Informe Inchem NATAMYCIN (PIMARICIN) (JECFA Food Additives Series 48)

5/4/2021 NATAMYCIN (PIMARICIN) (JECFA Food Additives Series 48)
SERIE DE ADITIVOS ALIMENTARIOS DE LA OMS: 48
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DE
DETERMINADOS
ADITIVOS Y CONTAMINANTES
ALIMENTARIOS
NATAMICINA (PIMARICINA)
1 2 3
Primer borrador preparado por la Dra. Antonia Mattia , el Dr. Carl Cerniglia y Janis Baines
1
División de Política de Productos, Oficina de Aprobación Previa a la Comercialización, Centro de Seguridad
Alimentaria y Nutrición Aplicada, Administración de Alimentos y Medicamentos, Washington DC 20204, EE.
UU.
2
División de Microbiología, Centro Nacional de Investigación Toxicológica, Administración de Alimentos y
Medicamentos, Jefferson, Arkansas, EE. UU.;
3
Programa de seguimiento y evaluación, Autoridad Alimentaria de Australia y Nueva Zelanda, Canberra,
Australia
Explicación
Datos biologicos
Aspectos bioquímicos: absorción, distribución y excreción.
Estudios toxicologicos
Toxicidad aguda
Estudios de toxicidad a corto plazo

Estudios a largo plazo de toxicidad y carcinogenicidad.
Genotoxicidad
Toxicidad reproductiva
Estudios multigeneracionales
Toxicidad para el desarrollo
Estudios especiales
Efectos alérgicos
www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v48je06.htm#4.0 1/29
Productos de degradación
Toxicidad aguda
Estudios de toxicidad a corto plazo

Efectos microbiológicos
Mecanismo de acción
Hongos en el tracto gastrointestinal humano
Resistencia fúngica a la natamicina

Observaciones en humanos
Consumo
Detección de aditivos por el método presupuestario
Registros dietéticos individuales

Evaluación de estimaciones de ingesta
Comentarios
Evaluación
Referencias
1. EXPLICACIÓN
La natamicina (pimaricina) es un antibiótico macrólido poliénico producido por fermentación aeróbica
sumergida de Streptomyces natalensis y especies relacionadas. La fermentación se lleva a cabo durante varios
días y el antibiótico se aísla mediante extracción en caldo o mediante extracción del micelio. Se utiliza como
aditivo alimentario para controlar el crecimiento de levaduras y mohos en la superficie del queso y otros
productos no estériles, como carnes y embutidos.
El Comité evaluó la natamicina en sus reuniones 12ª y 20ª (anexo 1, referencias 17 y 41 ). En su 20ª reunión, el
Comité estableció una IDA de 0 a 0,3 mg / kg de peso corporal. La natamicina se evaluó en la presente reunión a
solicitud del Comité del Codex sobre Aditivos Alimentarios y Contaminantes.
El Comité examinó información sobre los usos actuales de la natamicina, datos biológicos no evaluados
previamente y datos sobre su ingesta.
La actividad de la natamicina contra levaduras y mohos, pero no contra bacterias, la hace conveniente para su
uso en alimentos que experimentan un período de maduración después del procesamiento. Su baja solubilidad en
agua y la mayoría de disolventes orgánicos lo hace adecuado para el tratamiento de superficies de alimentos. La
natamicina se usa por vía tópica en medicina veterinaria para tratar infecciones micóticas, como la tiña en
bovinos y caballos. Anteriormente, se usaba tópicamente contra las infecciones fúngicas de la piel y las
membranas mucosas en humanos. Su uso médico ahora se limita al tratamiento tópico de las infecciones por
hongos en la córnea y la prevención de tales infecciones en usuarios de lentes de contacto.
2. DATOS BIOLÓGICOS
2.1 Aspectos bioquímicos: absorción, distribución y excreción

Ratas
La distribución de la natamicina se estudió mediante técnicas autorradiográficas y bioautográficas. En el estudio

autorradiográfico, se administró a cinco ratas Wistar hembras (TNO, libres de patógenos específicos) una dosis
14
única de 50 mg / kg de peso corporal de [ C] natamicina (50 mg en 5 ml de amilo al 1%) por vía oral. En el
estudio bioautográfico, a cuatro ratas hembras se les administró cada una una dosis única de 50 mg / kg de peso
corporal (70 mg en 7 ml de amylum al 1%) por vía oral. No se proporcionó información sobre la pureza del
compuesto. Antes del tratamiento, los animales se mantuvieron en ayunas durante 24 h, pero se les dio una
solución de agua de bebida con glucosa al 5%. Un animal de cada grupo fue sacrificado por inmersión en un CO
2
sólido y mezcla de acetona bajo anestesia suave con éter 1, 2 (estudio autorradiográfico solamente), 4, 8 y 24 h
.
después del tratamiento. Se cortaron secciones de cuerpo entero de los animales en un criostato a –20 ° C. En el
estudio autorradiográfico, las secciones se liofilizaron (48 h) y se expusieron en placas fotográficas a –20 ° C
durante 93 días (unas pocas durante 150 días). En el estudio bioautográfico, la actividad antibiótica de las
secciones se evaluó mediante exposición en placas de agar Whiffen inoculadas con Saccharomyces cerevisiae
cepa ATCC 9763 durante 5, 10, 15 o 20 min (20, 40, 60 y 120 min para las secciones de la animales sacrificados
24 h después del tratamiento). Después de la exposición, las placas de agar se incubaron a 30 ° C durante 20 hy
se fotografiaron.
En el estudio autorradiográfico, el radiomarcaje se limitó al tracto gastrointestinal después de 93 días de

exposición (1 h, esófago, estómago, intestino delgado; 2 h, esófago, estómago, intestino delgado, ciego; 4 h,
estómago, intestino delgado, ciego, colon; 8 h, estómago, intestino; 24 h, ciego, colon). Después de 150 días de
exposición, el radiomarcaje era visible solo débilmente después de la ampliación de las imágenes, en el hígado,
los riñones y el tejido adiposo, además del tracto gastrointestinal. En el estudio bioautográfico, la actividad
antibiótica de la natamicina se restringió al tracto gastrointestinal (1 h, estómago, intestino delgado; 4 h,
estómago, intestino delgado, ciego; 8 h, estómago, intestino delgado, ciego) y duró menos de 24 h. h. No se
observó actividad antibiótica en el colon. Los resultados del estudio autorradiográfico indican que la natamicina
se absorbe mínimamente en el torrente sanguíneo y se excreta casi por completo en las heces. La falta de
actividad antibiótica y la presencia de radiomarcaje en el ciego y el colon 24 h después de la dosificación son
consistentes con la descomposición de la natamicina en compuestos microbiológicamente inactivos por la flora
bacteriana en el ciego y el colon (Blankwater y Hespe, 1979).
14
Se llevó a cabo una serie de experimentos para estudiar la excreción y reabsorción de [ C] natamicina y sus
productos de degradación en ratas Wistar normales y colestásicas (inducidas por la unión de los conductos
biliares con una ligadura). En la primera serie, se investigó el patrón de excreción del compuesto radiomarcado
14
en grupos de tres ratas Wistar machos jóvenes que recibieron [ C] natamicina en una dosis de 0,1, 1 o 10 mg /
kg cuantificando la cantidad de radiomarcaje en la orina y heces a intervalos de 24 h durante 72 hy en el aliento
espirado cada hora durante un máximo de 7 h. Otro grupo recibió una dosis única de 10 mg / kg de peso corporal
por vía intraperitoneal. Se realizó un experimento similar en el que 10 mg / kg de peso corporal de los productos
14
de degradación de [ Se administró c] natamicina, obtenida por hidrólisis ácida para simular la del estómago,
por vía oral o intraperitoneal a tres ratas Wistar, y se analizaron su orina, heces y aliento espirado como se
describió anteriormente.
14
Se llevaron a cabo experimentos separados para determinar la eliminación de [ C] -natamicina en la bilis
administrando 10 mg / kg de peso corporal a dos ratas por vía oral ya cuatro ratas mediante inyección
intraperitoneal. La bilis se obtuvo a través de una cánula en el conducto biliar a intervalos de 1 h durante 7 h y se
14
analizó en busca de radiomarcaje. En un experimento similar, se determinó la eliminación de [ C] natamicina
por vía biliar después de la administración oral de 10 mg / kg p.v., en la que se colocó en el duodeno de los
animales tratados 0,1 ml de bilis obtenida de ratas no tratadas con natamicina. La bilis se recogió cada hora
durante 7 horas y se analizó en busca de radiomarcaje.
También se llevó a cabo una serie de análisis para cuantificar el radiomarcaje en estómago, intestino delgado,
ciego e intestino grueso de grupos de dos animales 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la administración de 10 mg / kg
14
pc [ C] natamicina. Se extrajeron secciones del estómago, intestino delgado, ciego e intestino grueso en
metanol, y los extractos se analizaron para determinar el marcaje radiactivo mediante cromatografía en capa fina.
A una rata se le dio la forma no radiactiva del material de prueba y se sacrificó después de 4 h. La concentración
de natamicina se analizó en cada sección del tracto gastrointestinal mediante cromatografía líquida de alta
resolución. Los resultados se compararon con los obtenidos con la forma radiactiva. En cada experimento, todos
los animales se mantuvieron en ayunas durante 20 h antes del tratamiento. Había agua disponible durante el
ayuno.
14
Cuando se administraron por vía oral 10 mg / kg de peso corporal de [ C] natamicina a ratas normales o
colestásicas, la mayor parte del marcador radiactivo (93-103%) se encontró en las heces. Las ratas colestáticas
tenían aproximadamente un 5% más de radiomarcaje en la orina que las ratas normales a esta dosis. Los
resultados fueron similares en ratas tratadas con 0,1 o 1 mg / kg de peso corporal. Cuando se administró
natamaicina por inyección intraperitoneal a una dosis de 10 mg / kg de peso corporal, aproximadamente el 16%
del radiomarcador se encontró en la orina y aproximadamente el 76% en las heces a las 72 h, lo que indica una
eliminación significativa en la bilis. La mayor parte de la eliminación (63%) ocurrió dentro de las 24 h
14
posteriores a la administración de natamicina. Administración intraperitoneal de ácido hidrolizado [ La c]
natamicina produjo aproximadamente el doble de marcaje radiactivo en la orina (61%) que en las heces (30%),
lo que demuestra que la hidrólisis transforma la natamicina en productos de degradación que son más hidrófilos
que la natamicina intacta y, por tanto, tienen menos afinidad por la bilis. Por el contrario, después de la
14
administración oral de natamicina [ C] hidrolizada con ácido , la mayor parte del radiomarcaje se recuperó en
las heces (94% en comparación con 6,7% en orina); por tanto, la hidrólisis no pareció dar como resultado una
absorción sistémica significativa. Poco marcaje radiactivo asociado con natamicina intacta o hidrolizada en ácido
14
se eliminó como CO en el aliento espirado (<1%) después de la administración oral o intraperitoneal.
2
En experimentos para determinar la cantidad de marcador radiactivo en la bilis después de una dosis oral o
14
intraperitoneal de 10 mg / kg de peso corporal [ C] natamicina, el 40% del marcador radiactivo total se
recuperó durante 7 h de la bilis de ratas tratadas por vía intraperitoneal y solo el 1% de la bilis en ratas tratadas
por vía oral. Cuando se administró bilis "en blanco" por vía duodenal cada hora durante 7 h a animales tratados
por vía oral, la cantidad de marcador radiactivo recuperado en la bilis fue similar a la recuperada en animales a
los que no se les administró bilis.
En el estómago y el intestino delgado, la natamicina no se transformó en su mayor parte, como lo indica la

