CAPÍTULO III: FACTORES DE LA NEOPLASIA PULMONAR

I. Factores pronósticos en oncología médica (M. González Barón)

Concepto: (González B., 2005) manifiesta que factores pronósticos (FP) son aquellos
datos capaces de suministrar información sobre la evolución que puede experimentar
un enfermo en particular. Se pueden referir a aspectos tan diversos como la
supervivencia global, el intervalo libre de enfermedad, o la posibilidad de responder al
tratamiento o a la posibilidad de que aparezca una complicación determinada.
La integración de la información que proporcionan los FP más relevantes constituye el
índice o sistema pronóstico.

Aplicación de los FP: Se podrían destacar 3 puntos concretos en los que adquiere
mayor importancia:

- Información al enfermo y la familia: el diagnóstico de cáncer sigue siendo uno de

los hechos más dramáticos e inquietantes de la vida de cualquier ser humano.
Aunque, en muchos casos, la supervivencia media es similar a la de otras
patologías no neoplásicas, la consideración psicosocial de cualquiera que conozca
el diagnóstico de cáncer es totalmente diferente. Así pues, la identificación de los
FP involucrados en cada paciente neoplásico permite informar sobre la evolución
de ese paciente. Lo que se puede experimentar con ciertas garantías de que se van
a cumplir nuestras previsiones. Por tanto, el enfermo y su familia podrían estar en
condiciones de establecer un plan de vida adaptado al pronóstico.

- Planificación del tratamiento: los FP nos ayudan a optimizar la relación entre el

posible beneficio que ofrecemos al paciente y el tratamiento y coste que éste
supone en cuanto a toxicidad y calidad de vida. Por ejemplo, la supervivencia de
un paciente con cáncer gástrico y afectación peritoneal difusa es la misma con
independencia de la cirugía sobre el tumor primario: su probabilidad de morir al
cabo de 6 meses es cercana al 100%. Sin embargo, la iatrogenia que produce la
cirugía es tal que es posible que el paciente operado permanezca en un hospital
durante más de 20 días. Así pues, el enfermo llegaría a estar, ya desde el
diagnóstico, una sexta parte de su esperanza de vida ingresado en un entorno
totalmente hostil. Por otro lado, la cirugía sobre la afectación hepática, aislada y
técnicamente viable, derivada de una neoplasia de colon controlada localmente,
produce un 25% de curaciones. La negación de cirugía hepática en estos casos
arrebataría a un número no despreciable de pacientes la posibilidad de sobrevivir
al cáncer. De estos ejemplos se puede deducir fácilmente la importancia de un
adecuado conocimiento de los factores pronósticos y la planificación del
tratamiento de acuerdo con éstos.

- Diseño e interpretación de los ensayos clínicos: a la hora de planificar un ensayo

clínico conviene tener presente que puede haber ciertas características del
paciente o de la neoplasia capaces de influir en la evolución del enfermo de una
forma más decisiva que la que cabría atribuir al propio tratamiento. Para evitarlo,
debe distribuirse a los enfermos en grupos homogéneos en función de todos los FP
 conocidos, evitando así los sesgos de selección que podrían falsear en análisis de
los datos obtenidos.
Clasificación:

a) FP relacionados con el paciente

En este grupo se incluyeron inicialmente aquellos factores que el médico podría
detectar con una buena anamnesis, una adecuada exploración física y el uso de
técnicas complementarias habituales. Es de destacar la importancia que una
historia clínica completa tiene para orientarnos sobre la posible evolución de un
paciente en particular. Así, distintas características, como la edad, es estado
general o las enfermedades asociadas, pueden indicarnos el tipo de tratamiento
que podemos aplicar o el riesgo de complicaciones debidas a ese tratamiento.

La edad ejerce su influencia sobre el pronóstico desde una doble perspectiva: por
una parte, la agresividad y el subtipo histológico de ciertas neoplasias varían con la
edad del enfermo, pero, por otra, ciertos grupos de edad, especialmente las
edades extremas, obligan a modificar el tratamiento. En este sentido, en los
diversos estudios realizados por nuestro grupo, se ha demostrado que el uso de
fluoropirimidinas orales en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en
estadio C es comparable, en términos evolutivos, a esquemas clásicos. Por otro
lado, el conocimiento del factor pronóstico que es la edad nos permite adaptar el
tratamiento quimioterápico a esta. En este sentido debemos desterrar las falsas
creencias que hacen suponer erróneamente a muchos que el anciano no tolera la
quimioterapia o que el cáncer en el mismo es menos agresivo. Generalmente,
cuando se afirma que la edad es un factor pronóstico en lo que refiere a la
agresividad tumoral realmente se está haciendo referencia a la edad en la que
aparecen con mayor frecuencia ciertas variantes histológicas tumorales. Es más,
generalmente esta influencia se limita a edades medias de la vida.

