUPROPION Y

"ESTIMULANTES" / ANFETAMINAS

Bupropion (Wellbutrin)

Este agente es anterior a la fluoxetina y llega a EE. UU. comercializado a fines de la

década de 1980 como uno de los primeros antidepresivos modernos después de los
ATC. A diferencia de este último, el bupropión (Wellbutrin) se consideró seguro, sin
riesgo de sobredosis fatal debido a arritmias cardíacas, a diferencia de los ATC.
Desafortunadamente, este agente pronto se enfrentó a la fluoxetina (Prozac), que se
comercializó agresivamente como mejor que el bupropión debido al pequeño riesgo de
convulsiones que se encontró con este último. Además, Prozac tenía una buena historia
de marketing que contar: era un SRI "selectivo", a diferencia de los TCA, que eran
inhibidores no selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Ahora se sabe
que esto no es cierto y que tanto el Prozac como los TCA son inhibidores de la
recaptación de serotonina y norepinefrina, pero fue una buena historia. Y era cierto que
Prozac era seguro en caso de sobredosis, a diferencia de los TCA.
Pero los fabricantes de bupropion no tenían una historia que contar, porque no
sabían cómo funcionaba su fármaco. Y para muchos médicos, su mecanismo sigue
siendo un misterio. Todo lo que se sabe es que este agente tiene efectos leves de
agonismo de la dopamina y quizás efectos leves de agonismo de la noradrenalina;
pero estos efectos a menudo se consideran demasiado leves como para explicar sus
sólidas propiedades antidepresivas.
Se puede encontrar una solución a este dilema una vez que se observa la
química estructura de bupropión y compara eso a
dextroanfetamina. Entonces queda claro que el bupropión es una variante de
la anfetamina. Al llegar a esta conclusión, tiene sentido que este agente
tenga efectos dopaminérgicos y noradrenérgicos leves.
"Estimulante", provoca pérdida de peso, mejora el impulso sexual, provoca
insomnio, empeora la ansiedad y se ha demostrado que es eficaz en el trastorno
por déficit de atención (TDA) en los niños, todos los efectos clásicos de las
anfetaminas (Figura 9.1).

FIGURA 9.1 una. Bupropión

B. Dextroanfetamina

Una formulación de liberación lenta (Wellbutrin SR) reduce el riesgo de convulsiones

del 0,4% al 0,1%, lo que la hace similar a los SRI en ese riesgo. Esta formulación
preferida viene en cápsulas de 100 mg, con una dosis estándar de 200 a 400 mg / día
para episodios depresivos. Las dosis más altas producen un mayor riesgo de
convulsiones. Existen otras formulaciones de liberación lenta (XL) de modo que se
puede proporcionar una pastilla diaria para una dosis de 300 mg / día. Se ha
demostrado que el bupropión tiene un riesgo bajo o nulo de causar manía en estas
dosis estándar o más bajas, pero también se ha demostrado que es ineficaz en el
tratamiento de la depresión en la enfermedad bipolar. Los médicos lo utilizan a menudo
por sus propiedades similares a las anfetaminas de pérdida de peso y mejora sexual, y a
menudo se agrega a los SRI para contrarrestar los efectos secundarios sexuales de este
último. Como se señaló, puede causar insomnio y ansiedad como efectos secundarios, y
puede tener beneficios para mejorar la atención, como en ADD, al igual que todas
las anfetaminas.

Anfetaminas

Aunque ahora se usa para el TDA, esta clase de medicamentos fue la primera
clase de antidepresivos, se introdujo para ese uso en la década de 1930 y siguió
siendo la primera clase de tratamientos antidepresivos durante 40 años. Todos
estos agentes son variantes de una de dos estructuras básicas: metilfenidato y
dextroanfetamina. Las variantes de metilfenidato son el compuesto estándar
(Ritalin), Focalin y Concerta. Las variantes de dextroanfetamina son el
compuesto estándar (Dexedrine), Adderall y vyvanse, entre otros (Cuadro 1.7).
Todos estos agentes son agonistas de la dopamina con estimulación directa de
los receptores de dopamina. Algunos también estimulan los receptores de
noradrenalina. Sus efectos secundarios típicos son insomnio, ansiedad y
nerviosismo, y pueden causar manía en la enfermedad bipolar. Sus principales
riesgos médicos son las arritmias cardíacas y la neurotoxicidad en animales.

