Guías de práctica clínica
DE
Pautas de práctica clínica de la EASL: gestión
q
de carcinoma hepatocelular
Asociación europea para el estudio del hígado
Resumen
El cáncer de hígado es el quinto cáncer más común y la segunda causa
más frecuente de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial. El
carcinoma hepatocelular representa aproximadamente el 90% de los
cánceres hepáticos primarios y constituye un importante problema de
salud mundial. Las siguientes Guías de Práctica Clínica brindarán
consejos actualizados para el manejo clínico de los pacientes con
carcinoma hepatocelular, además de brindar una revisión en profundidad
de todos los datos relevantes que conducen a las conclusiones del
presente.
2018 Asociación Europea para el Estudio del Hígado. Publicado por
Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Introducción
En 2012, se publicaron las guías anteriores para el tratamiento del
carcinoma hepatocelular (CHC) como resultado de un esfuerzo conjunto
de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) y la
Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de Cáncer
1
(EORTC). Desde entonces se han logrado varios avances clínicos y
científicos. Por tanto, se necesita una versión actualizada del documento.
Objetivos de la directriz
Estas Guías de práctica clínica (GPC) de EASL son la actualización
1 para participar en el desarrollo de la guía. El comité de ética de EASL
actual de las GPC de EASL-EORTC anteriores. Estas GPC de EASL
definen el uso de estrategias de vigilancia, diagnóstico y terapéuticas
recomendadas para pacientes con CHC.
El propósito de este documento es ayudar a los médicos, pacientes,
proveedores de atención médica y responsables de las políticas de salud
de Europa y de todo el mundo en el proceso de toma de decisiones,
basándose en la evidencia actualmente disponible. Los usuarios de estas
pautas deben ser conscientes de que las recomendaciones están
destinadas a orientar la práctica clínica en circunstancias en las que se
encuentran disponibles todos los recursos y terapias posibles. Por lo
tanto, deben adaptar las recomendaciones a su normativa local y / o
equipo.
q Panel de guías de práctica clínica: Peter R. Galle (presidente), Alejandro Forner
(representante del consejo de administración de la EASL), Josep M. Llovet, Vincenzo
Mazzaferro, Fabio Piscaglia, Jean-Luc Raoul, Peter Schirmacher, Valérie Vilgrain.
⇑
Autor correspondiente. Dirección: Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL),
Edificio EASL - Hogar de Hepatología, 7 rue Daubin, CH 1203 Ginebra, Suiza. Tel .: +41 (0)
22 807 03 60; fax: +41 (0) 22328 07 24.
Dirección de correo electrónico: easloffice@easloffice.eu.
DIARIO
HEPATOLOGÍA
⇑
capacidades, infraestructura y estrategias de costo-beneficio. Finalmente,
este documento establece algunas recomendaciones que deberían ser
fundamentales para avanzar en la investigación y el conocimiento de
esta enfermedad y, en última instancia, contribuir a mejorar la atención
al paciente.
Metodología
Composición del grupo de guías
El grupo de desarrollo de la guía (GDG) de este proyecto de guía está
compuesto por expertos internacionales en el campo del CHC, que
comprende las áreas de hepatología (PRG, AF, JL, FP), cirugía (VM),
radiología (VV), oncología. (JLR) y patología (PS). Inicialmente, la
junta directiva de EASL nombró un presidente (PRG) y un miembro de
la junta directiva (AF) para proponer un panel de expertos y finalmente
nombró al GDG mencionado anteriormente. Además, se nombró un
metodólogo de guías para apoyar al GDG (MF).
Financiamiento y gestión de conflictos de intereses
Este proyecto de guía ha sido amablemente apoyado por EASL. El
apoyo financiero no influyó en el desarrollo de esta guía. Las preguntas
clave a responder y los resultados se eligieron de acuerdo con el
consenso del panel de expertos. Las recomendaciones se alcanzaron por
consenso del panel de expertos y se basaron en la experiencia clínica y la
evidencia existente. Se requirió una declaración de conflicto de intereses
evaluó los intereses individuales y decidió que no existían conflictos de
intereses sustanciales.
Generación de recomendaciones
En un primer paso, el panel identificó, priorizó y seleccionó los temas
relevantes y acordó las preguntas clave a responder. Estas preguntas
fueron agrupadas y distribuidas de acuerdo a los grupos de trabajo
definidos, los cuales se reflejan en los diferentes capítulos.
De acuerdo con las preguntas clave, se realizó una búsqueda
bibliográfica. Los estudios identificados e incluidos se evaluaron y
asignaron a categorías relacionadas con el diseño del estudio y la solidez
de la evidencia según los criterios de valoración. Con base en esta
evidencia, se elaboraron los borradores de recomendación y los
capítulos.
Se proporcionó el consentimiento para todas las recomendaciones
durante la conferencia de consenso, moderada por Markus Follmann,
MD MPH MSc, moderador certificado de la Asociación Alemana de
Sociedades Médicas Científicas (AWMF). Consenso formal
 Revista de Hepatología 2018 vol. 69j 182–236
Se utilizó metodología (técnica de grupo nominal) para acordar las
recomendaciones. Todos los miembros del panel de expertos
participaron en persona y tenían derecho a votar sobre las
recomendaciones. La conferencia de consenso se realizó como una
reunión personal durante dos días (en junio y septiembre de 2017). Al
evaluar la evidencia, se tomó en consideración el balance de beneficios y
daños, y la calidad de la evidencia. Se incluyó la opinión y la
experiencia de los expertos, en particular, si el conjunto de pruebas era
insuficiente y si debían considerarse otros aspectos como el tiempo y los
costos, los efectos secundarios adicionales, la calidad de vida, el uso de
recursos, etc.
Para simplificar la identificación de recomendaciones consentidas,
todas las recomendaciones consentidas se destacan a lo largo de los
documentos de directrices (tablas). Para evitar ambigüedades, se utilizó
un lenguaje estandarizado para clasificar la dirección y fuerza de cada
recomendación.
Estas GPC de la EASL sobre el manejo del CHC proporcionan
recomendaciones (fuertes o débiles) basadas en el nivel de evidencia
(bajo, moderado, alto) según una adaptación simplificada del sistema
2
GRADE (tabla 1).
Revisión por pares
La versión final de estas GPC fue objeto de revisión por pares.
Proceso de actualización
Debido al creciente número de publicaciones, las directrices deben
actualizarse continuamente para reflejar el estado reciente de las
pruebas. Después de 2023, estas pautas caducarán. En caso de que se
produzcan cambios importantes mientras tanto, como nuevas
intervenciones disponibles, nueva evidencia importante o retiro de la
licencia de medicamentos, la información contenida en las pautas
quedará obsoleta antes. En estos casos, se necesita una edición de
actualización de las guías antes. EASL ( cpg@easloffice.eu ) decidirá si
es necesario iniciar antes una actualización.
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
Epidemiología, factores de riesgo y prevención
Recomendaciones
La incidencia de CHC está aumentando tanto en Europa como
en todo el mundo; se encuentra entre las principales causas de
muerte por cáncer a nivel mundial (evidencia alta).
La vacunación contra la hepatitis B reduce el riesgo de CHC y
se recomienda para todos los recién nacidos y grupos de alto
riesgo (evidencia alta; recomendación fuerte).
Las agencias de salud gubernamentales deben implementar
políticas para prevenir la transmisión del VHC / VHB,
contrarrestar el abuso crónico de alcohol y fomentar estilos de
vida que prevengan la obesidad y el síndrome metabólico
(evidencia moderada; recomendación fuerte).
En general, la enfermedad hepática crónica debe tratarse para
evitar la progresión de la enfermedad hepática (evidencia alta;
recomendación fuerte).
En pacientes con hepatitis crónica, se recomiendan las terapias
antivirales que conducen a una supresión mantenida del VHB en
la hepatitis B crónica y una respuesta viral sostenida en la
hepatitis C, ya que se ha demostrado que previenen la
progresión a cirrosis y el desarrollo de CHC (evidencia alta;
recomendación fuerte).
Una vez que se establece la cirrosis, la terapia antiviral es
beneficiosa para prevenir la progresión y descompensación de la
cirrosis. Además, la terapia antiviral exitosa reduce pero no
elimina el riesgo de desarrollo de HCC (evidencia moderada).
Las terapias antivirales deben seguir las pautas de la EASL para
el manejo de la infección crónica por hepatitis B y C.

Los pacientes con cirrosis asociada al VHC y CHC tratados con

intención curativa mantienen una alta tasa de recurrencia del
Tabla 1. Nivel de evidencia y grado de recomendaciones (adaptado del sistema
GRADE). CHC incluso después de la terapia posterior con AAD que da
*
como resultado una respuesta viral sostenida. Actualmente no
Nivel de evidencia Confianza en la evidencia está claro si esto representa el riesgo inherente de desarrollo de
Es poco probable que la
Elevado Datos derivados de meta- investigación adicional HCC en la cirrosis avanzada, o si la terapia con AAD aumenta
análisis o sistemático cambiar nuestra confianza en el las tasas de recurrencia. Por lo tanto, se fomenta la investigación
reseñas o de (múltiples) estimación de beneficio y riesgo. adicional. Actualmente, se recomienda una estrecha vigilancia
ensayos aleatorizados con alta en estos pacientes. El beneficio de la cura viral debe sopesarse
calidad. frente a un riesgo de recurrencia potencialmente más alto
Moderar Datos derivados de un solo Investigaciones adicionales (si
(evidencia baja; recomendación fuerte).
ECA o múltiples no realizado) es probable que tenga
estudios aleatorizados. un impacto en nuestra confianza
en la estimación de beneficio y Se ha demostrado que el consumo de café reduce el riesgo de
riesgo y puede cambiar el CHC en pacientes con enfermedad hepática crónica. En estos
estimar.
pacientes debe fomentarse el consumo de café (evidencia
Bajo Pequeños estudios, retrospectivos Cualquier estimación del efecto es
moderada; recomendación fuerte).
estudios observacionales, incierto.
registros.
y
Recomendaciones
Calificación Redacción asociada con el Epidemiología
grado de recomendación El cáncer de hígado es el quinto cáncer más común y la segunda causa
fuerte "debe", "debería" o "EASL más frecuente de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial, con
recomienda " 854.000 nuevos casos y 810.000 muertes por año, lo que representa el
débil "puede", "puede" o "EASL 3
7% de todos los cánceres. El carcinoma hepatocelular (CHC) representa
sugiere " alrededor del 90% de los cánceres de hígado primarios y constituye un
* El nivel se calificó hacia abajo si hay una calidad deficiente, un sesgo fuerte o una importante problema de salud mundial. La incidencia de CHC aumenta
y
inconsistencia entre los estudios; Se subió el nivel si hay un tamaño de efecto grande. Las progresivamente con la edad en todas las poblaciones, alcanzando un
recomendaciones se alcanzaron por consenso del panel e incluyeron la calidad de la evidencia, los
4,5
resultados y los costos presuntamente importantes para el paciente. pico a los 70 años. En las poblaciones china y africana negra, la media
 j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 183
Guías de práctica clínica

Números de población

Italia 10,733 Los países bajos 475

Alemania 9,202 Croacia 466

Francia (metropolitana) 8.332 República de Moldova 448

Federación Rusa 6.812 Eslovaquia 398

España 5.522 Bielorrusia 327

Reino Unido 4.186 Bosnia Herzegovina 314

Rumania 2,214 Dinamarca 311

Polonia 1,998 Irlanda 239

Ucrania 1,567 Eslovenia 216

Grecia 1.054 Noruega 190

Portugal 1,004 Lituania 175

Austria 955 Albania 171

República Checa 919 Letonia 154

Macedonia de la ex
República Yugoslava
Suiza 811 de Macedonia 135

Cáncer de hígado Serbia 799 Luxemburgo 68

6.0+ Bélgica 645 Estonia 64

4.8-6.0 Bulgaria 640 Chipre 56

3.4-4.8 Hungría 630 Montenegro 51

2,7-3,4 Finlandia 620 Malta 19

<2,7 Suecia 490 Islandia 10

Sin datos

Fig. 1. Tasas de incidencia de cáncer primario de hígado según distribución geográfica en Europa. Cifras totales por país y tasas de incidencia ajustadas por edad por 100.000 de
cáncer de hígado en Europa en 2012. La intensidad del color es proporcional a la magnitud de la incidencia. Disponible de: http://globocan.iarc.fr. Los datos se refieren a todos los
cánceres de hígado primarios (carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático y cáncer de hígado de diferenciación mixta). Fuente: GLOBOCAN 2012, IARC
-29.11.2017
8
llegará a 78.000 y 27.000, respectivamente. En Europa, la infección por
el virus de la hepatitis C (VHC) durante 1940-60 y en los EE. UU. Una
la edad de los pacientes con el tumor es apreciablemente más joven. Esto década más tarde condujo al aumento actual de la incidencia de CHC.
es En Europa, las tasas de incidencia y mortalidad notificadas son
en marcado contraste con Japón, donde la incidencia de CHC es más alta heterogéneas. Durante las últimas décadas, la mortalidad por CHC
6,7 aumentó en los hombres en la mayoría de los países (es decir, Austria,
en la cohorte de hombres de 70 a 79 años. HCC tiene una fuerte
Dinamarca, Alemania, Grecia, Irlanda, Portugal, Noruega, España, Suiza
preponderancia masculina, con una proporción de hombres a mujeres
8 y Reino Unido), pero disminuyó en algunos otros (Finlandia, Francia,
estimada en 2–2,5: 1. 9
Italia). , Holanda y Suecia). En los EE. UU., La tasa de muertes por
El patrón de aparición de CHC muestra un desequilibrio geográfico
HCC parece haber aumentado en aproximadamente un 40% entre 1990 y
significativo, con las tasas de incidencia más altas en el este de Asia
(más del 50% de los casos ocurren en China) y África subsahariana, que 2004, en contraste con la tasa general de muertes por cáncer, que
10
8
juntas representan alrededor del 85% de todos los casos. . En Europa, la disminuyó en aproximadamente un 18% durante el mismo período.
incidencia es menor, con la excepción del sur de Europa, donde la Este aumento de la incidencia se debió a la aparición de enfermedad
incidencia en hombres (10,5 tasas de incidencia estandarizadas por edad hepática crónica, principalmente hepatitis C crónica, pero también a un
9 aumento del CHC relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB), en
por 100.000) es significativamente mayor. (Figura 1).
particular entre los inmigrantes de países con infección endémica por
La incidencia de CHC ha ido creciendo a escala mundial. Entre 1990 VHB, y
y 2015, los casos de CHC recién diagnosticados aumentaron en un 75%,
principalmente debido al cambio de las estructuras de edad y al
crecimiento de la población. Las tasas de incidencia estandarizadas por
edad han aumentado en muchos países con índices sociodemográficos
altos como EE. UU., Canadá, Australia, Nueva Zelanda y la mayoría de
los países europeos; a la inversa, algunos países con altas tasas de
incidencia como China y África subsahariana oriental han
3
experimentado una disminución de más del 20%.

Las tasas anuales de incidencia y mortalidad fueron de 65.000 y

60.240 casos en Europa y de 21.000 y 18.400 casos en los EE. UU. En
2008, respectivamente. Se estima que para 2020 el número de casos

aumento de la incidencia de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD). Las proyecciones de la incidencia y las muertes
por cáncer en los EE. UU. Estiman que, en 2030, el cáncer de hígado
será la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer,
11,12
superando los cánceres de mama, colorrectal y de próstata. Por el
contrario, en Japón, un país donde el impacto del CHC relacionado con
el VHC se notó por primera vez después de la Segunda Guerra Mundial,
se ha observado una disminución en la incidencia de CHC por primera
6,7
vez desde 1990. Finalmente, el impacto de la vacunación infantil
universal contra el VHB ha disminuido la tasa de CHC relacionado con
el VHB en países endémicos, como se informó para niños y adultos más
13,14
jóvenes en Taiwán.
Etiología y factores de riesgo
Aproximadamente el 90% de los CHC están asociados con una etiología
3
subyacente conocida (Tabla 2), con mayor frecuencia hepatitis viral
crónica (B y C), ingesta de alcohol y exposición a aflatoxinas. En África
y Asia oriental, la mayor fracción atribuible es causada por la hepatitis B
(60%), mientras que en el mundo occidental solo el 20% de los casos
pueden atribuirse a la infección por VHB, mientras que la hepatitis C
3
crónica parece ser el principal factor de riesgo. En todo el mundo,
aproximadamente el 54% de los casos se pueden atribuir a la infección
por VHB (que afecta a 400 millones de personas en todo el mundo),
mientras que el 31% se puede atribuir a la infección por VHC (que
afecta a 170 millones de personas), dejando aproximadamente el 15%
asociado con otras causas. . Sin embargo, estos cálculos son
estimaciones aproximadas que no reflejan comorbilidades y es probable
que subestimen el impacto de la esteatohepatitis no alcohólica /
3
síndrome metabólico.
La cirrosis es un factor de riesgo importante para el CHC y puede ser
causada por hepatitis viral crónica, enfermedades metabólicas heredadas
y adquiridas por abuso de alcohol crónico, como NAFLD, así como
hemocromatosis genética o, en algunos casos, deficiencia de alfa-1-
antitripsina. Todas las formas etiológicas de cirrosis pueden complicarse
por la formación de tumores, pero el riesgo es mayor en pacientes con
hepatitis viral crónica. En general, un tercio de los pacientes cirróticos
15
desarrollará HCC durante su vida. Los estudios de seguimiento a largo
plazo han encontrado que aproximadamente 1 a 8% de los pacientes con
cirrosis desarrollan CHC por año (p. Ej., 2% en pacientes cirróticos
infectados por VHB y 3 a 8% en pacientes cirróticos infectados por
dieciséis
VHC). En general, las características de la gravedad de la
enfermedad hepática (recuento bajo de plaquetas de menos de 100x10 /
9
L, presencia de varices esofágicas) en

j
184 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
Tabla 2. Distribución geográfica de los principales factores de riesgo de cáncer primario
de hígado a nivel mundial. 49,50
pacientes, el CHC se desarrolla en hígados no cirróticos. La
Alcohol (%) VHB (%) VHC (%) Otros (%)
EHGNA puede superponerse con la enfermedad hepática relacionada
Europa con el alcohol y los estudios epidemiológicos futuros deberían abordar la
occidental 32 13 44 10 49
relevancia de este aspecto de la comorbilidad. La evidencia
Central 46 15 29 10
epidemiológica de un vínculo entre el tabaquismo y la aparición de CHC
Oriental 53 15 24 8
fue tradicionalmente conflictiva.
América del norte 37 9 31 23
América Latina Andina 23 45 12 20
pero la evidencia reciente apoya que el tabaquismo es un cofactor
51,52
Asia importante. La incidencia de CHC es mayor entre los pacientes.
este de Asia 32 41 9 18 con la infección por VIH que los controles en la población general, y el
Asia-Pacífico 18 22 55 6 VIH parece ser un cofactor aditivo, aumentando el riesgo de CHC en
53
pacientes con hepatitis viral crónica.

El sudeste de Asia 31 26 22 21 Prevención

La prevención primaria del CHC se puede lograr con la vacuna
África universal.
di
ec
isé
14
África del Norte, Medio Oriente 13 27 44 is cinación contra la infección por VHB. Vacunación contra la hepatitis
B
Sur (subsahariano) 40 29 20 11
es recomendado por la Organización Mundial de la Salud para todos los
Occidental (subsahariana) 29 45 11 15
54
nacidos y grupos de alto riesgo. Desde perinatal o postnatal temprano
Contribución de la hepatitis B, C, el alcohol y otras causas al cáncer de hígado absoluto La transmisión es una causa importante de infecciones crónicas por
VHB.
muertes, ambos sexos, a nivel mundial y por región 2015 (3). Los datos se refieren a todo el
hígado primario a nivel mundial, se debe administrar la primera dosis de la vacuna contra
cánceres (carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático y cáncer de hígado) la hepatitis B
tan pronto como sea posible después del nacimiento, incluso en países de
cer de diferenciación mixta). VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C. baja endemia
(aquellos con prevalencia de portadores del antígeno de superficie de la
hepatitis B
<2%). También se recomienda la vacunación en cohortes de edades
específicas.
Además de la edad avanzada y el género masculino se correlacionan con
el desarrollo (adolescentes jóvenes) y personas con factores de riesgo de adquirir
Infección por VHB (es decir, trabajadores de la salud, viajeros a áreas
17
ment del CHC entre pacientes con cirrosis. Estudios recientes donde
han demostrado que la incidencia de cáncer de hígado aumenta en paralelo La infección por VHB es endémica, los usuarios de drogas inyectables y
a las personas con
18
presión portal, medida directamente o vinculado al grado de múltiples parejas sexuales).
 19-24
rigidez del hígado medida por elastografía transitoria. Tratamiento antiviral para pacientes con hepatitis B crónica y
Varios estudios han identificado factores relacionados con el VHB como
clave La infección por C debe seguir las recomendaciones de
55,56
predictores del desarrollo de CHC en pacientes con hepatopatía crónica Directrices de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.
esta infección B. Seropositividad del antígeno e del virus de la hepatitis
25
B, elevado Interferón alfa pegilado, lamivudina, adefovir dipivoxil, ente-
26 27
la carga viral, y genotipo C son predictores independientes de cavir, telbivudina, tenofovir disoproxil fumarato y tenofovir
Desarrollo de HCC. Además, la carga viral de la hepatitis B se
correlaciona alafenamida ahora están disponibles para el tratamiento del VHB, pero
28
con riesgo de progresión a cirrosis. Del mismo modo, reciente datos de seguimiento a término que evalúan su eficacia en
metanálisis afirmaron que el riesgo de desarrollo de CHC es La prevención del CHC solo está disponible para interferón, lamivudina.
29 30
aumentado en pacientes con VHC de genotipo 1b o genotipo 3. tratamiento con entecavir y tenofovir disoproxil fumarato. Observar
La exposición alimentaria a la aflatoxina B1 es un cofactor importante Los estudios nacionales que evaluaron el efecto del interferón mostraron
para una
57
Desarrollo de HCC en partes de África y Asia. Exposición de aflatoxina efecto potencial en la reducción de la incidencia de CHC, y a largo
B1 plazo
Seguro que se origina en la contaminación de los alimentos básicos por
hongos. la terapia con nucleótidos o análogos de nucleósidos parece
preferentemente en regiones tropicales y subtropicales. Epidemiológico impactan favorablemente en la incidencia de CHC cuando los datos
58,59
y los estudios moleculares han demostrado una fuerte correlación entre o estudios controlados emparejados. Después de la primera
exposición a aflatoxina B1, mutaciones TP53 (codón 249) e inci- cinco años de terapia con entecavir o tenofovir disoproxil fumarato,
dependencia del HCC, específicamente en individuos infectados por datos recientes sugieren que la incidencia de CHC está disminuyendo
31
el VHB. aún más,
Para los pacientes con cirrosis hepática alcohólica, un mayor riesgo de siendo la disminución más evidente en pacientes con valores basales
60,61
Se ha informado el desarrollo de CHC en la mayor parte del mundo. cirrosis.
En la infección viral por hepatitis C, la mortalidad por todas las
32
(con la excepción del norte de Europa), incluida Francia causas y el riesgo
33
y España. Respecto a otros factores de riesgo, los pacientes con de CHC se reduce entre los pacientes con VHC que logran una
34
la hemocromatosis desarrolla HCC hasta en un 45% de los casos, casi respuesta virológica sostenida (RVS) con antiivi-
35 62
exclusivamente en el estadio III de la enfermedad (cirrosis). HCC es más terapia ral. Metanálisis de terapias basadas en interferón
36
frecuente en pacientes afectados de porfiria hepática aguda mostró una reducción de más del 70% en la incidencia de CHC (absoluta
63
reducción del riesgo: 4,6%) después de la RVS, independientemente
37
y porfiria cutánea tarda, además de ser un buen documental del grado
complicación de cirrosis asociada con alfa-1-antit- de fibrosis. Los pacientes con cirrosis hepática adquieren una reducción
Incidencia de CHC después de RVS, sin embargo, un riesgo relevante
38
deficiencia de ripsina. (<1,5%
64,65
La creciente evidencia de investigaciones retrospectivas sugiere [0,3-2,4%]) permanece. Según estos datos, la RVS después del VHC
El tratamiento conduce a una menor incidencia de CHC, pero la
una mayor incidencia de CHC en pacientes con NAFLD asociado vigilancia de
pacientes cirróticos por CHC después de la RVS deben mantenerse
39,40 41
con síndrome metabólico, diabetes, y obesidad. Más- como
56,66
más, el síndrome metabólico tiene un efecto de riesgo aditivo en aquellos se describe a continuación. El advenimiento del nuevo antiivi-
42,43
pacientes con hepatitis viral crónica. En general, NAFLD es rals (DAA) ha sido un gran avance debido a su alto
44–46
convertirse en una causa relevante de CHC en regiones desarrolladas eficacia, y su adecuado perfil de seguridad que permitió su
y se estima que en EE. UU. entre 500.000 y uso en pacientes con enfermedad hepática avanzada, en quienes inter-
900.000 nuevos casos de CHC pueden desarrollarse como resultado de la
alta No se recomendaron regímenes basados en ferón. Basado en
estudios que evalúan los beneficios de los medicamentos a base de
47
prevalencia de síndrome metabólico y EHGNA. En NAFLD, interferón
tratamientos, se esperaba que la erradicación del VHC se tradujera en
la incidencia notificada de CHC es muy heterogénea, y va desde una
48
0,25% a 7,6%. Además, en un pertinente proporción de Reducción de la incidencia de tumores de novo en pacientes con VHC.

j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 185
Guías de práctica clínica
café (índice de riesgo 0,49; IC del 95%: 0,36 a 0,66); esta asociación
inversa se confirmó en pacientes con hepatitis crónica
Además, también se esperaba que la recurrencia del CHC después del
tratamiento antitumoral inicial se redujera mediante la cura del VHC.
Sin embargo, algunos informes recientes afirmaron que el riesgo de
CHC puede seguir siendo más alto en pacientes después de la terapia con
AAD que después del tratamiento con interferón. Se emitió una señal de
alarma sobre un posible
mayor riesgo de recurrencia temprana del tumor en pacientes con HCC
67,68
tratados con éxito que recibieron terapia con AAD. Además,
esto pareció estar asociado con un comportamiento tumoral más
69
agresivo después de la terapia. Se sugirió que estas observaciones están
relacionadas con la distorsión inmunitaria asociada con la rápida
disminución de la carga viral, lo que conduce a cambios en el perfil
inflamatorio. Esto podría traducirse en una vigilancia inmunológica
deteriorada, favoreciendo el crecimiento de clones preclínicos de cáncer
ya existentes. Otra explicación más simplista podría provenir del
espectro más amplio de pacientes que reciben terapia antiviral en la era
DAA: se tratan más pacientes con un mayor riesgo de desarrollar HCC,
ya que la terapia DAA se puede ofrecer a pacientes con enfermedad
hepática más avanzada que no lo habrían hecho. ha sido considerado
adecuado para el tratamiento con interferón.

Estos estudios llevaron a varios grupos de todo el mundo a publicar

sus experiencias, pero las limitaciones en varios aspectos clave de los
estudios (evaluación retrospectiva, ausencia de cribado de CHC,
seguimiento corto y un número excesivo de pérdidas durante el
70–76
seguimiento) impiden conclusión sólida. Muy recientemente, un
metaanálisis concluyó que no hay evidencia de que la ocurrencia o
recurrencia del CHC sea diferente entre los pacientes que reciben terapia
con AAD o IFN, pero su fuerza es limitada debido a la inclusión de
estudios significativamente heterogéneos sin un seguimiento adecuado
77
para detectar HCC. Otro gran estudio de cohorte retrospectivo de
pacientes con virus de la hepatitis C (n = 22.500) que fueron tratados
con AAD examinados en la población de AV demostró una reducción en
la incidencia de carcinoma hepatocelular en pacientes que alcanzaron
78
una RVS.

Para evaluar adecuadamente el riesgo de recurrencia / desarrollo de

HCC, es esencial determinar si los pacientes tratados fueron evaluados
adecuadamente para HCC antes del inicio de la AAD, cómo y durante
cuánto tiempo se realizó el cribado de seguimiento y, finalmente, si la
incidencia La diferencia de CHC durante el seguimiento fue uno de los
79
criterios de valoración del análisis retrospectivo. Lamentablemente, en
la mayoría de los estudios anteriores no se registraron estas variables, lo
que limita la solidez de sus conclusiones. Por lo tanto, aún se necesita
más información sobre la incidencia de CHC después de la curación
viral.

Es de gran relevancia clínica señalar que los pacientes con cirrosis

asociada al VHC y CHC tratados con intención curativa mantienen una
alta tasa de recurrencia del CHC incluso después del tratamiento
posterior con AAD. En estos pacientes, se recomienda una estrecha
vigilancia (prevención terciaria) y se debe sopesar el beneficio de la
curación viral frente a un riesgo de recurrencia potencialmente mayor. El
seguimiento después del tratamiento del CHC con intención curativa y el
posterior tratamiento exitoso con AAD implica intervalos de obtención
de imágenes de 3 a 4 meses durante los primeros dos años que pueden
extenderse a intervalos de seis meses a partir de entonces.