Por todo esto, debemos considerar la edad como un factor pronóstico de mayor
amplitud y utilidad que la simple diferenciación entre el que es anciano y el que no
lo es.

Las patologías asociadas no relacionadas con el tumor nos deben alertar de la

posibilidad de complicaciones por la adición de toxicidad secundaria a
quimioterapia sobre órganos ya dañados. Así pues, los pacientes con patología
coronaria crónica deben evitar el tratamiento con fluoropirimidinas en infusión
continua; asimismo, todos los que presenten patología hepática grave no estarían
en condiciones de recibir antraciclinas o taxanos. Este último grupo de fármacos
debería administrarse con cautela a aquellos pacientes que presentan arritmias no
controladas.

En general, el sexo no influye en el pronóstico, excepto en algunos casos, como

sucede en el cáncer de mama en el varón o en la enfermedad de Hodgkin, donde la
variante histológica de menor pronóstico (esclerosis nodular) es más frecuente en
las mujeres.
 También se ha observado que ciertos hábitos tóxicos del paciente durante el
tratamiento podrían disminuir la eficacia del mismo y la supervivencia. Un claro
ejemplo es un estudio sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer de
pulmón que se mantienen como fumadores activos tras el tratamiento con
quimioterapia.
b) FP relacionados con la neoplasia
La mayoría de los métodos utilizados para clasificar las neoplasias malignas se
basan en aspectos propios del tumor, particularmente su extensión anatómica y
tipo histológico. El estadio y la extensión del tumor van a venir determinados, en la
mayoría de los casos, por la clasificación TNM. Es más, el tratamiento que se aplica
a cada caso depende en general de la clasificación tumoral basada en estos datos.
Por tanto, los FP relacionados con la neoplasia también ejercen influencia en dos
vertientes: por un lado, el pronóstico del tumor y, por otro, el tratamiento a
administrar.

Se ha demostrado que el 60% de los tumores humanos son aneuploides, es decir,

con un contenido de ADN que no es el habitual. La citometría de flujo es capaz de
determinar esta circunstancia, y más recientemente, el estudio mediante SKY
permite una aproximación mucho más eficaz de cualquier alteración en la cantidad
y características del ADN tumoral.

c) FP relacionados con el tratamiento

La respuesta al tratamiento representa uno de los principales factores que
determinan la supervivencia del enfermo. En función de la sensibilidad podemos
distinguir 3 grupos de tumores:

- Tumores potencialmente curables: En éstos la obtención de una remisión

completa tiene una clara influencia sobre la supervivencia. Son ejemplos de ello las
leucemias agudas, los linfomas de alto grado, la enfermedad de Hodgkin y el
cáncer de testículo.

- Tumores no curables pero sensibles al tratamiento: Aquí, la terapia antineoplásica

disminuye el volumen de la neoplasia, y aunque tarde o temprano estos pacientes
recaen, la obtención de una respuesta permite muchas veces mejorar la calidad de
vida, e incluso aumentar la supervivencia. Esta es la situación frecuentemente
observada en el cáncer de mama, el mieloma o el microcítico de pulmón.

- Tumores poco sensibles al tratamiento: En ellos la tasa de respuesta es inferior al

40% y la obtención de respuesta rara vez se relaciona con una mejoría de la
supervivencia.

En la respuesta al tratamiento también influyen una serie de factores terapéuticos,

como son la utilización de diversas dosificaciones o tiempos de tratamiento. Por
ejemplo, la administración de paclitaxel cada 3 semana ejerce su principal
actividad citotóxica mediante la estabilización de los microtúbulos que constituyen
el huso mitótico, mientras que una administración semanal asocia un potente
efecto antiangiogénico al descrito previamente.
d) Factores moleculares predictivos de comportamiento neoplásico (FMPCO) o de
respuesta a la quimioterapia
El espectacular desarrollo de la biología molecular, la genética, la genómica y la
proteómica ha permitido la aparición de una biotecnología lo suficientemente
avanzada como para realizar un análisis individualizado del comportamiento
molecular del cáncer.