cromatografía en capa fina. La mayor parte de la degradación tuvo lugar en el intestino grueso. Los productos de
degradación eran más hidrófobos que la natamicina y se encontraron aproximadamente 4 h después del
tratamiento. La mayor parte de la dosis de 10 mg / kg se degradó aproximadamente 8 h después del tratamiento,
lo que sugiere que la eliminación es relativamente rápida. La biotransformación se atribuyó a la flora bacteriana
en el ciego y el intestino delgado.
14
En general, no más del 5-7% de la dosis radiactiva total se absorbió después de la administración oral de [ C]
natamicina, y aproximadamente el 90% del compuesto administrado pasó a través del tracto gastrointestinal sin
reabsorción y se eliminó en las heces (Meier & Hespe, 1979).
Perros
La reabsorción y excreción de natamicina se estudiaron mediante autorradiografía en perros a los que se les
administró el compuesto en una capa plástica sobre queso a 0,75 a 0,88 mg / kg, en cápsulas de gelatina a 1,00 a
1,03 mg / kg o en una suspensión de almidón al 1% a 0,95 a 1,0 mg / kg. En otro experimento, se administró [^ {
14}
C] natamicina por vía intravenosa en 5 ml de propilenglicol a una concentración de 1 mg / ml. En los
experimentos con queso, se aplicó un recubrimiento de plástico radiactivo con un contenido de natamicina de
14
aproximadamente 2% a una cara de bloques de queso de 20 g. Se marcó un solo lote de natamicina con C
incorporando acetato de sodio marcado como sustrato en el proceso de fermentación habitual. La cantidad de
natamicina radiactiva aplicada se determinó pesando los bloques de queso antes y después de la aplicación del
revestimiento de plástico radiactivo. Las pruebas se llevaron a cabo con bloques que habían sido almacenados a
4 ° C durante varios períodos. En estos experimentos se utilizaron cuatro perros beagle hembras, que pesaban
entre 10 y 12,5 kg. Tres de los cuatro perros se utilizaron en múltiples pruebas, pero se permitió que
transcurrieran al menos 2 semanas entre experimentos para asegurar la eliminación completa del material
radiomarcado del experimento anterior. Antes de la dosificación, los animales se mantuvieron en ayunas durante
aproximadamente 16 h, pero se les dio agua para beber. Los animales se alojaron individualmente en jaulas de
metabolismo después de la dosificación, y se recogieron diariamente heces y orina durante 2-5 días. Las
muestras se procesaron apropiadamente y el radiomarcaje se midió con un contador de centelleo líquido. El
revestimiento de plástico se analizó mediante cromatografía en capa fina para cuantificar la natamicina y los
productos de reacción formados durante el almacenamiento.
Después de la administración oral, la mayor parte del marcaje radiactivo se eliminó en las heces en 24 h, con
menos del 4% de la dosis total en orina. Este patrón de excreción fue consistente con las tres formas de
natamicina administrada por vía oral. El almacenamiento del queso a 4 ° C durante varios períodos de tiempo (1-
57 días) no afectó el patrón de radiomarcaje observado. El análisis cromatográfico de capa fina confirmó la
14
presencia de [ C] natamicina en el recubrimiento de queso después de hasta 56 días a 4 ° C. Se midieron
cantidades aproximadamente iguales de marcaje radiactivo en heces y orina después de la administración
intravenosa de natamicina en propilenglicol, lo que sugiere que la reabsorción se produjo por eliminación biliar.
La cantidad de radiomarcaje recuperado fue <100% después de la administración en una cápsula oral o
suspensión y fue> 100% después de la administración como recubrimiento de queso. Esta diferencia
probablemente se debió a incertidumbres en el procedimiento experimental. No está claro a partir de este estudio
si la excreción de natamicina en las heces después de la administración oral se debió a la falta de absorción del
tracto gastrointestinal oa la reabsorción de natamicina sistémica a través de la bilis (Hespe y Meier, 1980).
Humanos
Se disponía de poca información sobre la absorción, distribución, excreción o metabolismo de la natamicina en

humanos. No se pudo detectar natamicina (<1 µg / ml) en la sangre después de la ingestión de 500 mg por
sujetos humanos (Anónimo, 1968). Este hallazgo corrobora la afirmación de que la natamicina no se absorbe en
el intestino en animales o humanos (Raab, 1972).
2.2 Estudios toxicológicos

2.2.1 Toxicidad aguda
Los datos disponibles sobre la toxicidad aguda de la natamicina se resumen en la Tabla 1. Sugieren que las ratas
macho son más sensibles a la toxicidad aguda de la natamicina administrada por vía oral que las hembras
(Levinskas et al., 1966). Sin embargo, en un estudio de van Eken y Wubs (1976) para determinar el LD
50
valores para natamicina y tres de sus posibles metabolitos después de la administración intraperitoneal a ratones,
las hembras eran más susceptibles a los efectos letales (Tabla 1). La DL valores de los metabolitos de la
50
natamicina en este estudio fueron más altos que el de natamicina, que indica que son menos agudamente tóxico
que el compuesto original. LD valores de 3,200, 3,700, y> 4.000 mg / kg fueron reportados para
50
aponatamycin ( n = 2), clorhidrato de micosamina (n = 2) y dinatamicinolidediole (estudio de búsqueda de

rango), respectivamente, que son metabolitos potenciales de la natamicina.
Tabla 1. Toxicidad aguda de la natamicina
Especies Sexo Ruta LD50 Referencia

(g / kg de
peso
corporal)
Ratón NR Oral 1500 Anónimo (1965)

2500
Rata Masculino Oral 2700 Levinskas y col. (1966)

Femenino 4700
Conejillo Mujer Oral 450 Struyk y col. (1958)

de indias
Conejo Masculino Oral 1400 Levinskas y col. (1966)
Perro NR Oral 1000 Anónimo (1965)
Ratón Masculino Intraperitoneal 1600 van Eeken y Wubs (1976)

Femenino 420
NR, no informado
En conejos, dosis de natamicina ¼ 500 mg / kg pc causaron diarrea y los animales que murieron tenían mucosa
gástrica hemorrágica. La formación de complejos de natamicina con un tercio de su peso de un polisacárido
modificado aumentó seis veces su toxicidad, y cuando se administró a ratas se detectó natamicina en su sangre
(Raab, 1972).
2.2.2 Estudios de toxicidad a corto plazo

Ratas
La administración oral de natamicina en dosis de 50 a 70 mg / kg de peso corporal por día durante 5 a 10

semanas no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento, la sangre o los tejidos de las ratas. Una dosis oral diaria de
150 mg / kg de peso corporal durante 9 semanas provocó cierta inhibición del crecimiento, y una dosis diaria de
500 mg / kg de peso corporal provocó la muerte del 30% de las ratas en 2 semanas (Struyk, 1958).
Se alimentó a grupos de 20 ratas machos y 20 hembras con dietas que contenían natamicina en una
concentración de 0, 125, 500, 2000 u 8000 mg / kg durante 94-96 días. Ninguna de las cinco muertes observadas
pudo atribuirse al tratamiento. El crecimiento se retrasó y la ingesta de alimentos disminuyó en las dos
concentraciones más altas. Los resultados de los exámenes hematológicos y el peso de los órganos estuvieron
dentro de los límites normales, y no se encontraron lesiones macroscópicas o microscópicas que pudieran
atribuirse a la natamicina (Levinskas et al., 1966).
Perros
Grupos de tres perros beagle machos y tres hembras recibieron dietas que contenían natamicina en una
concentración de 0, 125, 250 o 500 mg / kg durante 2 años. Todos menos uno de los perros que recibieron 250
mg / kg sobrevivieron durante 2 años; la muerte no estuvo relacionada con la exposición a la natamicina. No se
observó ningún efecto sobre la ingesta de alimentos, pero los machos que recibieron la concentración más alta
no crecieron tan rápidamente como los controles inicialmente, y después de 15 meses, cuando se redujo la
ingesta dietética, algunos animales no pudieron mantener un peso corporal satisfactorio. Los resultados de los
estudios químicos hematológicos y clínicos no revelaron anomalías. No se encontraron efectos significativos
sobre el peso de los órganos, y el examen macroscópico y microscópico no mostró cambios patológicos
(Levinskas et al., 1966).
Grupos de dos perros beagle machos y dos hembras recibieron dietas que contenían natamicina a una
concentración objetivo de 0, 375 o 750 mg / kg (equivalente a 0, 12 y 25 mg / kg de peso corporal por día)
durante 3 meses. La natamicina se obtuvo en forma micronizada y tenía una pureza del 90,5%. Los animales
fueron monitoreados por cambios clínicos, peso corporal, consumo de alimento, alteraciones hematológicas,
químicas clínicas y urinarias, electrocardiografía (intervalos de onda y frecuencia cardíaca en las semanas 0, 4, 8
y 12), oftalmología y reacciones pupilares. Después de ser sacrificados por una sobredosis intravenosa de
pentobarbital, se realizó la necropsia de todos los animales y se midieron los pesos del timo, corazón, hígado,
riñones, glándulas suprarrenales, bazo y testículos y se anotaron las lesiones macroscópicas. Los tejidos
conservados en solución salina tamponada con formaldehído y examinados microscópicamente fueron cerebro,
tiroides, timo, pulmón, corazón, hígado, riñones, glándulas suprarrenales, bazo, páncreas, ganglios linfáticos,
vejiga urinaria, ovarios, testículos, estómago, íleon, colon, yeyuno, ciego y esófago. Las evaluaciones
estadísticas incluyeron análisis de varianza y el Studentprueba t . Una declaración firmada indicaba que el
estudio se había realizado de conformidad con las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio especificadas en el
Código de Normas Federales (Título 21, parte 58) de los EE. UU. Y la OCDE. Una declaración de garantía de
calidad firmada y fechada indicó que los hallazgos habían sido auditados durante todo el estudio.
No se observaron efectos relacionados con la dosis o el tratamiento en hombres o mujeres con respecto a la tasa
de mortalidad, consumo de alimentos, peso corporal, criterios de valoración hematológicos, químicos clínicos o
urinarios, electrocardiografía, oftalmología, peso absoluto y relativo de los órganos, patología macroscópica, e
histopatología. El único efecto atribuido al tratamiento fue la diarrea, que se presentó con mayor frecuencia en
animales con la dosis alta, pero también se observó en controles y animales con la dosis baja. La diarrea se
atribuyó a la irritación local del tracto gastrointestinal. Debido a la frecuente aparición de diarrea a 750 mg / kg,
los autores señalaron que sería difícil exponer a los animales a dosis más altas. No se pudo identificar NOEL
(van Eeken et al., 1984).
2.2.3 Estudio a largo plazo de toxicidad y carcinogenicidad