También producen pérdida de peso y aumentan la libido sexual en todas las

personas, efectos que a menudo se utilizan para mejorar la apariencia o la
función sexual. También mejoran la atención en todas las personas, no solo en
ADD, lo que ha llevado a su uso para mejorar el rendimiento en deportes, así
como en circunstancias académicas o laborales.
Su neurotoxicidad a menudo se subestima. Este es un hallazgo constante en
estudios con animales, particularmente en roedores. Estos estudios encuentran que
los animales expuestos al metilfenidato u otras anfetaminas desarrollarán atrofia
del hipocampo y mostrarán una mayor excitotoxicidad de las neuronas. También
tienen comportamientos dañinos como un aumento de la ansiedad y la depresión
en modelos animales. La investigación en humanos es pequeña y no concluyente, ni
apoya ni refuta claramente estos datos sobre animales.
La cardiotoxicidad también es importante, especialmente en los adultos, que tienen
más factores de riesgo cardíaco que los niños. Algunas investigaciones encuentran casi
el doble del riesgo de muerte cardíaca súbita debido a arritmias ventriculares con
metilfenidato. Cuando se analizó para calcular una frecuencia absoluta de riesgo, fue de
aproximadamente 1: 1000. Si es cierto, este riesgo es una preocupación con el uso cada
vez mayor de estos agentes para el presunto TDA en adultos.
 OTROS AGONISTAS DE MONOAMINAS NUEVOS

En los últimos años han entrado en el mercado varios agonistas de

monoamina nuevos. En general, ninguno de estos agentes ha demostrado
ser más eficaz que los agentes estándar descritos aquí, ni tienen
apreciablemente menos efectos secundarios. Se utilizan a menudo en
pacientes que no han mejorado con los agentes estándar, pero no hay
eficacia probada en pacientes deprimidos refractarios.

Vilazodone

Este agente es hijo de la trazodona, un SRI con agonismo parcial del receptor
5HT1a, que limita la disfunción sexual. Al igual que su precursor, la nefazodona,
este derivado del compuesto original de la trazodona es menos sedante en dosis
que son eficaces en la depresión. Sus efectos sobre el sueño aún no se han
estudiado, pero pueden ser beneficiosos, como ocurre con la trazodona. Aunque
tiene menos disfunción sexual que otros SRI, tendrá otros efectos secundarios
similares a los de los agentes de esa clase.

Vortioxetina

Este agente es un SRI con agonismo 5HT1A (completo, no parcial), similar

a la trazodona y la vilazodona pero con una potencia serotoninérgica algo
mayor. Aunque se desconoce la relevancia de estos efectos, este agente
también bloquea los receptores 5HT3 y 5HT7.
Su fabricante ha tratado de comercializarlo de una manera que lo distinga de otros
SRI al llamarlo "modulador" de serotonina. Este es un truco de marketing, ya que la
vilazodona y la trazodona han tenido durante mucho tiempo el mismo mecanismo.
Además, la mirtazapina también es un agonista de la recaptación parcial de serotonina
y un bloqueador de los receptores 5HT2, junto con efectos noradrenérgicos. Por lo
tanto, no hay nada verdaderamente único en la combinación de bloqueo del receptor
de monoamina y agonismo parcial y bloqueo de otros receptores de serotonina.

Este agente tiene una vida media muy larga de 66 horas, lo que debería minimizar la
abstinencia de serotonina. Se administra en dosis de 10 a 20 mg / día para la fase aguda
del TDM.
 Un estudio aleatorio encontró que mejoraba la cognición en personas
durante episodios depresivos, incluso cuando los síntomas depresivos no habían
mejorado notablemente. Por lo tanto, se cree que puede mejorar la cognición
además de los síntomas del estado de ánimo.