En muchos laboratorios del mundo se está realizando un análisis genómico en

serie de los tumores más prevalentes. Así pues, no solo estamos identificando las
diferencias dentro del ADN de los tumores que surgen en distintos tejidos, sino
que también se están detectando variantes entre distintos individuos que
presentan tumores de la misma estirpe. Así, dando por sentado que es mucha la
heterogeneidad clínica no explicada utilizando las diferencias histopatológicas
tradicionales, existe la firme intención de obtener una clasificación del cáncer
basada en los diferentes patrones de expresión génica. En cualquier caso, lo más
probable es que esta futura taxonomía molecular del cáncer sea una ayuda
suplementaria a la actual clasificación histológica.

A la vez que se identifican alteraciones en el ADN y ARN de cada neoplasia

observamos que la visión reduccionista de tiempos pretéritos no permite una
explicación global del comportamiento tumoral. Así pues, se ha desarrollado una
tecnología capaz de realizar análisis de alteraciones en el ARN tumoral, analizando
miles de genes a la vez: los DNA-arrays o chips de ADN.

Los primeros estudios con estas plataformas se realizaron con 60 líneas celulares
tumorales del panel NC1160 del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados
Unidos. Aquí se demostró por primera vez que existía una correlación entre la
sensibilidad a un quimioterápico determinado y el patrón de expresión génica de
cada línea celular. Posteriormente, en un estudio retrospectivo sobre linfomas de
alto grado de células B grandes, se demostró que los datos observados en líneas
celulares eran aplicables a estos linfomas. En el cáncer de próstata, el análisis
mediante DNA-arrays demostró que la ausencia de una proteína denominada pim-
1 se correlacionaba con un mayor riesgo de fracaso del descenso de PSA tras la
prostatectomía radical, independientemente del grado de Gleason. Estudios
posteriores realizados en el cáncer de cabeza y cuello han permitido definir dos
grupos de pacientes con claras diferencias pronósticas.

Hemos visto cómo el análisis del ADN y ARN ha permitido un conocimiento

profundo de la biología del cáncer, pero uno de los últimos escalones de
investigación es el análisis proteico derivado de la expresión de los ácidos
nucleicos. Así, muy recientemente la aplicación de la espectometría
(“espectrometría”) de masas al análisis de proteínas ha comenzado a aportar
información de tremendo valor en los estudios sobre el cáncer. En enero de 2002,
el grupo del Dr. Liotta consiguió demostrar que es posible un diagnóstico
espectométrico (“espectrométrico”) en muestras sanguíneas del cáncer de ovario.
Posteriores estudios en el cáncer de próstata han confirmado la utilidad de esta
técnica.
II. Factores pronósticos en el cáncer no microcítico de pulmón

El carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) constituye un grupo de entidades

clínicas heterogéneas que comparten orígenes moleculares y celulares, pero difieren
en cuanto a curso clínico y pronóstico. Bajo esta denominación se incluyen varios
subtipos histológicos: carcinoma epidermoide, adenocarcinoma (donde se incluye la
variedad bronquioloalveolar) y carcinoma de células grandes. Además, existen
carcinomas no microcíticos con diferenciación neuroendocrina.

El pronóstico del CNMP, tanto en la enfermedad resecable como en la avanzada, hoy

en día sigue siendo adverso si lo comparamos con el resto de las neoplasias más
frecuentes en nuestro entorno. Tan sólo (“solo”) el 14% de los enfermos con cáncer de
pulmón siguen vivos a los 5 años del diagnóstico. Además, la incidencia de esta
enfermedad continúa aumentando en los países desarrollados, sobre todo en la mujer
(…)

Numerosos trabajos de investigación clínica y básica han tenido como objeto el

estudio de diferentes factores pronósticos en el CNMP. Inicialmente, los aspectos
clínicos y patológicos del tumor abarcaban toda la literatura al respecto, pero en los
últimos años se ha impulsado la investigación de nuevos factores moleculares
pronósticos y predictivos de respuesta a la quimioterapia. En ocasiones, la implicación
de determinados genes o proteínas en el pronóstico resulta controvertida debido a los
resultados contradictorios obtenidos en los distintos estudios relacionadas con la
técnica de biología molecular empleada, las características de los enfermos (estadio
tumoral, subtipo histológico, tipo de tratamiento realizado, edad, sexo), o el estudio
estadístico realizado (análisis univariable frente al multivariable, tipos de factores
incluidos en los estudios multivariables…)

Enfermedad resecable: El tratamiento estándar en los estadios iniciales del CNMP

(estadios I y II) es la resección quirúrgica, siempre que el enfermo presente un buen
estado general y no tenga patologías concomitantes que contraindiquen la cirugía. El
estadio IIIA también se considera enfermedad resecable, pero en este caso el
tratamiento quirúrgico debe ir precedido de una quimioterapia neoadyuvante, lo que
ha demostrado una mayor supervivencia que la resección quirúrgica sola. Algunos
estadios IIIB también podrán beneficiarse de la cirugía.

