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TESISHOR4
TESISHOR4
INSTITUTO DE FISIOLOGÍA
TESIS PROFESIONAL
PRESENTA:
RESUMEN
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Hortencia Chávez Oseki
aminoácidos excitadores, o bien por su acción sobre éstos mismos, ya que la inhibición de la
betahistina sobre el efecto excitador del QA es dependiente de la dosis y pareciera ser un
antagonismo competitivo sobre la inhibición de la respuesta a estímulos mecánicos producida
por la betahistina.
INTRODUCCIÓN
consta exclusivamente del sistema vestibular
El aparato vestibular se localiza dentro del que incluye a los canales semicirculares, a
oído interno y detecta los movimientos de la los órganos otolíticos (sáculo, utrículo y
cabeza y su posición en el espacio; para lagena) y a los órganos no otolíticos (papila
realizar esta función cuenta con epitelios amphibiorum y papila basilar) (Pretch, 1976).
sensoriales ubicados estratégicamente, que
permiten detectar las aceleraciones Canales semicirculares
angulares y lineales de la cabeza (Wilson y El laberinto membranoso incluye tres canales
Peterson, 1980). El vestíbulo está formado semicirculares de cada lado: anterior,
por un laberinto membranoso que se posterior y horizontal, conocidos también
encuentra alojado en un laberinto óseo que lo como verticales los dos primeros y el último
delimita en toda su extensión. En el interior como lateral; los canales son ortogonales
del laberinto membranoso se encuentra la entre sí; esta posición les permite detectar
endolinfa; ésta es un medio con alta aceleraciones angulares en los tres ejes del
concentración de potasio, semejante a la del espacio. El canal anterior de un lado es
líquido intracelular (Figura 1), el espacio paralelo al canal posterior del oído opuesto, y
entre el laberinto membranoso y el óseo está los canales horizontales de ambos lados se
ocupado por la perilinfa, que corresponde al encuentran en el mismo plano (Anniko,
líquido extracelular. 1988).
El oído interno de peces y anfibios Cada uno de los canales semicircula-
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Efecto de la betahistina en los canales semicirculares
res presenta una dilatación llamada ámpula; Cada canal semicircular se origina y
en el interior de ésta se encuentra un epitelio retorna a un saco común llamado utrículo.
sensorial formado por células sensoriales Los epitelios sensoriales del utrículo y del
mecanorreceptoras (células ciliadas) sáculo se conocen como máculas; por
dispuestas en forma de cresta. En la encima de éstas se encuentra la membrana
superficie apical de estas células se localiza, otolítica que es una masa gelatinosa que
excéntricamente, un solo kinocilio, que es un contiene numerosos otolitos formados por
cilio verdadero formado por microtúbulos en biominerales en un arreglo complejo de
el clásico arreglo de 9+2 (figura 2), así como proteínas, carbohidratos y cristales de
50 a 100 estereocilios, que son carbonato de calcio (Anniko, 1988; Guevara,
microvellosidades formadas por actina, que 1995). El utrículo está conectado al sáculo y
van disminuyendo en tamaño conforme se ambos se conocen como órganos otolíticos.
alejan del kinocilio, formando hileras que se La ubicación de las máculas utricular y
unen entre sí y con el kinocilio a través de las sacular, permite detectar cambios en las
“uniones de punta”, las cuales se localizan en aceleraciones lineales y en la posición del
la punta de un estereocilio y en la pared cuerpo con respecto a la gravedad.