Ratas
Grupos de 35 a 40 ratas macho y hembra recibieron dietas que contenían natamicina en una concentración de 0,
125, 250, 500 o 1000 mg / kg durante 2 años. Los animales se mantuvieron en buen estado de salud y su
supervivencia no se vio afectada por el tratamiento. La inhibición de la tasa de crecimiento y la disminución de
la ingesta de alimentos se observaron solo en los animales de cada sexo que recibieron la mayor concentración.
Los resultados de las investigaciones hematológicas y la determinación del peso de los órganos y las lesiones
macroscópicas y microscópicas no mostraron diferencias entre los grupos tratados y de control. El número y los
tipos de tumores encontrados en ratas tratadas con natamicina no fueron significativamente diferentes de los de
los animales no tratados (Levinskas et al., 1966).
2.2.4 Genotoxicidad
In vitro
Se realizaron estudios para evaluar el potencial mutagénico de la natamicina, sus productos de degradación (es
decir, aponatamicina, natamicinolidiol y clorhidrato de micosamina) y Delvocid (una suspensión al 50% de
natamicina en agua) en Bacillus subtilis , Salmonella typhimurium y Escherichia coli . B. subtilis se expuso en
un ensayo rec estándar (método de difusión puntual) de acuerdo con Kada (cita no proporcionada). Cepas de E.
-
coli WP2 uvr A y WP2 y S. typhimuriumlas cepas TA1535, TA1538, TA98 y TA100 se evaluaron en la prueba
puntual para la mutación inversa. Todas las pruebas se llevaron a cabo colocando una mancha de 50 µl que
contenía la dilución apropiada de natamicina en una placa de Petri con la cepa microbiana apropiada. Las
pruebas puntuales se llevaron a cabo dentro de las 3 horas posteriores a la exposición y después del
almacenamiento durante 1, 3, 7 o 14 días y 1, 2 o 4 meses (no estaba claro si todas las pruebas se realizaron en
todos los intervalos). El ensayo de incorporación en placa se utilizó para evaluar la mutagenicidad de Delvocid
en concentraciones de hasta el 1% solo (sin la adición de un sistema de activación metabólica exógena de hígado
- -
de roedor) y en combinación con hasta 0,2 mol / L de nitrito en E. coli WP2 uvr A y WP2 trp yS. typhimurium
TA98 y TA100, con o sin adición de activación metabólica exógena. El nitrito se probó con Delvocid, ya que
otros estudios han demostrado que el nitrito en combinación con algunos conservantes de alimentos forma
productos de reacción que interactúan con el ADN. El diseño de estas pruebas se muestra en la Tabla 2. En cada
prueba puntual, se incluyeron controles negativos con disolvente o tampón solo y controles positivos con un
mutágeno conocido ( N- metil- N ´-nitro- N-nitrosoguanidina) o mezclas de ácido sórbico y nitrito a pH 3,5 o
4,5. Para los ensayos de incorporación en placa, se utilizó bencidina como control positivo. No se informaron
análisis estadísticos. El autor informó que no se observaron respuestas positivas en las pruebas puntuales en
ninguno de los tres sistemas de prueba. Los resultados de las placas individuales y los datos resumidos no se
informaron para las pruebas puntuales. Los autores concluyeron a partir de los ensayos de incorporación en placa
que Delvocid no indujo mutación inversa cuando se probó solo o con nitrito en ninguna de las cepas de S.
typhimurium o E. coli.probado. El autor comentó la leve respuesta positiva con nitrito a aproximadamente 0,2
mol / L y concluyó que Delvocid no mejoraba el efecto mutagénico (Khoudokormoff, 1977; Khoudokormoff &
Gist-Brocades, 1978).
Cuadro 2. Diseño experimental del estudio informado por Khoudokormoff (1977)
Material Concentraciones Sistema Activación Concentración

probadas (%) bacteriano metabólica de nitrito
a
Prueba puntual
b c S. typhimurium , e < 400 mg / kg

Natamicina 0,1-1 E. coli , B. subtilis No
d
Aponatamicina 0,5 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

E. coli , B. subtilis No
d
Pimaricinolidediol 0,5 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

E. coli , B. subtilis No
d
Clorhidrato de 0,5 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

micosamina E. coli , B. subtilis No
d
b, f 2 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

Delvocid E. coli , B. subtilis No
clorhidrato d
Ensayo de incorporación de placa en agar superior

Ensayo de incorporación de placa en agar superior
Delvocid 0,04–1 E. coli , S. No Ninguno

g
0,04–1 typhimurium No 0.01–0.2 mol /
E. coli , S. L
0,4 g Si
typhimurium 0.01–0.5 mol /
0,04–1 E. coli , S. Si L
g
typhimurium
E. coli , S. 0.5 mol / L
g
typhimurium
a Se lleva a cabo dentro de las 3 h posteriores a la exposición y después del almacenamiento durante 1, 3,
7 o 14 días y 1, 2 o 4 meses.
B Probado a un pH de 2,5 a 6,5
C Solo rango proporcionado
D - -
Cepas de E. coli WP2 trp y WP2 uvr A y cepas de S. typhimurium TA1535, TA1538, TA98 y TA100
mi Informó que se agregó un sistema de activación metabólica "si se desea"; No se proporcionaron más
detalles
F También probado en presencia de un recubrimiento de queso (WL30) a pH 4,3
gramo -
Cepas de E. coli WP2 y WP2 uvr A y cepas de S. typhimurium TA98 y TA100
El Comité tomó nota de que la comunicación de los resultados de estos estudios, calificados como preliminares,
tenía limitaciones que impedían verificar las conclusiones del autor. Por ejemplo, las cepas bacterianas utilizadas
no se analizaron para los plásmidos o marcadores fenotípicos apropiados, no se informaron los criterios para una
respuesta positiva, no se informaron los datos de resumen e individuales para la prueba puntual y no se
realizaron análisis estadísticos. No se proporcionó información suficiente para indicar que los estudios eran lo
suficientemente sensibles para detectar respuestas positivas en todas las cepas analizadas. Además, los ensayos
se realizaron en un único ensayo con una placa por dosis. Por tanto, la utilidad de estos estudios es limitada.
Se informó que la natamicina a una concentración del 1% y sus productos de degradación conocidos
(aponatamicina, dinatamicinolidiol y micosamina) al 0,5% y en condiciones de pH y nitrito similares a las de los
productos alimenticios en conserva como el queso y las salchichas, no tienen actividad mutagénica B. subtilis en
las condiciones probadas. No se presentaron datos reales para verificar esta afirmación (Khoudokormoff, 1978).
En vivo
Se alimentaron grupos de 10 ratas macho de la segunda camada de la generación F en un estudio de toxicidad

1
reproductiva de tres generaciones (ver más abajo) con una dieta de control hasta la madurez sexual, cuando
recibieron natamicina a 0, 5, 15, 50, o 100 mg / kg de peso corporal al día durante 7 días mediante intubación
gástrica. Cada rata se apareó cada semana durante 8 semanas consecutivas con dos hembras vírgenes sin tratar.
Cada hembra fue sacrificada y examinada 13 días después del apareamiento. No se encontraron diferencias entre
los animales de control y de prueba con respecto al número de sitios de implantación o fetos vivos o muertos o el
índice mutagénico (Cox et al., 1973).
Se seleccionaron al azar cinco machos y cinco hembras de las cinco camadas producidas en el mismo estudio de
tres generaciones. Los animales recibieron colchicina 3-4 h antes de ser sacrificados, y se hizo una preparación
de médula ósea para examinar el material de cromatina aberrante. El número de anomalías en las preparaciones
cromosómicas en metafase de los grupos de prueba no difirió significativamente del de los controles tratados de
forma simulada (Cox et al., 1973).
2.2.5 Toxicidad para la reproducción

(a) Estudios multigeneracionales
Ratas
Se aparearon grupos de 10 ratas hembras y cinco machos que recibieron dietas que contenían natamicina en una
concentración de 0 o 1000 mg / kg después de 181 y 223 días. Otros grupos se aparearon después de 48, 174 y
250 días con las dietas; cuatro hembras de control y cuatro de prueba del segundo apareamiento se alimentaron
con la misma dieta que sus padres y se aparearon cuando tenían 107 días de edad. Las crías de animales tratados
con natamicina tenían un peso corporal medio más bajo al destete que las crías de control, pero el examen de los
resultados de los 54 apareamientos mostró que sus índices de fertilidad, gestación, lactancia y viabilidad eran
similares o mejores que los de los controles. Hubo una baja incidencia de anomalías entre los cachorros en este
estudio, pero ninguna pudo atribuirse al tratamiento (Levinskas et al., 1963; Levinskas, 1966).
A grupos de 10 ratas machos y 20 hembras se les administró una dieta que contenía natamicina que
proporcionaba una dosis de 0 (dos grupos), 5, 15, 50 o 100 mg / kg de peso corporal por día durante 11 semanas.
Estos formaron la generación F de un estudio de toxicidad reproductiva de tres generaciones, produciéndose
0
dos camadas en cada generación. Los animales a 100 mg / kg tuvieron un mayor número de fetos nacidos
muertos, una disminución en el número de nacidos vivos y una disminución en el número de sobrevivientes a los
21 días. El peso de las crías se redujo en la segunda camada de las generaciones F y F y en ambas camadas de
0 1
la F Generacion. Sin embargo, los índices de fertilidad, gestación, viabilidad y lactancia estuvieron dentro de
2
los límites normales para ambas camadas de las tres generaciones. Las dosis de 5, 15 y 50 mg / kg no tuvieron
ningún efecto detectable sobre el crecimiento o la reproducción (Cox et al., 1973).
(b) Toxicidad para el desarrollo
Ratas
Grupos de 20 ratas hembra de la segunda camadas de la F generación del estudio de tres generación de
1
toxicidad reproductiva se criaron hasta la madurez en la dieta de control y se aparearon con machos no tratados.
Las hembras recibieron la misma dosis de natamicina que sus padres (0, 5, 15, 50 o 100 mg / kg de peso corporal
por día) mediante intubación gástrica durante los 6 a 15 días de gestación y fueron sacrificadas y examinadas el
día 20. No se encontraron diferencias entre los animales de prueba y de control con respecto al número de
embarazos, camadas vivas, sitios de implantación, sitios de reabsorción, fetos vivos y muertos, o anomalías
esqueléticas y de tejidos blandos (Cox et al., 1973).
Conejos
A grupos de 10 a 12 conejas se les administró natamicina a una dosis de 0, 5, 15 o 50 mg / kg de peso corporal