Numerosos estudios epidemiológicos han abordado la prevención del

CHC en pacientes con enfermedad hepática crónica. Entre estos, solo los
ensayos que analizan el efecto del consumo de café han mostrado un
efecto positivo constante con respecto a la reducción de la incidencia de
CHC. Un estudio de cohorte japonés a gran escala basado en la
población mostró una asociación entre el consumo de café y la reducción
del riesgo de cáncer de hígado. Las personas que consumían café a
diario tenían un riesgo menor de CHC que las que casi nunca bebían

80
atitis C. De manera similar, en Italia se encontró un riesgo reducido de
CHC independiente de su etiología en un estudio de casos y controles
81
realizado en un hospital. y confirmado en un metanálisis de estudios de
82,83
casos y controles y estudios de cohortes de Japón y el sur de Europa.
Recientemente, en la Investigación prospectiva europea sobre el cáncer y
la nutrición, un estudio de casos y controles anidado confirmó una
relación inversa entre la ingesta de café y el HCC (el índice de riesgo de
tener cuatro o más tazas frente a menos de dos tazas fue de 0,25; IC del
84
95%: 0,11– 0,62). El beneficio del consumo de café en la enfermedad
hepática no se limita al HCC; en la cohorte multiétnica de EE. UU. (más
de 215.000 personas), los altos niveles de consumo de café se asociaron
no solo con una menor incidencia de CHC, sino también con una menor
85
mortalidad por enfermedad hepática crónica. Ninguno de los estudios
ha informado efectos hepáticos adversos del consumo de café. Por lo
tanto, por primera vez, el panel ha visto evidencia suficiente para alentar
a los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas a beber café con el
fin de disminuir la mortalidad relacionada con el hígado y el desarrollo
de CHC. Actualmente no se puede dar una recomendación de dosis
clara.
Vigilancia
Recomendaciones
Se debe mejorar la implementación de programas de detección
para identificar las poblaciones candidatas en riesgo. Dichos
programas son un objetivo de salud pública, cuyo objetivo es
disminuir las muertes relacionadas con el HCC y en general
relacionadas con el hígado (evidencia baja; recomendación
fuerte).
186 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
El objetivo de la vigilancia es obtener una reducción de la mortalidad
relacionada con la enfermedad. Por lo general, esto se logra mediante un
diagnóstico de la enfermedad en una etapa temprana que, a su vez,
mejora la aplicabilidad y mejora la rentabilidad de las terapias.
En el mundo occidental, el carcinoma hepatocelular (CHC) surge en
87
un entorno cirrótico hasta en el 90% de los casos. La cirrosis no solo
dificulta la aplicación de terapias tumorales, sino que es en sí misma una
enfermedad progresiva que afecta la supervivencia del paciente. Una
reducción de la mortalidad general representa el criterio de valoración
más apropiado para evaluar la eficacia de la vigilancia.
En la actualidad, no hay evidencia suficiente para modificar la
definición previamente establecida de pacientes en riesgo, pero existen
áreas grises que requieren evidencia específica. En particular, la
estimación exacta del riesgo de desarrollo de CHC en pacientes no
cirróticos con enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y en
pacientes cirróticos con eliminación prolongada de los factores
etiológicos sigue siendo una necesidad insatisfecha, que se abordará en
investigaciones futuras.
La ecografía (EE. UU.) Es el método de elección y a menudo se
aplica más allá de la vigilancia del HCC para controlar otras afecciones,
como el desarrollo de hipertensión portal, incluida la aparición de ascitis
o trombosis de la vena porta, aunque su uso en este entorno no ha sido
bien definido .
Poblaciones objetivo
De acuerdo con los principios generales de vigilancia, los factores que
afectan la definición de la población diana deben considerar la
incidencia de CHC en un grupo específico de pacientes y la probabilidad
de que terapias efectivas, particularmente radicales, sean adecuadas para
Los pacientes con alto riesgo de desarrollar CHC deben ser
incluidos en programas de vigilancia. Las agencias
gubernamentales de investigación y políticas de salud deben
abordar estas necesidades. Se representan los grupos de alto
riesgo (Tabla 3) (evidencia moderada; recomendación fuerte).
El papel de la vigilancia para los pacientes con hígado graso no
alcohólico sin cirrosis no está claro (evidencia baja).
La vigilancia debe ser realizada por personal experimentado en
todas las poblaciones de alto riesgo utilizando ecografía
abdominal cada seis meses (evidencia moderada;
recomendación fuerte)
Aún faltan biomarcadores tumorales para una detección
temprana precisa. Los datos disponibles muestran que los
biomarcadores probados (es decir, AFP, AFP-L3 y DCP) son
subóptimos en términos de rentabilidad para la vigilancia de
rutina del CHC temprano (evidencia baja).
Los pacientes en lista de espera para trasplante de hígado deben
ser vigilados por CHC con el fin de detectar y controlar la
aparición de tumores o la respuesta tumoral, y para ayudar a
definir políticas prioritarias para el trasplante (evidencia baja;
recomendación fuerte).
La vigilancia consiste en la aplicación periódica de una prueba
diagnóstica a personas con riesgo específico de desarrollar una
determinada enfermedad. Su utilidad y aplicabilidad están influenciadas
por varios factores, tales como la incidencia de la enfermedad
encuestada en la población objetivo, la disponibilidad de pruebas
diagnósticas eficientes a costos soportables y aceptabilidad para la
población objetivo, y la disponibilidad de tratamientos y su eficacia.
86
La
j
estos pacientes. En particular, en el contexto del CHC, la incidencia es
mayor en la enfermedad hepática más avanzada, pero la probabilidad de
recibir terapias radicales (principalmente quirúrgicas) disminuye debido
a la menor aplicabilidad de la cirugía, por lo que pueden aplicarse
diferentes umbrales de incidencia a diferentes objetivos. poblaciones.
De hecho, el análisis de decisiones y los modelos de rentabilidad
sugieren que una intervención se considera rentable si proporciona
aumentos de la esperanza de vida de al menos tres meses con un coste
por debajo de un umbral establecido. Convencionalmente, el umbral
adoptado por la mayoría de las agencias en las últimas dos décadas ha
sido de 50.000 dólares por año de vida salvada. aunque se han
88
propuesto niveles ligeramente más bajos (£ 30,000) o significativamente
más altos (hasta $ 150,000) para tener en cuenta la inflación, los recursos
89,90
sanitarios nacionales específicos y otros factores.
Pacientes cirróticos
Los estudios de coste-efectividad indican que una incidencia de 1,5% /
91
año o más justificaría la vigilancia del CHC en pacientes cirróticos.
92,93
independientemente de su etiología. Sin embargo, la presencia de
cirrosis con insuficiencia hepática avanzada (clase Child-Pugh
C) o la descompensación en la clase B de Child-Pugh (con gran ascitis,
síndrome hepatorrenal o ictericia clínica) impide que se empleen terapias
eficaces contra el CHC cuando el trasplante no es una opción. En
consecuencia, la vigilancia del CHC no es rentable en estos
94
pacientes, pero debe realizarse en pacientes en lista de espera para
trasplante por cirrosis, ya que la aparición del CHC puede modificar
tanto la prioridad en la lista como la posibilidad de trasplante. Por
último, aunque parece intuitivo que la vigilancia podría no ser rentable
por encima de un determinado límite de edad, la falta de datos impide la
adopción de cualquier recomendación específica: por lo tanto, las
condiciones de los pacientes y la consecuente esperanza de vida DIARIO
estimada deberían respaldar la elección. , en lugar de envejecer solo.
DE
HEPATOLOGÍA
Individuos no cirróticos
Los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB)
tienen riesgo de desarrollar HCC incluso en ausencia de cirrosis, pero el
grado exacto de riesgo está mal definido y parece influenciado por la
95,96
región geográfica (mayor en Asia y África que en Occidente Países,
97,98
niveles más altos de replicación del VHB, edad y sexo (hombres más
que mujeres). Estos pacientes tienen un riesgo mayor que la población
general y menor que los pacientes con cirrosis por VHB establecida,
pero también son más adecuados para tratamientos quirúrgicos. Por lo
tanto, se necesita un modelo de costo-beneficio en este escenario y la
opinión de expertos indica que

la vigilancia estaría justificada si la incidencia de CHC es al menos del

92,93,99
0,2% / año. Por lo tanto, aunque los seis meses regulares
la vigilancia puede no estar indicada en la observación inicial, puede
recomendarse en un momento posterior. Por lo tanto, estos pacientes
deben ser reevaluados regularmente aunque aún no se justifique la
vigilancia estándar. Además, la fibrosis tiende a progresar a cirrosis con
el tiempo en pacientes no tratados, pero puede beneficiarse en cambio de
las terapias antivirales que dejan un espacio potencial de incertidumbre
para decidir el inicio y la continuación de la vigilancia y reclamar la
99
estratificación del riesgo de CHC. Por lo tanto, se han propuesto
algunos modelos de pronóstico para evaluar el riesgo de desarrollar
CHC, pero ninguno de los estudios tiene aplicabilidad universal. En lo
que respecta a los inmigrantes a Europa desde áreas donde el VHB es
endémico, se requiere una evaluación individual del riesgo, ya que el
impacto de la migración en el riesgo de CHC no se ha investigado a
fondo.

Los pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis en puente en

ausencia de cirrosis (Metavir F3) también tienen riesgo de estar
subestadificados y, por lo tanto, tienen un riesgo significativo de
17
CHC. Además, el hecho de que la transición desde la fibrosis avanzada
y la cirrosis no pueda definirse con precisión, llevó a la Asociación
Europea para el Estudio del Hígado a recomendar la vigilancia para los
pacientes con fibrosis puente. Este panel continúa respaldando dicha
política. En este sentido, la elastografía transitoria parece ser una
herramienta prometedora que puede estratificar a los pacientes con
19-24
replicación viral activa en diferentes riesgos de CHC.

La información sobre la incidencia de CHC en pacientes con

enfermedad hepática crónica no viral sin cirrosis, como esteatohepatitis
alcohólica y no alcohólica (NASH), enfermedad hepática autoinmune,
hemocromatosis genética, deficiencia de alfa-1-antitripsina y
34–38
enfermedad de Wilson es limitado. Sin embargo, la evidencia
disponible sugiere que el CHC generalmente surge en estos contextos
87
una vez que se establece la cirrosis.

Se estima que la mitad de los casos de CHC inducido por NASH

50,100
surgen en pacientes no cirróticos. Sin embargo, la incidencia de
Se espera que el CHC en estos pacientes no avanzados sea lo
suficientemente alto como para merecer una vigilancia universal, dada la
gran prevalencia de NAFLD en la población general. Sin embargo, es
importante que se identifique a los pacientes con riesgo en el futuro, con
el fin de clasificar a aquellos que deben someterse a pruebas de
detección de CHC. La obesidad de estos pacientes es otro desafío, ya
que dificulta la detección en los EE. UU. Se dispone de métodos
radiológicos, como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia
magnética (RM), pero el programa de vigilancia ya no sería rentable.
Existe una clara necesidad de adquirir información prospectiva sobre
cohortes de pacientes con EHNA, con el fin de definir a los pacientes de
101
alto riesgo que deben someterse a vigilancia. Además, estos pacientes
también son más propensos a la obesidad y las enfermedades
cardiovasculares, lo que puede dificultar el abordaje quirúrgico. Por lo
tanto, ninguna recomendación basada en la evidencia sobre la
implementación
 j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 187
Guías de práctica clínica
Tabla 3. Recomendaciones para la vigilancia del CHC: Categorías de pacientes adultos
en los que se recomienda vigilancia.
Pacientes cirróticos, estadios A y B de Child-Pugh (evidencia baja; recomendación
fuerte)
Pacientes cirróticos, estadio C de Child-Pugh en espera de trasplante de hígado
(evidencia baja; recomendación fuerte)
Pacientes con VHB no cirróticos con riesgo intermedio o alto de CHC* (según
PAGE-By clases para sujetos caucásicos, respectivamente 10-17 y ≥18 puntos de
puntuación) (evidencia baja; recomendación débil)
Los pacientes F3 no cirróticos, independientemente de su etiología, pueden ser
considerados para vigilancia basada en una evaluación de riesgo individual
(evidencia baja; recomendación débil)
*
Los pacientes con bajo riesgo de CHC que no reciben tratamiento para el VHB y sin
vigilancia regular de seis meses deben ser reevaluados al menos una vez al año para verificar la
y terapia antiviral de logues (NUC) o tratamiento continuo a largo plazo
progresión del riesgo de CHC. La puntuación PAGE-B (plaquetas, edad, sexo, hepatitis B) se
basa en la década de edad (16-29 = 0, 30-39 = 2, 40-49 = 4, 50-59 = 6, 60-69 = 8 , ≥70 = 10),
sexo (M = 6, F = 0) y recuento de plaquetas (≥200.000 /ll = 0, 100.000–199.999 /ll = 1,
<100.000 /ll = 2): una suma total de ≤9 se considera de bajo riesgo de CHC (casi 0% de CHC a
los cinco años) una puntuación de 10-17 en riesgo intermedio (3% de incidencia de CHC a los
cinco años) y ≥18 está en alto riesgo (17% de CHC a los cinco años).
114
Se puede realizar la elaboración de programas de vigilancia en este
entorno.
Algunos factores están asociados con un mayor riesgo de cirrosis
severa / fibrosis y aparición de CHC, como la presencia de diabetes
102 103
mellitus, edad avanzada e ingesta concurrente de alcohol. Además,
las puntuaciones de laboratorio simples ayudan a identificar a los
pacientes con mayor riesgo de fibrosis grave, lo que justifica una
evaluación más profunda. Los estudios de factores genéticos sugirieron
que la variante PNPLA3 148 M en rs738409 está asociada con el
104
desarrollo de HCC en individuos obesos y en pacientes con NAFLD
105
histológicamente probada. Aún es una cuestión de investigación si una
combinación de estos u otros parámetros puede identificar a las personas
con un riesgo de HCC lo suficientemente alto como para merecer una
vigilancia específica. En resumen, los pacientes con síndrome
metabólico o NASH identificados como afectados por fibrosis grave o
cirrosis, ya sea por histología o elastografía, deben someterse a
106
vigilancia. de acuerdo con la recomendación general informada
anteriormente, mientras que el riesgo de desarrollo de CHC no está
suficientemente establecido en individuos sin fibrosis / cirrosis grave
como para merecer la vigilancia universal del CHC.
Hepatitis crónica viral tratada
Los avances recientes en la terapia han dado lugar a tasas relativamente
altas de eliminación o supresión viral entre los que reciben tratamiento
por hepatitis B crónica o C. Tratamiento exitoso que conduce a una
respuesta virológica sostenida (RVS) en la hepatitis C crónica y
seroconversión del antígeno e de la hepatitis B o apoyo sostenido del
ADN del VHB
presión en la hepatitis B crónica, disminuye, pero no elimina el riesgo de
58,63,107,108
CHC. Se debe ofrecer vigilancia
a pacientes tratados con hepatitis B crónica que siguen en riesgo de
desarrollar HCC debido a factores basales, o aquellos con fibrosis
avanzada o cirrosis inducida por el virus de la hepatitis C (VHC),
incluso después de lograr una RVS. Se ha demostrado el valor de la
elastografía de ondas de corte para identificar a los pacientes con
hepatitis crónica con mayor riesgo de HCC en la replicación del VHC,
pero no se ha validado lo suficiente en pacientes que lograron una RVS
después de la erradicación del VHC. En particular, los umbrales de
rigidez asociados con el sostenido
El mayor riesgo de desarrollo de HCC, después de lograr una RVS con
109-111
terapias basadas en PegIFN, osciló entre 6,5 y 12,0 kPa.
Por lo tanto, dado el conocimiento actual, no hay evidencia de un
momento o umbral de rigidez para detener la vigilancia en pacientes que
fueron incluidos en programas de vigilancia antes.
a la terapia anti-VHC basada en interferón. Hay incluso menos
información sobre los pacientes que logran una RVS después de las
terapias antivirales de acción directa (AAD), por lo tanto, no hay
evidencia para cambiar la indicación de vigilancia. Los datos limitados
producidos hasta ahora mostraron que la aparición de CHC no se elimina
en pacientes en
riesgo, al menos a corto o medio plazo después de la RVS del VHC con
68,112-114
AAD, lo que exige una vigilancia continua.
En relación con los pacientes infectados por el VHB, un modelo de
estratificación del riesgo de CHC incluye también la estratificación
específica de los riesgos en pacientes caucásicos, respectivamente,
iniciando el análisis de nucleos (t) ide
60,115
más allá de cinco años. Los datos mostraron que los caucásicos
los pacientes con cirrosis en el momento de iniciar la terapia con NUC
se benefician de una disminución en la incidencia anual de CHC entre
los primeros cinco y los segundos cinco años de tratamiento,
60
específicamente del 3,22% al 1,57%. Sin embargo, incluso la última
incidencia sigue siendo superior al umbral recomendado para recibir
vigilancia. Por tanto, estos datos confirman que se debe mantener la
vigilancia en pacientes infectados por el VHB que hayan alcanzado la
etapa de cirrosis durante no menos de 10 años, independientemente de
que hayan recibido un tratamiento antiviral eficaz. En relación con los
pacientes no cirróticos tratados con NUC, la tasa de incidencia global
de CHC demostró ser menor que en pacientes cirróticos, como se
60,115
esperaba, pero no parece disminuir en general después de cinco
años de terapia (0,49% en los primeros cinco años frente a 0,47% en los
60
años 5 a 10), permaneciendo ligeramente por encima del umbral
recomendado para iniciar la vigilancia del HCC. Sin embargo, esta
incidencia global de CHC, solo ligeramente superior al umbral de
vigilancia, se puede estratificar aún más en al menos tres grupos de
pacientes diferentes en individuos caucásicos (riesgo bajo, intermedio,
115
alto de CHC) de acuerdo con la clasificación PAGE-B. Pacientes en
la clase de riesgo bajo de CHC (puntuación PAGE-B ≤9, Tabla 3), que
representan alrededor de una cuarta parte de las grandes series de casos
de pacientes infectados
115
con VHB apenas desarrolló HCC hasta 10 años después de comenzar
60,115
la NUC y por lo tanto no supere el umbral del 0,2% / año
para iniciar la vigilancia. El puntaje PAGE-B aún no ha sido validado en
Asia, pero se han producido otros puntajes en esta región geográfica,
116 116 117
como el GAG-HCC, CUHCC y REACH-B sistemas, que tienden
a incluir variables pronósticas similares al PAGE-B, pero cuya
validación parece subóptima en pacientes caucásicos. Por lo tanto, solo
las puntuaciones de estratificación del riesgo de CHC producidas
localmente en el VHB deben aplicarse en regiones geográficas
específicas, para evitar de manera confiable a los pacientes no cirróticos
del VHB tratados con vigilancia y con bajo riesgo de CHC.
99
Pruebas de vigilancia
Las pruebas que se pueden utilizar en la vigilancia del CHC incluyen
exámenes serológicos y por imágenes. La prueba de diagnóstico por
imágenes más utilizada para la vigilancia es la ecografía, que tiene una
precisión diagnóstica aceptable cuando se utiliza como prueba de
vigilancia (la sensibilidad varía de 58 a 89%; especificidad superior al
118
90%). Un metanálisis que incluyó 19 estudios mostró que la vigilancia
estadounidense detectó la mayoría de los tumores de CHC antes de que
se presentaran clínicamente, con una sensibilidad combinada del 94%.
Sin embargo, la ecografía fue menos eficaz para detectar el CHC en una
119
etapa temprana, con una sensibilidad de solo el 63%.
La popularidad generalizada de los EE. UU. También se basa en la
ausencia de riesgos, la no invasividad, la buena aceptación por parte de
los pacientes y el costo relativamente moderado, y su capacidad para
detectar temprano la aparición de otras complicaciones de la cirrosis,
como la ascitis subclínica o la trombosis de la vena porta. , que también
puede requerir un tratamiento inmediato. No obstante, la detección de
HCC en EE. UU. En un paciente cirrótico
 j
188 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
obtuvo principalmente en pacientes virémicos, en los que la hepatitis
activa puede actuar como un factor de confusión. Cuando dicho factor se
elimina mediante tratamiento farmacológico, la precisión diagnóstica de
la AFP aumenta significativamente.
Los antecedentes son un tema desafiante, particularmente en el caso de debido a la reducción de casos de falsos positivos en umbrales de AFP
ecotextura hepática muy gruesa en la ecografía, que puede dificultar la 135-139
más bajos (tan bajos como 12-20 ng / ml) A pesar del gran interés
identificación de tumores pequeños. Debido a estas limitaciones, el
desempeño de la ecografía en la detección temprana de HCC depende en
gran medida de la experiencia del operador y de la calidad del equipo.
Por tanto, se recomienda una formación especial. El uso de agentes de
contraste de EE. UU. De la piscina de sangre pura (comúnmente
utilizados en Europa)
no ha demostrado aumentar la capacidad de la ecografía para detectar
120
pequeños tumores de CHC.
La tomografía computarizada multidetector o la resonancia
magnética dinámica no son rentables para la vigilancia en general,
debido a la considerable tasa de hallazgos falsos positivos y la necesidad
121
de usar agentes de contraste para lograr una sensibilidad adecuada. La
experiencia práctica sugiere que la tasa de resultados falsos positivos
que desencadenarán una mayor investigación es muy alta y no rentable.
Estas circunstancias se superan en el marco de la lista de espera para
trasplante de hígado, donde la tomografía computarizada o la resonancia
magnética son alternativas a la ecografía. Estas técnicas también deben
considerarse cuando la obesidad, los gases intestinales y la deformidad
de la pared torácica impiden una evaluación ecográfica adecuada.
Incluso en estas circunstancias, el riesgo de radiación debido a la
exposición repetida a la tomografía computarizada y el alto costo de la
resonancia magnética y la necesidad de inyección de contraste con los
riesgos asociados de reacción alérgica y la reciente acumulación de
122
gadolinio en el cerebro. hacen que su uso en la vigilancia a largo
plazo sea muy discutible.

Las pruebas serológicas que se han investigado o están bajo

investigación para el diagnóstico temprano de HCC incluyen alfa-
fetoproteína (AFP), des-gamma-carboxi protrombina (DCP), también
conocida como protrombina inducida por ausencia de vitamina K II
(PIVKA II) - la
relación de AFP glicosilada (fracción L3) a AFP total, alfa-fucosidasa y
123-125
glipicano. AFP es el biomar-
ker en HCC. Se sabe que los niveles de AFP persistentemente elevados
son un factor de riesgo para el desarrollo de HCC y pueden usarse para
126
ayudar a definir las poblaciones en riesgo. En particular, la AFP se ha
probado principalmente en el modo de diagnóstico en lugar de para la
vigilancia. Esto es relevante, ya que su desempeño como prueba de
diagnóstico no se puede extrapolar al entorno de la vigilancia. Como
prueba serológica para vigilancia, la AFP tiene un rendimiento
127
subóptimo. Un estudio aleatorio y un estudio observacional basado en
128
la población alcanzó resultados opuestos. El último estudio
proporciona una justificación para probar AFP en poblaciones especiales
o entornos de atención médica cuando los EE. UU. No están fácilmente
128
disponibles. Sin embargo, cuando se combinan con los de EE. UU.,
Los niveles de AFP solo pueden proporcionar una detección adicional
en el 6–8% de los casos no identificados previamente por los EE. UU.,
129
También confirmados más recientemente. Las razones del rendimiento
subóptimo de la AFP como prueba serológica en el modo de vigilancia
son dos. En primer lugar, los niveles fluctuantes de AFP en pacientes
con cirrosis pueden reflejar brotes de infección por VHB o VHC,
exacerbación de enfermedad hepática subyacente o desarrollo de
130
CHC. En segundo lugar, solo una pequeña proporción de los tumores
en una etapa temprana (10-20%) presenta niveles séricos anormales de
AFP, un hecho que

se ha correlacionado recientemente con una subclase molecular de CHC

131-133
agresivos (clase S2, EpCAM positivo). Cuando se usa
como prueba de diagnóstico, los niveles de AFP a un valor de 20 ng / ml
muestran una buena sensibilidad pero una baja especificidad, mientras
que a valores de corte más altos de 200 ng / ml la sensibilidad desciende
134
al 22% con una alta especificidad. Sin embargo, esta información se
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
En estos resultados que sugieren un potencial de AFP al menos en este
contexto, todavía hay evidencia insuficiente para calcular la rentabilidad
de la AFP en la vigilancia de pacientes con el virus de la hepatitis B en
riesgo de HCC en los países occidentales y si este oncomarker ha
cualquier papel e impacto adicionales en la supervivencia en
comparación con los EE. UU. solo. Por lo tanto, los esfuerzos de
investigación con este fin están altamente justificados. Aún no se han
proporcionado análisis similares para pacientes con el virus de la
hepatitis C, debido a la introducción muy reciente de antivirales de
acción directa capaces de erradicar eficazmente el VHC en grandes
poblaciones de pacientes cirróticos.
No existe evidencia específica acerca de la utilidad de la AFP para la
detección temprana de tumores cuando se usa para complementar la
vigilancia ecográfica en pacientes con una explorabilidad ecográfica
hepática insatisfactoria y, por lo tanto, no se pueden hacer
recomendaciones.
Por lo general, todos los demás marcadores séricos se han evaluado,
solos o en combinación, en un entorno de diagnóstico o pronóstico, más
que de vigilancia. Además, su rendimiento diagnóstico a menudo se ha
evaluado con una prevalencia de CHC notablemente superior a la
140
esperada en el contexto de la vigilancia. Además, los niveles de DCP
se han asociado con la invasión de la vena porta y el estadio tumoral
avanzado, hecho que impide el uso de este marcador para la detección
141
precoz. Una situación similar ocurre con los niveles de fracción de
142
AFP-L3. En la actualidad, ninguna de estas pruebas puede
recomendarse para la vigilancia de pacientes con riesgo de desarrollar
CHC de novo.
En conclusión, la ecografía puede verse como la prueba más
adecuada para realizar la vigilancia. La combinación con AFP no se
recomienda en pacientes con inflamación hepática activa, ya que la
ganancia del 6% al 8% en la tasa de detección no contrarresta el
aumento de resultados positivos falsos, lo que finalmente conduce a una
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
aproximadamente un 80% de aumento en el costo de cada pequeño CHC
119,143
diagnosticado. Vale la pena señalar que los datos insuficientes
están disponibles en cuanto a la precisión diagnóstica de la PFA en
pacientes con tratamiento adecuado de la causa etiológica de la
enfermedad hepática (antivirales efectivos, abstinencia de alcohol, etc.),
haciendo imposible cualquier cálculo de coste-efectividad hasta la fecha.
Eficacia de la vigilancia
Solo se publicó un ensayo controlado aleatorio sobre la vigilancia del
CHC con EE. UU. Este fue un estudio poblacional con asignación al
azar por grupos (asignación al azar de pueblos enteros) que comparó
mediciones de AFP y de EE. UU. Cada seis meses versus ninguna
vigilancia en una población de pacientes chinos con infección crónica
por hepatitis B, independientemente de la presencia de cirrosis. A
144
pesar de una adherencia subóptima al programa de vigilancia (55%), la
mortalidad relacionada con el CHC se redujo en un 37% en el grupo de
vigilancia debido a una mayor aplicabilidad de la resección en los casos
detectados. Otros tipos de evidencia incluyen poblaciones y no
poblacionales.
análisis de cohortes y de rentabilidad que refuerzan principalmente los
beneficios de los esquemas estadounidenses regulares.
94,119,145–151
Cómo-
Sin embargo, estos estudios son heterogéneos en cuanto al estadio y
etiología de la enfermedad hepática y los protocolos de vigilancia.
Además, casi todos padecen sesgos metodológicos, como el sesgo de
tiempo de entrega (mejora aparente de la supervivencia debido a un
diagnóstico anticipado) y el sesgo de tiempo de duración
(sobrerrepresentación de tumores de crecimiento más lento). Si bien esto
último es inevitable en este tipo de estudio, el sesgo de tiempo de
entrega se puede minimizar utilizando fórmulas de corrección. No
obstante, en un reciente estudio retrospectivo de casos y controles de
Italia, el sesgo en el tiempo de anticipación representó la mayor parte del
beneficio de la vigilancia, pero solo hasta el tercer año de seguimiento
después del diagnóstico de CHC.
152
Además, después de
j
189
Guías de práctica clínica
ajuste del tiempo de espera, estimado en 6,5 meses, la vigilancia
semestral mantuvo un beneficio de supervivencia sobre el diagnóstico
152
sintomático.
Intervalo de vigilancia
El intervalo ideal de vigilancia del CHC debe estar determinado por dos
características principales: la tasa de crecimiento del tumor hasta el
límite de su detectabilidad y la incidencia de tumores en la población
diana.
Basado en el conocimiento disponible sobre el tiempo medio de
145,146,148
duplicación del volumen de HCC; un intervalo de seis meses
representa una razón
elección capaz, ya que un intervalo más corto de tres meses no se tradujo
149
en ningún beneficio clínico y un intervalo más largo de 12 meses
parece rentable, pero con menos diagnósticos de CHC en etapa
153 150
temprana y una supervivencia más corta.
Por último, los estudios de rentabilidad han demostrado que la
vigilancia semestral en EE. UU. Mejora la esperanza de vida ajustada
154
por calidad a un costo razonable. A la luz de los conocimientos
disponibles, la opción preferible es una vigilancia programada de seis
meses. Sería difícil implementar más ensayos en este contexto.
Diagnóstico
Recomendaciones
El diagnóstico de CHC en pacientes cirróticos debe basarse en
criterios no invasivos y / o patología (evidencia alta;
recomendación fuerte).
En pacientes no cirróticos, el diagnóstico de CHC debe ser
confirmado por patología (evidencia moderada; recomendación
fuerte).
El diagnóstico patológico de CHC debe basarse en las
recomendaciones del Consenso Internacional utilizando los
análisis histológicos e inmunohistológicos requeridos (evidencia
alta; recomendación fuerte).
Los criterios no invasivos solo se pueden aplicar a pacientes
cirróticos para nódulos ≥1 cm, a la luz de la alta probabilidad
previa a la prueba y se basan en técnicas de imagen obtenidas
por TC multifásica, RM dinámica con contraste (evidencia alta;
recomendación fuerte) o CEUS (evidencia moderada;
recomendación débil). El diagnóstico se basa en la identificación
de las señas de identidad típicas del CHC, que se diferencian
según las técnicas de imagen o los agentes de contraste (APHE
con lavado en la vena porta o fases retardadas en la TC y la RM
mediante contrastes extracelulares o gadobenato de
dimeglumina, APHE con lavado en la fase venosa portal en MRI
con ácido gadoxético, APHE con lavado de inicio tardío (> 60 s)
de intensidad leve en CEUS).
Debido a su mayor sensibilidad y al análisis de todo el hígado,
se debe utilizar primero la TC o la RM (evidencia alta;
recomendación fuerte).
La exploración por PET con FDG no se recomienda para el
diagnóstico precoz de CHC debido a la alta tasa de casos de
falsos negativos (evidencia baja; recomendación fuerte).
Diagnóstico basado en imágenes
La obtención de imágenes es una parte esencial del diagnóstico del
carcinoma hepatocelular (CHC) y contribuye a la tipificación del tumor
hepático primario y la estadificación del CHC. El diagnóstico por
imágenes no invasivas de CHC en el entorno de un hígado cirrótico se
aceptó en 2001, cuando las exploraciones por imágenes dinámicas
155 156
demostraron el patrón de diagnóstico típico (actualizado en 2005 ).
El diagnóstico basado en imágenes se basa en el peculiar trastorno
vascular que se produce durante la
157
carcinogénesis y de la alta probabilidad previa a la prueba de CHC en
158-161
el contexto de la cirrosis, aunque la frecuencia de intra-
El colangiocarcinoma hepático (CC) y el HCC / CC combinado también
162
aumentan en la cirrosis. La mayor probabilidad previa a la prueba es
también la razón por la que un diagnóstico no invasivo solo es aceptado
por la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) en
pacientes cirróticos, reconociendo que hay pacientes no cirróticos con
riesgo significativo de desarrollar HCC. Los métodos de imagen con
contraste son necesarios para el diagnóstico de CHC y se basan en fases
vasculares (apariencia de la lesión en
la fase arterial tardía, en la fase venosa portal y en la fase
159,161,163
retrasada). El sello típico es la combinación
ción de hipervascularidad en la fase arterial tardía (definida como
hiperenhancement de la fase arterial [APHE] según la clasificación LI-
RADS [Sistema de datos e informes de imágenes del hígado]) y lavado
en las fases venosa portal y / o retardada, que refleja el trastorno vascular
157
que se produce durante la hepatocarcinogénesis. Las guías anteriores
de la EASL-Organización Europea para la Investigación y el
Tratamiento del Cáncer (EORTC) han planteado preocupaciones
centradas particularmente en dos aspectos del diagnóstico de CHC: los
criterios de diagnóstico según el tamaño del tumor y la modalidad de
imagen. Como los estudios han mostrado una caída dramática en la
sensibilidad cuando se requirieron dos técnicas de imagen coincidentes
159
en HCC entre 10 y 20 mm, las guías de la EASL-EORTC de 2012 han
propuesto una imagen contundente en centros de excelencia con equipos
radiológicos de alta gama. En estos centros, el uso de un algoritmo
secuencial mantuvo una alta especificidad mientras aumentaba la
161
sensibilidad para nódulos de 1-2 cm. Con respecto a las técnicas de
imagen con contraste, solo se recomendaron la tomografía
computarizada (TC) multifásica y la imagen por resonancia magnética
(RM). Dado que la biodistribución del medio de contraste para
ultrasonido (EE. UU.) Disponible en Europa (confinado al espacio
intravascular) difiere del medio de contraste yodado para TC y el medio
de contraste para RM extracelular basado en gadolinio, los tumores
distintos del CHC (como el colangiocarcinoma) pueden diseminarse.
reproducir un realce homogéneo del contraste en la fase arterial seguido
164,165
de un lavado en los EE. UU. con contraste mejorado (CEUS).
Rendimiento diagnóstico de CT y MRI
Desde las guías anteriores de EASL / EORTC, muchos estudios y
varios metanálisis han evaluado el rendimiento diagnóstico de la TC y la
166-168
RM multifásicas con contraste. En
En la mayoría de los estudios, hubo una tendencia hacia una mayor
sensibilidad de la RM en comparación con la TC, con una especificidad
167
que oscila entre el 85% y el 100%. De hecho, los resultados varían
según el tamaño del HCC, y la RM se desempeña mejor que la TC,
especialmente en lesiones pequeñas (sensibilidad del 48% y 62% para
TC y RM, respectivamente, en tumores menores de 20 mm frente al 92%
y 95% para TC y Resonancia magnética, respectivamente, en tumores
168
iguales o mayores de 20 mm). Las sensibilidades son incluso menores
cuando se usa hígado explantado como estándar de referencia y en
168
estudios prospectivos. Un estudio multicéntrico prospectivo reciente,
que incluyó a 381 pacientes con
 j
190 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
fase no es sinónimo de un lavado En segundo lugar, la hipointensidad en
la fase hepatobiliar está relacionada con una disminución de los
transportadores de membrana y, de nuevo,
544 nódulos, muestra una sensibilidad y especificidad del 72,3% y el
89,4% para la RM con contraste extracelular, y del 71,6% y 93,6% para
169
la TC en lesiones entre 20-30 mm, respectivamente. En lesiones de 10
a 20 mm de tamaño, las sensibilidades y especificidades fueron del
70,6% y el 83,2% para la RM con medios de contraste extracelulares y
169
del 67,9% y el 76,8% para la TC, respectivamente. En lesiones de 10
a 20 mm de tamaño, la combinación de TC y RM tuvo una especificidad
169
del 100%, pero una sensibilidad del 55,1%. Estos resultados refuerzan
el sello de imagen para el diagnóstico no invasivo de CHC, con una
ligera disminución de la especificidad para los nódulos pequeños con
CT o MRI. Estos resultados no apoyan el uso de imágenes coincidentes
en lesiones pequeñas.