lateral del estereocilio que le sigue en Filogenéticamente la aparición de los
tamaño; estas uniones se asocian a canales canales semicirculares y de los órganos
iónicos mecanosensibles (Gillespie, 1995). otolíticos, ocurre en los vertebrados; los
Los cilios están en contacto con una primeros son el Ostracodermo kieraspis y los
masa gelatinosa conocida como cúpula, que ciclostomos. Los análogos de los órganos
se extiende a través de la ámpula, otolíticos en los invertebrados son los
ocluyéndola. Los desplazamientos de la estatocistos. Los canales semicirculares no
endolinfa debidos a las aceleraciones tienen equivalente en los invertebrados; sin
angulares de la cabeza, deforman la cúpula e embargo, el principio de células ciliadas-
inclinan los cilios; cuando esta inclinación es cúpula, que sensa el desplazamiento de
en dirección al kinocilio, se produce una fluido, sí existe en la línea lateral de los
despolarización de las células ciliadas; animales inferiores (Gacek, 1974).
cuando la inclinación de los estereocilios es
en sentido contrario al kinocilio, se produce Nervio vestibular
una hiperpolarización (Hudspeth, 1983). En los anfibios, el nervio vestibular penetra
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Efecto de la betahistina en los canales semicirculares
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Prigioni y cols., 1990; Eybalin, 1993; Soto y basal y en la respuesta tónica y sostenida
cols., 1994a; Guth y que se presenta ante la aplicación de glicina
cols., 1998a). Diversos trabajos han (Flores, 1993).
A B Figura 3. En A: reconstrucción de
terminaciones aferentes del canal
semicircular horizontal de un mono
a b ardilla, así como su localización
dentro de la cresta; a) una
terminación en forma de cáliz
simple; b) terminación compleja en
a
forma de cáliz; c) terminación
b d dimórfica y d) terminación en forma
c de botón. En el inserto la
localización de las terminales
c d aferentes sobre un mapa estándar
de la cresta. En B: localización de
las fibras en las crestas con
tterminación en forma de cáliz
(arriba), dimórficas
(centro), botón (abajo) (modificado
de Fernández y cols., 1988).
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Efecto de la betahistina en los canales semicirculares
en 1979 clasificaron a las aferentes del 1988), más que con el tipo de célula ciliada
utrículo de los elasmobranquios en tres tipos: con la que establecen sinapsis.
aferentes tipo I, que descargan espontánea- Originalmente se pensó que, en los
mente, responden a inclinaciones de una mamíferos, las fibras gruesas con
manera fásico-tónica y siguen la frecuencia terminación tipo cáliz que inervan la zona
de estimulación aumentando o disminuyendo central de las crestas y a la estriola en las
su frecuencia de descarga cuando se máculas, podían responder irregularmente
estimulan sinusoidalmente; aferentes tipo II debido a la sinapsis con la célula ciliada tipo
que siempre incrementan su descarga I, y que las fibras delgadas que inervan a la
cuando se estimulan con vibraciones, periferia podían responder regularmente por
independientemente de la frecuencia de la sinapsis tipo botón con la célula ciliada tipo
estimulación, y aferentes tipo III, que no II (Figura 3B); sin embargo, Honrubia y cols.
presentan descarga espontánea ni ante la (1989), en sus estudios anatómicos y
estimulación. fisiológicos de la rana toro, que solo tiene
Se han identificado tres tipos de células ciliadas tipo II, encontraron las
terminaciones aferentes sobre las células mismas relaciones que en los mamíferos: los
ciliadas de las crestas de los canales axones gruesos que inervan a la zona central
semicirculares de los mamíferos (Figura 3A): de la cresta de los canales descargan
las unidades tipo cáliz que inervan a las irregularmente, los axones delgados que
células ciliadas tipo I; las terminaciones en proyectan hacia la periferia descargan de
forma de botón que conectan varias células forma regular, y los axones de tamaño
ciliadas tipo II, y las dimórficas que inervan intermedio pueden descargar regular o
ambos tipos de células ciliadas (Fernández y irregularmente.
cols., 1988). En el canal horizontal se produce un
Las fibras aferentes del vestíbulo se incremento en la frecuencia de descarga
han clasificado por la regularidad de su basal con la desviación de la cúpula en
descarga, tomando en cuenta el coeficiente sentido utriculopetal, y disminución de esta
de variación (CV) de los intervalos entre frecuencia cuando la cúpula se desvía en
espigas. El CV varía con el intervalo sentido utriculofugal (Blanks y Pretch, 1976).