por día por sonda en los días 6 a 18 de gestación. Se examinaron el día 29 y se registró el número de cuerpos
lúteos, sitios de implantación, sitios de reabsorción y fetos vivos y muertos. No se encontraron efectos adversos
sobre la nidación o la supervivencia materna o fetal. El número de anomalías observadas en los tejidos blandos o
esqueléticos no difirió del que se produjo espontáneamente en los controles (Bailey y Morgareidge, 1974).
Se administró una suspensión acuosa de Delvocid (50% de natamicina) a grupos de 20-26 conejos holandeses
con cinturón apareados. por sonda a una dosis de 5, 15 o 50 mg / kg de peso corporal por día en los días 6 a 18
de gestación. Se utilizaron dos grupos de control: un control de vehículo que recibió un volumen igual de
solución salina estéril diariamente por sonda en los días 6 a 18 de gestación y un grupo de control positivo que
recibió 2,5 mg / kg de peso corporal de 6-aminonicotinamida por sonda el día 9 de gestación. Las hembras se
observaron diariamente en busca de signos de toxicidad y se registraron los pesos corporales en los días 0, 6, 9,
12, 15, 18 y 29 de gestación. El día 29, se sacrificaron todas las hembras supervivientes, y en la autopsia se
evaluó el número de cuerpos lúteos, sitios de implantación, sitios de reabsorción y fetos vivos y muertos, sexo de
fetos y peso corporal fetal. Se determinó la tasa de supervivencia de los fetos y se examinaron en busca de
anomalías externas, de tejidos blandos y esqueléticos. Según el protocolo,
Las hembras tratadas no mostraron signos clínicos de toxicidad. Uno con la dosis baja, dos con la dosis
intermedia y cinco con la dosis alta murieron o murieron cuando estaban moribundos. En consecuencia, las tasas
de mortalidad materna fueron 0% (0/20), 5% (1/20), 9% (2/22) y 19% (5/26) en los cuatro grupos,
respectivamente. La causa de estas muertes no se indicó en el informe. Una hembra a la dosis intermedia dio a
luz prematuramente (el día antes de la extracción programada). No hubo signos claros de toxicidad relacionados
con el tratamiento. Los siguientes parámetros fueron comparables en los grupos tratados y en el grupo de control
del vehículo: peso corporal medio de la madre, tasa de embarazo, número de sitios de implantación, número de
sitios de reabsorción, número de fetos vivos y muertos, proporción de fetos de hombre a mujer, porcentaje de
viabilidad, e incidencia de anomalías de tejidos blandos. No se calculó la ganancia de peso corporal de la madre.
Además, aunque se determinó el número de cuerpos lúteos en cada hembra y la ocurrencia de anomalías
externas, estos datos no fueron resumidos ni analizados estadísticamente. El peso corporal promedio de los fetos
vivos en el grupo de la dosis intermedia fue significativamente menor que el del grupo de control del vehículo.
Los grupos de las dos dosis más altas mostraron un aumento significativo en relación con el grupo de control del
vehículo en la incidencia de esternebras extra. Los autores observaron que el efecto sobre el peso corporal fetal
no estaba relacionado con la dosis, y consideraron que las esternebras extra son una variación del desarrollo y no
una indicación de teratogenicidad franca (Knickerbocker y Re, 1978, 1979). aunque se determinó el número de
cuerpos lúteos en cada hembra y la ocurrencia de anomalías externas, estos datos no fueron resumidos ni
analizados estadísticamente. El peso corporal promedio de los fetos vivos en el grupo de la dosis intermedia fue
significativamente menor que el del grupo de control del vehículo. Los grupos de las dos dosis más altas
mostraron un aumento significativo en relación con el grupo de control del vehículo en la incidencia de
esternebras extra. Los autores observaron que el efecto sobre el peso corporal fetal no estaba relacionado con la
dosis, y consideraron que las esternebras extra son una variación del desarrollo y no una indicación de
teratogenicidad franca (Knickerbocker y Re, 1978, 1979). aunque se determinó el número de cuerpos lúteos en
cada hembra y la ocurrencia de anomalías externas, estos datos no fueron resumidos ni analizados
estadísticamente. El peso corporal promedio de los fetos vivos en el grupo de la dosis intermedia fue
significativamente menor que el del grupo de control del vehículo. Los grupos de las dos dosis más altas
mostraron un aumento significativo en relación con el grupo de control del vehículo en la incidencia de
esternebras extra. Los autores observaron que el efecto sobre el peso corporal fetal no estaba relacionado con la
dosis, y consideraron que las esternebras extra son una variación del desarrollo y no una indicación de
teratogenicidad franca (Knickerbocker y Re, 1978, 1979). El peso corporal promedio de los fetos vivos en el
grupo de la dosis intermedia fue significativamente menor que el del grupo de control del vehículo. Los grupos
de las dos dosis más altas mostraron un aumento significativo en relación con el grupo de control del vehículo en
la incidencia de esternebras extra. Los autores observaron que el efecto sobre el peso corporal fetal no estaba
relacionado con la dosis, y consideraron que las esternebras extra son una variación del desarrollo y no una
indicación de teratogenicidad franca (Knickerbocker y Re, 1978, 1979). El peso corporal promedio de los fetos
vivos en el grupo de la dosis intermedia fue significativamente menor que el del grupo de control del vehículo.
Los grupos de las dos dosis más altas mostraron un aumento significativo en relación con el grupo de control del
vehículo en la incidencia de esternebras extra. Los autores observaron que el efecto sobre el peso corporal fetal
no estaba relacionado con la dosis, y consideraron que las esternebras extra son una variación del desarrollo y no
una indicación de teratogenicidad franca (Knickerbocker y Re, 1978, 1979).
Los resultados de este estudio fueron difíciles de interpretar debido a la mortalidad materna, los problemas
asociados con la alimentación por sonda de los conejos y porque el sistema digestivo de los conejos es sensible a
los antibióticos. Sin embargo, hubo evidencia de que las esternebras extra observadas en fetos de hembras en
dosis intermedias (15 mg / kg de peso corporal por día) y altas (50 mg / kg de peso corporal por día) de
natamicina eran variaciones más que malformaciones (Manson & Kang, 1994). En consecuencia, este estudio no
se consideró adecuado para derivar una IDA.
2.2.6 Estudios especiales
(a) Efectos alérgicos
No se produjo sensibilización alérgica entre 111 pacientes tratados con natamicina para una variedad de
afecciones (Gruyper, 1961, 1964). No se encontraron antecedentes de reacciones alérgicas en 73 trabajadores
involucrados durante un promedio de 5 años en la fabricación de natamicina, y no se encontraron reacciones
alérgicas en los 71 que fueron evaluados con dosis de provocación cutánea o intradérmica (Malten, 1967). Las
pruebas de parche repetidas en 102 pacientes con diversas formas de eccema no demostraron ningún potencial
sensibilizador de la natamicina (Malten, 1968).
(b) Productos de degradación
(i) Toxicidad aguda
Se producen productos de degradación similares de la natamicina en el jugo gástrico simulado, el ácido cítrico al
0,5% y la orina, y parece probable que los productos de degradación de las manzanas almacenadas se parezcan a
los producidos en el jugo gástrico. Los productos de degradación son tetraenos relacionados con la natamicina,
principalmente aglicona dimerizada y / o descarboxilada; queda por probar si estos se absorben (Brik, 1975).
Aproximadamente el 50% de la natamicina se descompone en 1 h en jugo gástrico simulado, y las pérdidas del
estómago de ratas en ayunas y no en ayunas fueron del 33% al 43% y del 0% al 31% respectivamente
(Morgenstern y Muskens, 1975).
Los resultados de los estudios de la toxicidad aguda de los productos de descomposición de la natamicina
mantenidos en diversas condiciones después de la administración intraperitoneal a ratones se presentan en la
Tabla 3.
Tabla 3. Toxicidad aguda de los productos de descomposición de la natamicina
Tratamiento de suspensión Descomposición (%) DL en ratones (mg / kg

50
pc)
pH 2,2 con ácido cítrico 74 200
pH 6,3 en la oscuridad 13 200–400
pH 6,3 a la luz 80 400–600
pH 8.5 (NaOH) 0 150–250
pH 8.5 (NaOH) 5 450
pH 10,4 con 'refresco' 100 > 800
pH 6,3 con 0,1% H O 9 200–400