Se han descrito muchos otros hallazgos de imagen en CHC en TC y

en RM y ocurren con más frecuencia en CHC que en nódulos
regenerativos o displásicos: hiperintensidad en RM potenciada en T2,
hiperintensidad en RM potenciada en difusión, grasa intralesional, hierro
lesional preservación, realce de corona, presencia de cap-sule,
arquitectura de mosaico, arquitectura de nódulo en nódulo, hemorragia
170
intralesional. De hecho, aumentan la probabilidad de que una lesión
sea un CHC. Sin embargo, no tienen una especificidad cercana al 100%
y, por lo tanto, no permiten un diagnóstico concluyente de CHC.

Comparación de CT vs. resonancia magnética con contraste

utilizando agentes de contraste hepatobiliar
Múltiples estudios han comparado el rendimiento diagnóstico de la TC
171-179
multifásica con la RM mejorada con ácido gadoxético. Ellos
Todos han mostrado que la resonancia magnética mejorada con ácido
gadoxético tiene mayor
sensibilidad que la TC multifásica y especificidad similar, siendo la
166,180–182
diferencia significativa en las lesiones pequeñas. Sólo uno
Un estudio prospectivo comparó la TC multifásica con la RM mejorada
con gadobenato de dimeglumina utilizando fases dinámicas y dinámicas
183
más hepatobiliares. Aquí, la resonancia magnética de fase dinámica
más hepatobiliar tuvo una mayor sensibilidad y valor predictivo
negativo que la TC multifásica y la resonancia magnética de fase
dinámica solas.

Comparación entre agentes de RM extracelulares y ácido gadoxético o

gadobenato de dimeglumina
Faltan grandes comparaciones prospectivas del rendimiento diagnóstico
para el CHC entre la resonancia magnética extracelular y la resonancia
magnética mejorada con gadoxético o la resonancia magnética con
184
gadobenato dimeglumina. Varios metanálisis han examinado la
sensibilidad de la resonancia magnética utilizando extra
agentes de contraste celulares o hepatobiliares (ácido gadoxético o
166,168,185
gadobenato de dimeglumina). Todos han encontrado
resonancia magnética usando
Los agentes de contraste hepatobiliares se asocian con una mayor
sensibilidad que con los agentes extracelulares, particularmente en los
CHC pequeños, pero aún faltan estudios comparativos grandes,
prospectivos y comparativos.

Problema específico con la resonancia magnética mejorada con

gadoxético
El ácido gadoxético es único en el sentido de que aproximadamente el
50% de la dosis administrada es absorbida por los hepatocitos y
excretada en los conductos biliares, mientras que la otra mitad es
excretada por los riñones, lo que permite la evaluación funcional de los
hepatocitos. Dicha biocinética tiene varias consecuencias para los
problemas de diagnóstico: en primer lugar, la fase dinámica clásica
tardía obtenida a los 3 min debe denominarse fase de transición, ya que
la intensidad de la señal es una combinación de concentraciones
extracelulares y hepatocelulares y la hipointensidad de la lesión en esa
 DIARIO incluyan una enfermedad hepática más avanzada secundaria al abuso de
alcohol, NAFLD e infección por el virus de la hepatitis C.
DE
HEPATOLOGÍA
Se afirmó que la inyección de ácido gadoxético estaba asociada con
no es un fenómeno de lavado. Por lo tanto, en la resonancia magnética un mayor riesgo de artefactos transitorios del movimiento respiratorio en
potenciada con ácido gadoxético, el lavado solo se puede diagnosticar la fase arterial que podrían reducir la calidad de la imagen. La presa
en la fase venosa portal y la hipointensidad en la fase hepatobiliar se Se ha informado la presencia de tales artefactos en una amplia gama de
considera un hallazgo auxiliar que favorece la malignidad, ya sea pacientes según la serie de casos (del 2,4% al 18%).
195-197
primaria o secundaria. Como la mayoría de los CHC (80% -90%) son Aún no se ha establecido claramente si estos artefactos dificultan la
hipointensos en la fase hepatobiliar, esta característica puede contribuir detección de la vascularidad de la lesión en la fase arterial.
a la diferenciación
de CHC de nódulos benignos desarrollados en enfermedades crónicas Ultrasonido con contraste mejorado
186.187
del hígado. Cuando la hipointensidad en la fase de transición El uso de CEUS se cuestionó en la guía EASL anterior debido al riesgo
y / o la fase hepatobiliar se utiliza como alternativa a potencial de diagnóstico erróneo en el
lavado, la sensibilidad para el diagnóstico de CHC aumenta, pero ejemplo de CC, que pareció ocurrir a una tasa del 2 al 5% de todos los
168,188–191 164,165,198
desafortunadamente la especificidad disminuye. nódulos nuevos en la cirrosis. De hecho, el patrón de
Notablemente, El APHE global seguido de un lavado en CEUS no es específico para el
La resonancia magnética mejorada con ácido gadoxético tiene ventajas HCC y ocurre en aproximadamente el 50% de los CC formadores de
sobre los agentes de contraste extracelulares. A pesar de la menor masa en la cirrosis.
especificidad para el diagnóstico de CHC, la resonancia magnética lo que conduce a un riesgo de diagnóstico erróneo de alrededor del 1%
potenciada con ácido gadoxético tiene una mayor sensibilidad para de los nódulos que surgen en la cirrosis.
164,165
Sin embargo, siguiendo
detectar nódulos que son CHC que no muestran las características
estos informes, subsecuentemente
típicas de los sellos de imagen o nódulos displásicos de alto grado. Esta Estudios recientes demostraron que el inicio del lavado toma
mayor sensibilidad para detectar lesiones / CHC puede ser de particular lugar antes de 60 s después de la inyección de contraste en la gran
valor en pacientes que se cree que albergan un solo CHC, mejorando 199-204
mayoría de CC (50 a 85%), mientras que esto rara vez se observa
finalmente el manejo del paciente. Se informó que la mayor sensibilidad
en la detección de lesiones se traduce en una reducción del riesgo de en HCC, y que la intensidad del lavado en la fase portal es más marcada
205
192 en CC que en HCC. Esto ha llevado a un refinamiento de la
recurrencia de la enfermedad. La intensidad de la señal de la lesión
definición del sello típico de HCC en CEUS, que
193
en la fase hepatobiliar también es un factor pronóstico. Por último, por lo tanto, sería APHE seguido de un lavado tardío (> 60 s) de grado
los nódulos no hipervasculares, sin CHC que son hipointensos en la fase leve.
206,207
Esta definición mejora la capacidad de
hepatobiliar tienen un mayor riesgo de progresión a CHC típico que los CEUS para identificar lesiones malignas como CC (que a menudo son
194
nódulos iso o hiperintensos. Lamentablemente, la mayoría de los no identificado como definitivamente maligno por CT y MRI usando los
datos sobre la utilidad del ácido gadoxético provienen de los países del 208–210
criterios vasculares convencionales. Este nuevo criterio de CEUS
este, donde la mayoría de los CHC surgen en pacientes con infección ria para HCC ya se ha adoptado en Italia (Asociación Italiana para el
crónica por el virus de la hepatitis B, con función hepática relativamente 211
Estudio del Hígado y por el americano
bien conservada. Se esperan estudios confirmatorios en Occidente que

j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 191
Guías de práctica clínica
206,212
Facultad de Radiología de EE. UU. Un gran estudio retrospectivo
muy reciente en más de 1.000 lesiones en cirrosis, mostró que esta nueva
definición del patrón típico de CHC (correspondiente a la clasificación
LR5 según LI-RADS para CEUS) tiene un valor predictivo positivo para
CHC de casi 99% (superior al alcanzado utilizando los criterios
anteriores de la EASL y la Asociación Americana para el Estudio de
Enfermedades Hepáticas (AASLD), correspondiente al 94%) y razón de
verosimilitud positiva de 15,5, sin ningún caso de diagnóstico erróneo
198
con CC intrahepática. Tal mejora en la capacidad de diagnóstico se
asoció con solo una ligera disminución en la sensibilidad en
comparación con los criterios EASL y AASLD anteriores (del 67% al
198
62%). Además, en un estudio multicéntrico prospectivo reciente, en
los nódulos de 10 a 20 mm, el CEUS tenía una especificidad del 92,9%
169
frente al 76,8% y el 83,2% para la TC y la RM, respectivamente.
Además, en los nódulos de 10-20 mm, la razón de probabilidad positiva
de CEUS para el diagnóstico de CHC fue de 5,6, mientras que fue de 2,9
169
y 4,2 con TC y RM, respectivamente. Finalmente, después de una
primera TC o RM no concluyentes, la EECC como segunda técnica de
imagen tuvo la mayor especificidad con solo una ligera caída en la
sensibilidad para los nódulos de 10-20 mm y la mayor sensibilidad y
169
especificidad para los nódulos de 20-30 mm. Sin embargo, cuando se
compara CEUS con CT o MRI, su sensibilidad es significativamente
menor, especialmente en nódulos de 10
a 20 mm debido a una menor tasa de detección de lavado que con CT o
159,213–215
MRI. En consecuencia, CEUS puede ser eficazmente
utilizado para caracterizar lesiones en cirrosis. Sin embargo, la CEUS
con agentes de contraste puros de la reserva de sangre, como los que
contienen hexafluoruro de azufre u octafluoropropano con una capa de
fosfolípidos, utilizados en Europa y América del Norte para
investigaciones hepáticas, no es una técnica panorámica, porque la fase
arterial es demasiado corta. para permitir una exploración adecuada de
todo el hígado y las lesiones profundamente asentadas puede ser difícil
de visualizar. En consecuencia, se informó que pasaba por alto alrededor
213
del 13% del HCC visible en CT o MRI. CEUS, se puede utilizar para
caracterizar uno o muy pocos nódulos visibles en la ecografía basal
convencional. CEUS también adolece de la dificultad de revisar las
imágenes adquiridas en otro centro, a diferencia de la TC o la RM.
Además, no se recomienda como una técnica de imagenología de
primera línea o para estrategias de recuperación en términos de
rentabilidad, porque se necesitará una TC o una RM para la
estadificación, pero se puede utilizar cuando tanto la TC como la
Las resonancias magnéticas están contraindicadas o no son concluyentes
214,215
para el diagnóstico de CHC. En particular, si la RM o la TC
sugieren una lesión maligna
aparte del CHC, este panel recomienda obtener una confirmación
patológica.
Tamaño de la lesión
Las características radiológicas del CHC solo se dan en una minoría de
216
pacientes con tumores pequeños (<2 cm), independientemente de la
modalidad de imagen que se utilice. El HCC que no muestra APHE en
las imágenes no puede considerarse menos agresivo que el HCC
217
típico. Por lo tanto, posponer otras modalidades diagnósticas hasta el
intervalo de vigilancia esperado de seis meses, después de una primera
técnica de imagen inconclusa, sin intentar llegar a un diagnóstico
definitivo, está contraindicado, incluso en lesiones muy pequeñas.
Retrasar el diagnóstico definitivo de una lesión sospechosa hasta que
supere los 2 cm de diámetro conduce a un aumento de los fracasos del
tratamiento o de las recurrencias, independientemente de si la lesión es
218
ablacionada o resecada. dado que el desarrollo de nódulos satélite y la
invasión vascular microscópica aumenta exponencialmente más allá de
219
este límite de tamaño. Por lo tanto, es crucial proporcionar
herramientas de diagnóstico confiables para un diagnóstico final por
debajo del tamaño de 2 cm.
Aunque los nódulos <10 mm no deberían impulsar el inicio de la
estrategia de recuperación, pueden encontrarse en las imágenes
realizadas para otros nódulos ≥10 mm de tamaño. Cuando estos
pequeños nódulos no muestran las características de imagen típicas del
CHC, su presencia no debe afectar la estrategia de tratamiento
planificada, aunque no pueden ser ignorados en el caso de resección
quirúrgica o tratamiento ablativo. Aún no se ha aclarado el manejo
óptimo de los nódulos <1 cm que muestran el patrón típico de CHC.
Según la clasificación LI-RADS, que avala un abordaje conservador, no
se puede establecer un diagnóstico definitivo de CHC, pero deben
considerarse como CHC probable.
220
No se puede dar una
recomendación clara y el panel de la EASL recomienda la discusión de
la junta multidisciplinaria local para el tratamiento de los pacientes que
presentan lesiones tan pequeñas aparentemente típicas.
A pesar de los avances en las imágenes con contraste y, en particular,
en la resonancia magnética, en la actualidad, el panel EASL no respalda
las opciones de imágenes para predecir ningún diagnóstico aparte del
CHC definitivo (p. Ej., Nódulos displásicos de grado bajo / alto o
nódulos regenerativos grandes, etc.) . En relación con este tema, el panel
EASL destaca que el diagnóstico de HCC utilizando el sistema ACR LI-
220
RADS difiere de las directrices de la EASL cuando se consideran la
TC o la RM. El sistema LI-RADS también integra el uso de funciones de
imagen no relacionadas con la mejora del tumor, como la presencia de
una cápsula tumoral o un crecimiento tumoral significativo a lo largo del
tiempo, que no han sido validados de forma prospectiva y no son
aceptados por EASL. Por el contrario, el diagnóstico de CHC por CEUS
es coincidente cuando se utilizan los criterios actuales de EASL o LI-
RADS. Además, las clases LR2, LR3 y LR4 LI-RADS podrían ser útiles
para estratificar aún más el riesgo de CHC en nódulos individuales
(correspondientes respectivamente a la probabilidad baja, intermedia o
alta de CHC), pero ninguna de estas clases descarta la presencia de
221
HCC, por lo tanto, se debe realizar una biopsia siempre que sea
técnicamente factible, al menos en el nódulo dominante. Un aspecto
interesante del sistema LI-RADS es la estandarización de los informes y
la recopilación de datos de las técnicas de imágenes que mejora la
comunicación y la comprensión entre los operadores de imágenes y los
médicos. Se justifican mayores esfuerzos para adoptar
definiciones estandarizadas y únicas en todo el mundo para el
diagnóstico de CHC
207
y armonizar diferentes sistemas.
Caracterización de la trombosis de la vena porta
La invasión macrovascular (que se observa principalmente en la vena
porta) es un factor pronóstico importante que se observa con frecuencia
en el CHC grande, pero a veces también está presente en el CHC oligo-
nodular pequeño. Los pacientes cirróticos también tienden a desarrollar
trombosis de la vena porta, con una incidencia anual de hasta el 16% en
222
los pacientes con Child-Pugh BC. Por lo tanto, la trombosis de la vena
porta también puede complicar el diagnóstico de hígados cirróticos que
albergan CHC, lo que provoca un desafío diagnóstico ardiente para
diferenciar la trombosis de la vena porta de la invasión tumoral de la
vena porta, que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.
Las técnicas de imagen con contraste pueden distinguir la trombosis
de la vena porta de la invasión tumoral de la vena porta con gran
precisión. Dos hallazgos de imagen son bastante específicos para la
invasión portal tumoral: presencia de APHE y alta intensidad de señal.
sidad dentro del vaso obstruido en la resonancia magnética ponderada
223–226
por difusión con valores b altos.
Valor de la FDG-PET en el diagnóstico de CHC
El HCC no es un tumor muy ávido por FDG-PET ya que se observa
227
captación en menos del 40% de los casos, y los CHC más bien
18
diferenciados son PET F-FDG negativo. Algunos otros trazadores
 j
192 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
impacto en la toma de decisiones clínicas, sin embargo, la mayoría de los
ensayos clínicos excluyen el subtipo fibrolaminar.

11
se han sugerido como C-colina. Sin embargo, el
La tasa de detección de PET / CT con estos trazadores no se puede
228 18
comparar con la CT y MRI con contraste. Sin embargo, acepte F-
FDG-PET
parece tener un valor pronóstico potencial. Se asocia con mal
pronóstico, aumento de la alfa-fetoproteína sérica e invasión vascular.
Por tanto, puede facilitar la selección de pacientes para resección
229,230
quirúrgica o trasplante de hígado.

Diagnóstico de CHC en un hígado no cirrótico

Las características de imagen del CHC que se desarrolla en un hígado no
cirrótico no son diferentes de las de la cirrosis. El HCC en hígados no
cirróticos tiende a ser más grande en el momento del diagnóstico, ya que
los pacientes no están inscritos en programas de vigilancia. Sin
embargo, la especificidad de las imágenes distintivas (AHPE y lavado
en la vena porta y / o fases retardadas) es menor que en la cirrosis, ya
que los diagnósticos alternativos se observan con mayor frecuencia (p.
Ej., Adenoma hepatocelular y metástasis hipervasculares). Por tanto, el
diagnóstico de CHC requiere pruebas patológicas en hígados no
cirróticos.

Diagnóstico patológico
Como la clasificación del cáncer de hígado se basa en parámetros
morfológicos, el diagnóstico patohistológico es el estándar de oro para
definir el CHC y sus diagnósticos diferenciales. El diagnóstico
patohistológico del CHC se basa en los criterios de la clasificación de la
231
Organización Mundial de la Salud (OMS). y el International Con-
232
sensus Group for Hepatocellular Neoplasia. La estadificación
morfológica del CHC en muestras de resección y trasplante se basa en
una evaluación macroscópica e histológica precisa de las lesiones
tumorales y debe realizarse de acuerdo con la clasificación TNM válida,
233
incluida la evaluación del margen de resección. Por lo general, se
proporciona la clasificación del tumor, aunque no existe un acuerdo
mundial uniforme sobre qué esquema de clasificación utilizar y los datos
sobre el valor pronóstico independiente de la clasificación en el CHC no
son concluyentes.

La evaluación del diagnóstico diferencial patológico de las lesiones

hepáticas focales en la cirrosis incluye la distinción de HCC de otras
neoplasias primarias (colangiocarcinoma intrahepático, HCC / CC
combinado) y neoplasias malignas secundarias del hígado
(especialmente tumores neuroendocrinos, metástasis de carcinoma de
células escamosas, metástasis de cáncer de pulmón) . Por lo general, el
diagnóstico diferencial se puede realizar sobre la base de tinciones
histológicas regulares y especiales. Especialmente en casos de
carcinomas de crecimiento sólido poco diferenciados o tumores de
presunta diferenciación de células mixtas / intermedias / precursoras
(HCC / CC combinados), los marcadores inmunohistológicos
(especialmente para la diferenciación de linajes) pueden ser útiles para
respaldar o definir el diagnóstico. Si bien se espera que el diagnóstico
diferencial de CHC y CC intrahepático sea concluyente sobre la base de
estas medidas de diagnóstico, El diagnóstico diferencial de CHC de
CHC / CC combinado no está claro y puede dejar incertidumbre en
algunos casos. Generalmente, una diferenciación clara de CC de
cualquier tamaño o signos inequívocos de diferenciación mixta /
intermedia en más del 10% del tumor debe inducir el diagnóstico de
CHC / CC combinado.

Recientemente, los subtipos de HCC que pueden definirse mediante

análisis morfo-moleculares y que muestran comportamientos biológicos
específicos
Se han identificado varios tipos, como los subtipos fibrolamelar y
234,235
cromófobo. Actualmente, el subtipo de HCC no tiene mayor
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
La evaluación histológica también es esencial para distinguir las
lesiones precursoras benignas y premalignas del CHC (en su mayoría
altamente diferenciado). Esto es relevante para la distinción de nódulos
displásicos premalignos de CHC altamente diferenciado, principalmente
en el caso de cirrosis de fondo y la cuestión de la transformación
maligna del adenoma hepatocelular con mutación de ß-catenina. La
distinción entre los nódulos displásicos y el HCC implica parámetros
absolutos (invasión vascular e intersticial) y varios parámetros relativos
(desorden trabecular, aumento de la relación nuclear / citoplasmática), y
debe complementarse con marcadores inmunohisto-lógicos (véase más
adelante). Especialmente adenomas hepatocelulares
con mutaciones en ß-catenina en el exón 3 conllevan un alto riesgo de
234,236
transformación en HCC y deben identificarse. Al lado de mor-
El análisis de parámetros fológicos de malignidad (ver arriba) para
mutaciones de transcripción inversa de telomerasa humana (hTERT)
237
puede ayudar a diagnosticar la transformación maligna existente. El
diagnóstico y el tratamiento del adenoma hepatocelular se describen
237
ampliamente en otra parte de otra guía de la EASL.
Se ha informado que la especificidad del diagnóstico de CHC basado
238
en biopsia hepática alcanza hasta el 100%, aunque en los diagnósticos
de rutina estos números pueden no alcanzarse debido a los desafíos del
diagnóstico diferencial en los tumores hepatocelulares altamente
diferenciados. La sensibilidad del diagnóstico de CHC basado en
biopsia hepática depende de la ubicación, diferenciación y tamaño de la
lesión, así como de la experiencia de la persona que realiza la biopsia y
del patólogo; según se informa, está en el rango del 90% para todos los
tamaños de tumor. El diagnóstico patológico es generalmente más
239
desafiante para nódulos <2 cm de tamaño, ya que estas lesiones a
menudo representan tumores bien diferenciados. En un estudio
prospectivo, el primer
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
La biopsia fue positiva en el 60% de los casos para tumores menores de
159
2 cm.
Dado que los criterios histopatológicos de malignidad en los tumores
hepatocelulares, es decir, la atipia citológica e histológica significativa y
la invasión intersticial y vascular, pueden pasarse por alto en las
159
muestras de biopsia, El diagnóstico de CHC temprano y bien
diferenciado debe complementarse con análisis inmunohistológicos de
marcadores relacionados con la transformación maligna de los
hepatocitos. Se ha demostrado que una combinación de tres
inmunomarcadores diferentes, HSP70 (HSPA7), glipicano 3 (GPC3) y
glutamina sintetasa (GS), respalda aún más el diagnóstico de CHC
altamente diferenciado en muestras resecadas quirúrgicamente
(sensibilidad y especificidad del 72%). y 100%, respec-
240
tivamente), y su especificidad fue validada externamente en muestras
obtenidas por biopsia percutánea
241–243
aunque su uso
no aumenta significativamente la sensibilidad del diagnóstico de CHC
243
en un entorno experto. Ambos, el Consenso Internacional
El Grupo de Neoplasia Hepatocelular y la OMS han adoptado este panel
231,232
de tres marcadores en sus recomendaciones. Allí
Sigue siendo una necesidad aumentar la sensibilidad de estos paneles
mediante la definición de nuevos marcadores que se correlacionen con la
transformación maligna. La tinción para la neovascularización puede
proporcionar una ayuda adicional. Además, los marcadores
inmunohistológicos pueden ayudar a identificar CHC con peor
244
pronóstico (citoqueratina 19 [CK19]). Además, se debe enfatizar que
la precisión del diagnóstico en casos de biopsias difíciles puede
aumentarse enviando bloques de tejido fijados con formalina e incluidos
en parafina o portaobjetos a patólogos hepáticos expertos para una
segunda opinión.
Se han propuesto varias firmas de expresión génica para respaldar el
diagnóstico y para subtipificar CHC con potencial de
j
193
Guías de práctica clínica
245–247
evaluación pronóstica. Sin embargo, la utilidad clínica de tales
análisis no ha sido probada y hasta ahora no ha entrado en los
diagnósticos de rutina. Los marcadores moleculares se han evaluado en
tejidos de CHC por su potencial predictivo y se han utilizado como
248
criterios de inclusión en ensayos clínicos. A medida que aumenta el
número de ensayos clínicos, la disponibilidad de tejido de CHC se ha
vuelto más relevante para la inclusión de pacientes. Aunque siempre es
una decisión individual que integra factores clínicos (paliativos frente a
curativos) y específicos del paciente (edad, etc.), varios centros han
introducido estrategias de biopsia más activas en sus políticas.
Los riesgos potenciales de la biopsia de tumor hepático son el
sangrado y la siembra del rastro de la aguja. En un metanálisis, se
informó que el riesgo de diseminación tumoral después de la biopsia
hepática era del 2,7% con un intervalo de tiempo medio entre la biopsia
249
y la siembra de 17 meses. pero este estudio probablemente adolece de
sesgo de publicación y se esperan tasas aún más bajas en centros
experimentados. Además, se ha informado que la siembra de huellas de
agujas se puede tratar bien, por ejemplo, mediante escisión o radiación y
250
no afecta el resultado del tratamiento oncológico. y supervivencia
249
global. En un metaanálisis del riesgo hemorrágico de las biopsias de
tumores hepáticos, las complicaciones hemorrágicas leves oscilan entre
el 3 y el 4%, mientras que en el 0,5% de los casos se informan
251
complicaciones hemorrágicas graves que requieren transfusiones. En
conclusión, ahora se acepta ampliamente que los riesgos potenciales,
hemorragia y siembra del rastro de la aguja, son infrecuentes,
manejables y no afectan el curso de la enfermedad ni la supervivencia
general. En gen-
<1 cm
Repítelo a los 4 meses
Creciendo / cambiando
Estable****
patrón
Biopsia poco clara:
Considere una nueva
biopsia
En general, no deben considerarse una razón para abstenerse de realizar
una biopsia hepática diagnóstica.
Síntesis de diagnóstico / sinopsis radiológico e histopatológico
La evaluación diagnóstica de las lesiones hepáticas sospechosas de ser
CHC en un paciente específico está influenciada por el tamaño y la
ubicación de la lesión, el estado del hígado no tumoral, el estado clínico
del paciente, los patrones de imagen y la experiencia de los médicos de
diagnóstico. , el alcance de las opciones terapéuticas y las condiciones
generales del respectivo sistema de salud. Es posible que los algoritmos
de diagnóstico propuestos generalmente no puedan abordar todos los
parámetros. La certeza del diagnóstico representa una alta prioridad; su
impacto está aumentando con el alcance y la eficacia de la terapia en el
CHC y sus diagnósticos diferenciales.
En pacientes cirróticos, el diagnóstico de CHC a menudo se basa en
imágenes con contraste como se muestra en el algoritmo de diagnóstico
(Figura 2). La biopsia de la lesión está indicada cuando el diagnóstico
basado en imágenes no es concluyente, especialmente en lesiones de
menos de 2 cm de diámetro donde el rendimiento diagnóstico de las
imágenes con contraste es menor. Teniendo en cuenta un grado de
incertidumbre con el diagnóstico de CHC basado en imágenes (alrededor
del 5-10%), incluso cuando se cumplen los parámetros diagnósticos
clásicos, se debe considerar la biopsia si se requiere un mayor nivel de
certeza. Además, varios centros han introducido
Masa / nódulo en la obtención de
imágenes
> 1 cm
TC multifásica con contraste, o
resonancia magnética multifásica con contraste *
Resonancia magnética mejorada con gadoxét
**
1 técnica positiva:
Señas de identidad de imágenes
de HCC
No sí
*****
Utiliza la otra modalidad multifásica
TC con contraste, o
resonancia magnética multifásica con contraste *, o
resonancia magnética mejorada con gadoxético **, o
ultrasonido con contraste ***
 1 técnica positiva:
Señas de identidad de imágenes
de HCC