promedio, por lo tanto, Goldberg y Las respuestas se invierten para los canales
colaboradores (1984) propusieron usar el anterior y posterior. Esta diferencia en la
coeficiente de variación normalizado (CV*) direccionalidad de las respuestas entre los
como una forma de clasificar la frecuencia de canales verticales y horizontal, está dada por
descarga de las aferentes vestibulares. la diferencia en la polarizacion morfológica de
Basándose en su CV* las neuronas aferentes las células ciliadas de estos canales; en el
del vestíbulo fueron clasificadas en: regulares caso del canal horizontal, los cilios se
(CV*<0.10), intermedias (0.10<CV*<0.20) e orientan hacia el utrículo, y en los canales
irregulares (CV*>0.20). verticales, en dirección opuesta. La máxima
Las neuronas aferentes que inervan a respuesta se observa cuando el plano de
los canales semicirculares y a los órganos rotación coincide con el plano del canal.
otolíticos presentan una frecuencia de En registros intracelulares, las
descarga espontánea que se relaciona con la aferentes del canal semicircular horizontal del
zona del neuroepitelio a la que inervan, el pez sapo Opsanus tau se han clasificado en
diámetro axonal (Baird y cols., 1988), y la tres grupos de acuerdo con su respuesta
zona de inicio del potencial de acción (Saidel, ante la estimulación sinusoidal: i) aferentes
de baja ganancia que mantienen una
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respuesta relativamente lineal, ii) aferentes (Rasmussen, 1953; Schukneht y cols., 1959).
de alta ganancia que son sensibles a los En los anfibios, en cambio, las neuronas
cambios de velocidad y iii) aferentes eferentes se originan a nivel de los núcleos
sensibles a los cambios de aceleración. Las de la formación reticular del bulbo raquídeo
aferentes de baja ganancia descargan de (Strutz, y cols., 1980; Fritzsch, 1981; Prigioni
manera regular de acuerdo al análisis de y cols., 1983).
intervalos entre espigas, mientras que las de Los nervios eferentes destinados al
alta ganancia y las sensibles a los cambios laberinto, se localizan al mismo nivel del
de aceleración son irregulares (Boyle y núcleo vestibular en todos los vertebrados
Highstein, 1990). estudiados (Goldberg y Fernández, 1980;
Schwartz y cols., 1981). En la rana, las
Inervación eferente neuronas eferentes se originan de la parte
Las neuronas eferentes periféricas que rostrolateral del núcleo vestibular (Strutz y
inervan la porción vestibular del laberinto, cols., 1980). Después de abandonar el SNC,
fueron inicialmente descritas por Gacek en las fibras eferentes forman un pequeño haz
1960. Sin embargo, los estudios iniciales localizado en la parte ventrocaudal del nervio
sobre las fibras eferentes en el oído de los vestibular en donde se ramifican para inervar
vertebrados han sido controvertidos, ya que a los órganos terminales vestibulares. Los
en la identificación ultraestructural de las diámetros de las fibras varían entre 2 y 3 ?m.
fibras eferentes se han confundido a las (Pretch, 1976).