2 2
pH 5,0 en luz ultravioleta 0 170
De Ottens (1965)
(ii) Estudios de toxicidad a corto plazo
Ratas
Grupos de 15 ratas macho y 15 hembras recibieron dietas que contenían 5% de agua, 5% de ácido cítrico al
0,5%, 500 mg / kg de natamicina o 5% de una solución de natamicina degradada en ácido (suspendida en ácido
cítrico al 0,5% hasta que Se mantuvo el 14% de la actividad) durante 98 días. Ningún animal murió y su
aumento de peso no se vio afectado por el tratamiento; no se observaron efectos adversos en las pruebas
hematológicas o en los pesos absolutos del hígado y los riñones. Se consideró que las diferencias menores en el
peso relativo de los órganos eran una coincidencia y no se debían al tratamiento. El examen microscópico de una
amplia gama de órganos no mostró lesiones debidas al tratamiento (Hutchison et al., 1966).
Se trataron rebanadas de queso con suspensiones de natamicina al 0,05% y 5% y se dejaron secar a temperatura
ambiente. La actividad antimicrobiana de los dos quesos disminuyó a menos del 20% y del 60 al 80% durante el
período de almacenamiento de 3 semanas antes de que se incorporaran a la dieta de las ratas, y las
concentraciones dietéticas finales de natamicina más natamicina degradada fueron de 3,6 y 360 mg / kg . Grupos
de 15 y 30 ratas macho y hembra recibieron dietas que contenían queso fresco aderezado con natamicina al 0,
0,05 o 5,0% o queso aderezado con suspensiones al 0, 0,05 o 5% y se almacenaron durante 3 semanas. La prueba
duró 7 semanas. No se encontraron efectos que pudieran atribuirse a los productos de degradación de la
natamicina sobre el comportamiento, el aspecto, la morbilidad, la mortalidad, el consumo de alimentos, el
aumento de peso corporal, los índices hematológicos, la función hepática, el peso de los órganos,
Se alimentó a grupos de 10 ratas macho y 10 hembras durante 3 meses con dietas que contenían la cáscara de
manzanas que no habían sido tratadas, recién tratadas con natamicina o tratadas con natamicina y almacenadas
durante 2-8 semanas para permitir que ocurriera la degradación. En un experimento similar, se alimentó a ratas
con pieles de salchicha sin tratar, recién tratadas o almacenadas con natamicina. Las dosis de natamicina y sus
productos de degradación no se pueden calcular, pero la dieta con piel de manzana proporcionó a las ratas
aproximadamente 0, 50 y 1250 veces la ingesta humana probable, y la dieta con piel de salchicha proporcionó
aproximadamente 0, 1000 y 25 000 veces. la ingesta humana. Se encontraron algunas anomalías menores, pero
ninguna relacionada con la tasa de crecimiento, la tasa de mortalidad, los índices hematológicos, las enzimas
séricas, la función hepática, el peso de los órganos,
2.2.7 Efectos microbiológicos

En la monografía anterior se incluyó información limitada sobre los efectos microbiológicos de la natamicina,
incluida la resistencia a los hongos (anexo 1, referencia 42). En esa monografía, se afirmó que la natamicina es
activa contra una amplia gama de organismos micóticos como dermatofitos y otros hongos, levaduras y
organismos similares a las levaduras (incluidas cepas patógenas para humanos, animales y plantas y variedades
saprofitas). Las pruebas estándar han demostrado que no tiene actividad sobre bacterias o actinomicetos. No hay
evidencia de que las especies formadoras de micotoxinas sean inusualmente resistentes a la natamicina (Raab,
1972). No se ha informado que levaduras o organismos similares a las levaduras tengan resistencia primaria a la
natamicina, aunque algunos dermatofitos son resistentes. Es más difícil inducir resistencia a la natamicina en
levaduras que en bacterias (Khoudokmoff & Petru, 1974), y la resistencia que se pudo obtener pareció deberse a
la selección de cepas naturalmente más resistentes y no a la adaptación. Los cultivos resistentes tenían una
patogenicidad reducida (Athar y Winner, 1971). No se ha registrado evidencia de resistencia en el uso clínico de
natamicina. En estudios de su resistencia cruzada con otros antimicrobianos, la anfotericina B, pero no la
natamicina, mostró resistencia cruzada con nistatina, filipina, endomicina y candidina (Stout y Pagano, 1956;
Littman et al., 1958; Bodenhoff, 1968; Walter y Heilmeyer , 1969). Los organismos resistentes a la nistatina y la
anfotericina B eran susceptibles a la natamicina (Sörensen et. Al., 1959), y una amplia selección de levaduras
resistentes a la nistatina eran normalmente susceptibles a la natamicina (Hejzlar y Vymola, 1970).
Aparentemente se produjo resistencia cruzada entre natamicina y nistatina y anfotericina.in vitro (Athar y
Winner, 1971).
Se dispone de más información sobre la resistencia a los hongos desde la revisión anterior, y la pertinente para
evaluar la resistencia potencial, incluida una discusión sobre el mecanismo de acción de los antibióticos
poliénicos y los hongos en el tracto gastrointestinal humano, se resume a continuación.
(a) Mecanismo de acción

Los polienos constituyen un gran grupo de antibióticos con diversas estructuras moleculares, que interactúan con
las membranas fúngicas de una forma especialmente interesante (Franklin & Snow, 1998). Los
aproximadamente 200 polienos son todos producidos por Streptomycesspp. Las actividades antifúngicas de la
natamicina y otros polienos dependen de su unión a los esteroles de la membrana celular, principalmente el
ergosterol, el principal esterol de las membranas fúngicas, lo que las hace permeables (Hamilton-Miller, 1974;
Norman et al., 1976; McGinnis & Rinaldi, 1985; Carlile y Watkinson, 1994). Como los antibióticos macrólidos
poliénicos como la anfotericina B, la nistatina y la natamicina tienen una afinidad mucho mayor por el ergosterol
que por el colesterol, el esterol de la membrana de los mamíferos, son selectivamente antifúngicos. Los polienos
forman complejos con esteroles y aparentemente alteran la función de la membrana por este mecanismo. Los
hongos y bacterias oomicetos son insensibles a estos antibióticos porque sus membranas carecen de esteroles. A
bajas concentraciones, pueden ocurrir cambios selectivos en la permeabilidad de la membrana.
Los polienos tienen un gran anillo de lactona con una cadena lipófila rígida que contiene de tres a siete dobles
enlaces conjugados y una porción hidrófila flexible que lleva varios grupos hidroxilo. La longitud del cromóforo
proporciona el espectro ultravioleta característico de cada compuesto y contribuye a la inestabilidad de algunos
polienos frente al calor, la luz y el pH. La mayoría de los polienos tienen una unidad de azúcar, típicamente el
amino azúcar micosamina, que está unida por el enlace glicosídico al átomo de carbono del cromóforo. La
anfotericina B contiene siete dobles enlaces conjugados y la natamicina contiene cuatro, por lo que estos agentes
antimicrobianos se conocen como heptaenos y tetraenos, respectivamente. La nistatina se clasifica como
pseudoheptano o tetraeno (McGinnis y Rinaldi, 1985).
La estructura típica de polieno tiene una cara tanto hidrófoba como hidrófila. Los polienos se insertan en la
membrana celular asociándose con esteroles (la cara hidrófoba) y se cree que provocan el reordenamiento de los
esteroles, de modo que un grupo de cuatro a ocho moléculas de polienos forma un anillo con las caras hidrófilas
+ +
en el centro. Por lo tanto, forman un poro polar a través del cual pequeños iones como K y H pueden pasar
libremente, interrumpiendo el control iónico de la célula (Griffin 1994; Deacon 1997). Los polienos también
pueden afectar directamente a las secuencias enzimáticas implicadas en la síntesis de los componentes de la
membrana al nivel de los precursores cíclicos tempranos en la ruta biosintética del ergosterol (Mukhtar, et al.,
1994). La acumulación de estos precursores resulta de una disminución en la trans-reacción de metilación que
requiere S -adenosilmetiona como donante del grupo metilo y zimosterol como sustrato para la metilación. Las
bacterias no son susceptibles a la natamicina ya que sus membranas carecen de esteroles. Por consiguiente, la
informaron de concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) de natamicina contra las bacterias son altos, las de
Staphylococcus aureus , Streptococcus faecalis , Streptococcus haemolyticus , Bacillus cereus , Bacillus subtilis ,
Escherichia coli , Salmonella typhimurium , Proteus mirabilis , y Pseudomonas aeruginosa todo ser> 250 mg /
kg.
(b) Hongos en el tracto gastrointestinal humano
La microflora en el tracto gastrointestinal humano forma una comunidad ecológica extremadamente compleja,
11
pero relativamente estable, poblada con más de 10 células bacterianas por gramo de contenido y que contiene
5
más de 400 especies bacterianas (Cerniglia & Kotarski, 1999). Hay menos bacterias que hongos. Hasta 10
unidades formadoras de colonias de levaduras han sido reportados en muestras de heces de sujetos sanos
(Bernhardt, 1998).
Las levaduras encontradas son Candida albicans (la más común), C. glabrata ( Torulopsis glabrata ), C.
tropicalis , C. guillermondii , C. krusei , C. inconspicua , C. parapsilosis , C. lusitaniae y C. kefyr ( C.
pseudotropicalis ). Rhodotorula spp., Trichosporon , Saccharomyces cerevisiae , Geotrichum candidum ,
Aspergillus spp., Cryptococcus spp. Y Mucorspp. rara vez se encuentran en el intestino (Bernhardt, 1998). La
actividad metabólica de Candida spp. en el tracto gastrointestinal es muy bajo debido a las condiciones
anaeróbicas y los nutrientes limitados. Las levaduras de la flora normal pueden invadir los tejidos de pacientes
cuyas defensas inmunitarias han sido suprimidas por una enfermedad o en personas con una microflora intestinal
alterada. El uso terapéutico de antimicrobianos puede suprimir la flora bacteriana normal, y esto es responsable
en parte del aumento en el número de infecciones por hongos, particularmente candidosis gastrointestinal.
(Blaschke-Hellmessen et al., 1996; Kreisel, 1999). Los polienos no se absorben en el tracto gastrointestinal, pero
a veces se administran por vía oral para combatir el crecimiento de hongos en el intestino, que con mayor
frecuencia resulta del uso de antibacterianos de amplio espectro que agotan la flora bacteriana normal del
intestino y permiten levaduras y hongos. multiplicarse y causar infecciones oportunistas (Scheurlen, 1996).
El uso de natamicina como agente antifúngico en los alimentos puede dar lugar a trazas de residuos
antimicrobianos que interactúan con la microflora endógena. No hubo datos disponibles sobre el efecto de la
natamicina en la microflora intestinal humana. Como las bacterias no se ven afectadas por los polienos, se puede
concluir que los residuos de natamicina no tendrían efectos potencialmente dañinos. Además, como las
levaduras se encuentran en pequeñas cantidades en el tracto gastrointestinal humano, el riesgo de trazas de
exposición de hongos a la natamicina sería mínimo.
(c) Resistencia fúngica a la natamicina
La resistencia natural contra polienos como la natamicina no ocurre entre los hongos, debido al modo de acción
de estos agentes químicos (Khoudokormoff, 1984). Además, en contraste con los principales polienos usados
clínicamente, como la anfotericina B y la nistatina, las concentraciones mínimas fungistáticas y fungicidas de
natamicina difieren solo de manera insignificante (Tabla 4), lo que reduce aún más la oportunidad de
establecimiento de resistencia (Sorensen et al., 1959) . La inducción de mutantes resistentes a polieno y
especialmente a natamicina es difícil (Athar y Winner, 1971). Dichos mutantes muestran invariablemente tasas
metabólicas y de crecimiento reducidas in vitro y, en ausencia de polienos, vuelven fácilmente al metabolismo,
crecimiento y sensibilidad normales a la natamicina. Una forma de obtener estos aislamientos resistentes es
mediante subcultivos sucesivosin vitro en presencia de concentraciones gradualmente crecientes de un polieno.
Normalmente, estos aislados son resistentes hasta la concentración más alta a la que están expuestos, y es poco
probable que las condiciones sean el resultado de la aplicación técnica de natamicina como conservante de
alimentos.
Tabla 4. Concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) de anfotericina B y natamicina cuando se prueban

in vitro contra 28 aislados de hongos
Organismo Anfotericina B Natamicina
Media (µg / Rango (µg / Media (µg / Rango (µg

ml) ml) ml) / ml)
Grupo 1 (10 aislamientos)
Candida albicans 0,36 0,2-0,6 3.3 1.6–4.7
Candida parapsilosis 2.4 0,8–3,1 5.2 4.7–6.2
Candida krusei 1,6 1,6 1,6 1,6
Rhodotorula spp. 6.2 6.2 2.3 2.3
Fusarium solani 20 3,1–50 4.2 3.1–6.2
Aspergillus fumigatus 3.1 3.1 3.1 3.1
Aspergillus niger 4.3 2.3–6.2 2.3 1.6–3.1