Factores pronósticos estudiados en la enfermedad resecable:

a) Factores pronósticos dependientes del paciente

- Estado general: factor pronóstico importante, aunque su trascendencia es aun

mayor en la enfermedad avanzada. Es un aspecto también determinante en
cuanto a la decisión de considerar operable un tumor resecable.
- Sintomatología: la presencia de sintomatología, sobre todo la existencia de
pérdida de peso, en el momento del diagnóstico de la enfermedad disminuye
la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global.
- Edad: es un parámetro muy debatido, y los resultados en distintos estudios son
contradictorios. Parece que la incidencia de adenocarcinoma es mayor en los
 pacientes más jóvenes. La mortalidad operatoria del CNMP aumenta en los
enfermos ancianos, pero a partir de los 70 años no se encuentran diferencias,
siendo similar entre los 70 y 75 años y en los mayores de 75 años.
- Sexo: es también una variable controvertida, que ha sido más estudiada en la
enfermedad avanzada. Parece que el sexo femenino se asocia a una
supervivencia más prolongada, y además se relaciona con una menor pérdida
de peso y con tumores mejor diferenciados. Algunos estudios sólo (“solo”)
encuentran un valor pronóstico favorable para el sexo femenino en el
adenocarcinoma.
- Tabaco: el pronóstico de adenocarcinoma resecable es mejor en los enfermos
que no tenían el hábito de fumar antes del diagnóstico. En los enfermos
fumadores con CNMP el pronóstico es peor en aquellos que iniciaron el hábito
antes de los 19 años que en los que lo hicieron después. Además, el inicio del
tabaquismo a una edad joven se asocia con más frecuencia con la
hipermetilación del promotor RASSF1A, que, a su vez, es un factor
independiente de mal pronóstico en los estadios I y II del CNMP.
El RASSF1A es un gen supresor de tumores que en condiciones normales
bloquea la progresión del ciclo celular e inhibe la acumulación de ciclina D1.
- CYPIA-1: los pacientes portadores del polimorfismo del gen del citocromo P450
IA-1 (CYPIA-1) presentan mayor riesgo de recidivas locales tras la cirugía que
aquellos que no son portadores de esta variante genética.
- HLA-DR: el porcentaje de HLA-DR en los linfocitos de sangre periférica es el
factor inmunológico con un valor pronóstico más destacado en el CNMP, de
manera que un elevado porcentaje de HLADR se ha relacionado con una
menor supervivencia (aunque el estudio multivariable solo fue significativo en
el carcinoma epidermoide).

b) Factores pronósticos dependientes del tumor

Extensión de la enfermedad

La estadificación del CNMP se realiza según la clasificación TNM, que ha

demostrado ser, de manera constante, el factor con mayor influencia pronóstica
en la supervivencia tanto en la enfermedad resecable como en la avanzada. Las
principales variables relacionadas con la estadificación que han demostrado un
valor pronóstico en la enfermedad resecable son el tamaño tumoral, la presencia
de afectación ganglionar y la localización de esta última. De esta manera,
pronóstico es peor en la afectación ganglionar contralateral (mediastínica o hiliar)
o supraclavicular (N3) que en la mediastínica homolateral o subcarinal (N2), y ésta
(“esta) a su vez peor que la afectación hiliar homolateral, peribronquial o
intrapulmonar (N1). En el CNMP conviene distinguir la estadificación clínica
(realizada antes de la cirugía con técnicas de imagen) de la patológica (realizada
tras la resección tumoral).

Histología

Los resultados de los distintos estudios que evalúan el valor pronóstico del subtipo
histológico no son concluyentes. En resumen, parece que el carcinoma de células
 grandes y el adenocarcinoma tienen un peor pronóstico que el carcinoma
epidermoide. La presencia de diferenciación neuroendocrina en más del 5% de las
células del adenocarcinoma en estadio inicial disminuye la supervivencia global.
Sin embargo, la diferenciación neuroendocrina no influye en el pronóstico del
carcinoma epidermoide. La presencia de otras características histológicas como la
invasión vascular o linfática, el hecho de que se trate de tumores poco
diferenciados, la expresión de mucina o la existencia de necrosis tumoral, también
se ha relacionado con un peor pronóstico.