eferentes con sinapsis recíprocas, que Ahora bien, Precht y colaboradores,
existen en muchos vertebrados, en 1976, y Strutz y colaboradores, en 1980,
principalmente durante el desarrollo (Fritzsch reportaron que la ubicación de las neuronas
y cols.,1990; Fritzsch, 1996); con las técnicas eferentes en los anfibios es en la formación
de degeneración se han identificado reticular. En el cobayo y el conejo, Rossi y
falsamente a células de Purkinje cerebelares Cortesina, (1965), usando histoquímica
como eferentes en el oído de la rana (Precht, contra la AchE, identificaron 3 haces
1976); y en el caso de algunos estudios eferentes vestibulares ipsilaterales: el
histoquímicos se han hecho falsas primero originado de la sustancia reticular
suposiciones de la uniformidad histoquímica cercana al rafé medio, el segundo se origina
de las neuronas eferentes (Fritzsch, 1996). en el núcleo vestibular lateral y el tercero en
Con técnicas de peroxidasa de rábano, el núcleo vestibular interpuesto localizado
inmunohistoquímica y análisis dorsomedial al núcleo vestibular lateral (la
ultraestructurales se han identificado las desventaja es que la localización
fibras eferentes de los órganos sensoriales histoquímica de la actividad AchE no
vestibulares y receptores auditivos de distingue entre las neuronas colinérgicas y
muchos vertebrados (Dechesne y cols., las colinoceptivas). Avrim y Correia, en 1982,
1984; Tanaka y cols., 1988; Sans y Highstein inyectando HRP dentro del espacio
1984). Los datos obtenidos muestran que las endolinfático del laberinto en palomas,
neuronas eferentes están localizadas en encontraron neuronas marcadas con HRP
núcleos únicos que se asocian con ubicadas en 5 grupos: tres se localizaron en
motoneuronas faciales en el tallo cerebral de el complejo nuclear vestibular ipsilateral
los vertebrados (Pellegrini y cols., 1985). (lateral, tangencial y descendente), y dos
En los mamíferos, la inervación grupos bilaterales localizados en la formación
eferente que llega a la cóclea tiene su origen reticular. En 1987, Carpenter y
primordialmente en la oliva superior colaboradores, trabajando en monos,
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Efecto de la betahistina en los canales semicirculares
colocaron gelfoam con 50% de HRP en el no se traduce como una proteína funcional
ámpula del canal semicircular horizontal a en las células ciliadas de tipo I,
través de pequeños orificios que probablemente a través de un control
posteriormente se sellaron con cera para postranscripcional (Lustig y cols., 1999).
hueso; en todos los casos se marcaron Evidencia de este control postranscripcional
neuronas eferentes vestibulares la presentan Maroni y Lisakowsky en 1998,
bilateralmente; posteriormente, con métodos usando un anticuerpo de cobayo dirigido
de inmunocitoquímica, identificaron que las contra el receptor nicotínico ? 9, encuentran
neuronas eferentes vestibulares se localizan inmunorreactividad ? 9 en el polo sináptico
en la parte rostral del núcleo abducens, de las células ciliadas de tipo II, pero no en
formando una región compacta de células las células ciliadas de tipo I, tanto en ratón
inmunorreactivas al antisuero contra ChAT como en chinchilla.
(enzima de síntesis de la acetilcolina), Existe controversia acerca del tipo de
mientras que las neuronas eferentes influencia que ejerce la activación eferente
cocleares se localizaron en la oliva superior sobre la descarga aferente. Desde 1965,
lateral. Podemos concluir que, con respecto Sala reportó que, en el gato, la estimulación
a los mamíferos, el origen de las neuronas del sistema vestibular eferente produce tanto
eferentes cocleares es la oliva superior, pero disminución como incremento en la
el de las eferentes vestibulares es el núcleo frecuencia de la descarga de las fibras
vestibular lateral y medial ipsi y contralateral, aferentes.
además de la formación reticular (Rossi y Goldberg y Fernández, en 1980,
Cortisina, 1965; Pretch y cols., 1976; Strutz y encontraron que la activación eferente
cols., 1980; Avrim y Correia, 1982; Carpenter produce facilitación aferente; lo mismo
y cols., 1987). reportaron Highstein y Baker en 1985. Otros
Las neuronas eferentes vestibulares autores han encontrado que la respuesta de
en el axolotl hacen contacto directamente las aferentes vestibulares ante la
con las células ciliadas de tipo II (Guevara, estimulación de la vía eferente es inhibición
1992), como ocurre en todos los anfibios; en (Valli y cols., 1984), o respuestas mixtas
los mamíferos que además tienen células (Bernard y cols., 1985).