Penicillium spp. 4,7 4,7 2.3 2.3
Penicillium lilacinus 4,7 4,7 9.4 9.4
Rhizopus spp. DAKOTA 2,3–> 50 9.4 6.2-12

DEL
NORTE
Scopulariopsis brevicaulis > 50 > 50 3.1 3.1
De Stern (1978)
La acción antifúngica de los antibióticos poliénicos se basa en su enlace con esteroles en la membrana
citoplasmática de la pared celular del hongo, que distiende la pared. La sensibilidad de las células fúngicas al
fármaco depende de las características del esterol (Littman et al., 1958; Molzahn & Woods, 1972; Subden et al.,
1977). Las cepas de Candida resistentes a la nistatina contienen más ergosterol que las sensibles (Athar y
Winner, 1971; Safe et al., 1977). La sensibilidad a los antibióticos poliénicos es una característica constante de
las cepas fúngicas de tipo salvaje. La terapia prolongada con un antibiótico da como resultado una mayor
resistencia a este. Se ha observado resistencia inducida a los antibióticos poliénicos en cepas de Candida,
Torulopsis y Cryptococcus (Macura, 1991).
Aunque existe un riesgo potencial de desarrollo de resistencia entre la flora microbiana como consecuencia de la
aplicación repetida y prolongada de natamicina, los estudios informados indican que el nivel de resistencia sería
bajo.
Los intentos de inducir resistencia a la natamicina en C. albicans mediante pases seriados en agar maltosa
Sabouraud mostraron que la resistencia se desarrollaba gradualmente. Después de 25 pases, la CMI se
incrementó de 2,5 a 12 a 12 a 50 µg / ml. La comparación de los antibióticos poliénicos natamicina y fungicidina
indicó que las cepas que son resistentes a la fungicidina son sensibles a la natamicina (Hejzlar y Vymola, 1970;
Tabla 5).
Tabla 5. Correlación entre concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de natamicina y fungicidina en

algunas cepas de Candida spp.
Presion MIC (µg / ml)
Natamicina Fungicidina
Candida albicans 1 10 5,0
albicans 2 6.2 > 100
albicans 135 5,0 12
albicans 32 / V 3.1 3.1
Candida crusei 182 10 6.2
crusei 196 10 3.1
crusei 87 / V 10 12
Candida tropicalis 11 6.2 10
tropicalis 94
tropicalis 94 5,0 12
tropicalis 3.1 > 100
Candida albicans 36 / 2.5 > 100

V
albicans 69 / V 5,0 > 100
Albicans 101 / V 6.2 1,6
albicans 137 / V > 100 6.2
albicans 138 / V 12 12
albicans 141 / V 6.2 > 100
albicans 12 3.1
albicans 165 / V 12 2.1
De Hejzlar y Vymola (1970)
Se ha administrado natamicina por vía oral para el tratamiento de la candidosis intestinal en una dosis diaria de
hasta 400 mg. Fue muy activo contra hongos similares a las levaduras (CMI, 1,5 µg / ml) pero menos eficaz
contra los dermatofitos (CMI, 3,0–100 µg / ml). Las cepas resistentes a la natamicina son raras, pero la eficacia
de este fármaco en el tratamiento de la candidiasis vaginal ha disminuido (Lovgren y Salmela, 1978). Los
valores de CMI estaban entre 2,9 y 31 µg / ml para las cepas aisladas de mujeres no tratadas, pero entre 9,8 y 64
µg / ml para las cepas de mujeres que habían sido tratadas previamente.
Delvocid, una preparación de natamicina al 50%, se ha utilizado durante más de 20 años para conservar quesos y
salchichas (Jay, 1996). Las encuestas en los almacenes de queso y en las fábricas de embutidos secos donde se
había utilizado Delvocid durante hasta 9 años no mostraron cambios en la composición o la sensibilidad de la
flora fúngica contaminante (de Boer y Stolk-Horsthuis, 1977; de Boer, 1979; Hoekstra Van der Horst, 1998).
de Boer y Stolk-Horsthuis (1974) aislaron levaduras y mohos de varios almacenes de quesos en los que se
utilizaba natamicina. Todos los hongos aislados, excepto uno, se inhibieron a concentraciones bajas de
natamicina (0,5 a 8 µg / ml). En un estudio similar realizado en 1976, en el que se inspeccionaron ocho
almacenes en los que se había utilizado natamicina y dos en los que nunca se había utilizado, se aislaron 26
cepas y se evaluó la sensibilidad a la natamicina; no se encontraron levaduras ni mohos insensibles.
Los experimentos de laboratorio destinados a inducir tolerancia a la natamicina en cepas aisladas de almacenes
de queso indicaron que después de 25 a 30 transferencias a medios que contenían concentraciones crecientes de
natamicina, ninguna de las cepas se había vuelto menos sensible a la natamicina (Cuadro 6).
Cuadro 6. Inducción de tolerancia a la natamicina de mohos aislados de almacenes de queso
Presion No. de CMI de natamicina (µg / ml)

transferencias
Inicial Después de un
no dado. de
transferencias
Penicillium viridicatum Westling 30 8 10

Penicillium chrysogenum Westling 31 2 2
Aspergillus versicolor (Vuill.) 25 4 1

Tiraboschi
Cladosporium cladosporioides 30 2 2
(Fres.) De Vr.

Tiraboschi
Penicillium verrucosum Dierekx var. 31 2 2

ciclopio (Westling)

Tiraboschi
Penicillium verrucosum Dierckx var. 31 2 2

ciclopio (Westling)

ciclopio (Westling)
Cladosporium cladosporioides 27 2 6
(Fres.) De Vr.
Penicillium citreo-viride Biourge 28 4 4

ciclopio (Westling)
Penicillium brevi-compactum 30 4 2
Dierckx
Beauveria alba (Limber) Saccas 23 8 4
Penicillium roseo-purpureum 29 8 10
Dierckx
Scopulariopsis asperula 25 8 4
Penicillium cf. lividum Westling 25 4 2

Tiraboschi
Acremomium sclerotigenum 23 8 8
Penicillium nigricans (Bain.) Thom 30 4 2

Tiraboschi
De De Boer y Stolk-Horsthuis (1977)
Se comparó la sensibilidad a la natamicina de levaduras y mohos aislados en fábricas de embutidos secos donde
se había utilizado natamicina durante varios años con la de aislados de fábricas donde nunca se había aplicado
natamicina. No se encontraron diferencias significativas (de Boer et al., 1979).
En experimentos con los patógenos vegetales Cladosporium cucumerinum y Fusarium oxysporum , la frecuencia
107
de aparición de resistencia fue de 1 en . Se seleccionaron dieciocho cepas resistentes para estudios
adicionales y las cepas resistentes a la natamicina se dividieron en aquellas con niveles de resistencia más bajos
y más altos. Una mayor resistencia pareció estar asociada con una menor aptitud in vitro (crecimiento radial y
esporulación en medio de agar) e in vivo (patogenicidad). Los autores sugirieron un vínculo entre el aumento de
la resistencia y la disminución de la aptitud (Dekker y Gielink, 1979).
Se puede inducir una sensibilidad reducida a los polienos in vitro , pero esto puede no tener importancia práctica.
La resistencia de varios subcultivos en presencia de concentraciones crecientes de un antimicótico poliénico se
asoció con un crecimiento más lento y una virulencia disminuida, por lo que cualquier célula resistente que
aparezca durante el tratamiento antimicótico poliénico puede sucumbir a los mecanismos de defensa del
organismo.
2.3 Observaciones en humanos

Ocasionalmente se han observado náuseas, vómitos y diarrea después de una dosis oral de 300 a 400 mg de
natamicina al día; no se observaron cambios en las células sanguíneas periféricas (Anónimo, 1966). Un grupo de
10 pacientes con micosis sistémicas recibió dosis orales de 50 a 1000 mg / día durante 13 a 180 días. Se
produjeron náuseas, vómitos y diarrea en los que recibieron 600 a 1000 mg / día (Newcomer et al., 1960).
3. ADMISIÓN
La natamicina se propone en el anteproyecto de Norma General para los Aditivos Alimentarios (NGAA) del
Codex para su uso en los grupos de alimentos 1.6 'Queso' a 40 mg / kg, en 8.2.1.2 'Productos cárnicos, de aves de
corral y caza elaborados curados y secos no tratados térmicamente' a 6 mg / kg, y en 8.3.1.2 «Productos cárnicos,
de aves de corral y caza curados y secos, sin triturar en caliente», a 20 mg / kg.
Los datos sobre la ingesta de natamicina fueron presentados por Australia, Alemania, Nueva Zelanda y por el
fabricante, cuya presentación incluía datos limitados sobre la ingesta en el Reino Unido y los EE. UU.
3.1 Selección de aditivos por el método presupuestario