No sí

- Malignidad no HCC Biopsia HCC

- benigno

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico y política de recordación en hígado cirrótico. ⁄Uso de agentes de contraste de RM extracelulares o gadobenato de dimeglumina. ⁄⁄Utilizando los
⁄⁄⁄
siguientes criterios diagnósticos: hiperrealce de la fase arterial (APHE) y lavado en la fase venosa portal. Utilizando los siguientes criterios de diagnóstico: hiperrealce de la fase
⁄⁄⁄⁄
arterial (APHE) y lavado leve después de 60 s. La lesión <1 cm estable durante 12 meses (tres controles después de cuatro meses) se puede cambiar a la vigilancia regular de seis
⁄⁄⁄⁄⁄
meses. Opcional para programas basados en el centro.

j
194 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236

una estrategia de biopsia más activa para abordar diferentes ensayos
y opciones de tratamiento experimentales, especialmente para
terapias. Las posibles complicaciones de la biopsia hepática son raras y
manejable y no justifica la abstinencia de diagnóstico
biopsia. Una mayor disponibilidad de biopsia hepática en el CHC tiene el
potencial
cial para proporcionar a los pacientes adecuados acceso a más ensayos
clínicos,
ampliar las opciones de tratamiento y apoyar las medidas de investigación
Se espera que mejoren la situación terapéutica en el cáncer de hígado.
cer en el futuro.
En el hígado no cirrótico, las imágenes por sí solas no se consideran
suficientes.
Se requiere una evaluación científica e histológica para establecer la
diagnóstico de CHC. Debe reconocerse que el diagnóstico
de cirrosis hepática puede ser difícil en algunos casos; por lo tanto,
el proceso de diagnóstico de CHC en pacientes con cirrosis
dudoso debe realizarse como en pacientes no cirróticos.
Por lo tanto, se recomienda la biopsia de hígado y tiene el adicional
ventaja de proporcionar más información sobre los
tejido hepático tumoral.
Política de retiro del mercado
Recomendaciones
En pacientes con alto riesgo de desarrollar CHC, los nódulos de
menos de 1 cm de diámetro detectados por ecografía deben
seguirse a intervalos de ≤4 meses durante el primer año. Si no
hay un aumento en el tamaño o el número de nódulos, la
vigilancia podría volver al intervalo habitual de seis meses a
partir de entonces (evidencia débil; recomendación débil).
En pacientes cirróticos, el diagnóstico de CHC para nódulos de
≥1 cm de diámetro se puede lograr con criterios no invasivos y /
o confirmación patológica probada por biopsia (evidencia fuerte;
recomendación fuerte).
Se recomienda el muestreo bióptico repetido en casos de
hallazgos histológicos no concluyentes o discordantes, o en
casos de crecimiento o cambio en el patrón de realce
identificado durante el seguimiento, pero con imágenes que aún
no son diagnósticas de CHC (evidencia baja; recomendación
fuerte).
La política de retiro del mercado es crucial para el éxito de los
procedimientos de vigilancia. Consiste en un algoritmo definido que se
debe seguir cuando las pruebas de vigilancia muestran un resultado
anormal. Esta definición debe tener en cuenta el objetivo ideal de la
vigilancia, es decir, la identificación del carcinoma hepatocelular (CHC)
en una etapa muy temprana (2 cm o menos), cuando se pueden aplicar
tratamientos radicales con la mayor probabilidad de curación a largo
87
plazo. . En el caso de la vigilancia del CHC, los resultados ecográficos
anormales son una lesión focal recién detectada o una lesión hepática
252
conocida que aumenta de tamaño y / o cambia su patrón de eco.
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
el seguimiento es un enfoque razonable en estos casos (Figura 2). Un
La regla aceptada es considerar cualquier nódulo mayor de
aproximadamente 1 cm.
como un resultado de detección anormal, lo que justifica una mayor
investigación
ción. Estos nuevos nódulos deberían desencadenar la estrategia de
recuperación para
diagnóstico con criterios no invasivos o invasivos (biopsia), como
descrito en la sección de diagnóstico. Si un diagnóstico definitivo
no se puede alcanzar con criterios radiológicos no invasivos
debido a la falta de las características radiográficas típicas del CHC,
luego se recomienda una biopsia. Si ni siquiera la biopsia se muestra
malignidad (o muy raramente un hemangioma definitivo), luego en
Se recomienda un seguimiento menos estricto cada 3-4 meses. Cómo-
nunca, se recomienda directamente la repetición del muestreo bióptico en
los casos
de hallazgos histológicos no concluyentes o cuando aparentemente se
concluye
Algunos hallazgos histológicos no malignos son abiertamente
discordantes
con el diagnóstico de imagen sugerido (p. ej., hallazgo histológico
de cirrosis en el caso de una lesión focal bien delimitada
con hiperrealce arterial) desde la biopsia percutánea
159
conlleva el riesgo de resultados falsos negativos. También se realiza
una nueva biopsia
recomendado en caso de crecimiento o cambio en la mejora
patrón identificado durante el seguimiento, pero con imágenes aún no
diagnóstico de HCC. Tras la detección de un nódulo sospechoso, el
La política recomendada es evaluar al paciente en un centro de
referencia.
tre con los recursos humanos y técnicos adecuados.
Los estudios patológicos y radiológicos muestran que la mayoría
de los nódulos menores de 1 cm que pueden detectarse en un hígado
159,219
cirrótico no son malignos y muestreo bióptico adecuado de
lesiones tan pequeñas es un desafío. Además, el crecimiento inicial suele
ser sólo de expansión lenta en las primeras fases, incluso en la
caso de CHC, y casi siempre se puede lograr una respuesta completa al
253,254
tratamiento en lesiones de hasta 2 cm. Por lo tanto, un estricto

Sistemas de estadificación y asignación de tratamientos
Recomendaciones
Los sistemas de estadificación para la toma de decisiones
clínicas en el CHC deben incluir la carga tumoral, la función
hepática y el estado de desempeño (evidencia alta;
recomendación fuerte).
El sistema de estadificación BCLC (Fig. 3) se ha validado
repetidamente y se recomienda para la predicción del pronóstico
y la asignación del tratamiento (evidencia alta; recomendación
fuerte). Se resumen los niveles de evidencia para los
tratamientos según la fuerza y la magnitud del beneficio (Figura
9).
Se aplica el concepto de migración de la etapa de tratamiento.
El perfeccionamiento de las clases de BCLC (en particular B y
C) mediante datos clínicos, clases moleculares o herramientas
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
de biomarcadores debería facilitar aún más la comprensión de
los datos de resultado, la asignación de tratamientos y la
estratificación de los ensayos. Esto debe validarse en un entorno
clínico.
Los pacientes deben ser discutidos en equipos
multidisciplinarios para capturar completamente y adaptar las
opciones de tratamiento individualizadas (evidencia baja;
recomendación fuerte).
Sistemas de estadificación
Una vez que se establece el diagnóstico, la evaluación del pronóstico es
un paso crítico en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC). La
clasificación del cáncer tiene como objetivo establecer el pronóstico y
permitir la selección del tratamiento adecuado para los mejores
candidatos. Además, ayuda a los investigadores a intercambiar
información y diseñar ensayos clínicos con criterios comparables. En
pacientes con CHC, a diferencia de la mayoría de los tumores sólidos, la
coexistencia de dos afecciones potencialmente mortales, como el cáncer
y la cirrosis,
j
195
Guías de práctica clínica

HCC en hígado cirrótico

Etapa muy temprana (0) Etapa temprana (A) Etapa intermedia (B) Etapa avanzada (C) Etapa terminal (D)
Etapa de Sencillo <2 cm Nódulos únicos o 2-3 cm <3 cm Multinodular, Invasión del portal / HCC no trasplantable
Función hepática Función hepática preservada 1, PS diseminación Función hepática en etapa
pronósti
preservada1, 0 irresecable extrahepática terminal
co Función hepática Función hepática
PS 0 preservada1, preservada1, PS 3-4
PS 0 PS 12-2

2-3 nódulos
Solitario
≤3 cm

Cirugía óptima
candidato3

Trasplante
sí No candidato

sí No

Tratamiento4 Ablación Resección Trasplante Ablación Quimioembolización Terapia sistémica5 BSC

Supervivencia > 5 años > 2,5 años ≥10 meses 3 meses

Fig. 3. Sistema de estadificación BCLC modificado y estrategia de tratamiento. 1"Función hepática preservada" se refiere a Child-Pugh A sin ascitis, condiciones consideradas para
obtener resultados óptimos. Este requisito previo se aplica a todas las opciones de tratamiento, aparte del trasplante, que en cambio está dirigido principalmente a pacientes con
función hepática descompensada o en etapa terminal. 2PS 1 se refiere a la modificación de la capacidad de rendimiento inducida por un tumor (según la opinión del médico). 3La
candidatura quirúrgica óptima se basa en una evaluación multiparamétrica que incluye la función hepática de clase A de Child-Pugh compensada con una puntuación MELD <10,
que se corresponde con el grado de hipertensión portal, la cantidad aceptable de parénquima remanente y la posibilidad de adoptar un abordaje laparoscópico / mínimamente
invasivo. La combinación de los factores anteriores debería conducir a una mortalidad perioperatoria esperada <3% y una morbilidad <20%, incluida una incidencia de insuficiencia
hepática grave posquirúrgica <5%.4La estrategia de migración de etapa es una elección terapéutica mediante la cual se selecciona un tratamiento teóricamente recomendado para una
etapa diferente como la mejor opción de tratamiento de primera línea. Por lo general, se aplica con una dirección de izquierda a derecha en el esquema (es decir, ofreciendo la opción
de tratamiento eficaz recomendada para la etapa tumoral posterior más avanzada en lugar de la prevista para esa etapa específica). Esto ocurre cuando los pacientes no son adecuados
para su terapia de primera línea. Sin embargo, en pacientes muy seleccionados, con parámetros cercanos a los umbrales que definen la etapa anterior, una estrategia de migración de
derecha a izquierda (es decir, una terapia recomendada para etapas anteriores) podría ser de todos modos la mejor oportunidad, a la espera de una decisión multidisciplinaria. 5A
partir de 2017, se ha demostrado que sorafenib es eficaz en primera línea, mientras que regorafenib es eficaz en segunda línea en caso de progresión radiológica con sorafenib. Se ha
demostrado que lenvatinib no es inferior al sorafenib en primera línea, pero no se ha explorado una opción eficaz de segunda línea después de lenvatinib. Se ha demostrado que el
cabozantinib es superior al placebo en la segunda o tercera línea con una mejora de la SG de ocho meses (placebo) a 10,2 meses (ASCO GI 2018). El nivolumab ha sido aprobado en
segunda línea por la FDA, pero no por la EMA según los datos de fase II no controlados. ASCO, Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica; BCLC, Clínica Barcelona Cáncer
de Hígado; EMA, Agencia Europea de Medicamentos; FDA, Administración de Drogas y Alimentos; MELD, modelo para enfermedad hepática en etapa terminal; PS, estado de
desempeño; SG: supervivencia global. Modificado con permiso de87.

Los principales factores de pronóstico clínico en pacientes con CHC,

87,255
complica las evaluaciones pronósticas. Además, la presencia de
síntomas relacionados con el cáncer ha mostrado constantemente un
impacto en la supervivencia. Finalmente, cualquier sistema destinado a
ser clínicamente significativo debe vincular la predicción del pronóstico
con la indicación del tratamiento.
Los sistemas de estadificación para HCC deben diseñarse con datos
de dos fuentes. En primer lugar, las variables pronósticas obtenidas a
partir de estudios que describen la historia natural del cáncer y la
cirrosis. En segundo lugar, las variables dependientes del tratamiento
obtenidas de estudios basados en la evidencia que proporcionan la
justificación para asignar una terapia determinada a los pacientes de una
subclase determinada.
basados en estudios que informan la historia natural de la enfermedad,
están relacionados con el estado del tumor (definido por el número y
tamaño de nódulos, presencia de invasión vascular, diseminación
extrahepática), función hepática (definida por Child -Clase de Pugh,
bilirrubina, albúmina, hipertensión portal clínicamente relevante, ascitis)
y estado de salud general relacionado con el tumor (definido por la
Eastern Coopera-
clasificación del Grupo de Oncología activa [ECOG] y presencia de
256–260
síntomas). La etiología no se ha identificado como un factor
260
pronóstico independiente.
Se han propuesto varios sistemas de estadificación para proporcionar
una clasificación clínica del CHC. En oncología, la clasificación
estándar del cáncer se basa en la estadificación TNM. En HCC, el octavo
 tres asiáticos (la puntuación del índice de pronóstico de la universidad
265
china [CUPI], el sistema de estadificación del cáncer de hígado de
266
Hong-Kong [HKLC] y el Japan Integrated Staging [JIS], que se
perfeccionó incluyendo
Edición TNM de acuerdo con el American Joint Committee on biomarcadores (alfa-fetoproteína [AFP], des- C-carboxiprombina [DCP]
233
Cancer, que se obtuvo del análisis de una serie de pacientes sometidos 267
AFP-L3) (bm-JIS) ). CUPI y las puntuaciones CLIP
261,262
a resección, tiene varias limitaciones. En primer lugar, se requiere Subclasificar en gran medida a los pacientes en etapas avanzadas, con un
información patológica para evaluar la invasión microvascular, que solo pequeño número de pacientes tratados eficazmente En general, la
está disponible en pacientes tratados mediante cirugía (20%). Además, mayoría de estos sistemas o puntuaciones se han validado externamente,
no captura información sobre el estado funcional del hígado o el estado pero solo tres incluyen los tres tipos de variables de pronóstico (BCLC,
de salud. Finalmente, su valor pronóstico en tumores no precoces es
262
CUPI y HKLC) y solo dos asignan la asignación del tratamiento a
limitado. Entre los sistemas de estadificación más completos, seis han subclases de pronóstico específicas (BCLC y HKLC). HKLC se derivó
263
sido ampliamente probados, tres europeos (la clasificación francesa, de una gran cohorte de pacientes (n = 3.927, en su mayoría relacionados
el cancer con el VHB), y
257
de la clasificación del Programa Italiano del Hígado [CLIP], y el
sistema de estadificación del cáncer de hígado de Bar-celona-Clínic
87,264
[BCLC] )y
j
196 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
predictivas clínico-patológicas conocidas; iii) Confirmar los resultados
utilizando la misma tecnología en una cohorte externa informada por
investigadores independientes.
identifica nueve etapas y subetapas. Lamentablemente, esta propuesta
Ninguno de los biomarcadores probados hasta ahora cumple estos
tiene algunas limitaciones: la supervivencia entre las diferentes etapas se 278
superpone, no existe una validación externa en los países occidentales criterios en el HCC.
que evalúe su desempeño en una población que incluye todas las etapas
268 Hay espacio para un mayor refinamiento de la evaluación del
de la enfermedad, y la población utilizada para desarrollar la
pronóstico. La función hepática se ha evaluado tradicionalmente a través
estadificación de HKLC ya fue tratada y el resultado analizado
de la clasificación de Child-Pugh, que se sabe que tiene un poder
retrospectivamente, introduciendo un sesgo de selección no intencional
predictivo limitado, ya que los eventos temporales no capturados por
contra la quimioembolización transarterial (TACE) en comparación con
269 completo (insuficiencia renal, peritonitis bacteriana espontánea,
la resección.
hiponatremia, encefalopatía recurrente o desnutrición) pueden indicar
una enfermedad terminal enfermedad hepática en etapa, que requiere
La actual Asociación Europea para el Estudio de las Guías de trasplante. Si un trasplante no es factible, el CHC debe clasificarse como
Práctica Clínica del Hígado respalda la clasificación BCLC por varias
etapa terminal (BCLC D) y debe ofrecerse la mejor atención de apoyo.
razones. Incluye variables de pronóstico relacionadas con el estado del
Además, la evaluación de la puntuación de Child-Pugh incluye algunas
tumor, la función hepática y el estado de salud junto con las variables
variables subjetivas (por ejemplo, ascitis detectada por imágenes) que
dependientes del tratamiento obtenidas de
podrían afectar su aplicabilidad clínica. Se ha demostrado que la
estudios de cohortes y ensayos aleatorizados. Ha sido validado
260,270–273 combinación de albúmina y bilirrubina (puntuación ALBI) estratifica a
externamente en diferentes entornos clínicos. y es una los pacientes en BCLC
evolución
sistema que vincula el estadio tumoral con la estrategia de tratamiento
de manera dinámica, permitiendo la incorporación de nuevos avances en
la comprensión del pronóstico o manejo del CHC. En este sentido, la
264
clasificación seminal reportada en 1999 se actualizó con la
incorporación del estadio 0 (CHC muy temprano) y la
274
quimioembolización para el CHC intermedio en 2003, más
modificado en 2008 para incorporar sorafenib como una opción de
275
tratamiento de primera línea en tumores avanzados, la consideración
de la ablación como tratamiento de primera línea en pacientes
276
seleccionados con CHC solitario menor de 2 cm, y finalmente incluyó
otras terapias sistémicas y la eliminación del puntaje de Child-Pugh
87
como herramienta para evaluar la función hepática. Como se discutirá
más adelante, en los próximos años se esperan más refinamientos en la
estratificación de clases (por ejemplo, para incorporar biomarcadores) o
la asignación de tratamientos como resultado de ensayos positivos de
alto nivel.

Los biomarcadores tisulares y séricos que predicen el pronóstico se

han explorado menos en pacientes con CHC. Se han publicado reglas
estrictas para incorporar marcadores pronósticos o predictivos en la
277
práctica clínica. De acuerdo con estas reglas, deben obtenerse
biomarcadores aceptables a partir de investigaciones aleatorias, como es
el caso del estado de RAS y la respuesta al cetuximab en el cáncer de
colon. Sólo en circunstancias particularmente apremiantes pueden
adoptarse en la práctica clínica los marcadores pronósticos o predictivos
probados en estudios de cohorte. El panel recomienda incorporar
biomarcadores para el manejo del CHC cuando se cumplan los
siguientes requisitos: i) Demostrar predicción de pronóstico en estudios
aleatorizados debidamente potenciados o en conjuntos de capacitación y
validación de estudios de cohortes; ii) Demostrar valor pronóstico
independiente en el análisis multivariado, incluidas las variables
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
279
etapas y permite el subgrupo de pacientes Child-Pugh A, pero su
función en la toma de decisiones clínicas o la estratificación en los
ensayos de investigación no está definida. Ambos parámetros ya están
incluidos en la evaluación de los pacientes y, por lo tanto, aunque
280
estadísticamente significativo, puede ser clínicamente irrelevante.
En cuanto a los marcadores séricos, el aumento de AFP se asocia con
peor pronóstico. Se ha demostrado que los niveles elevados de AFP
281,282
predice el riesgo de recurrencia del tumor después de la resección,
riesgo de
283–
abandono en pacientes en lista de espera para trasplante de hígado,
285
supervivencia y riesgo de recurrencia del tumor después de un
286–290 291–
trasplante de hígado, respuesta a terapias locorregionales,
293 y supervivencia en CHC avanzado.
294,295
Se ha demostrado
que otros marcadores, como el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) y la angiopoyetina 2 (Ang2), tienen un valor pronóstico
294
independiente en grandes cohortes de tumores avanzados no tratados.
La heterogeneidad de los estudios anteriores impide la formulación de
una recomendación clara, pero se recomienda que los niveles de AFP>
200 y / o> 400 ng / ml se analicen como factores pronósticos de malos
resultados en las investigaciones de investigación.
Predicción de resultados y asignación de tratamientos
La asignación de tratamiento recomendada en estas guías se modifica de
la clasificación BCLC y se resume (Fig. 3). Los pacientes con CHC se
clasifican en cinco estadios (0, A, B, C y D) según variables pronósticas
preestablecidas, y las terapias se asignan según el estado relacionado
con el tratamiento. La predicción del pronóstico se define por variables
relacionadas con el estado del tumor (tamaño, número, invasión
vascular, N1, M1), función hepática (bilirrubina, hipertensión portal,
preservación de la función hepática) y estado de salud (ECOG). La
asignación al tratamiento incorpora variables dependientes del
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
tratamiento, que se ha demostrado que influyen en el resultado
terapéutico, como la bilirrubina, la hipertensión portal o la presencia de
síntomas-ECOG.
HCC muy temprano (BCLC estadio 0) se define como la presencia
de un solo tumor <2 cm de diámetro sin invasión vascular / satélites en
pacientes con buen estado de salud (ECOG-0) y función hepática bien
conservada (clase A de Child-Pugh). Hoy en día, el 5-10% de los
pacientes en Occidente son diagnosticados en esta etapa, mientras que
en Japón la cifra es casi del 30% debido a la implementación
296
generalizada de programas de vigilancia. Sin embargo, a partir de
estudios patológicos, se han definido dos subclases de tumores: de tipo
vagamente nodular (tamaño alrededor de 12 mm sin invasividad local) y
el tipo claramente nodular (tamaño medio de 16 mm que podría mostrar
invasividad local). Los tipos vagamente nodulares son CHC muy bien
diferenciados que contienen conductos biliares y venas porta, tienen una
apariencia nodular mal definida y, por definición, no tienen estructuras
invadidas. Los de tipo claramente nodular muestran metástasis locales
alrededor del nódulo en el 10% de los casos e invasión portal
239
microscópica hasta en un 25%. Por lo tanto, algunos tumores de
menos de 2 cm son propensos a diseminarse localmente, pero otros se
comportan como carcinoma in situ y se definen como estadio 0. Datos
recientes han demostrado una supervivencia de cinco años
en el 80-90% de los pacientes con HCC solitario menor de 2 cm tratados
297,298
con resección. Dado que la ablación por radiofrecuencia (RFA) es
capaz de ofrecer una necrosis tumoral completa con un margen seguro
en la mayoría de los casos, es probable que la resección y la ARF sean
similares en términos de resultado. Un modelo reciente de Markov para
tumores muy tempranos (BCLC 0) creado para simular un ensayo
aleatorio entre resección versus ARF seguida de resección para casos
con falla local inicial, concluyó que ambos enfoques eran casi idénticos
299
en términos de supervivencia. Una revisión sistemática y un
metanálisis que incluye diecisiete estudios (3.996 pacientes tratados
j
197
Guías de práctica clínica
con resección y 4.424 pacientes tratados con ablación) con un
análisis de costo-efectividad asociado utilizando un modelo de Markov
concluyó que, para CHC muy temprano (nódulo único <2 cm) en
Pacientes de clase A de Child-Pugh, la ARF proporcionó una esperanza de
vida similar
218
expectativa de vida ajustada por calidad y calidad a un costo menor.
Finalmente, varios estudios de cohortes han informado de supervivencia a
cinco años.
más del 70% después de la ARF en pacientes bien seleccionados con
253
HCC. La única ventaja de la resección quirúrgica sería la
oportunidad de evaluar el riesgo de recurrencia temprana por patología
(invasión microvascular, mala diferenciación o presencia de
satélites). Si se detecta un alto riesgo de recurrencia en la especificación
hombres, el trasplante de hígado podría estar indicado (el llamado "ab
initio"
300.301
indicación). Si un paciente no es candidato para un trasplante de
hígado
planta, la disponibilidad de las características patológicas no
cambiar la estrategia de tratamiento y, por lo tanto, la ARF podría
convertirse
la opción de primera línea (ver capítulo 'resección'), dejar la cirugía
para aquellos pacientes con nódulos no aptos para RFA, o que fallan
276.302
tratamiento. Lamentablemente, ningún ensayo controlado aleatorio
hasta ahora se ha informado sobre este problema y la comparación
de los estudios de cohortes sufre un sesgo de selección que favorece
resección.
El CHC temprano (estadio A de BCLC) se define en pacientes que
presentan
con tumores únicos> 2 cm o tres nódulos <3 cm de diámetro,
ECOG-0 y función hepática conservada. Supervivencia mediana de
pacientes con CHC temprano alcanza del 50% al 70% cinco años después
resección, trasplante de hígado o ablación local en can-
didates. El resultado natural de estos casos está mal definido.
debido a la escasez de datos informados, pero la supervivencia media
303
se estima en unos 36 meses. Una mejora en
la supervivencia es universal cuando se aplica el llamado tratamiento-
variables dependientes de la selección de candidatos.
El estado del tumor se define por el tamaño del nódulo principal y
multicéntrico (lesión única, tres nódulos ≤3 cm), cada uno de
estas categorías muestran resultados significativamente diferentes. Como
discutido a continuación, para tumores únicos de más de 5 cm resección
quirúrgica
todavía se considera como una primera opción, porque si la resonancia
magnética moderna es
aplicado en la estadificación preoperatoria, el hecho de que solitarios
grandes
los tumores permanecen únicos y no tienen afectación macrovascular
- que podría ser común en el CHC relacionado con el VHB - refleja una
mayor
comportamiento biológico benigno.
Las variables relacionadas con la función hepática son relevantes para
los candidatos
considerado para resección. Ausencia de portal clínicamente relevante
hipertensión (definida como HVPG ≤10 mmHg) y bilirrudor normal
bin son predictores clave de supervivencia en pacientes con
304-306
tumores sometidos a resección. Del mismo modo, Child-Pugh
La clase A es la variable de pronóstico más fuerte en pacientes sometidos
a la supervivencia de pacientes con enfermedad avanzada. Lo positivo
292,297,307,308
ing ablación local, junto con el tamaño del tumor y
mientras que los estudios de cohortes recientes han informado una
supervivencia media
de alrededor de 40 meses en candidatos bien seleccionados con un
estado
293,314,315
de la técnica del arte y un enfoque súper selectivo.
La definición actual de HCC intermedio incluye una amplia
rango de pacientes según la función hepática y la carga tumoral.
Esto ha desencadenado una gran controversia y la voluntad de promover
Luego, estratificar la categoría BCLC-B según la carga tumoral.
316,317
y función hepática. Algunas de estas propuestas clasifican grandes
HCC solitario más allá de 5 cm con un crecimiento expansivo como
intermedio
etapa diata, aunque la invasión vascular o la diseminación tumoral
se ha excluido después de una evaluación de imagen adecuada.
Sin embargo, si es técnicamente factible, pueden beneficiarse de la
cirugía.
resección, y estos pacientes deben ser clasificados como BCLC-
1,87,318
UNA. Otro subgrupo raro son los pacientes con grandes
HCC cal que afecta a ambos lóbulos, sin invasión vascular ni extra-
diseminación hepática, ya que la mayor carga tumoral suele estar
asociada
con síntomas relacionados con el cáncer y, por lo tanto, estos pacientes
se correlacionan
espond a una etapa tumoral más evolucionada ya sea C o D en lugar de
una subclase de mal pronóstico de etapa intermedia. Finalmente,
Child-Pugh AB puede incluir pacientes con ascitis refractaria,
y eventos tales como peritonitis bacteriana espontánea, hipona-
tremia o encefalopatía recurrente, que predicen una mala evolución
255,319
vienen en ausencia de trasplante. De tal
casos, se debe considerar el trasplante de hígado y si
HCC excede los criterios aceptados para que el paciente sea incluido en
la lista,
entonces el paciente debe ser clasificado como BCLC D. Mientras que
los estudios
analizar la historia natural y los factores pronósticos pueden
316
incluir a estos pacientes, Los ensayos terapéuticos suelen excluirlos.
debido a su alta mortalidad a corto plazo.
HCC avanzado (estadio C de BCLC): pacientes con cáncer
síntomas (tumores sintomáticos, ECOG 1-2), macrovasculares
invasión (invasión segmentaria o portal) o extrahepática
diseminación (afectación de los ganglios linfáticos o metástasis) tienen
una mala
pronóstico, con una mediana de supervivencia esperada de 6 a 8
260,310,311 260
meses, o 25% al año. No obstante, es obvio
debido a que este resultado varía según el estado funcional del hígado
y otras variables. En la última década, importantes avances
se han producido en el campo del CHC avanzado. Hasta 2007, hubo
no fue un tratamiento de primera línea aprobado por la FDA para
pacientes con
HCC avanzado. Este escenario ha cambiado como resultado de los datos
que muestran beneficios de supervivencia en pacientes que reciben
sorafenib, un
320,321
inhibidor de múltiples tirosina quinasa - en casos avanzados. La
Los resultados de estos ensayos controlados aleatorios representaron un
gran avance en el manejo del CHC, como se discute en
la sección de terapias sistémicas de este documento, impactando en
Los resultados de sorafenib abrieron la puerta para la evaluación de otros