ciliadas de tipo I, las sinapsis eferentes se Se ha demostrado que el principal
establecen sobre el cáliz de la aferente a neurotransmisor eferente es la acetilcolina
través de una sinapsis axo-dendrítica, y (Bobbin y Konishi, 1974; Housley y cols.,
sobre las células ciliadas de tipo II en forma 1990; Sugai y cols., 1992); ésta actúa sobre
de botón; no obstante, en un estudio dos tipos de receptores: nicotínicos y
contradictorio de Ohno y colaboradores en muscarínicos. El efecto mixto reportado en el
1993, se reporta que, en la rata, las sistema vestibular sugiere que ambos tipos
terminales eferentes inervan exclusivamente de receptores contribuyen a la señalización
los cálices que rodean a las células ciliadas eferente. En el sistema eferente vestibular,
vestibulares de tipo I, y no inervan a las además de la acetilcolina, se coliberan otros
células ciliadas de tipo II. Sin embargo, por la neurotransmisores y neuromoduladores entre
presencia de receptores colinérgicos sobre la los que destacan el péptido relacionado con
célula ciliada, tendría más sentido la el gen de la calcitonina (CGRP), ATP,
inervación eferente sobre la célula ciliada tipo sustancia P, encefalinas, y neuroquinina A.
II; además, aunque se ha demostrado que se (Vega y cols., 1991; Aubert y cols., 1995;
expresa el ARNm para el receptor nicotínico Scarfone y cols., 1996; Andrianov y Ryzhova,
? 9 en los dos tipos de células ciliadas, éste 1999; Vega, 2000).
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Biosíntesis de la histamina
La histamina penetra pobremente la barrera
hematoencefálica, pero puede formarse
Molécula de histamina y sus derivados.
localmente en el cerebro, ya que se detectó
La síntesis de los primeros la formación en vivo de histamina después de
antagonistas para la histamina, las la administración de su precursor radioactivo
difenhidraminas, como la mepiramina L- histidina (Schwartz y cols., 1991).
(pirilamina), conocidos como antihistamínicos La biosíntesis de histamina requiere el
clásicos, se realizó por Bovet y Staub, en transporte de la L-histidina al interior de la
1936. Estos autores demostraron la célula y su descarboxilación por la L-histidina
efectividad de tales antagonistas como descarboxilasa, con una constante de
protectores en casos de broncoespasmos Michaelis (Km ) y una velocidad máxima (Vmax )
provocados por anafilaxia, o al administrar que cambian con el pH y con la fuerza iónica
histamina en cobayos (Hill y cols. 1997). Pero del medio; a pH 7.0, en buffer estándar, la Km
estos antagonistas no bloquearon de la L-histidina es de 0.1 mM, valor cercano
uniformemente todas las acciones de la a la concentración plasmática. Esta enzima
histamina, ya que la secreción de ácido es bloqueada irreversiblemente por el
gástrico inducida por la histamina no se inhibidor ? -fluorometilhistidina (Garbag y
afectó (Ashford y cols., 1949). También se cols., 1980). El transporte de la L-histidina es
demostró que el efecto vasodilatodor saturable y dependiente de energía. El
producido por la histamina, fue reducido sistema de transporte en cortes cerebrales y
parcialmente, sugiriéndose que la vaso- en sinaptosomas es parcialmente
+ +
dilatación se produce por combinación de la independiente de Na y K , y los análisis
histamina con más de un receptor (Folkow y cinéticos revelan la presencia de
cols., 1948). Los efectos mediados por la componentes de alta y baja afinidad. No hay
histamina y que son bloqueados por los evidencia de la presencia de un sistema de
antihistamínicos clásicos, se consideraron transporte de L-histidina en las neuronas
producidos por la activación del receptor H1 histaminérgicas (Hegstrand y Simon, 1985).