Factores Analíticos

La hipercalcemia es el parámetro analítico que más influye desde el punto de vista

negativo en el pronóstico de la enfermedad resecable. La presencia de proteinuria
y las alteraciones de la coagulación también se han relacionado con una
disminución de la supervivencia.

Factores moleculares

En la literatura reciente se puede encontrar un gran número de estudios acerca de

factores moleculares con valor pronóstico en el CNMP resecable. Para facilitar la
lectura los hemos agrupado en: marcadores de proliferación, marcadores
tumorales, oncogenes y genes supresores de tumores, reguladores del ciclo
celular, reguladores de la angiogénesis, reguladores de la adhesión celular, y otras
moléculas.

Otros factores moleculares

- Interleucinas (IL): la pérdida de expresión de IL-10 y la sobreexpresión de IL-8

se han asociado a un pronóstico desfavorable. La IL-8, además, parece
estimular la angiogénesis tumoral al relacionarse con un aumento de la
densidad microvascular.
- Caspasa-3: es una cisteína proteasa que desempeña un papel importante en la
regulación de la muerte celular, cuya sobreexpresión se asocia a un mal
pronóstico en la enfermedad resecable.
- Antígenos relacionados con el grupo sanguíneo: en los pacientes que tienen el
grupo sanguíneo A o AB se ha demostrado que la pérdida de expresión del
antígeno A en las células tumorales se asocia de manera significativa a una
menor supervivencia.

c) Factores pronósticos dependientes del tratamiento

Ya se ha comentado anteriormente que en los estadios I y II del CNMP se debe

plantear como primera posibilidad terapéutica la resección quirúrgica. Una
situación especial la constituyen aquellos pacientes que tienen tumores
resecables, pero no operables, debido a una comorbilidad asociada importante o
una mala función respiratoria, en los que se intentará una radioterapia con
intención radical. Sin embargo, los resultados de la radioterapia, en términos de
control local y supervivencia, son inferiores a los de la resección quirúrgica.
 Existen varias técnicas quirúrgicas aplicables, que dependerán fundamentalmente
del estadio tumoral y de la capacidad ventilatoria del paciente. En el estadio I el
tipo de cirugía indicada es la lobectomía. Varios trabajos han comparado este
procedimiento con resecaciones más conservadoras (segmentectomías o
resecciones marginales), observándose una mayor tasa de recaídas en las
segundas.

En el estadio II la cirugía indicada puede ser una neumonectomía o una lobectomía

con broncoplastia. Si la localización del tumor es central, la lobectomía con
broncoplastia ha mostrado una tasa de curaciones similar a la neumonectomía,
con una menor morbimortalidad operatoria. Cuando la capacidad ventilatoria del
paciente está comprometida la resección ha de ser “económica”, lo que se asocia a
una menor posibilidad de curación.

III. Factores pronósticos en el carcinoma microcítico de pulmón

El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentes y, a pesar de las

campañas contra el tabaco, su incidencia sigue incrementándose anualmente en un
0.5%. Actualmente es la primera causa de muerte por cáncer en los países
occidentales, tanto en varones como en mujeres, y se espera un incremento
significativo en la mortalidad de los países del tercer mundo relacionado con el
aumento que han experimentado en el consumo de tabaco en los últimos años; hoy en
día, se calcula que la mortalidad debida directamente al cáncer del pulmón supera el 1
3000 000 caso al año.

Desde un punto de vista histológico el cáncer de pulmón se divide en cuatro grandes

grupos: carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y
cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) (…)

Factores pronósticos: En el momento del diagnóstico, más del 60% de los pacientes
con CPCP tienen enfermedad diseminada (EE). Su tratamiento se basa en la
quimioterapia (QT), mientras que en la enfermedad limitada (EL) se requiere
quimioterapia y radioterapia torácica (RT). Los pacientes que alcanzan la remisión
completa (RC) reciben, además, radioterapia craneal profiláctica. Con tratamiento, la
tasa inicial de respuestas supera el 80-90%, de las cuales el 30-40% son RC. Sin
embargo, más del 90% de los pacientes recaen, siendo la mediana de supervivencia no
más de 11 meses; sólo el 5-15% serán largos supervivientes. Todo ello justifica que el
CPCP sea uno de los tumores en los que más se ha investigado sobre factores
pronósticos; la combinación de elevada quimiosensibilidad y escasa supervivencia
obliga a buscar variables que puedan tener influencia independiente en la
supervivencia.