309
respuesta al tratamiento. Dado que el trasplante de hígado puede
potencialmente curar tanto el tumor como la enfermedad hepática
subyacente
facilidad, las variables principalmente relacionadas con el CHC se han
establecido claramente
clasificados como factores pronósticos (tumores únicos ≤5 cm o tres
nódulos ≤3 cm), definiendo los denominados criterios de Milán.
HCC intermedio (estadio B de BCLC): mediana de supervivencia para
objetivos
agentes contratados. Lamentablemente, todos los ensayos posteriores de
fase III que evaluaron
la administración de nuevos agentes solos o en combinación con
sorafenib, en primer lugar
línea o en tratamiento de segunda línea, no pudo demostrar una
superficie
beneficio vital. Muy recientemente, regorafenib, un
inhibidor de la quinasa con un mecanismo de acción similar al de sorafe-
nib, demostró un impacto en la supervivencia en un ensayo de fase III en

pacientes no tratados en una etapa intermedia (BCLC-B - multin- pacientes con CHC que progresaron pero fueron tolerantes a la
plumilla y tenía la función hepática y el estado funcional de Child-Pugh
Tumores odulares asintomáticos sin invasión vascular o A
310,311
diseminación extrahepática) es de 16 meses, o 49% a los dos
260 322
años. 0 o 1. Según este estudio, se recomienda regorafenib
Según los resultados positivos en términos de beneficio de supervivencia en segunda línea en aquellos pacientes que progresaron pero fueron
de tolerantes
hormiga al sorafenib. Muy recientemente, lenvatinib, un inhibidor de
312,313
dos ensayos controlados aleatorios, y un acumulativo vascu-
Receptores del factor de crecimiento endotelial lar 1-3, crecimiento de
310
metaanálisis, TACE se considera el tratamiento de primera línea, fibroblastos

j
198 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
Evaluación de respuesta

Recomendaciones
receptores de factor 1 a 4, receptor de factor de crecimiento derivado de
plaquetas a, RET y KIT, demostraron una supervivencia no inferior a la
de sorafenib en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y de no La evaluación de la respuesta en el HCC debe basarse en mRE-
323 CIST para terapias locorregionales (evidencia moderada;
inferioridad. Finalmente, cabozantinib, un inhibidor de MET,
VEGFR2 y RET aprobado para el cáncer de tiroides y riñón, ha recomendación fuerte). Para las terapias sistémicas se
mostrado un beneficio en la supervivencia en comparación con el recomiendan tanto mRECIST como RECIST1.1 (evidencia
324 moderada; recomendación débil). Se está investigando el uso de
placebo en segunda línea.
HCC en etapa terminal:Los pacientes con enfermedad en etapa cambios en los niveles de biomarcadores séricos para evaluar la
terminal se caracterizan por un estado funcional muy deficiente (Eastern respuesta (es decir, niveles de AFP).
Cooperative Oncology Group 3-4) que refleja una discapacidad grave
relacionada con el tumor. Su mediana de supervivencia es de 3 a 4
260 Se recomienda la TC o RM multifásica con contraste para
meses o del 11% al año. De manera similar, los pacientes Child-Pugh evaluar la respuesta después de la resección, terapias
C con tumores más allá del umbral de trasplante también tienen un locorregionales o sistémicas (evidencia moderada;
pronóstico muy precario.
recomendación débil). Las estrategias de seguimiento para la
Concepto de migración de la etapa de tratamiento detección de la recurrencia después de diferentes tratamientos se
Una proporción de pacientes en cada etapa no cumple con todos los describen en las secciones de tratamiento específicas.
criterios para la asignación del tratamiento. En estos casos, se debe
ofrecer al paciente la siguiente opción más adecuada dentro de la misma
etapa o la siguiente etapa de pronóstico. Por ejemplo, se debe ofrecer
quimioembolización a los pacientes en BCLC-A que no tengan ablación Para obtener más información, consulte el capítulo Diseño de
local. Del mismo modo, los pacientes en estadio BCLC-B con ensayos y criterios de valoración (parámetros de la tasa de respuesta y
contraindicaciones o con progresión intratable por herramientas de evaluación de la respuesta, respuesta objetiva en terapias
325,326
quimioembolización, se debe ofrecer sorafenib, como se informó locorregionales y respuesta objetiva en terapias sistémicas).
320
en el ensayo SHARP.

Refinamiento de la clasificación BCLC

Algunos estudios desafiaron la capacidad de BCLC para estratificar con
precisión
identificar a los pacientes para el diseño de ensayos. Estos estudios
incluyeron principalmente a pacientes en estadio BCLC-C de la
268,327
enfermedad. El panel de
Los expertos reconocen que el rango de supervivencia informado para
los pacientes en BCLC-B y -C merece consideración. Una mayor
estratificación de los pacientes dentro de cada clase de acuerdo con la
función hepática (Child-Pugh A frente a B, ascitis, puntuación ALBI,
etc.), biomarcadores moleculares pronósticos o eventos evolutivos
(patrón de progresión, desarrollo de efectos secundarios durante terapia
sistémica, etc.) debe explorarse.
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
Resección de hígado
Recomendaciones
Se recomienda la resección quirúrgica como tratamiento de
elección en pacientes con CHC que surge en un hígado no
cirrótico (evidencia baja; recomendación fuerte).
Las indicaciones para la resección del HCC en la cirrosis deben
basarse en una evaluación compuesta multiparamétrica de la
función hepática, hipertensión portal, extensión de la
hepatectomía, volumen esperado del futuro remanente hepático,
estado de desempeño y comorbilidades de los pacientes
(evidencia alta ; recomendación fuerte).
La mortalidad perioperatoria de la resección hepática en
pacientes cirróticos debe ser inferior al 3% (evidencia alta;
recomendación fuerte).
La LR se recomienda para CHC único de cualquier tamaño y en
particular para tumores> 2 cm, cuando se preserva la función
hepática y se mantiene un volumen hepático remanente
suficiente (evidencia moderada; recomendación fuerte).
En centros debidamente capacitados, la RL debe considerarse
mediante abordajes laparoscópicos / mínimamente invasivos,
especialmente para tumores en localizaciones anterolaterales y
superficiales (evidencia moderada; recomendación débil).
El CHC que se presenta con dos o tres nódulos dentro de los
criterios de Milán puede ser elegible para LR según el estado de
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
desempeño del paciente, comorbilidades y preservación de la
función hepática y volumen remanente (evidencia baja;
recomendación débil).
La invasión macrovascular relacionada con el CHC es una
contraindicación para LR. La intervención en la invasión del
portal distal, a nivel segmentario o subsegmental, merece ser
investigada dentro de protocolos diseñados prospectivamente
(evidencia moderada).
No se recomiendan las terapias neoadyuvantes o adyuvantes
porque no se ha demostrado que mejoren el resultado de los
pacientes tratados con resección (evidencia alta; recomendación
fuerte). Se recomiendan más ensayos clínicos con nuevos
agentes.
Se recomienda el seguimiento después de la resección con
intención curativa debido a las altas tasas de recurrencia tratable
(evidencia alta; recomendación fuerte). Los intervalos de
seguimiento no están claramente definidos. En el primer año, los
intervalos de 3 a 4 meses son prácticos.
La cirugía es el pilar del tratamiento del carcinoma hepatocelular
(CHC), lo que conduce a los mejores resultados de cualquier tratamiento
disponible en candidatos bien seleccionados (supervivencia a cinco años
de 60 a 80%). La resección hepática (LR) y el trasplante hepático (TH)
representan la primera opción en pacientes con tumores tempranos en
una perspectiva de intención de tratar. Las intervenciones quirúrgicas a
menudo pueden extenderse a otras etapas del CHC, una vez que se logra
una reducción de la estadificación efectiva del tumor por medios no
quirúrgicos.
j
199
Guías de práctica clínica
En los últimos cinco años se han implementado varias
actualizaciones técnicas y metodológicas en la resección y el trasplante
de CHC. En las guías actualizadas, se ha realizado una revisión integral
de los estándares actuales de cirugía en pacientes con CHC, con especial
énfasis en las innovaciones y los criterios de selección que tienen un
impacto demostrable en los resultados de los pacientes, proporcionando
disponibilidad y acceso a la propuesta. mejoras a toda la comunidad de
proveedores de salud que se ocupan del HCC.
Resección hepática en hígado no cirrótico
La resección hepática es el tratamiento de elección para el CHC en
pacientes no cirróticos (5% de los casos en Occidente, 40% en
328
Asia), donde incluso se pueden realizar resecciones importantes con
bajas tasas de complicaciones potencialmente mortales y un resultado
aceptable. La definición de CHC en el hígado normal puede variar y, en
ocasiones, puede ser un desafío. En el escurridizo campo del hígado no
cirrótico, la indicación emergente de LR está representada por la
resección del HCC en la enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD) y el síndrome metabólico, en el que el HCC
de hecho, puede ocurrir en ausencia de cirrosis o fibrosis severa.
50,100,329
Resultados de LR en pacientes con NAFLD y metabolismo
El síndrome se ve afectado por una tasa significativa de complicaciones
graves, que van del 13 al 20%, aunque la mortalidad posquirúrgica en
este grupo se encuentra dentro del 2%. Por tanto, la LR en NAFLD y
síndrome metabólico es un procedimiento quirúrgico con un perfil de
riesgo más cercano al de los hígados cirróticos que al de hígados
verdaderamente normales. Potencial curativo de LR para HCC
relacionado con NAFLD / condiciones metabólicas
(es decir, la supervivencia a largo plazo) parece ser más alta que la
330,331
observada en los tumores relacionados con el virus de la hepatitis.
Sin embargo, la comorbilidad
Lazos como dislipidemia, hipertensión, diabetes, obesidad, disfunción
crónica cardíaca y pulmonar se observan comúnmente en estos pacientes
y juegan un papel pronóstico significativo y negativo.
Resección hepática en hígado cirrótico
Varios refinamientos en las técnicas, el manejo perioperatorio y la
selección de casos han mejorado las intervenciones quirúrgicas para el
cáncer de hígado en pacientes con enfermedad hepática crónica y
cirrosis. Dado que no existe una modalidad quirúrgica única que se
ajuste a todas las presentaciones de CHC, es obligatorio un enfoque
multidisciplinario de la intervención quirúrgica. Esto debe centrarse en
las condiciones clave que afectan la toma de decisiones en el área del
CHC quirúrgico, lo que da como resultado un enfoque multiparamétrico
de los componentes cancerosos y no cancerosos en un solo paciente.
Criterios presentados en las guías de práctica clínica de la Asociación
Europea para el Estudio del Hígado (EASL) / Organización Europea
para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) en 2012 (es
1 independiente de los resultados posquirúrgicos. Tan limitado
decir, tumores solitarios y función hepática muy bien conservada,
gradiente de vena hepática a sistema portal ≤10 mmHg o recuento de
plaquetas ≥100.000 / ml) describen los candidatos "ideales" para LR en
cirrosis. Tal prescripción permanece confirmada, especialmente en un
contexto sin experiencia.
Sin embargo, en los últimos años se ha abordado con LR a pacientes
que superan uno o más de los criterios descritos en centros
experimentados, proporcionando un balance preciso del peso relativo de
cada determinante de pronóstico. Esto ha sido posible gracias a la
optimización general de la técnica quirúrgica, la planificación de
imágenes previas a la resección, los dispositivos de disección ultrasónica
y bipolar, el pinzamiento hiliar intermitente (maniobra de Pringle), el
mantenimiento de la presión venosa central baja, los abordajes
miniinvasivos y el tratamiento posoperatorio intensivo. La confirmación
indirecta de un mejor manejo perioperatorio del paciente quirúrgico
surge de la disminución informada en la transfusión de sangre durante la
332
LR en la cirrosis, de 80% a 90% a menos de 10% en dos décadas. En
general, los resultados obtenidos en los pacientes
someterse a LR en centros experimentados (es decir, mortalidad
postoperatoria y morbilidad posquirúrgica grave de <3% y <30%,
respectivamente) parecen favorecer el uso de criterios extendidos para
LR, es decir, de CHC en los que uno o más No se cumplen los criterios
de selección para LR resumidos en las Directrices EASL / EORTC de
2012.
No se ha llegado a un consenso sobre los "criterios ampliados" para
la RL en la cirrosis, aunque cualquier ampliación de los criterios de
selección de los pacientes debería considerar, medir y combinar al
menos tres grupos de variables:
1. Evaluación de la función hepática
Aunque la función hepática está determinada por la etapa de Child-
333,334
Pugh sigue siendo el método más practicado para medir la reserva
hepática
- con la etapa A que permite la LR dentro de límites seguros - otros
parámetros, como el modelo para enfermedad hepática en etapa terminal
(MELD) o la puntuación MELD-Na, la cinética del verde de
indocianina, la medición de la rigidez hepática (LSM) y la relación
colinesterasa / bilirrubina, han mostrado un valor significativo -Puede
desempeñar un papel importante en la mejora de la selección de
335–
pacientes, especialmente en aquellos con función hepática limítrofe.
339
La evaluación integral no invasiva del grado de fibrosis por LSM con
elastografía transitoria, y la determinación dinámica de la función
hepática mediante la cinética de verde de indocianina hepática (prueba
ICG), son herramientas adicionales muy informativas para la
planificación de LR. Riesgo significativo de post-
340
insuficiencia hepática hepatectomía puede predecirse por rigidez
336,341,342
hepática por encima de 12-14 kPa. LSM también se puede
utilizar para estimar un
343
volumen remanente de hígado seguro. Una tasa de retención de ICG a
los 15 min (ICGR15) después de la administración intravenosa de 0,5
mg / kg de peso corporal de tal sustancia fluorescente soluble en agua
inerte se puede medir junto a la cama con dispositivos de densitometría
de colorante pulsátil no invasivo. Varios cortes de ICG R15 puede ser
parte del algoritmo de toma de decisiones para procedimientos de
resección hepática en pacientes cirróticos
pacientes, limitando la resección y segmentectomía a pacientes con
344,345
ICGR15 por debajo de 20-25% y 30-35%, respectivamente.
2. Hipertensión portal
Aunque la hipertensión portal clínicamente relevante (CRPH; (definida
como HVPG> 10 mmHg) es un factor pronóstico significativo que
afecta la supervivencia tanto en pacientes quirúrgicos como médicos con
306
CHC en cirrosis, Se ha cuestionado su relevancia como determinante
305
la resección en pacientes con función hepática conservada y CRPH
346,347
moderada produce resultados de supervivencia competitivos, el
papel
de hipertensión portal en la toma de decisiones para la elegibilidad para
la resección de HCC siempre debe equilibrarse con el alcance de la hep-
atectomía y los indicadores de función hepática, como la puntuación
348
MELD y la disponibilidad y la eficacia prevista de las terapias
alternativas para el CHC. Algoritmos de decisión simplificados, como el
presentado (Figura 4) ayudan a predecir el riesgo de descompensación
posquirúrgica en pacientes cirróticos sobre la base de parámetros
objetivos prequirúrgicos, no invasivos. Estos algoritmos también se
pueden aplicar en el contexto occidental.
3. Alcance de la hepatectomía y la invasión quirúrgica
Según el tamaño del tumor, el número de satélites tumorales detectables,
la ubicación del tumor intrahepático en la ecografía intraoperatoria y la
experiencia quirúrgica disponible, la RL se puede realizar por medios
convencionales (es decir, abierto: laparotómico) o mediante operaciones
mínimamente invasivas (es decir, cierre: laparoscópico -robótico).
Además, el LR puede ser anatómico (es decir, proporcionar la con exposición de las venas de referencia que enmarcan el territorio
extirpación sistemática de los territorios portales portadores del tumor, segmentario) o no ana-

j
200 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
resecciones laparoscópicas menos invasivas más nuevas que cuestionan
352–354
la superioridad de la LR anatómica en el CHC de mayor tamaño.
Limitado
Las resecciones realizadas mediante técnicas laparoscópicas-robóticas en
Hipertensión portal centros de gran volumen son factibles e indicadas para la RL curativa en
grupos seleccionados de CHC con afecciones hepáticas límite (es decir,
No sí Child B7, PH moderada o bilirrubina alrededor de 2 mg / dl) y varios
estudios han demostrado Las resecciones laparoscópicas-robóticas de
CHC en cirrosis se asocian con un riesgo reducido de
Extensión de Extensión de
hepatectomía hepatectomía

Important
Menor e Menor Importante

(<3 segmentos) (≥3 segmento) (<3 segmentos) (≥3 segmento)

Puntuación MELD

≤9 >9

Riesgo bajo Riesgo intermedio Alto riesgo

5% de riesgo de
hígado <30% de riesgo de hígado > 30% de hígado
descompensación descompensación descompensación
Mortalidad relacionada con el Mortalidad relacionada con el hígado: Mortalidad relacionada con el
hígado: 0,5% 9% hígado: 25%

Extensión de hepatectomía
Importante Menor
hipertensión

sí

Puntuación MELD> 9
Portal

No

Puntuación MELD ≤9

Fig. 4. Evaluación multiparamétrica del riesgo de descompensación hepática tras LR

para CHC en cirrosis. Algoritmo de decisión simplificado que identifica el riesgo alto
(rojo), intermedio (amarillo) y bajo (verde) de descompensación hepática, de acuerdo
con una interacción jerárquica de los tres principales determinantes de la insuficiencia
hepática: hipertensión portal, extensión de la resección y función hepática. HCC,
carcinoma hepatocelular; LR: resección hepática. Adaptado de348 con permiso.

tomicFigura 5). El alcance y la definición precisa de LR (hepatec-

tomías) deben informarse correctamente de acuerdo con la terminología
349
internacional.

La extensión de LR se puede planificar con precisión antes de la

cirugía mediante el cálculo del volumen de CT / MRI de las partes
extraídas y remanentes del hígado, que se ajustará según la función
hepática, el grado de hipertensión portal y el peso corporal (ver arriba).
Los estudios retrospectivos que relacionan resecciones anatómicas y
mejores resultados deben interpretarse con cautela, debido a la
propensión a realizar intervenciones más amplias en pacientes con
función hepática bien conservada. Con respecto al tamaño, se deben
preferir las resecciones anatómicas para los nódulos de CHC de al
350 351
menos 2 cm de tamaño, con una serie retrospectiva muy grande y
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
298,355,356
Descompensación hepática postoperatoria. Eso amplía la
perspectiva curativa que ofrecen los enfoques modernos de LR,
particularmente en pacientes cirróticos relacionados con el virus de la
hepatitis C (VHC) en los que el tratamiento previo y posterior a la
resección con antivirales de acción directa (AAD) puede optimizar el
control de la función hepática.
Además de las consideraciones anteriores, la LR para HCC, como
con cualquier procedimiento quirúrgico, el estado general del paciente,
el estado de desempeño y las comorbilidades deben considerarse antes
de cualquier intervención. La edad no debe ser una contraindicación per
se, si se confirma un estado funcional adecuado y no se confirman
comorbilidades importantes en pacientes sometidos a LR por CHC. En
particular, las supervivencias posquirúrgicas en comparación con las
poblaciones de referencia emparejadas por edad y sexo sugieren que la
LR se puede ofrecer en pacientes> 70 años, que de hecho están
expuestos a una menor pérdida de su esperanza de vida individual en
357
comparación con sus contrapartes más jóvenes.
Cuando se cumplen los principios de conservación del hígado y las
condiciones generales del paciente se han examinado como permisivas
para la intervención quirúrgica, la LR debe adaptarse a las
características y presentación del CHC. A este respecto, al menos cuatro
consideraciones principales deberían contribuir a decidir el mejor
abordaje de la RL en caso de CHC único en cirrosis:
una. El tamaño y la ubicación del tumor intrahepático influyen en la
decisión sobre el abordaje quirúrgico. Para CHC únicos ≤2 cm profunda
/ centralmente ubicados, la ablación por radiofrecuencia (RFA) ofrece
resultados competitivos con respecto a LR (ver párrafo sobre ablación
local). Por el contrario, el LR laparoscópico-robótico para el CHC
ubicado en las posiciones superficial-periférica del hígado proporciona
resultados de supervivencia óptimos al tiempo que minimiza las
complicaciones y la estancia hospitalaria (Figura 6);
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
B. LR se puede ofrecer a un solo HCC independientemente de su
tamaño. Aunque a los pacientes con un solo CHC de cualquier tamaño
se les puede ofrecer RL con una ventaja de supervivencia definitiva
sobre otros tratamientos, especialmente para tumores> 5 cm, la
viabilidad quirúrgica puede variar según el volumen del hígado y los
principios de conservación de la función resumidos anteriormente. Sin
embargo, los estudios han confirmado que el resultado posterior a la
resección disminuye a medida que aumenta el tamaño del tumor. Vale la
pena señalar que, si bien los CHC de más de 5 cm aún califican como
una etapa temprana elegible para LR, si es técnicamente factible, de
acuerdo con la clasificación de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC),
el corte de 5 cm define los tumores que traspasan el nivel intermedio.
266
etapa en otras clasificaciones y también define el límite de tamaño por
el cual se excluye un CHC del trasplante de hígado según los criterios
convencionales. En la práctica, los tumores> 5 cm son operables
quirúrgicamente como CHC temprano (BCLC-A), pero parecen tener un
peor pronóstico que el CHC BCLC-A <5 cm. Algunos autores han
358
sugerido designar este subgrupo como estadio BCLC-AB.
C. La RL mínimamente invasiva puede ser una opción eficaz en el CHC
muy temprano (≤2 cm) y temprano. Aunque la ablación es el tratamiento
de primera línea para la mayoría de los tumores ≤2 cm por su mayor
coste-efectividad
218
y de un impacto más leve en la función hepática,
especialmente para los tumores de localización profunda / central, los
estudios demuestran que los pacientes tratados con LR laparoscópico-
robótico para CHC muy temprano y temprano, principalmente
localizados en posiciones hepáticas superficiales o anterolaterales,
sufren menos complicaciones y hospitalización más corta.
permanece, con respecto a la resección abierta tradicional, mientras se
logra un resultado oncológico competitivo con respecto a la
ablación.
359–362
Sin diferencias en el tiempo operatorio, pérdida de sangre,
intraoperatorio
j
201
Guías de práctica clínica
Se encontraron complicaciones, estancia hospitalaria y morbilidad en la
LR laparoscópica para los cirróticos en comparación con los no
cirróticos y, de hecho, un abordaje laparoscópico parece reducir la
incidencia de ascitis posoperatoria, insuficiencia hepática y morbilidad
sin diferencia en general o en la enfermedad. supervivencia libre a los
363
dos años. En pacientes seleccionados con indicaciones subóptimas /
difíciles para un abordaje percutáneo, o en casos de procedimientos
hepáticos mínimamente invasivos concomitantes, la ablación
laparoscópica del tumor debe considerarse una opción factible. Aunque
tres aleatorizados
Los ensayos controlados (ECA) no mostraron superioridad de LR sobre
RFA para tumores de hasta 4-5 cm
364–366
otros estudios
367
y del estadio A de Child-Pugh, aunque en la mayoría de los casos tienen
368,369
metanálisis enfatizó los resultados superiores de LR - ya sea
abierta o mínimamente invasiva: en el control local del tumor y en la
subsiguiente supervivencia del paciente. Un modelo más objetivo basado
en un gran conjunto de datos mostró que la LR es progresivamente
superior a la ablación percutánea, ya que el tamaño máximo del tumor
370
aumentó de 2 cm. Morbilidad y mortalidad notificadas en las
principales series de LR laparoscópicas y robóticas recopiladas en CHC
muy temprano y temprano
son del 10 al 15% (incluidas las conversiones laparotómicas) y del 1%,
371,372
respectivamente.
D. Para un HCC único> 3 cm, la LR es rentable. Cuando las
perspectivas sobre la efectividad y el costo del tratamiento se combinan
y metaanalizan para reemplazar la ausencia de ECA en pacientes que
reciben resección o ablación para tumores tempranos, la LR prevalece
sobre la ablación en el HCC único por encima de 3 cm, mientras que la
218
incertidumbre permanece para los nódulos 2-3 cm de tamaño.
Además, desde la perspectiva de la radiología intervencionista, el control
local competitivo y el resultado del paciente a largo plazo favorecen la
RL, siempre que se mantengan los principios de preservación del hígado
y la ausencia de comorbilidades.
descritos anteriormente, en pacientes con CHC por encima del umbral de
373
3 cm.
Si el estado funcional del paciente y las comorbilidades permiten la
consideración quirúrgica, y si se cumplen los principios de función
hepática y de conservación del volumen hepático remanente, los CHC
que se presentan con múltiples nódulos no son una contraindicación per
se para la intervención quirúrgica. En particular, el CHC con múltiples
nódulos dentro de los criterios de Milán (≤3 nódulos, cada uno de ≤3 cm
de tamaño) pertenecen a la categoría de estadio temprano (Fig. 3) y por
lo tanto, al menos en teoría, podría abordarse con LR, si la elegibilidad
para la ablación y el trasplante de hígado es subóptima o se excluye. Hay
una falta de investigación
emparejando LR con la gran variedad de alternativas terapéuticas que se
211,374,375
proponen habitualmente para el CHC multifocal. Sin embargo,
LR se aplicó a
HCC multifocal logra tasas de supervivencia competitivas en varios
211,376 377,378
estudios y comparado con TACE. Mientras que en grande
En grupos de pacientes occidentales, se ha observado un beneficio neto
de supervivencia a favor de LR con respecto a los tratamientos
locorregionales no quirúrgicos en todas las etapas de presentación del
358
tumor. Lamentablemente, estas comparaciones retrospectivas se
asociaron casi con certeza con el sesgo de selección, ya que los pacientes
que fueron seleccionados para la resección en lugar de TACE
probablemente tenían características clínicas que le dieron al cirujano la
confianza de un buen resultado, mientras que los seleccionados para
TACE probablemente carecían de tales características. , introduciendo
inmediatamente un sesgo contra TACE. En pacientes con BCLC-A con
tumor multifocal dentro de los criterios de Milán, la LR podría ser eficaz
si existiera una función hepática suficiente (Child-Pugh A y MELD ≤9)
y un buen estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group 0-1),
y se compara su eficacia a las terapias locorregionales disponibles deben
evaluarse en estudios prospectivos.
Invasión de la vena porta relacionada con el CHC
Una proporción sustancial de pacientes con HCC presenta trombosis de
la vena porta relacionada con el tumor (PVTT) ya sea al inicio de la
enfermedad o como resultado de la recurrencia o progresión del HCC, lo
que lleva a la enfermedad a una etapa avanzada que no es susceptible de
379
tratamientos curativos. El aumento observado en la tasa de detección
de PVTT puede estar relacionado con mejoras técnicas en las técnicas de
imagen a lo largo del tiempo. De manera similar, los mejores resultados
reportados para el CHC resecado en los últimos años podrían explicarse
por la exclusión de pacientes que en el pasado no fueron diagnosticados
como TVP, especialmente a nivel segmental y subsegmental. Los
pacientes con HCC y PVTT pueden presentarse asintomáticos y dentro
un grado significativo de disfunción sintética y una descompensación
hepática inminente que impide cualquier intento de curación quirúrgica.
PVTT se puede clasificar como PV1 (segmentario), PV2 (rama de orden
secundario), PV3 (rama de primer orden), PV4 (tronco principal / rama
380
contralateral). Se sabe que la extensión de PVTT afecta directamente
el pronóstico de los pacientes independientemente del tratamiento que se
381,382
intente, incluyendo LR, especialmente en presencia de alfa-
fetoproteína elevada y tumores grandes. El análisis de cohortes
emparejadas de propensión realizado por el Grupo de Estudio de Cáncer
de Hígado de Japón demostró, sin embargo, que mientras el PVTT
está limitado a la rama de primer orden (PV1), LR puede ofrecer un
resultado de supervivencia más prolongado que el tratamiento no
383,384
quirúrgico, ofrecimiento
intervalos de supervivencia medianos superiores a cuatro años. Además,
en Western
serie, se ha demostrado un pronóstico notable después de LR para
385–388
pacientes con HCC y PVTT. Sin embargo, no
Se ha informado alguna vez de una comparación prospectiva de LR
frente a tratamientos sistémicos o radioembolización, por lo que no está
claro en qué medida la supervivencia notable se relacionó con una
superselección de la población. Por lo tanto, la LR solo se puede
considerar para la extensión PV1 / 2 de HCC, y solo entonces como una
opción para ser probada dentro de los entornos de investigación y no
como un estándar de práctica.
Terapias neoadyuvantes o adyuvantes
La recurrencia tumoral complica el 70% de los casos a los cinco años, lo
que refleja metástasis intrahepáticas (recurrencias verdaderas) o el
desarrollo de tumores de novo. No se ha establecido una definición
clínica de ambas entidades, pero se ha adoptado el límite de dos años
275
para clasificar groseramente las recurrencias tempranas y tardías. Se
han probado varias estrategias para prevenir y tratar la recurrencia en el
contexto de estudios aleatorizados. En la última década, antes de la
llegada de los AAD para el tratamiento de la infección por VHC,
diferentes metanálisis evaluaron el efecto de
feron para mejorar la supervivencia sin recidiva y la recidiva tardía del
389,390
CHC después de LR. Otras estrategias probadas, incluidas
la quimioterapia, la quimioembolización, la radiación interna y los reti-
noides, no aportaron ningún beneficio en términos de prevención de
391
recaídas. La inmunoterapia adoptiva redujo la recurrencia del CHC, al
392
tiempo que aumentó la supervivencia libre de recurrencia y
393
supervivencia general después del tratamiento curativo, que es de
interés a la luz de estudios futuros sobre terapias modernas con
inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidas las vías
inhibidoras de CTLA-4, PD-1 y PD-L1 y otras proteínas de puntos de
control. Un ensayo controlado aleatorio (ECA) que evaluó sorafenib
frente a placebo como terapia adyuvante después de la LR o la ablación
394
no logró demostrar ningún efecto positivo. Teniendo en cuenta la
información actualmente disponible, el panel no recomienda la terapia
adyuvante después de la RL, y se recomienda encarecidamente realizar
estudios prospectivos en este entorno.
 j
202 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
seleccionados y en centros con experiencia, según el tiempo y la
dinámica de la lista de espera, y dentro del doble equilibrio
donante-receptor. principios (evidencia baja).