(Ash y Schild, 1966). La L-histidina descarboxilasa se ha
Posteriormente, Black y colabora- purificado a partir de varios tejidos periféricos
dores, en 1972, desarrollaron un antagonista con gran actividad catalítica, y se ha
específico para el receptor H2 (burimamida) reportado que, para su activación, se
que reduce la secreción de ácido gástrico, requiere del fosfato de piridoxal como
así como la vasodilatación, acciones ambas cofactor. La L-histidina descarboxilasa
que no son bloqueadas por los antagonistas cerebral es similar a la de otros tejidos, pero
H1 (Tabla 1). la administración del cofactor en extractos
Posteriormente se estableció que se cerebrales no produce una mayor actividad
puede inhibir la síntesis y liberación de la catalítica de la enzima (Schwartz y
histamina en cortes de corteza cerebral, y los cols.,1991).
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Esta técnica permite mantener registros produjera por sí misma ningún tipo de
estables durante varias horas. El electrodo respuesta mecánica con cambio ostensible
de succión se conectó a una amplificador AC en la actividad de las neuronas aferentes
(Grass, P-15) y, a través de un conector vestibulares.
rotatorio, se llevó a un osciloscopio
(Textronix, 2216) y un discriminador de Análisis estadístico
ventana (WPI, 121). La salida del Para el análisis de los resultados, el registro
discriminador de ventana se llevó a una de la actividad eléctrica de las aferentes
computadora en la que, mediante un vestibulares se llevó a un discriminador de
programa específico de análisis desarrollado ventana y de ahí a una computadora para su
en nuestro laboratorio, se construyeron las procesamiento en forma de gráficas de
gráficas de frecuencia de descarga de las frecuencia en función del tiempo (Soto y
fibras aferentes (Soto y Vega, 1987). Vega, 1987). Para analizar el efecto
producido por una droga, tanto sobre la
descarga basal como sobre la respuesta a
Protocolo experimental estímulos mecánicos, se utilizó la prueba
En todos los experimentos se hizo un registro estadística no paramétrica U de Mann
control antes de cualquier manipulación Whitney (Soto y cols., 1989). Para comparar
farmacológica; este control consistió en el los efectos de una droga entre varios
registro de la descarga basal durante un registros de la actividad basal, los resultados
minuto y, posteriormente, la respuesta a 7 se normalizaron como porcentaje con
ciclos de estimulación sinusoidal con una respecto al control. En la respuesta a la
frecuencia de 0.2 Hz. Se realizaron también estimulación mecánica se midió el tamaño de
controles para verificar que la perfusión no 5 picos y se obtuvo la media.
A
Control Betahistina1 mM Figura 7. En A, gráfica de frecuencia
en función del tiempo que muestra la
acción típica de la betahistina. La
100 ips perfusión de la betahistina decrementa
la descarga basal y la respuesta
producida por los estímulos mecánicos.
Los registros muestran el control, la
B
30 s descarga basal y la evocada los 5 y 10
125
min. de perfusión de la betahistina. Las
evocada barras grises corresponden a los
basal
100
periodos de estimulación mecánica
% Descarga Control
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50 ips
Exp 355
1 min
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Betahistina 1 mM
20 ips
1 min
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25 ips
30 s
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Betahistina 1 mM
KA KA
50 ips
30 s
Figura 11. Interacciones entre la betahistina y el ácido kainico (KA). En la figura observamos
la respuesta control de las aferentes de los canales semicirculares a la aplicación de 20 µl
de KA 10 µM y, después, la disminución del efecto del KA luego de 10 minutos de perfusión
con betahistina 1 mM.