Levomilnacipran

Este agente es un IRSN con mucho más bloqueo de la recaptación de

noradrenalina que la venlafaxina o la duloxetina. Está indicado por la FDA para la
fase aguda del TDM, en el rango de dosis de 40 a 120 mg / día. Es un
enantiómero del milnaciprán, que se ha utilizado en Europa durante muchos
años para la depresión. En los Estados Unidos, este último agente está indicado
por la FDA para la fibromialgia. Al ser altamente noradrenérgico, parece
aumentar la presión arterial, lo que puede limitar su uso en personas con
factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Puede ser útil en la depresión
relacionada con el dolor crónico en particular.

Agomelatina (no en los EE. UU. Sino en Canadá y Europa)

Este medicamento es un agonista del receptor de melatonina y un bloqueador

de los receptores de serotonina 5HT2C, aprobado para su uso para el TDM en
Canadá y Europa, pero no en los Estados Unidos. Es el único agente utilizado
para la depresión que no es un agonista de monoamina, aunque su mecanismo
de bloqueo de la serotonina puede ser relevante para sus posibles beneficios en
los síntomas depresivos. Debido a su falta de efectos de monoamina, tiene la
ventaja de no tener efectos secundarios típicos como disfunción sexual o
síndrome de abstinencia de serotonina. Sin embargo, existe un debate
considerable sobre su eficacia. Dado que se estaba estudiando en ensayos
aleatorizados de fase III para llegar a EE. UU. mercado, pero la empresa
propietaria de sus derechos decidió no llevarlo al mercado, es justo concluir que
esos estudios probablemente no demostraron que fuera eficaz sobre el placebo
en el TDM. De echo, en la literatura internacional, es eficaz en 6 de 10 ensayos
aleatorizados de TDM. Esta frecuencia de eficacia puede parecer cuestionable,
pero es similar a otros agonistas de monoamina estándar (como se analiza en
Capítulo 19).
Ketamina

Este agente ha recibido mucha atención. La ketamina se estudia y se administra

principalmente por vía intravascular (IV), lo que hace que su uso clínico sea complejo.
No obstante, existen clínicas de ketamina para proporcionar este medicamento.
IV. La investigación disponible ha afirmado que proporciona un efecto antidepresivo
rápido, en cuestión de horas y que dura una semana después de una dosis única, en
lugar de tener efectos en semanas o un mes o más con los antidepresivos orales
estándar. También se afirma que este efecto ocurre en personas que no han
respondido a los antidepresivos estándar, aunque los datos aleatorizados son pocos,
limitados en el tamaño de la muestra y completamente dependientes del recuerdo
retrospectivo para afirmar la resistencia al tratamiento. La eficacia en la depresión
bipolar también se ha informado en ensayos pequeños, cortos y aleatorizados. La
ketamina es un medicamento que se usa principalmente en anestesia o se usa como
droga recreativa de abuso. Ciertamente provoca un "subidón"; la opinión de que su
rápido efecto antidepresivo es algo diferente a un fármaco "alto" se basa en el beneficio
informado para una variedad de síntomas depresivos. Sin embargo, como ocurre con
todas las drogas de abuso, sus rápidos efectos inmediatos se correlacionan con una
rápida pérdida de efecto; de ahí la necesidad de un tratamiento repetido a lo largo del
tiempo. Es cuestionable si este tratamiento de "mantenimiento" es efectivo, ya que no
se ha estudiado en ensayos clínicos aleatorizados.

En estudios con animales, la ketamina es neurotóxica en las dosis estándar que se

usan en el abuso de drogas recreativas en humanos, pero se informa que no es
neurotóxica en las dosis bajas que se usan en el tratamiento psiquiátrico de la
depresión. Sus posibles efectos dañinos sobre el cerebro humano no se han estudiado
en ensayos aleatorizados.
Se ha estudiado una versión nasal de este agente, la esketamina, en
ensayos aleatorizados de fase III y la FDA lo aceleró para su aprobación. Si se
usa, tendrá un perfil similar a la ketamina estándar, incluida la evidencia
biológica de neurotoxicidad, aunque con la vía de administración intranasal
más conveniente, en contraposición a la intravenosa. Se proporciona más
información sobre la ketamina enCapítulo 19.

REFERENCIA SELECCIONADA

Richelson, E. (2001). Farmacología de los antidepresivos.Actas de Mayo Clinic, 76 (5), 511–

527.