Trasplante de hígado

Recomendaciones

El TH se recomienda como la opción de primera línea para el

CHC dentro de los criterios de Milán, pero no es adecuado para
la resección (evidencia alta; recomendación fuerte). Los
criterios de Milán son el punto de referencia para la selección de
pacientes con CHC para TH y la base para la comparación con
otros criterios sugeridos.

No se ha llegado a un consenso sobre los criterios ampliados

para el TH en el CHC. Los pacientes que superan los criterios de
Milán pueden ser considerados para TH después de una
reducción exitosa a los criterios de Milán, dentro de protocolos
definidos (evidencia moderada; recomendación débil).

Es probable que los criterios compuestos que consideran

sustitutos de la biología tumoral, entre los cuales la AFP es la
más relevante, y la respuesta a los tratamientos neoadyuvantes,
para salvar o reducir el estadio de los tumores, en combinación
con el tamaño del tumor y la cantidad de nódulos, reemplacen
los criterios convencionales para definir la capacidad de
trasplante . Los criterios compuestos deben investigarse y
determinarse a priori, validarse prospectivamente y ser
auditables en cualquier momento (evidencia baja;
recomendación fuerte).

La invasión vascular del tumor y las metástasis extrahepáticas

son una contraindicación absoluta para el TH en el CHC
(evidencia alta).

El uso de injertos de cadáver marginal para TH en pacientes con

CHC no tiene contraindicación (evidencia moderada). Dar
prioridad a la asignación de un injerto de cadáver, para pacientes
con o sin HCC, dentro de una lista de espera común, es
complejo y ningún sistema puede atender todas las regiones.
Los criterios de priorización para el CHC deben incluir al menos
la carga tumoral, los indicadores biológicos del tumor, el tiempo
de espera y la respuesta al tratamiento del tumor (evidencia
moderada; recomendación fuerte).

Es posible que sea necesario considerar el beneficio del

trasplante junto con los principios convencionales de urgencia y
utilidad del trasplante en la toma de decisiones, con respecto a la
selección y priorización de pacientes, según la composición de
la lista y la dinámica (evidencia moderada; recomendación
débil)

En los candidatos a TH con CHC, se recomienda el uso de

terapias locorregionales pretrasplante (neoadyuvante) si es
factible, ya que reduce el riesgo de abandono antes del TH y
tiene como objetivo reducir la recurrencia post TH,
especialmente cuando es completa o parcial. se logra la
respuesta tumoral (evidencia baja; recomendación fuerte).
Aunque la contribución de la donación en vivo al TH para el
CHC en Europa sigue siendo marginal, el TH de donante vivo
para el CHC sigue siendo una opción a explorar en pacientes
 tumor bordeadas por las venas de referencia, mientras que la resección no anatómica (B-
DIARIO B1) es cualquier otro tipo de resección en la que la región porta de tercer orden
DE portadora del tumor no se elimina por completo. (B) Después de la resección no
anatómica del HCC, queda una parte de la región portal portadora del tumor, que tiene
HEPATOLOGÍA un alto riesgo de recurrencia del tumor. Esta imagen se reproduce de Shindoh J et al. J
Hepatol 2016 (con autorización). HCC, carcinoma hepatocelular; MHV, vena hepática
media; P8v, rama ventral de P8; P8d, rama dorsal de P8; PRPM: pedículo paramediano
A
A B B'
derecho; RHV, vena hepática derecha; V8i, vena intermedia para el segmento VIII.

A'
sm para
AUTOMÓVIL
CLUB
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la única indicación
BRITÁNICO' T sm para
generalmente aceptada para el trasplante de órganos sólidos en el cáncer
y, sin embargo, el trasplante de hígado (TH) para el CHC representa un
CAMA Y DESAYUNO'
proto-
tipo para otras indicaciones de trasplante en diversas afecciones de
V8i 395,396
cáncer que afectan al hígado.
MHV
El panel ha abordado cuatro áreas en el contexto del TH para
P8v
pacientes con CHC: i) Selección de pacientes; ii) Asignación de órganos
P8d y prioridad para los pacientes con HCC con respecto a los no candidatos
RHV a HCC; iii) Terapias neoadyuvantes y su impacto en el TH para el CHC;
PAG
RPM
(4) TH de donante vivo para CHC.
B'
B B A' Selección de pacientes
Actualmente, los pacientes con CHC en cirrosis representan alrededor
T del 30% al 35% de la población en lista de espera en Europa, con
grandes variaciones del norte al sur de Europa (países escandinavos:
15% -18%, países mediterráneos hasta –44%). El HCC es la indicación
de TH de más rápido crecimiento en todo el mundo, junto con la
MHV 397
insuficiencia hepática NASH / NAFLD.
P8v
Las tasas de supervivencia esperadas a cinco años de TH para CHC
Región residual del tumor que cumplen los criterios convencionales de Milán (tumor único ≤5 cm
rodamiento 3rd-Portal de
P8d pedidos
o tumores múltiples ≤3 nódulos ≤3 cm de tamaño, sin invasión
398
RHV
PA vascular) son del 65% al 80%, y los pacientes que cumplen los
G criterios de Milán tienen una
RPM rama
en alto riesgo de tumor ventaja significativa en la supervivencia (índice de riesgo 1,68) sobre los
reaparición 399,400
pacientes que superan los criterios. El criterio de Milán funciona
Fig. 5. Principios de anatomía vs.resección hepática no anatómica por CHC. (A) La
como el más
resección anatómica (A-A1) elimina por completo las ramas portales portadoras del

j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 203
Guías de práctica clínica

Detección de escaneo de tumor hepático Tratamiento laparoscópico del órgano afectado. Eliminación de la región afectada.
a través de pequeñas aberturas Signos mínimos de cirugía invasiva y rápida
recuperación del paciente

Fig. 6. Principios de la resección hepática miniinvasiva / laparoscópica para el CHC. HCC, carcinoma hepatocelular.
el tamaño del CHC en lugar del número de nódulos tumorales tiene el
404,405
papel pronóstico principal, con nódulos <1 cm generalmente
frontera confiable para el trasplante en caso de CHC tanto en las guías
occidentales como orientales. Los pacientes dentro de los criterios de la
etapa T2 (Milán) de la Red de obtención y trasplante de órganos (OPTN)
se consideran elegibles para el TH, mientras que a los que están más allá
de Milán se les puede ofrecer LT solo después de una reducción exitosa
401
a los criterios de Milán.

Criterios ampliados
Es poco probable que se realicen ensayos prospectivos que comparen
diferentes criterios para el TH en el CHC.
Los criterios más allá de Milán que han afirmado diferencias no
significativas en comparación con los criterios de Milán en términos de
supervivencia post-TH, y que han sido validados externamente son:
criterios UCSF (es decir: nódulo único ≤6,5 cm o 2-3 nódulos ≤4,5 cm y
total
402,403
diámetro del tumor ≤8 cm, Hasta 7 criterios (es decir, aquellos
CHC que tienen el número 7 como la suma del tamaño (cm) del tumor
404
más grande y el número de tumores, Volumen total del tumor
(TTV) criterios + alfa-fetoproteína (AFP) (es decir: volumen tumoral
3 288,405
total <115 cm y AFP <400 ng / ml, y el modelo AFP-francés
(es decir: sistema de puntos basado en el tamaño del tumor, el número de
286
tumores y los niveles de corte de AFP a 100 ng / ml y 1.000 ng / ml.
Entre
otros criterios ampliados de Oriente (criterios asiáticos) desarrollados
406
originalmente para el donante vivo LT, solo los criterios de Hangzhou
407
y los criterios de Seúl considerar el nivel de AFP (por debajo de 400
ng / ml) entre las variables que contribuyen a la elegibilidad para el TP,
de manera similar a los criterios prospectivos de downstaging probados
408
en el centro de Bolonia.

De hecho, se han propuesto varios puntos de corte de AFP para

286,409,410
incorporarlos a los criterios de trasplante: 100 ng / ml, 200 ng /
230 288,408,411 286,412,413
ml, 400 ng / ml, 1.000 ng / ml pero sin consenso
Se ha llegado a sus conclusiones sobre cómo combinarlos con las
características morfológicas del HCC. Cuando se tratan como variables
continuas, la AFP y las variaciones en la morfología del tumor pueden
usarse para estimar la probabilidad de supervivencia posterior al TH,
dentro de un riesgo incremental individualizado de muerte después del
TH. Usando una calculadora disponible en la dirección:www.hcc-olt-
metroticket.org El resultado individual después del trasplante de
cualquier paciente con HCC considerado para la inclusión en la lista se
puede calcular en función de los parámetros radiológicos recopilados en
cualquier momento, así como después de recibir un tratamiento
290
neoadyuvante / de reducción del estadio.

En particular, en los criterios publicados y en los modelos de

predicción,
no considerado en los cálculos del número de tumores activos. Se ha
propuesto que al predecir el resultado post-TH en pacientes con CHC 45 ng / ml
tratados con terapias neoadyuvantes, cada nódulo tumoral debe definirse C
como activo si muestra en las imágenes radiológicas dinámicas
(tomografía computarizada con contraste o resonancia magnética) un
realce en la fase arterial con lavado venoso, incluso si esto es solo una
290
parte de un nódulo necrótico. En otras palabras, para la predicción Criteria de selección Pretratamiento Postoperatorio
específica del resultado post-TH en el HCC, cada nódulo tumoral debe Milán FUERA FUERA
UCSF FUERA EN
medirse como totalmente vital (es decir, incluyendo en el cálculo del
TTV + AFP EN EN
tamaño del tumor cualquier área necrótica concomitante) incluso si se Hasta 7 FUERA EN
detecta un realce parcial después de neoadyuvante / reducción del Modelo francesa FUERA (3 puntos) IN (1 punto)
estadio. tratamiento. Por el contrario, el CHC completamente necrótico Puntuación HALT- Alto riesgo (puntuación Riesgo bajo
HCC 21) (puntuación 17)
debe contar cero en tal cálculo de pronóstico (Figura 7). Metroticket 2.0 55% a los 5 años 70% a los 5 años
Independientemente de los criterios que se apliquen, los datos sobre la (si es VHC negativo) (si es VHC negativo)
supervivencia a diez años
Fig. 7. Cálculo de los nódulos de HCC tratados con terapias neoadyuvantes a la luz del
trasplante de hígado. Está indicada la migración de la etapa posterior al tratamiento de
este CHC de acuerdo con los criterios comúnmente utilizados para la selección del
trasplante (ver también el texto). HCC, carcinoma hepatocelular. Ejemplo de CHC
multifocal (tres nódulos) presentado para consideración de trasplante después de
tratamientos neoadyuvantes (reducción de la etapa). En las últimas imágenes pre-LT, los
4,5 cm
nódulos tumorales se consideran completamente necróticos (negros) o aún vitales si
3 cm Nivel sérico de AFP
presentan una cantidad mínima de tejido tumoral realzado (blanco). Para considerar el
150 ng / ml trasplante, este caso debe clasificarse como un CHC de dos nódulos de 4,5 cm y 2,5 cm
de tamaño, con una disminución de la AFP de 150 a 45 ng / ml.
A
B
2,5 cm
j
204 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
órganos recuperados no solo de la donación después de la muerte
cerebral (donantes DBD) sino también después de la muerte circulatoria
(donantes DCD).
Dado que los pacientes con HCC muestran con frecuencia una mejor
es escasa, y el panel respalda la práctica de informar estas cifras para el
función hepática y un modelo más bajo para las puntuaciones de la
trasplante en el CHC, con el fin de discriminar mejor las diferencias en
enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) en comparación con los
el resultado y en el beneficio del trasplante con respecto a las terapias
pacientes sometidos a TH por cirrosis avanzada, los injertos marginales
distintas del trasplante.
se proponen preferentemente para los receptores de HCC de acuerdo con
La diseminación del tumor extrahepático no se puede curar con un
el principio de compatibilidad donante-receptor. en equilibrar los riesgos
tratamiento locorregional extremo como el LT y representa una clara
de fallas de órganos y LT. Aunque inicialmente surgieron
contraindicación para el TH.
preocupaciones con respecto al uso de injertos marginales para pacientes
La invasión tumoral macrovascular, ya sea a nivel de la vena porta o
con HCC, informes recientes han confirmado que los injertos marginales
de las venas hepáticas, es una contraindicación absoluta para el TH, ya
Los hígados se utilizan actualmente en hasta el 60% de los receptores
que es el factor de riesgo más importante e independiente de recurrencia 418,419
del CHC postrasplante y de disminución significativa de la europeos de HCC. Con respecto al uso de donantes después de
414 circulatorio
supervivencia. En cuanto a la resección hepática, la invasión tumoral
muerte, se ha demostrado recientemente que los receptores trasplantados
de la rama porta distal a nivel subsegmental sigue siendo un tema con un hígado DCD de buena calidad no lo hacen peor que los
debatido, ya que la invasión tumoral periférica se puede detectar hoy 420
trasplantados con hígados de donantes DBD. En particular, la
con más frecuencia que en el pasado, debido a la mejora de las
experiencia y los resultados de DCD están mejorando, gracias a una
imágenes. La trombosis portal segmentaria / subsegmentaria con nueva generación de máquinas de perfusión de reanimación /
regresión parcial / completa después de tratamientos locorregionales / reacondicionamiento.
sistémicos no es actualmente una indicación de TH, pero puede Aunque un estudio retrospectivo con análisis de regresión de riesgo
considerarse como parte de investigaciones prospectivas específicas. competitivo ha demostrado que los factores relacionados con el donante
de hígados de mala calidad, como el donante> 60 años, el índice de masa
corporal> 35, la diabetes y la esteatosis grave se asocian con una mayor
Injertos de cadáver marginal tasa de CHC recurrencia después del trasplante de hígado, la relación
421
Los metanálisis han confirmado que el TH es la terapia con mayores riesgo-beneficio de la supervivencia post-TH se mantiene a favor del uso
415
posibilidades de curar el CHC. Por lo tanto, el TH debe considerarse de donantes marginales para pacientes con CHC.
en cualquier estrategia de tratamiento del CHC siempre que sea posible,
a menos que la edad y las comorbilidades desaconsejen el trasplante. El
principal factor limitante de la LT en el HCC es la escasez de órganos
donados, con el problema adicional de equilibrar la distribución de los
órganos disponibles por igual entre las indicaciones cancerosas y no
cancerosas. Con el objetivo de ampliar el conjunto de órganos
disponibles para satisfacer la creciente demanda de trasplantes en
pacientes con CHC, se han desarrollado varias técnicas quirúrgicas.
Todas estas técnicas producen el llamado "injerto marginal" (también
416,417
definido como "hígados de criterio extendido").

La definición de injertos marginales incluye: i) injerto de lóbulo

derecho de donante vivo, hígados cadavéricos divididos (en los que un
órgano de donantes cadavéricos se divide y se pone a disposición de dos
receptores de diferente tamaño), ii) órganos con esteatosis grave, iii)
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
Asignación de órganos y prioridad para el CHC
Las decisiones objetivas sobre la asignación de órganos dentro de listas
de espera comunes (políticas de priorización entre pacientes con HCC y
pacientes sin HCC) están impulsadas por varios factores, cuyo peso
relativo se modifica con frecuencia según los contextos locales /
417
regionales.
Los impulsores más frecuentes de una distribución equilibrada de
órganos entre diferentes indicaciones de trasplante se basan en puntos
de excepción. La asignación de puntos de excepción para los pacientes
con CHC enumerados para TH se basa actualmente en:
Carga y presentación del tumor (ver el párrafo de criterios de
selección anterior);
Progresión de puntos a lo largo del tiempo (sin / sin límite y período
de espera antes de que algunas categorías de HCC reciban
422–424
puntos);
Puntaje MELD y puntajes combinados MELD como HCC-
425 285 408,426
MELD, deMELD; MELDEcualizador;
Respuesta a las loco-terapias contra el tumor, basadas en objetivos
427–430
puente o downstaging.
Varios estudios han demostrado que la respuesta a las terapias
locorregionales para los CHC mientras se espera el trasplante se
correlaciona con la recurrencia del cáncer posterior al TH y puede
usarse como un sustituto de la biología tumoral en las predicciones de
431
resultados.
Se han implementado nuevos sistemas de puntos de excepción
MELD para HCC, basados en las características y la dinámica del
tumor.
en Europa y América, debido a las diferentes respuestas posteriores al
432,433
tratamiento y al riesgo de abandono con el tiempo. Esta evolución
en los sistemas de prioridad de HCC, junto con el aumento relativo
previsto en la disponibilidad de injertos de cadáver debido a una
reducción en las enfermedades relacionadas con el virus de la hepatitis
C (VHC) debido a la acción directa
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
tratamiento antiviral, es probable que aumente el número de CHC
434–436
considerados para el TH en un futuro próximo. El problema debe
ser
Se requieren investigaciones de protocolo consideradas y prospectivas
en pacientes de trasplante de CHC con VHC.
Cualquier pronóstico de resultado del TH en el CHC debe abordar el
pronóstico doble y diferencial de la cirrosis y el cáncer. Los principales
impulsores para la toma de decisiones en este concurso se basan en los
principios de Urgencia (es decir, se centran en el riesgo de morir sin
trasplante previo al trasplante) y de Utilidad (es decir, se centran en la
maximización del resultado postrasplante). Estos principios se aplican
de manera diferente independientemente de que el CHC aparezca
437
además de la cirrosis hepática. como se resumeCuadro 4).
Los estudios han demostrado que se deben considerar
especificidades adicionales en el momento de la inclusión de LT para
HCC, como competitivo
Existen opciones distintas del trasplante para la gran mayoría de los
pacientes con función hepática bien conservada.
437,438
Particularmente,
trans-
Las consideraciones de los beneficios de las plantas (TB) deben
agregarse a los principios convencionales de urgencia y utilidad cuando
se toman decisiones sobre pacientes con CHC. La TB es el beneficio
neto en la supervivencia logrado al restar la supervivencia que podría
lograrse con opciones distintas al trasplante de la supervivencia absoluta
439
posterior al TH. (Figura 8). De acuerdo con un enfoque de beneficio
puro del trasplante, la indicación de TH en el HCC puede ser contraria a
la intuición,
atendiendo con mayor eficacia las etapas intermedias / avanzadas del
440
HCC. Además, el uso de TB está limitado por el hecho de que es
difícil
El culto debe cuantificarse adecuadamente antes del trasplante. Sin
embargo, se ha demostrado que la tuberculosis juega un papel muy
importante en la priorización de al menos cuatro afecciones que
involucran a pacientes con
HCC:292,427,441,442
Cirrosis descompensada (MELD> 15-20) o excepciones de MELD
no relacionadas con el cáncer con HCC dentro de los criterios
convencionales de Milán (ver arriba);
j
205
Guías de práctica clínica

Tabla 4. Aplicación de los principios de urgencia y utilidad en el trasplante hepático por cirrosis con o sin CHC.
Cirrosis CHC + cirrosis
Alta mortalidad pretrasplante Baja mortalidad pretrasplante
Curación postrasplante variable, según el estadio del tumor en el momento de la
Alta recuperación a largo plazo postrasplante operación
Resultado predecible sin trasplante (MELD) Factores de pronóstico compuestos y biología variable que influyen en el resultado
No hay opciones competitivas además del trasplante Opciones competitivas en subgrupos de pacientes seleccionados
; ;
Principio de urgencia Principio de utilidad
Centrado en el riesgo previo al trasplante de morir sin trasplante Centrado en maximizar el resultado postrasplante
HCC, carcinoma hepatocelular.

El tratamiento previo al TH influye en los riesgos de abandono, la

elegibilidad para el TH y la prioridad para el CHC pueden no
determinarse completamente por adelantado, pero se enfocan después de
que se haya obtenido la mejor terapia disponible.
Diferente
aplicado y discutido, dentro de un enfoque adaptativo también basado en
430,432,433
consideraciones de TB.
postoperatorio Diferente

supervivencia Terapias neoadyuvantes en TH y downstaging dentro de los criterios de

lograda niveles de Milán
con no trasplante
opciones de Los candidatos a TH con HCC, si no se tratan, corren intrínsecamente el
trasplante beneficio riesgo de progresión del cáncer mientras esperan, con un riesgo creciente
de progresión del tumor y mortalidad relacionada con el cáncer
postrasplante.
relacionada con la presentación de CHC y la variación de AFP a lo largo
Hora 290,404,445,446
del tiempo. Varios estudios y metanálisis sobre locomotoras
Modelos de asignación considerados para el trasplante de el tratamiento regional ha demostrado ventajas significativas
hígado de las terapias neoadyuvantes para reducir el riesgo de abandono debido
Modelo Definición 412,422,447–449
Centrado en el riesgo de morir antes del trasplante: pacientes con a la progresión del tumor. Los protocolos neoadyuvantes
Urgencia peor son
los resultados en la lista de espera tienen mayor prioridad para
muy heterogéneo entre los centros, pero el uso jerárquico de ablación y
trasplante (basado en la puntuación Child o MELD) terapias transarteriales en varias combinaciones es
Utilidad Basado en la maximización del resultado postrasplante, toma en casi universal, especialmente cuando el tiempo de espera esperado es
características del donante y del receptor de la cuenta: se utiliza 450,451
principalmente para superior a seis meses.
HCC ya que la puntuación MELD predice mal el postrasplante Al definir los tratamientos neoadyuvantes, "puente" describe el
resultado en el CHC debido a la ausencia de factores del donante tratamiento de los candidatos a trasplante aceptados dentro de los
y la falta
criterios de Milán mientras se encuentran en la lista de espera, mientras
de predecir la progresión del tumor mientras se espera
Benefici
que "reducción de la etapa" describe el tratamiento utilizado para llevar a
o Calculado restando a la supervivencia lograda con LT el los pacientes cuya carga tumoral está fuera de los criterios aceptados
supervivencia obtenida sin LT. Clasifica a los pacientes según el para el trasplante. criterios aceptables. Los criterios aceptables se
beneficio neto de supervivencia que obtendrían del trasplante definen como aquellos criterios que logran una supervivencia esperada
y maximizar la vida ganada a través del trasplante. Si
después del TH igual a la de los pacientes que cumplen los criterios de
aplicado al HCC sin ajustes, puede priorizar a los pacientes
399
con mayor riesgo de recurrencia. trasplante sin reducción del estadio. En la gran mayoría de los
estudios, los pacientes son aceptados como candidatos a TH cuando su
Fig. 8. Modelos que rigen la toma de decisiones sobre la priorización de candidatos a CHC, que se presenta en una etapa intermedia / avanzada, es exitoso.
437
trasplante hepático con cirrosis y CHC. HCC, carcinoma hepatocelular. Adaptado de,
con permiso.
Pacientes con cáncer de hígado B de la Clínica Barcelona (CHC
412,452,453
multifocal) completamente reducido a los criterios de Milán. La
Consenso sobre los criterios de Milán como punto final para la
dentro de criterios expandidos validados (ver arriba) y con dis- reducción del escenario.
Facilitar el control después de haber logrado una respuesta objetiva con protocolos está influenciado por el sistema MELD actual, que asigna
puntos de excepción adicionales para los pacientes con una etapa inferior
tratamiento de reducción de etapasFigura 7) y no es elegible para más a dentro
39
tratos; Criterios de Milán.
HCC recurrente / persistente después de un tratamiento potencialmente Respuesta a los tratamientos de puenteo y reducción de etapas
curativo significativas
influye de manera significativa no solo en la deserción, sino también en
ment (resección o ablación del hígado), si el persistente / recurrente la tasa de
La carga tumoral permanece dentro de los criterios convencionales de TH
412,444
(es decir: recurrencias de tumores de trasplante. Curiosamente, bueno
301,443,444
el llamado "LT de salvamento" ); La respuesta al downstaging se relaciona con frecuencia con la presencia
Pacientes dentro de los criterios de Milán que son intratables con hígado de marcadores histológicos de buen pronóstico en el CHC tratado
resección o terapias locorregionales. (es decir: ausencia de invasión microvascular y satélites, baja
gradación del tumor), de manera similar a los pacientes que reciben TH
en Milán
En particular, los principios de la tuberculosis tienden a prevalecer Criterios en la presentación.400,412 Por lo tanto, la respuesta a la
 cuando los relacionados con el cáncer reducción del escenario
El riesgo de abandono y la respuesta a los tratamientos locorregionales tiene un papel importante en la predicción de la agresividad del tumor.
son Ulti-
madamente, la respuesta al downstaging representa una herramienta de
tenido en cuenta. De hecho, los candidatos en lista de espera selección para
más allá de los límites aceptados de trasplantabilidad son
significativamente definir la elegibilidad para el trasplante y refinar la prioridad en
más probabilidades de morir o ser eliminado de la lista de espera que
454–457
menos pacientes con diferentes presentaciones de CHC.
candidatos avanzados (Criterios de Milán) pero - si se priorizan y Como downstaging designa una estrategia de selección, su aplicación
trasplantado temprano por medio de puntos de excepción - muestran
similares bilidad depende del contexto en el que se aplica y de
428
supervivencia en comparación con CHC menos avanzado. Como
respuesta a si se definen criterios más restrictivos o más relajados

j
206 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA

• Terapia adyuvante después de la resección /

ablación Sorafenib, lenvatinib (1S t línea) •

• Quimioterapia Regorafenib, cabozantinib (2Dakota del Norte línea) •

Elevado • Otras terapias moleculares * Quimioembolización •

• Compuestos hormonales Ablación por radiofrecuencia PEI (<2 cm)

• Radiación Y90 (1S t línea) LT / LDLT-Milán

Niveles de • Nivolumab Resección •

evidencia • Descenso a Milán Ablación MW •

Moderar
Radiación Y90 (BCLC B) • LT / LDTL validado extendido

Resección en hígado no cirrótico •

Bajo Terapia neoadyuvante en lista de espera
Radiación de haz externo

Fuerte Débil Fuerte

Negativo < Recomendación > Positivo

* Otras terapias moleculares (sunitinib, linifanib, brivanib, tivantinig, erlotinib, everolimus)

Recomendación débil: se necesitan más pruebas

Fig. 9. Representación de las recomendaciones de tratamiento de la EASL según niveles de evidencia y fuerza de recomendación (adaptación del sistema GRADE). LDLT, trasplante
de hígado de donante vivo; LT, trasplante de hígado ortotópico; MW, microondas; PEI, inyección percutánea de etanol; RF, ablación por radiofrecuencia.