QA 1 µM
20 IPS
1 min
Figura 12. Interacción de la betahistina con el ácido quiscuálico (QA) en Ringer con bajo
calcio y alto magnesio. En la figura se observa la disminución (55 %) en el efecto
excitador del QA después de 10 minutos de perfusión de betahistina 1 mM (trazo en gris),
con respecto al control (trazo en negro).
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observamos que induce un fuerte efecto 10 mM), el efecto excitador del ácido
excitatorio en la descarga basal de las quiscuálico 1 µM disminuye de manera
neuronas aferentes de los canales dependiente de la concentración de
semicirculares. La perfusión en el baño betahistina (tabla 4).
durante 10 minutos de betahistina 1 mM En la figura 12, podemos ver un
(n=4), reduce el efecto excitatorio del ácido registro de la actividad eléctrica de las
kaínico (10 ?M) en un 45.5 ? 9.8% con aferentes vestibulares estimuladas por la
respecto al control.Probamos también la aplicación de ácido quiscuálico 1 µM, en
concentración de la BH 10 mM (n=2) por Ringer con bajo calcio y alto magnesio, antes
perfusión en el baño durante 10 minutos; y después de la perfusión de betahistina 1
esta concentración reduce el efecto mM.
excitatorio del ácido kaínico (10 ?M) en un Cabe destacar que el efecto inhibidor
67.5?2.5%) con respecto al control (tabla 3). de la betahistina sobre la respuesta
En la figura 11, se muestra el registro provocada por el ácido quiscuálico cuando
de la frecuencia de descarga de las aferentes se ha bloqueado la liberación de
vestibulares; en donde se observa la neurotransmisor produce una curva
disminución del efecto de la microperfusión concentración efecto que es paralela a la
del ácido kaínico 10 ?M después de 10 curva de inhibición de la respuesta a
minutos de perfusión de betahistina 1 mM. estímulos mecánicos producida por la
Acido quiscuálico y betahistina betahistina (Figura 13). Este hecho apunta
El ácido quiscuálico (QA), se aplicó a nuestra claramente a un efecto del tipo de
preparación (20 ?l por microperfusión) 1 ?M antagonismo competitivo.
(n=5); este indujo un efecto excitatorio sobre
la descarga basal de las aferentes de los
canales semicirculares; cuando se perfundió DISCUSIÓN
en el baño a la betahistina 1 mM, el efecto Probamos varias hipótesis en relación con el
excitatorio del ácido quiscuálico disminuyó en mecanismo de acción de la betahistina en la
un 39.7 ?.1.8% con respecto al control. periferia vestibular. La betahistina produce un
Con el fin de definir si el efecto efecto inhibitorio significativo sobre la
inhibidor de la betahistina sobre las descarga basal de las neuronas aferentes
respuestas provocadas por el ácido vestibulares, como ha sido reportado
quiscuálico se produce a nivel postsináptico, previamente (Botta y cols., 1998). También
bloqueamos la liberación del neurotransmisor establecimos que la betahistina ejerce un
aferente perfundiendo la preparación con ligero efecto inhibitorio sobre la respuesta a
Ringer con bajo Ca y alto Mg (0.09 y 10 mM estímulos mecánicos. El efecto inhibitorio de
respectivamente) en estas condiciones como la betahistina se observó después de que la
se ha reportado previamente en nuestro droga estuvo en contacto con la preparación
laboratorio (Pérez y cols, 1993), la actividad algunos minutos (5-10 minutos). La baja
basal y la respuesta a estímulos mecánicos potencia y la latencia de sus efectos apuntan
desaparece. La microperfusión con ácido hacia el hecho de que la betahistina tiene
quiscuálico (1 ?M, n=13) produce una una acción compleja, involucrando
respuesta excitatoria muy poderosa de las probablemente a segundos mensajeros.
neuronas aferentes vestibulares (Figura 12) .