El método del presupuesto se puede utilizar para evaluar si el uso de natamicina debe restringirse a grupos
específicos de alimentos. Los cálculos indicaron que la dosis máxima teórica de uso de natamicina es de 24 mg /
kg, suponiendo que se use solo en la mitad del suministro de alimentos sólidos y que la IDA es de 0 a 0,3 mg /
kg de peso corporal. Este nivel teórico es inferior al nivel de uso propuesto en el queso en el proyecto de NGAA,
pero superior al propuesto para las carnes, lo que indica que debería restringirse el uso de natamicina.
Como se propone el uso de natamicina en dos grupos de alimentos individuales, el método de presupuesto
inverso puede indicar la cantidad máxima de cada grupo de alimentos que se puede consumir antes de que se
exceda la IDA, asumiendo el uso en un solo grupo de alimentos. Si se supone que se utilizará únicamente en el
queso, se podrían consumir hasta 450 g por día a una concentración de 40 mg / kg, suponiendo una IDA de 0 a
0,3 mg / kg de peso corporal y un peso corporal medio de 60 kg. En el caso de los embutidos, se pueden
consumir hasta 900 g al día.
Es poco probable que se consuman estas cantidades de cualquiera de los grupos de alimentos a diario. Las
cantidades máximas reportadas para los consumidores de queso fueron 99 g / día para la población australiana y
108 g / día para la población de Nueva Zelanda en el percentil 95 de consumo, 62 g / día para la población adulta
del Reino Unido en el percentil 97.5. de consumo, y 45 g / día para la población de los EE. UU. en el percentil
90 de consumo. Los registros dietéticos no distinguen si el queso consumido ha sido cortado, desmenuzado o
rallado, pero informan todo el queso consumido, ya sea directa o indirectamente en alimentos mixtos.
Las cantidades máximas reportadas para el consumo de carne picada fueron 170 g / día para la población
australiana y 210 g / día para la población de Nueva Zelanda, ambas en el percentil 95 de consumo.
3.2 Registros dietéticos individuales

La ingesta de natamicina estimada a partir de registros dietéticos individuales estaba disponible para cinco países
(Cuadro 7). Todas las estimaciones estaban muy por debajo de la IDA, cuando se supuso el borrador de la
NGAA o los niveles de uso nacionales.
Cuadro 7. Ingesta de natamicina estimada a partir de registros dietéticos individuales
País y Grupo de Ingesta de natamicina % Supuestos Encuesta Fecha

referencia población (mg / kg pc por día) ADI de la
a encuesta
Australia Todos los Media, 0,017 5,6 Permisos de la Encuesta nacional, 1995
(Autoridad encuestados Media, 0,026 8,5 GSFA Permisos recordatorio único de
Alimentaria Solo los Mediana, 0,016 5,5 del 24 h; muestra, 13 858;
de Australia- consumidores percentil 95, 0,081 27 edad, > 2 años; peso
Nueva Solo los medio, 67 kg; cálculos
Zelanda, consumidores media, 0,005 1,5 basados en pesos
2001a) Solo los media, 0,009 3,0 Código de corporales
consumidores mediana, 0,006 2,0 Normas individuales
percentil 95, 0,028 9,2 Alimentarias de
Todos los Australia Nueva
encuestados Zelanda: queso,
Solo los 15 mg / kg;
consumidores salami, 1,2 mg /
Solo los kg
consumidores
Solo los
consumidores
Nueva Todos los Media, 0,013 4,4 Permisos de la Encuesta Nacional; 1997
Zelanda encuestados Media, 0,022 7,3 GSFA Permisos muestra, 4636;
(Autoridad Solo los Mediana, 0,015 5,1 del recuperación única de
Alimentaria consumidores percentil 95, 0,068 22 24 h; edad, > 15 años;
de Australia- Solo los peso medio, 71 kg;
Nueva consumidores media, 0,003 1,1 cálculos basados en
Zelanda, Solo los media, 0,008 2,5 Código de pesos corporales
2001b) consumidores Normas individuales
mediana, 0,005 1,7 Alimentarias de
Todos los percentil 95, 0,021 7,1 Australia Nueva
encuestados Zelanda para
Solo los queso y salami
consumidores
Solo los
consumidores
Solo los
consumidores
Reino Unido Consumidores Media, 0.014 4,6 Los Encuesta Nacional; 1986-
(DSM Food adultos percentil 90, 9,0 consumidores Registro de 7 días; 1987
Specialties, 0.027 percentil 97.5, 14 representan el adultos de 16 a 64
2001) 0.041 75% de la años; muestra, 2197;
población; solo peso asumido, 60 kg
queso; Nivel de
la GSFA, 40 mg
a
/ kg
Estados Los Encuesta Continua de 1994

Unidos consumidores Ingestas de Alimentos
(DSM Food representan el del Departamento de
Specialties, 46% de la Agricultura; Ingesta de
2001) población; solo 2 días (un registro de
queso. 24 h más una ingesta
Solo para Media, 0,015 5,0 de 1 día
consumidores percentil 90, 0,032 11 Nivel de la autoinformada; datos
Solo para GSFA, 40 mg / ponderados; peso
Media, 0,007 2,3 a asumido, 60 kg
consumidores percentil 90, 0,016 5,3 kg
Solo para
consumidores Nivel de uso, 20
Solo para mg / kg
consumidores
Alemania Solo Media, 0,015 5,0 Nivel de uso: Encuesta Nacional de 1985–89
(DSM Food consumidores, de percentil 90, 0,032 11 queso, 20 mg / Ingesta de Alimentos; excepto
Specialties, 4 a 10 años percentil 97,5, 0,051 17 kg; carnes, 6 mg muestra, 15 838 (1359 abril de
2001) / kg (8.2.1.2) a 4–10 años; 14 479> 10 1986–
Media, 0,01 3,3 20 mg / kg años) abril de
Consumidores> percentil 90, 0,021 7,0 (8.3.1.2) b
10 años percentil 97,5, 0,031 10 1987
a Ingestas estimadas a partir de los datos proporcionados en la presentación de DSM Food Specialties (2001), asumiendo los
permisos preliminares de la NGAA
B Después del accidente de Chernobyl
Las estimaciones basadas en los niveles de uso propuestos por la NGAA de Australia y Nueva Zelandia se
referían a fuentes de queso y carne. La ingesta media para los consumidores australianos se estimó en 0,026 mg /
kg de peso corporal por día, o el 9% de la IDA; la de los consumidores neozelandeses fue de 0,022 mg / kg de
peso corporal por día, o el 7% de la IDA. El queso contribuyó con el 72% de la ingesta total de natamicina en
Australia y el 67% de la de Nueva Zelanda.
Las estimaciones de la ingesta de natamicina en el Reino Unido y los EE. UU. Se basaron en el uso propuesto de
la NGAA en el queso. Las ingestas medias estimadas fueron ligeramente inferiores a las notificadas para
Australia y Nueva Zelanda: 0,014 mg / kg pc por día, o 5% de la IDA, para consumidores en el Reino Unido y
0,015 mg / kg pc por día, o 5% de la ADI, para consumidores de EE. UU. Las ingestas de los consumidores en
percentiles altos basadas en los niveles preliminares de uso de natamicina de la NGAA oscilaron entre 0,03 y
0,08 mg / kg pc por día (11–27% de la IDA).
Las estimaciones nacionales de la ingesta de natamicina, presentadas por Australia, Alemania, Nueva Zelanda y
los EE. UU., Estaban todas muy por debajo de la IDA (cuadro 7), siendo la ingesta media de los consumidores
de 0,008 a 0,015 mg / kg de peso corporal por día (2,5 a 5% de la IDA), ya que los niveles de uso nacionales
permitidos eran mucho más bajos que los propuestos en el proyecto de NGAA, y el uso de natamicina se
restringió aún más: 15 mg / kg en queso y 1,2 mg / kg en salami en Australia y Nueva Zelanda; 20 mg / kg en
queso, 6 mg / kg en carnes (8.2.1.2) y 20 mg / kg en carnes (8.3.1.2) en Alemania; y 20 mg / kg de queso en EE.
UU.
3.3 Evaluación de estimaciones de ingesta