RCT en HCC avanzado de primera línea

lesión> 5 cm pero ≤6 cm, o 2 lesiones ≤5 cm con diámetro tumoral total
Comparación de medicamentos / dispositivos versus tratamiento de ≤8 cm, o 4-5 nódulos ≤4 cm con diámetro tumoral total ≤12 cm, más
estándar, sorafenib
408
AFP <400 ng / dl o b): lesión única ≤8 cm, o 2-3 lesiones ≤5 cm con
Límite superior para diámetro tumoral total de ≤8 cm, o 4-5 nódulos todos ≤3 cm con
412
diámetro tumoral total ≤8 cm, más AFP <1000 ng / ml. Con esas
no inferioridad restricciones, la tasa de abandono de los protocolos se limitó al 10% y al
34,7% respectivamente, es decir, dentro de un rango mucho más bajo en
comparación con aquellos estudios en los que se permitió un acceso más
Superior liberal a la degradación y en los que el La tasa de abandono de la propia
458,459
estrategia de reducción del escenario fue del 44% al 76%. Por lo
Lenvatinib 0,92 (0,79-1,06)
tanto, se recomienda restringir la elegibilidad para los protocolos de
reducción de etapas, con el fin de limitar los tratamientos inútiles y
No inferior
mejorar la tasa de éxito de la estrategia. Se sugieren estudios
prospectivos para abordar este problema.
Linifanib 1,04 (0,89-1,20)

Inferior/
Brivanib 1.07 (0.94-1.23)
poco
concluyente
Y90 1,15 (0,94-1,41) *

HR estimada 0,87 0,94 1,00 1.08 1,40

HR estimada ha visto influida por el sistema MELD, que asigna puntos de excepción
Favorece la droga probada Favorece el sorafenib adicionales a los pacientes con clasificación descendente dentro de los
criterios de Milán. Por cierto, solo dos estudios han determinado los
Fig. 10. Comprender los resultados de la no inferioridad en el CHC avanzado. Se estima
que los ensayos controlados aleatorios de fármacos frente a sorafenib en primera línea
criterios de selección iniciales para iniciar la reducción del estadio en
podrían tener tres resultados potenciales: a) el fármaco es superior al sorafenib si los pacientes portadores de CHC más allá de los Criterios de Milán. En esos
límites de la HR (IC del 95%) no cruzan la unidad (no hay ejemplo hasta ahora). b) Los estudios, los CHC elegibles para la reducción del estadio se definieron
fármacos no son inferiores en comparación con sorafenib, si los límites de HR (IC del mediante los siguientes parámetros de tamaño y número: a)
95%) caen entre 1 y 1,08 (caso de lenvatinib), y C) el fármaco es inferior a sorafenib si
se cruzan los límites de HR (IC del 95%) el límite superior de 1,08 para la no
inferioridad (casos de linifanib y brivanib). Además, se muestran los resultados
negativos de Y-90 frente a sorafenib. Para reclamar la no inferioridad, es necesario
realizar un ensayo específico. (Modificado de Llovet, CCR 2014). ⁄Estos tratamientos son
inferiores o no concluyentes. Si los ECA se han diseñado para la superioridad (es decir,
Y90 frente a sorafenib), se necesita un ECA específico con un diseño de no inferioridad
para afirmar la no inferioridad. HCC, carcinoma hepatocelular; HR: índice de riesgo;
ECA, ensayo controlado aleatorio.

para iniciar y finalizar la estrategia en sí. La elección de los criterios de

Milán como criterio de valoración para la clasificación descendente se

TH de donante vivo para CHC
El trasplante de hígado de donante vivo (LDLT) es el procedimiento
electivo para el reemplazo de hígado en gran parte de Asia, debido a la
escasez de donaciones de órganos fallecidos y una mayor incidencia de
CHC, posiblemente debido a una mayor frecuencia de hepatitis viral. En
Europa, el LDLT todavía representa una opción de segunda línea
debatida, si la donación cadavérica no es factible o el tiempo de espera
se prolonga prohibitivamente, con el procedimiento reservado a centros
de resección y trasplante con mucha experiencia. Se puede notar que
después de unos 20 años de práctica, el LDLT en Europa no se ha
adoptado por completo y en algunos países incluso se ha abandonado.
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
Actualmente, las LDLT representan del 6 al 7% del número total de LT
realizadas anualmente en Europa (datos de ELTR y Eurotransplant
2017). Las razones de esto son multifactoriales y alcanzan el riesgo del
460
donante, Los riesgos y beneficios del LDLT deben
ser evaluados con precisión tanto en el donante como en el receptor, un
399,461
concepto conocido como doble equilibrio.
Aunque no hay razones para mantener diferencias sustanciales en la
fuente de donantes para los receptores de HCC, los criterios de selección
para
j
Guías de práctica clínica

El LT cadavérico y el LDLT difieren, al igual que la tasa de
supervivencia informada a los cinco años. En general, el tamaño del
tumor y el número de nódulos tumorales que se consideran adecuados
para el TH son menos restrictivos para el LDLT. Esto provoca en
promedio una reducción en la supervivencia esperada que, sin embargo,
se reconoce como aceptable cuando el proceso de donación se trata
como un obsequio personal, en lugar de un recurso para distribuir en la
comunidad. En Asia, los pacientes con LDLT más allá de los criterios de
Milán, incluido el HCC muy avanzado, representaron alrededor del 30%
462
al 40% del LDLT total. con excepciones también se ofrecen a
463
pacientes con invasión macrovascular. En particular, no se ha
producido ningún estudio prospectivo sobre indicaciones extendidas o
ventajas de los beneficios del trasplante en esta población. En Europa, el
LDLT sigue siendo una alternativa de trasplante desafiante en casos
seleccionados de CHC en los que se pueden explorar indicaciones de
trasplante extendidas.
Paralelamente a las mejoras en las técnicas de ablación de tumores,
recientemente se ha demostrado la eficacia de las herramientas de guía
por imágenes, importantes para el éxito técnico de los procedimientos.
De hecho, la colocación precisa de un electrodo o un aplicador en el
tumor es esencial para lograr un control tumoral completo. Según la
experiencia personal, la ecografía, la tomografía computarizada (TC) y
la TC con haz de cono son las modalidades de elección para la
orientación y la evaluación inmediata. Las imágenes de fusión permiten
la superposición de múltiples imágenes, como el ultrasonido y la TC en
tiempo real. Es más útil en tumores apenas visibles en la ecografía y se
464
ha demostrado que reduce el riesgo de errores. Los sistemas de guía
de seguimiento electromagnético permiten una colocación de electrodos
en el objetivo más rápida que los métodos convencionales y podrían
465
reducir el riesgo de complicaciones hemorrágicas. De hecho, controlar
la presencia y el volumen de necrosis tumoral al final del procedimiento
es de suma importancia para lograr una ablación completa. Esto se puede
hacer con la administración

aplicación de agentes de contraste intravenosos mediante ecografía, TC

466,467
con haz de cono, TC o resonancia magnética (RM).
Ablación local y radiación externa La inyección percutánea de etanol es una tecnología bien establecida.
nique para el tratamiento del CHC de tipo nodular que conduce a una
291.309
necrosis completa en el 90% de los tumores <2 cm. Sin embargo,
Recomendaciones PEI es
se asocia a necrosis incompleta en la mayoría de los CHC> 2 cm y sufre
La ablación térmica con radiofrecuencia es el estándar de una alta tasa de recidiva local, que puede llegar al 49% en lesiones
468
atención para los pacientes con tumores BCLC 0 y A no aptos superiores a 2 cm. La distribución del alcohol en el interior de la
para cirugía (evidencia alta; recomendación fuerte). La ablación lesión no puede controlarse bien y, por lo general, no se extiende más
térmica en tumores únicos de 2 a 3 cm de tamaño es una allá del tejido fibroso cirrótico que rodea al tumor. En consecuencia,
alternativa a la resección quirúrgica basada en factores técnicos todos los metanálisis que han incluido ensayos controlados aleatorios
que compararon PEI con ARF han favorecido
(ubicación del tumor), condiciones hepáticas y extrahepáticas
ARF sobre PEI en términos de supervivencia general (SG),
del paciente. 469–471
supervivencia libre de enfermedad y recurrencia. Otra tecnología
de ablación química
En pacientes con CHC en estadio muy temprano (BCLC-0), la nique, inyección percutánea de ácido acético, no ha ofrecido ventajas
ablación por radiofrecuencia en ubicaciones favorables puede sustanciales a la PEI.
472,473
adoptarse como terapia de primera línea incluso en pacientes Los mecanismos de muerte celular en la ARF se basan en el calor por
quirúrgicos (evidencia moderada; recomendación fuerte). fricción generado mediante corriente alterna de alta frecuencia. El calor
La ablación por microondas mostró resultados prometedores produce una necrosis coagulativa del tumor y permite la extensión de la
para el control local y la supervivencia (evidencia baja). Se están necrosis a un "anillo de seguridad" en el tejido peritumoral, lo que podría
eliminar los satélites pequeños no detectados. La ARF se ha evaluado
investigando otras terapias ablativas.
como tratamiento de primera línea en los CHC tempranos. En una serie
La inyección de etanol es una opción en algunos casos donde la de 162 pacientes con cirrosis, la SG y la supervivencia libre de
ablación térmica no es técnicamente factible, especialmente en 474
recurrencia fueron del 67,9% y el 25,9%, respectivamente. Un
tumores <2 cm (evidencia alta; recomendación fuerte) metanálisis mostró una SG del 76% a los tres años para los CHC únicos
218
<3 cm, con tasas libres de recurrencia del 46%. Predictores
Se está investigando la radioterapia de haz externo. Hasta el significativos de pobre
momento, no hay evidencia sólida que respalde este enfoque
terapéutico en el manejo del CHC (evidencia baja; Los SG son de clase B de Child-Pugh, niveles elevados de
recomendación débil). alfafetoproteína sérica y presencia de colaterales
253,309,474
portosistémicas. La
único factor predictivo significativo de la progresión del tumor local,
que es aproximadamente el 30% a los tres años, es el tamaño del tumor
253,307–309,474
con un umbral claro de 2 cm de diámetro. OS en muy
Durante los últimos 30 años, varios métodos de uso químico o Se demostró que el CHC temprano (<2 cm) tratado con ARF se
299
La destrucción del tumor maligno se ha desarrollado y clínicamente menos igual al tratamiento quirúrgico en un modelo de Markov y en
373
probado. La técnica seminal fue el etanol percutáneo. un análisis rentable basado en datos de un sistema
218
inyección (PEI), que induce necrosis coagulativa de la lesión revisión.
como resultado de la deshidratación celular, desnaturalización de
proteínas y
oclusión química de pequeños vasos tumorales. Posteriormente, CHC subcapsulares
La ubicación del tumor ha sido un tema de debate en la ARF por dos
Surgieron terapias ablativas mal, y se clasifican como razones:
hijos: en primer lugar, el éxito técnico (ya sea una localización
tratamientos hiper-térmicos (calentamiento del tejido a 60L–100 LC) - subcapsular
incluyendo ablación por radiofrecuencia (RFA), ablación por microondas ción es un factor de riesgo de eficacia reducida y tumor local
(MWA) y ablación con láser o crioablación (congelación de tejido progresión) y, en segundo lugar, el riesgo de complicaciones que podrían
 a los 20 LC y 60 LC). La mayoría de los procedimientos se realizan con ser mayor en tumores superficiales. Desde el lanzamiento de anteriores
un directrices, un gran estudio que utiliza el emparejamiento de puntajes de
abordaje percutáneo, aunque en algunos casos ablación propensión ha
con laparoscopia se recomienda. comparó el resultado a largo plazo de la ARF en subcapsular o

j
208 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
expresa el modelo para la puntuación de la enfermedad hepática en etapa
terminal) que la ARF, incluso en pacientes compensados en Child-Pugh
A, mientras que la ARF sufre una
475
CHC no subcapsulares. Varios autores han demostrado que no hubo
diferencias significativas en la SG, la pro-
475,476
gresión y tasas de complicaciones mayores entre los dos grupos.
Vale la pena recordar que algunas localizaciones tumorales
Los problemas de salud pueden superarse mediante el uso de ascitis
artificial o realizando una ablación asistida por laparoscopia. Sin
embargo, en algunos casos no es factible una ablación segura de los
tumores subcapsulares, dependiendo de la ubicación (por ejemplo, cerca
de la vesícula biliar o en casos de cirugía abdominal previa que impida
la separación de la cápsula hepática de las asas intestinales, etc.).
Claramente, la naturaleza retrospectiva de los estudios anteriores
adolece de sesgo de inclusión, excluidas las lesiones subcapsulares
consideradas con un riesgo excesivo de complicaciones.

HCC intermedios
Los pacientes seleccionados con tumores mayores de 3 cm, tumores
oligo-nodulares múltiples (> 3 nódulos <3 cm) o insuficiencia hepática
avanzada compensada (Child-Pugh B sin descompensación clínica)
pueden tratarse razonablemente con ARF de forma individual o en
combinación de dos modalidades de tratamiento. Aunque estos
tratamientos brindan buenos resultados, no pueden lograr tasas de
respuesta y resultados comparables a los observados en pequeños CHC.
Sin embargo, los tumores grandes se benefician de las mejoras en
477–
técnica de ablación tumoral y especialmente el abordaje multipolar.
479
En HCC grande, otro enfoque es combinar
ARF con quimioembolización transarterial. Metanálisis recientes han
demostrado que la combinación de ARF con quimioembolización
transarterial aumenta significativamente la SG y la supervivencia libre
de recurrencia, sin una diferencia significativa en las complicaciones
mayores, pero la combinación es técnica y de recursos.
Se espera una validación exigente y externa en los países
480–482
occidentales.

RFA vs. cirugía

Se han realizado varios estudios, ensayos y metanálisis que han
comparado la ARF con la resección quirúrgica como tratamiento de
482
primera línea para pacientes con CHC pequeño y solitario. así como
483
una revisión Cochrane reciente. La revisión Cochrane incluyó cuatro
ensayos, que representaron a 574 pacientes, que compararon la ARF con
la cirugía en pacientes con CHC resecable temprano. Los autores no
encontraron evidencia de una diferencia en la mortalidad durante el
seguimiento máximo entre los dos tratamientos. La proporción de
pacientes con recurrencia de CHC en el hígado fue menor en el grupo de
cirugía que en el grupo de ARF, mientras que el número de eventos
adversos graves y cualquier evento adverso fue menor en el grupo de
ARF que en el grupo de cirugía. La duración de la estancia hospitalaria
fue más corta en el grupo de ARF que en el grupo de cirugía. Ninguno
de los ensayos informó la calidad de vida relacionada con la salud.
Finalmente, sobre la base de una revisión sistémica de la literatura, la
ARF demostró ser la estrategia terapéutica más rentable en el CHC muy
temprano (nódulo único <2 cm) y en presencia de dos o tres nódulos ≤3
218
cm. . Al decidir entre cirugía y ablación, debe tenerse en cuenta que
factores pronósticos similares afectan la ARF y la cirugía, a saber, la
disfunción hepática y el tamaño del tumor, pero con ponderaciones y
tasas de progresión significativamente diferentes entre las dos
modalidades de tratamiento. El pronóstico después de la cirugía se ve
más afectado por la progresión de la disfunción hepática (como lo
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
caída abrupta de la eficacia con el aumento del tamaño del tumor que
370
con la cirugía. Además, en la práctica diaria, la localización del
tumor tiene consecuencias muy importantes en la elección entre
ablación térmica o cirugía, ya que solo un número limitado de casos son
484
igualmente adecuados para ambas técnicas.
RFA vs. ablación por microondas
En RFA, se suministra una corriente eléctrica en el rango de RF a través
de uno o varios electrodos de aguja (monopolar o multipolar) que
producen citotoxicidad térmica basada en el calor. MWA utiliza energía
electromagnética que calienta el tejido y es menos propenso al efecto de
disipación de calor, lo que significa que la eficacia del tratamiento se ve
menos afectada por los vasos ubicados en las proximidades del tumor.
En las pautas anteriores de EASL / EORTC, el microondas MWA
estaba bajo investigación. Desde 2011, hemos encontrado 15 artículos,
que han comparado RFA con MWA (Tabla S1). Todos menos uno son
retrospectivos, la mayoría fueron procedimientos percutáneos y el
número de pacientes incluidos varía de 35 a 879 pacientes. En todas las
series, la SG no fue significativamente diferente entre RFA y MWA. La
tasa de respuesta completa no fue significativamente diferente. En 10
estudios que evaluaron la tasa de recurrencia local, MWA mostró una
disminución significativa en la recurrencia local en cuatro estudios,
mientras que los resultados no fueron diferentes entre las dos técnicas en
los otros seis estudios. La tasa de complicaciones no fue diferente.
Del mismo modo, metanálisis recientes indican una eficacia similar
entre las dos técnicas percutáneas, con un estudio que muestra la posible
485,486
superioridad de MWA en CHC más grandes. Eso
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
Vale la pena señalar que se demostró que diferentes dispositivos con un
solo electrodo de RF (por ejemplo, punta fría frente a varias agujas en
forma de gancho) producían tasas similares de eventos adversos y
487
volúmenes de necrosis similares, mientras que diferentes dispositivos
MWA parecen producir volúmenes y formas de ablación
488
sustancialmente diferentes.
Tratamientos bajo investigación
Se han propuesto la ablación con láser y la crioablación para la ablación
local en el CHC. Desde las guías anteriores, solo un ensayo aleatorio ha
comparado la ARF con la ablación con láser en pacientes con CHC,
dentro de los criterios de Milán, con un diseño de no inferioridad. Los
resultados de la ablación con láser no fueron inferiores a la RFA en la
ablación completa del tumor, el tiempo hasta la progresión local y la
489
SG. Sin embargo, la ablación con láser requiere mayores habilidades
del operador que la RFA o MWA debido a la necesidad de colocar
múltiples fibras dentro del mismo tumor, con una distribución espacial
490
adecuada, aunque podría ser más segura en ubicaciones difíciles.
Hasta ahora, un ensayo controlado aleatorio ha comparado la
crioablación con la ARF en 360 pacientes con CHC. No se observaron
diferencias entre las dos técnicas con respecto a la SG y la supervivencia
libre de tumores. La progresión del tumor local fue significativamente
491
menor en el grupo de crioablación que en el grupo de ARF. Sin
embargo, la tasa de complicaciones no es despreciable, particularmente
debido al riesgo de "crioshock", una afección potencialmente mortal que
provoca insuficiencia multiorgánica, coagulopatía grave y coagulación
intravascular diseminada después de la crioablación.
La electroporación irreversible (IRE) es una nueva forma de ablación
de tejidos que utiliza pulsos eléctricos de alta corriente para inducir la
formación de poros de la bicapa lipídica celular, lo que conduce a la
muerte celular. No se ve afectado por el disipador de calor y puede
resultar en menos daños colaterales según su mecanismo de acción. En
una breve serie de
j
209
Guías de práctica clínica
los 15 minutos (evaluada en diferentes fases de el tratamiento). Esta
nueva estrategia necesita más evaluación, pero su tolerabilidad parece
508
pacientes con CHC que se sometieron a un trasplante de hígado, la muy buena.
mayoría de los tumores mostraron una necrosis patológica completa sin
ninguna
células tumorales viables, con preservación de los conductos biliares
492,493
dentro del área de tratamiento. Sin embargo, la entrega de IRE
requiere general
anestesia con bloqueo muscular profundo, dada la contracción muscular
inducida por los estímulos IRE, lo que hace que su desempeño sea más
exigente que el RFA / MWA, y lo hace más costoso en términos de
recursos.
Las otras técnicas de ablación no química no térmica aún se
encuentran en investigación clínica. La ecografía enfocada de alta
intensidad es un nuevo enfoque ablativo informado en cohortes de
pacientes con tumores pequeños, pero no se dispone de estudios
494,495
aleatorizados.

Radioterapia externa
Se han informado muchas series y algunos ensayos sobre la eficacia y
tolerabilidad de diferentes técnicas de radioterapia de haz externo en
496
diferentes etapas del CHC. pero no disponemos de ningún ensayo
prospectivo bien realizado para considerar la radioterapia como una
opción eficaz y probada.
La mayoría de los ensayos y series probaron la interesante
combinación de radioterapia de haz externo con TACE u otros
tratamientos intraarteriales. Una revisión sistemática y un metanálisis
centrados en los ensayos que comparan TACE con o sin
497
radioterapia. informaron de 25 ensayos (incluidos 11 ensayos
controlados aleatorios) que incluyeron a 2.577 pacientes y concluyeron
que los pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvieron una
mejor supervivencia y tasa de respuesta que los tratados con TACE solo,
al precio de más úlceras gastro-duodenales y aumentos transitorios de
aminotransferasas bilirrubina. Pero en una revisión sistemática de
estudios aleatorizados, que comparó TACE solo versus TACE más
radioterapia de haz externo, todos los ensayos se calificaron como de
498
baja a muy baja calidad.

Resultados de un análisis intermedio planificado (que analiza 69

pacientes) de un ensayo prospectivo aleatorizado en curso que compara
la TACE con la radioterapia con haz de protones en pacientes dentro de
499
los criterios de trasplante de Milán o San Francisco, mostró una
tendencia hacia un mejor control local y supervivencia libre de
progresión con radioterapia.

Se han probado muchas otras áreas terapéuticas, incluida la

radioterapia en el tratamiento de primera línea, particularmente en
500
Corea. Los pacientes con trombosis de la vena porta se consideraron
un buen
501 502,503
objetivo, con algunos casos de trasplante de hígado secundario.
Resultados finales de la epidemiología de la vigilancia (SEER)
análisis de base de datos comparando técnicas ablativas y radiación
504
externa en nódulos solitarios, mostró resultados significativamente
mejores para las técnicas ablativas en nódulos de más de 3 cm de
diámetro, para los de menos de 3 cm no hubo diferencia significativa,
pero hubo una tendencia importante a favor de las técnicas ablativas. La
radioterapia corporal estereotáctica se utilizó de manera segura como un
puente al trasplante de hígado en pacientes con HCC en una gran serie
canadiense, con tasas de abandono y supervivencia comparables a TACE
y RFA.

505
desde el momento de la cotización.
506,507
El consenso de expertos y una revisión reciente llegó a la
conclusión de que, a pesar de los signos de eficacia y seguridad, existía
una necesidad imperiosa de realizar grandes estudios prospectivos y, en
particular, ensayos de fase III aleatorizados que evaluaran el papel de la
radioterapia. En particular, un ensayo clínico reciente de fase II,
principalmente en pacientes con CHC (69/90), probó la `` radioterapia
corporal estereotáctica adaptativa individualizada '' en pacientes con alto
riesgo de daño hepático basado en la retención de verde de indocianina a

Terapias transarteriales
Recomendaciones
La TACE se recomienda para pacientes con BCLC en estadio B
y debe realizarse de manera selectiva (evidencia alta;
recomendación fuerte). El uso de perlas liberadoras de fármacos
ha mostrado un beneficio similar al TACE convencional
(cTACE; partículas de gelfoam-Lipiodol) y se puede utilizar
cualquiera de los dos (evidencia alta; recomendación fuerte).
TACE no debe usarse en pacientes con enfermedad hepática
descompensada, disfunción hepática y / o renal avanzada,
invasión vascular macroscópica o diseminación extrahepática
(evidencia alta; recomendación fuerte). No hay evidencia
suficiente para recomendar la embolización suave, la
quimioterapia intraarterial selectiva y la lipiodolización
(evidencia moderada).
TARE / SIRT utilizando microesferas de itrio-90 se ha
investigado en pacientes con BCLC-A para el trasplante, en
pacientes con BCLC-B para comparar con TACE y en pacientes
con BCLC-C para comparar con sorafenib. Los datos actuales
muestran un buen perfil de seguridad y control local del tumor,
pero no muestran un beneficio de supervivencia global en
comparación con sorafenib en pacientes con BCLC-B y -C. Es
necesario definir el subgrupo de pacientes que se benefician de
TARE (evidencia moderada).
210 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
512
emulsión sin embolización de partículas. Además, la combinación de
Lipiodol / emulsión de fármaco con partículas también demuestra una
mejor supervivencia a largo plazo que la inyección de Lipiodol /
513
emulsión de fármaco sin partículas. La retención de Lipi-odol
también se puede considerar como un biomarcador de imagen
512
adicional.
Los fármacos más comunes utilizados durante la TACE
convencional, ya sea como agentes únicos o en regímenes combinados,
514
son doxoru-bicina o epirrubicina, cisplatino o miriplatino. Estos
medicamentos contra el cáncer se han probado, entre otros, en tres HCC
humanos
líneas celulares. El fármaco más eficaz fue la idarrubicina, que
515,516
actualmente se está evaluando en ensayos clínicos.
Los beneficios de supervivencia de TACE en comparación con la
mejor atención de apoyo se demostraron en dos ensayos controlados
312,313
aleatorios,
uno de los cuales identificó la respuesta al tratamiento como un
312
predictor independiente de supervivencia, y varios metanálisis.
310,517
Como un
Como resultado de estas investigaciones, TACE es el estándar de
atención para los pacientes que cumplen con los criterios para la etapa
intermedia del sistema de estadificación BCLC, es decir, aquellos con
HCC multinodular y / o grande, ausencia de síntomas relacionados con
el cáncer y sin evidencia de invasión vascular. o diseminación
extrahepática. En 2011, un metanálisis de investigadores Cochrane
518
cuestionó la eficacia de TACE. Varios sesgos contenidos en esta
evaluación, incluido el uso de ensayos con brazos de control
inapropiados o poblaciones objetivo que conducen a resultados
deficientes, ponen en duda el impacto de esta investigación.
No hay evidencia suficiente para recomendar puntuaciones que
seleccionen mejor a los candidatos de BCLC-B para el primer
TACE o para sesiones posteriores (evidencia moderada).
Quimioembolización transarterial
La quimioembolización transarterial (TACE) es el tratamiento primario
325,509
más utilizado para el CHC irresecable. y era
la terapia de primera línea recomendada para pacientes con enfermedad
1
en estadio intermedio en las guías anteriores. El CHC exhibe una intensa
actividad neoangiogénica arterial durante su progresión. El fundamento
de TACE es que la infusión intraarterial de un agente citotóxico seguida
de la embolización de los vasos sanguíneos que alimentan el tumor dará
como resultado un fuerte efecto citotóxico e isquémico dirigido al tumor,
ya que éste tiende a alimentarse completamente por el flujo arterial, a
diferencia de el parénquima circundante que recibe la mayor parte del
flujo de entrada a través del sistema de portal. La TACE debe
distinguirse de la quimio-lipiodolización, que implica la administración
de una emulsión de quimioterapia mezclada con Lipiodol, embolización
transcatéter suave (TAE), donde no se administra ningún agente
quimioterapéutico, y quimioterapia intraarterial, donde no se realiza
510,511
ninguna embolización.
TACE convencional
Este procedimiento también se llama Lipiodol TACE. Implica la
administración trans-scatheter de quimioterapia emulsionada con
Lipiodol, seguida de un estancamiento vascular logrado con embolia de
partículas. La combinación de emulsión de fármaco Lipiodol seguida de
embolización de partículas demuestra un mejor efecto farmacocinético
que la emulsión de fármaco / Lipiodol sin embolización de partículas o
fármaco solo e induce una necrosis tumoral sustancialmente mayor en
comparación con la inyección de Lipiodol solo o como fármaco
j
Recientemente, una revisión sistemática sobre TACE convencional
514
ha incluido 101 artículos, con un total de 10.108 pacientes. La tasa de
respuesta objetiva fue del 52,5% (IC del 95%: 43,6-61,5) y la
supervivencia global (SG) fue del 70,3% al año, del 51,8% a los dos
años, del 40,4% a los tres años y del 32,4% a los cinco años con un
mediana de SG de 19,4 meses (IC del 95%: 16,2-22,6). Los cinco
eventos adversos más comunes fueron anomalías de las enzimas
hepáticas (18,1%), fiebre (17,2%), toxicidad hematológica / de la médula
ósea (13,5%), dolor (11%) y vómitos (6%), que están relacionados con la
aparición. del síndrome postembolización. La tasa de mortalidad global
fue del 0,6% y la causa más común de muerte estuvo relacionada con la
insuficiencia hepática aguda. Muy recientemente, un ECA sugirió que la
combinación de esteroides intravenosos con antieméticos durante tres
días en el momento de la TACE reduce la incidencia del síndrome de
519
postembolización en comparación con los antieméticos solos. con un
buen perfil de seguridad, pero se requiere una validación externa antes
de que se pueda aprobar una política de este tipo.
TACE con perlas liberadoras de fármacos
Se han lanzado estrategias para mejorar la actividad antitumoral y los
beneficios clínicos de la quimioembolización. El esquema TACE ideal
debe permitir una concentración intratumoral máxima y sostenida del
agente quimioterapéutico con una exposición sistémica mínima, junto
con una obstrucción calibrada de los vasos tumorales.
Las microesferas embólicas tienen la capacidad de secuestrar agentes
quimioterapéuticos y liberarlos de forma controlada durante un período
de una semana. TACE con perlas liberadoras de fármacos (TACE-DEB)
que utilizan microesferas calibradas portadoras de doxorrubicina ha
demostrado una administración de fármacos más sostenida y selectiva
520
para el tumor y una embolización permanente. Un estudio de fase II
aleatorizado que comparó los resultados a corto plazo de TACE-DEB y
TACE convencional indicó algunas ventajas de TACE-DEB en términos
de toxicidad y respuesta radiológica tumoral, particularmente en DIARIO
subgrupos frágiles, como Child-Pugh B y estado funcional> 0 pacientes,
521 DE
y en aquellos con tumores bilobares o recidivantes.
HEPATOLOGÍA
Sin embargo, el principal problema de seguridad que favoreció a TACE-
DEB fue la alopecia. Otro ECA comparó TACE-DEB y TACE
convencional en pacientes seguidos durante al menos dos años o hasta la
muerte. No hubo diferencias en la SG (las tasas de supervivencia a uno y
dos años fueron 86,2% y 56,8% después de TACE-DEB y 83,5% y
55,4% después de TACE convencional, respectivamente). No hubo
diferencias según la mediana del número de procedimientos (dos en cada
brazo), la estancia hospitalaria y la respuesta tumoral local y general
(mediana de TTP de nueve meses en ambos brazos). La incidencia y la
gravedad de los eventos adversos no difirieron entre los brazos, excepto
por el dolor posoperatorio, que fue más frecuente y severo después de la
522
TACE convencional. Este resultado fue confirmado por un
metaanálisis basado en siete estudios (693 pacientes) que demostraron
523
que los dos procedimientos tuvieron resultados equivalentes. Por el
contrario, un estudio retrospectivo ha demostrado que las lesiones
biliares, el bilioma intrahepático y el daño hepático global fueron
significativamente mayores con TACE-DEB que con TACE
524
convencional, especialmente en pacientes con cirrosis avanzada. En
consecuencia, en la actualidad no hay pruebas suficientes para
recomendar una técnica TACE sobre otra y la elección se deja al
operador.