Cuando perfundimos a la betahistina (0.001-
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evocada
basal
% de la respuesta control
100 BH + QA
75
50
25
0.01 0.1 1 10
Log [betahistina] mM
Figura 13. Efecto inhibitorio de la betahistina sobre el efecto evocado por el ácido
quiscuálico en Ringer con bajo calcio y alto magnesio. La curva dosis efecto de la
betahistina sobre el QA (1 µM) tiene una cinética muy similar a la curva de inhibición de la
respuesta evocada mecánicamente producida por la betahistina (cada punto en la gráfica
corresponde a 3 experimentos, excepto a la dosis de 0.1 mM en donde son 4 experimentos.
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Encontramos que la excitación producida por histaminérgicos sobre la célula ciliada y que
el carbacol se abole al perfundir atropina, y la activación de éstos active autorreceptores
se reduce con la aplicación de d-tubocurarina a AAE sobre la célula ciliada, reduciendo así
(resultados no mostrados), lo que indica la la liberación del neurotransmisor aferente.
presencia de receptores muscarínicos en el Para descartar esta última hipótesis,
vestíbulo del axolotl. Sin embargo, Bailey y perfundimos nuestra preparación con Ringer
Sewell (2000), proponen que la activación de con bajo calcio y alto magnesio, que, se
los receptores nicotínicos que son canales a sabe, bloquea la liberación del
través de los cuales pasa calcio, podrían neurotransmisor, y tanto la actividad basal
activar a canales de potasio dependientes de como la respuesta a estímulos mecánicos
calcio, y producir hiperpolarización en las desaparecen (Pérez y cols., 1991). En estas
células ciliadas, como la reportada en el condiciones, la aplicación de betahistina
sáculo de la rana (Sugai y cols, 1992), y al reduce el efecto excitador del ácido
mismo tiempo, éste calcio ser capaz de quiscuálico, lo que indica que el efecto
inducir la liberación del neurotransmisor inhibidor de la betahistina se produce
aferente. La presencia de proteínas que predominantemente sobre las neuronas
capturan calcio en la célula ciliada, aferentes vestibulares a través de receptores
sumamente eficaces, reducirian ésta para la betahistina ubicados sobre las
posibilidad (Roberts y cols., 1990; Tucker y neuronas aferentes; parte del efecto de la
Fettiplace, 1995). betahistina estaría dado a través de la
Existe también la posibilidad de que activación de éstos receptores que podrían
los receptores para la betahistina estén afectar indirectamente a los receptores de los
ubicados sobre las neuronas aferentes. Para aminoácidos excitadores, o bien actuar sobre
probar esta hipótesis decidimos estudiar las estos mismos, ya que la disminución del
interacciones de la betahistina con agonistas efecto excitador del ácido quiscuálico es
de receptores a aminoácidos excitadores dependiente de la dosis y la curva de
(ácido kaínico y ácido quiscuálico). inhibición producida por la betahistina sobre
Encontramos que la betahistina disminuye el la disminución del efecto provocado por el
efecto excitador del kaínico y del quiscuálico, quiscuálico presenta una cinética similar a la
indicando que la betahistina podría curva de inhibición a la respuesta a estímulos
interactuar con receptores ubicados en las mecánicos producida por la betahistina, lo
neuronas aferentes, y que la activación de que apunta hacia un antagonismo
éstos determina la reducción en la respuesta competitivo en esta respuesta mecánica y
a la aplicación exógena de agonistas a los parecería tener un mecanismo diferente para
AAE. Otra posibilidad es que existan la respuesta basal. Se ha reportado que la
receptores presinápticos histaminérgicos betahistina atenúa significativamente la
sobre la célula ciliada cuya activación por la rotación inducida por la microinyección de
aplicación exógena del ácido quiscuálico o ácido kaínico dentro del núcleo vestibular
ácido kaínico module negativamente la medial (O´Neill y cols., 1999), indicando que
liberación del neurotransmisor, o bien, que la la betahistina reduce la excitabilidad de las
betahistina interaccione con receptores neuronas aferentes.
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