Las presentaciones indicaron que la ingesta de natamicina estaba muy por debajo de la IDA y que no era
probable que la superaran incluso los consumidores con percentiles altos. Las estimaciones más altas para los
consumidores en percentiles altos en Australia y Nueva Zelanda (27% y 23% de la IDA, respectivamente) se
debieron al uso de datos de recuperación únicos de 24 horas, que tienden a resultar en sobreestimaciones de la
ingesta habitual de consumidores en percentiles altos. En las encuestas de consumo de alimentos en el Reino
Unido y los EE. UU., Las cantidades se promediaron durante varios días (3 y 7, respectivamente), lo que
tendería a disminuir el consumo diario informado de todos los alimentos y de los alimentos consumidos
ocasionalmente, como como carnes tipo salami, en particular (Gibney, 1999; Lambe et al., 2000).
4. COMENTARIOS
Datos toxicologicos
El Comité consideró ocho estudios que no habían sido evaluados previamente; estos estudios se habían realizado
más de 20 años antes. Un estudio de administración intraperitoneal única se consideró irrelevante para la
evaluación de la seguridad de una sustancia ingerida. Los resultados de dos estudios de genotoxicidad en tres
sistemas bacterianos ( Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium y Escherichia coli ) fueron negativos.
Dos estudios en ratas y uno en perros que recibieron material radiomarcado para investigar la distribución y
eliminación del compuesto apoyaron la conclusión anterior de que la natamicina se excreta principalmente en las
heces, con una absorción mínima. El único efecto adverso informado en un estudio a corto plazo de toxicidad en
perros fue la diarrea, que se presentó con mayor frecuencia en animales a la dosis alta (equivalente a 25 mg / kg
de peso corporal por día); sin embargo, la utilidad de este estudio fue limitada ya que solo se probaron dos
perros.
En un estudio de toxicidad para el desarrollo, se administró una suspensión acuosa de natamicina al 50% a
grupos de 20 a 26 conejos apareados en una dosis de 0, 5, 15 o 50 mg / kg de peso corporal por día mediante
sonda en los días 6 a 18 de gestación. La tasa de mortalidad materna fue de 0%, 5%, 9% y 19% en las cuatro
dosis, respectivamente. No se observaron signos clínicos de toxicidad en las hembras y se desconocía la causa de
la muerte. El peso corporal medio de la madre, la tasa de embarazo, el número de sitios de implantación, el
número de sitios de reabsorción, el número de fetos vivos y muertos, el porcentaje de viabilidad y la incidencia
de anomalías de tejidos blandos fueron comparables en los grupos tratados y en un grupo de control al que se les
dio solo el vehículo. El peso corporal fetal a la dosis intermedia fue menor que el del grupo de control del
vehículo. La incidencia de esternebras extra se incrementó con las dos dosis más altas en comparación con el
grupo de control del vehículo, pero no de una manera relacionada con la dosis. Sin embargo, en vista de la
conocida e inusual sensibilidad del tracto gastrointestinal de los conejos a las sustancias poco absorbidas y a los
compuestos con actividad antimicrobiana, este estudio no se consideró adecuado para derivar la IDA.
Datos microbiológicos
Las actividades antifúngicas de la natamicina y otros polienos dependen de su unión a los esteroles de la
membrana celular, principalmente al ergosterol, el principal esterol de las membranas fúngicas. Los hongos y
bacterias oomicetos son insensibles a estos antibióticos porque sus membranas carecen de ergosterol.
El uso de natamicina como agente antifúngico en los alimentos puede provocar la exposición de la microflora
endógena a trazas de residuos antimicrobianos. La microflora intestinal humana es una mezcla compleja de más
11 a
de 400 especies bacterianas, compuestas principalmente de células bacterianas en una concentración de 10
12
10 unidades formadoras de colonias por gramo. Los hongos son mucho menos abundantes en el tracto
5
gastrointestinal humano que las bacterias, hasta 10 unidades formadoras de colonias por gramo de levadura que
se informa en muestras de heces de sujetos sanos. Como las bacterias no se ven afectadas por los polienos, los
residuos de natamicina no deberían dañarlas, y dado que las levaduras se encuentran en pequeñas cantidades, las
consecuencias de la exposición a trazas de natamicina serían mínimas.
Varios estudios en animales de experimentación indicaron una falta de actividad antibiótica en el colon, lo que
sugiere que la natamicina se degradaba en compuestos microbiológicamente inactivos por la flora bacteriana. Sin
embargo, no se dispone de datos sobre la degradación de la natamicina por la microflora intestinal humana. En
un estudio, la natamicina estaba presente en muestras fecales de voluntarios que ingirieron 500 mg del
compuesto, lo que indica que el compuesto se absorbe o degrada de manera incompleta.
Dado que la aparición de resistencia a los antibióticos es una preocupación, el Comité evaluó el posible
desarrollo de resistencia entre la microflora como consecuencia de la ingestión de natamicina. Se ha utilizado
una preparación de natamicina al 50% durante más de 20 años para conservar quesos y salchichas. Las encuestas
en las queserías y en las fábricas de embutidos donde se ha utilizado el preparado no mostraron cambios en la
composición o la sensibilidad de la flora fúngica contaminante. Todas menos una de las especies de levaduras y
mohos aislados en las queserías donde se utilizó natamicina se inhibieron en las mismas concentraciones bajas
(0,5–8 µg / ml). En otro estudio, se aislaron 26 hongos en ocho almacenes donde se usó natamicina y dos
almacenes donde nunca se había usado y se evaluó la sensibilidad al compuesto; no se encontraron levaduras ni
mohos insensibles. Los resultados de experimentos de laboratorio destinados a inducir resistencia a la natamicina
en cepas aisladas de almacenes de queso indicaron que, después de 25 a 30 transferencias a medios con
concentraciones crecientes de natamicina, ninguna de las cepas se había vuelto menos sensible. Cuando se
comparó la sensibilidad de las levaduras y mohos aislados de las fábricas de embutidos en los que se había
utilizado natamicina durante varios años con la de los aislados de fábricas donde nunca se había aplicado
natamicina, no se demostraron diferencias significativas.
Es difícil la inducción in vitro de mutantes resistentes a polienos y especialmente resistentes a natamicina .

Dichos mutantes muestran invariablemente tasas metabólicas y de crecimiento reducidas y, en ausencia de
polienos, vuelven fácilmente al metabolismo, crecimiento y sensibilidad normales a la natamicina. Un medio de
obtener aislamientos resistentes es el subcultivo sucesivo in vitro en presencia de concentraciones gradualmente
crecientes del polieno. Por lo general, estos aislados son resistentes solo hasta la concentración más alta a la que
han estado expuestos. Después de 25 pases, la concentración inhibidora microbiológica de Candida albicans
aumentó mínimamente de 2.5-12 a 12-50 µg / ml.
Evaluación de la ingesta
La aplicación del método presupuestario indicó que se requería una evaluación adicional de la ingesta de
natamicina. El proyecto de NGAA propone el uso restringido de natamicina en el queso (categoría 1.6) y grupos
de carnes secas, no tratadas térmicamente (categorías 8.2.1.2 y 8.3.1.2) únicamente, de modo que no se espere
que la ingesta supere la IDA.
Las comunicaciones de Australia, Alemania, Nueva Zelanda, el Reino Unido y los EE. UU. Indicaron que las
ingestas en los niveles medio y alto de consumo estaban muy por debajo de la IDA, aunque las estimaciones
para el Reino Unido y los EE. UU. Cubrían únicamente el consumo de queso. Las ingestas medias estimadas
para los consumidores oscilaron entre 0,01 y 0,03 mg / kg de peso corporal por día (que representan el 3 y el 9%
de la IDA en Alemania y el Reino Unido, respectivamente), y las de los grandes consumidores fueron de 0,03 a
0,08 mg / kg de peso corporal por día. día (que representan el 9 y el 27% de la IDA en Australia y el Reino
Unido, respectivamente), si se supone que la natamicina se utilizó a 40 mg / kg en todos los productos de queso
y 20 mg / kg en todos los productos cárnicos curados, como se propone en el proyecto de NGAA. Las ingestas
estimadas de natamicina fueron menores cuando se asumieron los niveles de uso nacionales.
5. EVALUACIÓN
Aunque el uso de natamicina como agente antifúngico en los alimentos puede provocar la exposición de la flora
endógena a trazas de residuos de antimicrobianos, los polienos no afectan a las bacterias del tracto
gastrointestinal humano, y el Comité concluyó que la alteración de la barrera de colonización no es un problema.
preocupación. Los hongos se encuentran en cantidades mucho más pequeñas que las bacterias en el tracto
gastrointestinal humano, y los resultados negativos en los estudios de resistencia adquirida indican que la
selección de hongos resistentes a la natamicina no es un problema.
El Comité tomó nota del hallazgo de esternebras extra en el estudio de toxicidad para el desarrollo en conejos, en
el que se notificó un aumento de la tasa de mortalidad relacionado con la dosis. Consideró que la administración
de un agente antimicrobiano a conejos por sonda era inapropiada. Además, las extraesternebras se han descrito
como una variación esquelética más que como una indicación franca de teratogenicidad. Por tanto, el Comité no
consideró que este resultado fuera una prueba de que la natamicina sea teratogénica.
El Comité confirmó la IDA previamente establecida de 0 a 0,3 mg / kg de peso corporal para la natamicina, que
se basó en observaciones de los efectos gastrointestinales en los seres humanos. El Comité tomó nota de que la
ingesta estimada de natamicina basada en las dosis máximas de uso en el queso y las carnes elaboradas
propuestas en el proyecto de NGAA no excede esta IDA. \
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Ver también:
Abreviaturas toxicológicas

Informe Inchem NATAMYCIN (PIMARICIN) (JECFA Food Additives Series 48)

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5/4/2021 NATAMYCIN (PIMARICIN) (JECFA Food Additives Series 48)

SERIE DE ADITIVOS ALIMENTARIOS DE LA OMS: 48

Aspectos bioquímicos: absorción, distribución y excreción.

Estudios de toxicidad a corto plazo

Estudios de toxicidad a corto plazo

Resistencia fúngica a la natamicina

Registros dietéticos individuales

2.1 Aspectos bioquímicos: absorción, distribución y excreción

La distribución de la natamicina se estudió mediante técnicas autorradiográﬁcas y bioautográﬁcas. En el estudio

En el estudio autorradiográﬁco, el radiomarcaje se limitó al tracto gastrointestinal después de 93 días de

En el estómago y el intestino delgado, la natamicina no se transformó en su mayor parte, como lo indica la

Se disponía de poca información sobre la absorción, distribución, excreción o metabolismo de la natamicina en

2.2 Estudios toxicológicos

aponatamycin ( n = 2), clorhidrato de micosamina (n = 2) y dinatamicinolidediole (estudio de búsqueda de

Tabla 1. Toxicidad aguda de la natamicina

Especies Sexo Ruta LD50 Referencia

Ratón NR Oral 1500 Anónimo (1965)

Rata Masculino Oral 2700 Levinskas y col. (1966)

Conejillo Mujer Oral 450 Struyk y col. (1958)

Conejo Masculino Oral 1400 Levinskas y col. (1966)

Perro NR Oral 1000 Anónimo (1965)

Ratón Masculino Intraperitoneal 1600 van Eeken y Wubs (1976)

2.2.2 Estudios de toxicidad a corto plazo

La administración oral de natamicina en dosis de 50 a 70 mg / kg de peso corporal por día durante 5 a 10

2.2.3 Estudio a largo plazo de toxicidad y carcinogenicidad

Cuadro 2. Diseño experimental del estudio informado por Khoudokormoff (1977)

Material Concentraciones Sistema Activación Concentración

b c S. typhimurium , e < 400 mg / kg

Aponatamicina 0,5 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

Pimaricinolidediol 0,5 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

Clorhidrato de 0,5 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

b, f 2 S. typhimurium , e < 400 mg / kg

Ensayo de incorporación de placa en agar superior

Delvocid 0,04–1 E. coli , S. No Ninguno

B Probado a un pH de 2,5 a 6,5

C Solo rango proporcionado

F También probado en presencia de un recubrimiento de queso (WL30) a pH 4,3

Se alimentaron grupos de 10 ratas macho de la segunda camada de la generación F en un estudio de toxicidad

2.2.5 Toxicidad para la reproducción

(b) Toxicidad para el desarrollo

A grupos de 10 a 12 conejas se les administró natamicina a una dosis de 0, 5, 15 o 50 mg / kg de peso corporal

2.2.6 Estudios especiales

(a) Efectos alérgicos

(b) Productos de degradación

(i) Toxicidad aguda

Tabla 3. Toxicidad aguda de los productos de descomposición de la natamicina

Tratamiento de suspensión Descomposición (%) DL en ratones (mg / kg

pH 2,2 con ácido cítrico 74 200

pH 6,3 en la oscuridad 13 200–400

pH 6,3 a la luz 80 400–600

pH 8.5 (NaOH) 0 150–250

pH 8.5 (NaOH) 5 450

pH 10,4 con 'refresco' 100 > 800

pH 6,3 con 0,1% H O 9 200–400

pH 5,0 en luz ultravioleta 0 170

(ii) Estudios de toxicidad a corto plazo

2.2.7 Efectos microbiológicos

(a) Mecanismo de acción

(b) Hongos en el tracto gastrointestinal humano

(c) Resistencia fúngica a la natamicina

Tabla 4. Concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) de anfotericina B y natamicina cuando se prueban

Organismo Anfotericina B Natamicina

Media (µg / Rango (µg / Media (µg / Rango (µg

Grupo 1 (10 aislamientos)