Selección de pacientes
La indicación de TACE debe considerar la carga tumoral, la enfermedad
hepática subyacente y el estado funcional. Es poco probable que los
pacientes con un estado funcional en declive (Eastern Cooperative
Oncology Group PS ≥2) o con descompensación hepática grave (cirrosis
descompensada de Child-Pugh C o Child-Pugh B) se beneficien de la
TACE, que a menudo es perjudicial en estos pacientes. Función hepática
inadecuada, como bilirrubina sérica> 2 mg / dl y una
carga tumoral> 50% del volumen hepático total, aumenta el riesgo de
325,512
descompensación hepática después de TACE. Invasión
macrovascular
La unión de las ramas porta principales o la vena porta principal son
313
contraindicaciones para TACE. La alteración del flujo sanguíneo de
la vena porta (por ejemplo, un trombo en la vena porta, flujo sanguíneo
hepatófugo) se considera una contraindicación absoluta para TACE,
aunque puede realizarse de manera segura en pacientes con obstrucción
segmentaria o subsegmental de la vena porta si el tratamiento es
525
selectivo. . Sin embargo, no se recomienda TACE en pacientes con
invasión tumoral segmentaria de la vena porta. Dichas indicaciones
deben ser discutidas en sesiones de equipo multidisciplinar, a la luz de
TARE y tratamientos sistémicos alternativos de primera y segunda línea.
Los pacientes con anastomosis biliar-entérica o stent biliar tienen un
mayor riesgo de absceso hepático, por lo que deben preferirse otros
tratamientos. Dado que el estadio B de Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) representa un grupo heterogéneo de pacientes, se propuso una
subclasificación para seleccionar a los pacientes con más probabilidades
316
de beneficiarse del tratamiento con TACE. Según la información
disponible, los mejores candidatos son aquellos pacientes con
enfermedad uni o pauci-nodular sin invasión vascular ni metástasis, que
se encuentran asintomáticos y tienen un estadio de Child-Pugh ≤ B7. De
tal

pacientes, la mediana de supervivencia después de TACE en las series

293,314,315
modernas es de 40 a 50 meses.

Factores técnicos
Se recomienda la quimioembolización superselectiva para aumentar la
eficacia del tratamiento y minimizar el daño isquémico al tejido no
tumoral. Entonces, la identificación de los alimentadores tumorales es
crucial para apuntar mejor al tumor y obtener una necrosis completa. Se
puede realizar antes del procedimiento en TC con contraste de fase
arterial y es mejor en la suite angiográfica con angiografía 3D obtenida
con un detector de panel plano rotacional
 j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 211
Guías de práctica clínica
mostró un perfil de seguridad aceptable, pero no se ha demostrado una
538–540
eficacia concluyente. Del mismo modo, los resultados negativos
sistema (CT de haz cónico). Además, el software dedicado asistido por fueron
computadora puede ayudar a identificar los alimentadores de tumores.
526 obtenido para brivanib, un inhibidor de VEFGR2 y el fibroblasto
Las imágenes de TC de haz cónico con contraste mejoradas obtenidas
inmediatamente después de la TACE permiten evaluar el éxito del
tratamiento.

Programa de tratamiento
Hasta la fecha, no hay datos sólidos que sugieran que la TACE
programada a intervalos regulares sea más o menos eficaz para mejorar
la supervivencia del paciente que la TACE a demanda según la
evaluación de la respuesta tumoral. Sin embargo, la repetición de los
procedimientos TACE de acuerdo con un programa agresivo (es decir,
TACE cada dos meses) podría inducir insuficiencia hepática en una
527
proporción inaceptable de pacientes. Dada la mejora en las técnicas
de imagen para detectar tejido viable residual, en la actualidad un ciclo
posterior de TACE parece recomendado solo cuando el CHC viable
residual se documenta mediante imágenes con contraste, TC, en lugar de
planificarse por adelantado, independientemente del resultado de la
primera TACE. sesión.

Después del éxito inicial de la TACE, los tumores tratados ganan

vascularización y pueden volver a tratarse. La decisión sobre cuándo
debe interrumpirse la terapia TACE es compleja. En los últimos años, se
han propuesto varias puntuaciones para orientar la decisión de volver a
528–531
tratar. Lamentablemente, su aplicabilidad es controvertida y estos
sistemas de puntuación probablemente identifiquen a los pacientes que
fueron
pobres candidatos para TACE al inicio del estudio, como se define en
532–535
estas directrices. TACE no debe repetirse cuando sea sustancial
la necrosis no se logra después de dos rondas de tratamiento o cuando el
tratamiento de seguimiento no logra inducir una necrosis marcada en los
sitios que han progresado después de una respuesta tumoral inicial.
Además, la TACE no debe repetirse en caso de "progresión intratable"
definida como progresión tumoral asociada con un perfil clínico que
previene el retratamiento. Las definiciones de progresión intrahepática
pueden incluir progresión importante (compromiso hepático extenso,
metástasis extrahepática o invasión vascular), pero también progresión
intrahepática menor asociada con deterioro de la función hepática y
326
estado funcional. Finalmente, la doxorrubicina, como cualquier otra
antraciclina, puede inducir cardiotoxicidad. Se trata principalmente de
una miocardiopatía crónica dependiente de la dosis. La fracción de
eyección del ventrículo izquierdo debe controlarse mediante
ecocardiograma en pacientes que reciben múltiples sesiones de TACE y
2
la dosis acumulada no debe exceder los 450 mg / m.

Combinación de TACE y RFA

En pacientes con HCC, la combinación de TACE y ARF se asocia con
una SG significativamente más alta y una supervivencia libre de
recurrencia que la monoterapia con ARF, sin una diferencia significativa
en
complicaciones. Este beneficio es más importante en HCC de más de 3
480,536,537
cm de diámetro, sin embargo, la combinación de los dos
técnicas en la misma ocasión es bastante exigente en términos de
recursos.

Combinación de TACE y antiangiogénicos

La hipoxia local y la necrosis isquémica logradas por TACE dan como
resultado la activación de factores inducibles por hipoxia (HIF) y niveles
aumentados de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En
consecuencia, la combinación de TACE con agentes antiangiogénicos
podría constituir una estrategia eficaz para mejorar los resultados. El
sorafenib, que inhibe los receptores del receptor del factor de
crecimiento endotelial vascular, se ha evaluado ampliamente en
combinación con TACE. Esta terapia combinada tiene

receptor del factor de crecimiento, como adyuvante de TACE en
541
pacientes con CHC. Asimismo, Orantinib combinado con cTACE no
mejoró la supervivencia general en pacientes con carcinoma
542
hepatocelular irresecable.
Embolización transarterial
Cuatro metanálisis compararon los resultados de TACE frente a
517,543–545
TAE. Todos demostraron que el SO estaba estadísticamente
similar entre los dos grupos. Más recientemente, un ensayo aleatorizado
de 101 pacientes no encontró diferencias entre TACE y TAE en
términos de respuesta tumoral, supervivencia libre de progresión y
546
SG. pero casi la mitad de los pacientes reclutados se encontraban en
una etapa avanzada, lo que limita la confiabilidad de los resultados.
Estos resultados concuerdan con una revisión Cochrane sobre TACE que
aboga por ensayos con un poder estadístico más adecuado y con
518
protección contra sesgos. Sin embargo, el estándar de atención para
los pacientes con HCC intermedio es TACE en la gran mayoría de las
instituciones, mientras que muy pocas realizarán TAE únicamente.
Otras indicaciones de TACE
TACE también se utiliza en pacientes con CHC en estadio temprano
como puente al trasplante de hígado o cuando el trasplante de hígado, la
resección hepática y la ablación guiada por imágenes no son posibles, de
547
acuerdo con la estrategia de migración de estadio. En realidad, dos
encuestas,
uno italiano y otro internacional, han demostrado que TACE se usa
509,548
ampliamente fuera de los HCC intermedios. Ambos demonios
destacó que TACE representa una parte importante de la práctica clínica
diaria en pacientes con CHC en todo el mundo. Aunque TACE es la
opción de tratamiento de primera línea para el HCC en estadio
intermedio, en la vida real
aproximadamente el 40% de los TACE se realizan en etapas tempranas
o, más raramente, avanzadas.
293,314,315,546,549
Radioterapia interna selectiva
La radioterapia interna selectiva (SIRT), también llamada
radioembolización, se define como la infusión de sustancias radiactivas
550
como Lipiodol marcado con 131-yodo. o microesferas que contienen
511
itrio-90 (Y90) o agentes similares en la arteria hepática. Dada la
212 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
17.2 meses para pacientes en estadios intermedios y 10 meses
a 12 meses para pacientes en estadios avanzados con invasión de la vena
382,552–554
porta. Las tasas de respuesta objetiva oscilan entre el 35% y el
382,552,554
50%. Alrededor del 20% de los pacientes presentan toxinas
relacionadas con el hígado.
552
icidad y 3% de muerte relacionada con el tratamiento, pero los
eventos adversos no son más comunes ni más graves en los pacientes de
edad avanzada y la supervivencia no es más corta.
555
SIRT vs. sorafenib
Una de las indicaciones más comunes de SIRT es el tratamiento de
pacientes con CHC localmente avanzado. Dos ECA que compararon la
eficacia
La eficacia y seguridad en pacientes tratados con SIRT frente a
sorafenib han completado la inscripción de pacientes y se han
556,557
presentado. En
En ambos estudios, diseñados para la superioridad de SIRT, no se
alcanzó el criterio de valoración principal ya que no se observaron
diferencias estadísticamente significativas en la SG en poblaciones por
intención de tratar o por protocolo. En ambos estudios, la tasa de
respuesta tumoral fue significativamente mayor con SIRT, aunque este
hallazgo no se tradujo en una mayor supervivencia. En ambos ensayos,
la aplicabilidad de Y-90 se limitó al 72-77% de los pacientes debido a
hipervascularidad del HCC, las microesferas inyectadas
intraarterialmente se administran preferentemente al área que lleva el
tumor y emiten selectivamente radiación de alta energía y baja
penetración al tumor. Actualmente, la técnica más popular utiliza
microesferas de resina o vidrio recubiertas con Y90, un isótopo emisor
de ß. Este tratamiento requiere una estrecha colaboración entre
radiólogos intervencionistas, especialistas en medicina nuclear,
radiofármacos y físicos. Los pacientes se someten a una angiografía
preliminar de la arteria hepática y a un enrollamiento protector de las
ramas extrahepáticas si es necesario. En la misma sesión, se inyecta
albúmina macroagregada de 99Tc en la arteria hepática utilizando la
misma posición del catéter elegida para la sesión SIRT programada.
Cálculo de la dosis al tumor, dosis al hígado adyacente, La fracción de
derivación hepatopulmonar y la distribución del trazador se evalúan con
imágenes de TC con emisión de fotón único de albúmina
macroagregada. La derivación pulmonar grave y la captación
extrahepática contraindican el procedimiento. Los pacientes suelen ser
readmitidos para SIRT una o dos semanas después. La SIRT se realiza
en un abordaje lobular, sectorial o segmentario según el tamaño y la
ubicación del tumor. En pacientes con CHC desarrollado por
enfermedad hepática crónica, se desaconseja el tratamiento de hígado
completo en una sesión. Debido al efecto mínimamente embólico de las
microesferas Y90, el tratamiento se puede utilizar de forma segura en
pacientes con trombosis de la vena porta. Los pacientes suelen ser
readmitidos para SIRT una o dos semanas después. La SIRT se realiza
en un abordaje lobular, sectorial o segmentario según el tamaño y la
ubicación del tumor. En pacientes con CHC desarrollado por
enfermedad hepática crónica, se desaconseja el tratamiento de hígado
completo en una sesión. Debido al efecto mínimamente embólico de las
microesferas Y90, el tratamiento se puede utilizar de forma segura en
pacientes con trombosis de la vena porta. Los pacientes suelen ser
readmitidos para SIRT una o dos semanas después. La SIRT se realiza
en un abordaje lobular, sectorial o segmentario según el tamaño y la
ubicación del tumor. En pacientes con HCC desarrollado por
enfermedad hepática crónica, se desaconseja el tratamiento de hígado
completo en una sesión. Debido al efecto mínimamente embólico de las
microesferas Y90, el tratamiento se puede utilizar de forma segura en
551
pacientes con trombosis de la vena porta. Los estudios de cohortes
que informaron resultados a largo plazo mostraron una mediana de
supervivencia de 16,9 meses a
j
557
las contraindicaciones del tratamiento. En el ensayo SIRveNIB, La
supervivencia libre de progresión y el tiempo hasta la progresión fueron
significativamente mayores en el grupo SIRT que en el grupo de
556
sorafenib en la población tratada. En el juicio de SARAH, el número
total y medio de eventos adversos relacionados con el tratamiento por
paciente fue dos veces más frecuente con sorafenib que con SIRT,
incluidos los eventos adversos relacionados con el tratamiento de Grado
≥3. Sin embargo, no se informó el curso del evento adverso (tasa de
remisión en los dos brazos). Se está llevando a cabo un ECA cabeza a
cabeza de SIRT frente a sorafenib, y el valor añadido de sorafenib en
pacientes tratados con SIRT se está evaluando en otro ECA (ensayo
SORAMIC). Otro ensayo clínico de fase III (STOP-HCC) que evalúa la
radioembolización transarterial de itrio-90 (Thera-Sphere) antes de
sorafenib frente a sorafenib solo en el tratamiento de pacientes con HCC
irresecable está en curso. En la actualidad, el beneficio de supervivencia
de SIRT en comparación con sorafenib en el CHC avanzado aún no está
probado.
SIRT vs. TACE
Hasta ahora, todos los estudios que comparan SIRT con TACE han sido
retrospectivos con un pequeño número de pacientes. En comparación
con TACE, SIRT induce menos toxicidad (posiblemente debido a una
mejor selección de pacientes en los tratados con SIRT que en los tratados
con TACE), proporciona un tiempo de progresión significativamente
más largo y
mejor control tumoral, y mantiene una mayor calidad de vida, aunque no
proporciona una supervivencia más prolongada.
558–560
Lamentablemente,
su rendimiento es más exigente que el TACE y está menos disponible.
Otras indicaciones
Pocos estudios han evaluado la SIRT como un puente al trasplante de
hígado. En una serie pequeña, los pacientes tratados con SIRT
mostraron un mejor control tumoral y una mayor proporción recibió
trasplante de hígado que aquellos con TACE, lo que llevó a especular
que SIRT podría reducir el abandono de las listas de espera de
560
trasplantes. La SIRT también se ha probado en pacientes con CHC
resecable en el límite. Además de su efecto sobre el control del tumor,
SIRT podría preparar o seleccionar pacientes para la cirugía, ya que
induce una hipertrofia sustancial en el lóbulo del hígado contralateral al
561
objetivo.
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
Terapias sistémicas
Recomendaciones
El sorafenib es la terapia sistémica estándar de primera línea
para el CHC. Está indicado para pacientes con función hepática
bien conservada (Child-Pugh A) y con tumores avanzados
(BCLC-C) o tumores en estadio más temprano que progresan o
no son adecuados para terapias locorregionales (evidencia alta;
recomendación fuerte).
Se ha demostrado que lenvatinib no es inferior a sorafe-nib y
también se recomienda en la terapia de primera línea para el
CHC dada su aprobación. Está indicado para pacientes con
función hepática bien conservada (clase Child-Pugh A), buen
estado funcional y con tumores avanzados (BCLC-C sin
invasión de la vena porta principal) o aquellos tumores que
progresan o no son aptos para terapias locorregionales.
(evidencia alta; recomendación fuerte).
No se han establecido biomarcadores clínicos o moleculares
para predecir la respuesta a tratamientos sistémicos de primera o
segunda línea (evidencia moderada).
Se recomienda el regorafenib como tratamiento de segunda
línea para pacientes que toleran y progresan con sorafenib y
tienen una función hepática bien conservada (clase A de Child-
Pugh) y un buen estado funcional (evidencia alta;
recomendación fuerte). Recientemente, Cabozantinib ha
mostrado beneficios de supervivencia frente al placebo en este
contexto.
Según datos no controlados pero prometedores, la terapia
inmunológica con nivolumab ha recibido la aprobación de la
FDA en el tratamiento de segunda línea, a la espera de los datos
de fase III para la aprobación convencional. En la actualidad, los
datos no son lo suficientemente maduros para dar una
recomendación clara (evidencia moderada; recomendación
débil).
No se recomiendan los tratamientos que no alcanzaron sus
criterios de valoración en ensayos aleatorios. Se necesitan más
ensayos clínicos para confirmar las afirmaciones de no
inferioridad (Figura 10), o cualquier tendencia de mejor
resultado identificada en el análisis de subgrupos (evidencia
alta). Se está investigando la TARE en combinación con la
terapia sistémica.
Los pacientes en estadio BCLC D que no sean candidatos a
trasplante de hígado deben recibir apoyo paliativo, incluido el
manejo del dolor, la nutrición y el apoyo psicológico. En
general, no deben considerarse para ensayos clínicos (evidencia
baja; recomendación fuerte).
Patogenia molecular y dianas para terapias
Las terapias moleculares dirigidas han cambiado el panorama del
tratamiento del cáncer. Se han propuesto subclases moleculares de
carcinoma hepatocelular (CHC) como proliferación / no proliferación, y
los impulsores clave de este cáncer se han identificado después de
562
secuenciar más de 1.500 muestras en varios estudios. Los impulsores
más destacados (TERT, CTNNB1 y TP53) son mutaciones actualmente
no procesables. Dianas potenciales para terapias precisas con
anticuerpos monoclonales y tirosina quinasa
 j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 213
Guías de práctica clínica
Sorafenib, un multi-TKI oral, fue el primer fármaco que demostró un
beneficio de supervivencia en pacientes con CHC avanzado. Tras un
576
los inhibidores (TKI), como la amplificación de alta focal FGF19 o estudio de fase II inicial que muestra una señal de eficacia, Se realizó
VEGFA, tienen una prevalencia de menos del 10%.
563,564
Tres una gran investigación de fase III, doble ciego, controlada con placebo.
sistémicos
Los medicamentos han mostrado beneficios para la supervivencia en el
contexto de la fase III.
estudios para CHC avanzado, sorafenib y lenvatinib en tratamiento de
320–323
primera línea y regorafenib en segunda línea. Estas drogas
son inhibidores de múltiples quinasas, que anulan varias vías
simultáneamente. En ASCO GI en enero de 2018, un cuarto fármaco,
cabozan-tinib (60 mg VO una vez al día) mostró superioridad sobre el
placebo en el tratamiento de segunda y tercera línea con una
324
supervivencia general mejorada de 8,0 meses a 10,2 meses. Se han
informado señales prometedoras de eficacia en grandes estudios de fase
565
II con el inhibidor del punto de control nivolumab. Hasta ahora,
ningún estudio enriquecido con biomarcadores de prueba de concepto ha
demostrado la eficacia de la medicina de precisión en el CHC.

Tratamientos para el CHC avanzado

El carcinoma hepatocelular está reconocido como uno de los tipos de
tumores más resistentes a la quimioterapia, y hasta 2007 no se
recomendaba ningún fármaco sistémico para pacientes con tumores
avanzados, una situación sin precedentes en oncología. El sorafenib
surgió como el primer tratamiento sistémico eficaz en el CHC después
de 30 años de investigación y actualmente es el estándar de atención
320,321
para pacientes con tumores avanzados. Tras la aprobación de
sorafenib, se analizaron varias sustancias para determinar la no
inferioridad (bri-
566,567
vanib, linifanib) o superioridad (sunitinib, erlotinib más
568,569
sorafenib) pero la mayoría de ellos no alcanzó su primaria
570
punto final. Además, la quimioterapia sistémica con doxoru-bicina o
571
FOLFOX no demostró beneficios de supervivencia. Además, dos
recientes ensayos de superioridad de fase III que comparan
La radiación interna con microesferas de resina Y-90 frente a sorafenib
556,557
no alcanzó el criterio de valoración principal. Mientras tanto, la
fase III tri
como investigando brivanib, everolimus, ramucirumab y tivan-
tinib en la terapia de segunda línea no logró mostrar un mejor resultado
295,572–574
en comparación con el placebo. Toxicidad en el entorno de
El deterioro de la función hepática, la falta de eficacia de la sustancia en
investigación y un desequilibrio en los factores pronósticamente
relevantes en los diferentes brazos del estudio se han discutido como
575
razones del gran número de ensayos de fase III sin éxito.
Pasaron 10 años desde la aprobación de sorafenib para que un
segundo ensayo de fase III fuera positivo, definiendo un papel para otro
322
TKI, rego-rafenib, para los pacientes que progresaban con sorafenib.
Muy recientemente, se descubrió que lenvatinib, un inhibidor de la
tirosina quinasa anti-angiogénico, no es inferior al sorafenib, lo que
323
ofrece otra terapia inicial para los pacientes con CHC. Además, los
resultados positivos de cabozantinib frente a placebo en segunda línea
(ensayo CELESTIAL) se presentaron en enero de 2018 en ASCO
324
GI. Las altas expectativas caracterizan los ensayos en curso y
publicados recientemente que investigan los inhibidores de puntos de
control, el pilar actual de la oncología inmunitaria, como una nueva
opción de tratamiento para el CHC. Hasta ahora, solo existen datos no
controlados, sin embargo, las tasas de respuesta objetiva (15-20%) y la
mediana de supervivencia reportada (16 meses) para nivolumab, un
punto de control inmune programado para la proteína de muerte celular
1 (PD-1) inhi- mordedor, no se ven con otras terapias y suscitan la
esperanza de una rápida

ampliación del arsenal terapéutico en el CHC más allá de los inhibidores

565
de la tirosina quinasa.

Terapias de primera línea

Sorafenib

320
realizado, dando lugar a resultados positivos de supervivencia. En este
ensayo, la mediana de supervivencia global (SG) de los pacientes del
grupo de sorafenib fue de 10,7 meses en comparación con los 7,9 meses
del grupo de placebo (HR, 0,69; IC del 95%: 0,55 a 0,87; p = 0,00058),
lo que representa una disminución del 31%. en el riesgo relativo de
muerte. La magnitud del beneficio de supervivencia fue similar a la
demostrada en un ensayo de fase III paralelo realizado en la población
de Asia y el Pacífico, en el que la hepatitis B fue la principal causa de
321
CHC. El sorafenib es bien tolerado, los eventos adversos de grado 3
relacionados con el fármaco más comunes que se observan son diarrea y
reacciones cutáneas de manos y pies, que ocurrieron en 8 a 9% y 8 a
16% de los pacientes, respectivamente. La interrupción debido a eventos
adversos fue del 15% en el grupo de sorafenib y del 7% en el grupo de
placebo. Como resultado, sorafenib recibió la aprobación de las agencias
reguladoras en 2007. Tras la aprobación de sorafenib, varios ensayos de
fase III compararon sorafenib con agentes en investigación, lo que
resultó en una mediana de SG de alrededor de 10 meses (rango entre 6,5
y 11,8 mesesCuadro 5]). Además, varios estudios posteriores a la
comercialización produjeron datos de la vida real y
informaron una SG para pacientes con cáncer de hígado de la Clínica
Barcelona (BCLC) B de 15,6 a 20,1 meses y para BCLC-C de 8,4 a 13,6
577–580
meses.
El panel de expertos recomienda el uso de sorafenib como terapia
sistémica estándar para el CHC. Está indicado para pacientes con
función hepática bien conservada (clase A de Child-Pugh) y con tumores
avanzados, BCLC-C o tumores que progresan con terapias
locorregionales (concepto de migración de la etapa de tratamiento). No
se puede hacer una recomendación clara en pacientes con Child-Pugh B,
aunque los estudios de cohortes han informado un perfil de seguridad
581,582
similar en pacientes de esta clase sin descompensación, cómo-
Nunca, el resultado informado para los pacientes Child-Pugh B del
583
ensayo no intervencionista GIDEON fue pobre. El tratamiento con
sorafenib debe mantenerse al menos hasta la progresión radiográfica, y
214 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
disminución del peso (8% frente al 3%), disminución del recuento de
plaquetas (6% frente al 3%), aumento de la aspartato aminotransferasa
(5% frente al 8%), disminución del apetito (5% frente al 1%), diarrea
(4% vs.4%) y eritrodisestesia palmoplantar (3% vs.11%). La mediana de
tiempo con lenvatinib y sorafenib fue de 5,7 meses y 3,7 meses,
respectivamente. Estos resultados indican que lenvatinib es un fármaco
activo que proporciona beneficios clínicamente significativos a los
pacientes con CHC avanzado o aquellos que progresan a la
323
quimioembolización. El diseño de etiqueta abierta dificulta la
interpretación de otras diferencias relacionadas con los resultados
informados por los pacientes. No se dispone de estudios de coste-
efectividad que comparen ambos fármacos. En resumen, el panel
recomienda su uso en las poblaciones indicadas una vez que el fármaco
sea aprobado por las agencias reguladoras.
Tratamientos sin beneficio en primera línea
Sunitinib es un multi-TKI oral aprobado para el tratamiento del
carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal y
tumores neuroendocrinos pancreáticos. Un ensayo de fase III
aleatorizado, multicéntrico y de etiqueta abierta, controlado con
sorafenib, se interrumpió prematuramente por cuestiones de seguridad y
razones de inutilidad.
568
Actualmente, este medicamento no se
recomienda para el tratamiento del CHC.
El alaninato de brivanib, un VEGFR oral y FGFR TKI, se evaluó en
dos estudios de fase II en pacientes de primera y segunda línea con CHC
en estadio avanzado. La mediana de SG fue de 10 meses en el grupo
tratado de primera línea y de 9,8 meses en el grupo tratado de segunda
585
línea, con eventos adversos manejables. Tres ensayos de fase III que
más allá de ese punto se recomienda un tratamiento de segunda línea con
regorafenib.
El sorafenib se ha probado en el entorno adyuvante después de la
resección o ablación local completa para las etapas tempranas de HCC y
en combinación con quimioembolización para etapas
394,538,540
intermedias. Estos ensayos no apoyaron el uso de sorafenib
como agente adyuvante ni en combinación con TACE.
Lenvatinib
Lenvatinib es un inhibidor de múltiples quinasas oral que se dirige al
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1-3);
receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1-4); receptor
de factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDFGRa), RET y
584
KIT. Lenvatinib se investigó en un ensayo abierto, de fase III,
multicéntrico y de no inferioridad en el que participaron pacientes (dos
tercios de la región de Asia y el Pacífico) con CHC avanzado (excluida
la invasión de la vena porta principal y> 50% del tumor en el hígado
total. ocupación de volumen), Child-Pugh A, estado funcional 0/1,
aleatorizado a lenvatinib (peso corporal ≥60 kg: 12 mg / día; <60 kg: 8
mg / día) vs.sorafenib (Cuadro 5). El estudio alcanzó su criterio de
valoración principal de no inferioridad en la SG (mediana de SG:
lenvatinib, 13,6 meses frente a sorafenib, 12,3 meses; razón de riesgo
[HR]: 0,92; IC del 95%: 0,79-1,06). Lenvatinib también mejoró la
supervivencia libre de progresión (7,4 meses frente a 3,7 meses con
sorafenib) y TTP (8,9 meses frente a 3,7 meses con sorafenib). En
términos de respuesta, la tasa de respuesta objetiva definida por los
Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos
(mRE-CIST) fue significativamente mejor para lenvatinib (24,1% frente
a 9,2% de sor-afenib; p <0,001). Los TEAE de grado ≥3 fueron más
frecuentes con lenvatinib que con sorafenib (57% frente a 49%,
respectivamente). Los EA de grado 3/4 relacionados con el tratamiento
más frecuentes con lenvatinib y sorafenib, respectivamente, fueron
hipertensión (23% frente a 14%),
j
566
probaron brivanib en primera línea cegados al sorafenib, en segunda
572 541
línea cegado al placebo y en combinación con quimioembolización
resultó en resultados negativos para los criterios de valoración primarios.
Linifanib, un TKI oral dirigido a VEGF y PDGF, y ramu-cirumab,
586
un anticuerpo monoclonal contra VEGFR2 falló en
estudios de fase III en indicaciones de primera y segunda línea,
295,567
respectivamente. Otros nuevos agentes anti-angiogénicos, como
vata-
lanib, axitinib y cediranib se encuentran en etapas muy tempranas de
investigación. Otras moléculas como los inhibidores de c-MET,
inhibidores de MEK (MAP2K1), factor de crecimiento transformante
beta (TGFb) e inhibidores de la quinasa 2 de Janus (JAK2) se están
587
probando en las primeras investigaciones clínicas.
Quimioterapia
El problema del uso de la quimioterapia en el CHC se deriva de la
coexistencia de dos enfermedades. La cirrosis puede alterar el
metabolismo de los fármacos quimioterapéuticos y aumentar su
toxicidad. Además, algunas complicaciones relacionadas con la
quimioterapia, como las infecciones sistémicas, son particularmente
graves en pacientes inmunodeprimidos, como los cirróticos. También se
ha demostrado que el HCC es quimioresistente a las quimioterapias más
comunes,
que como agentes únicos han provocado modestas respuestas
310.588–590
antitumorales. Se ha evaluado la doxorrubicina sistémica.
en más de 1.000 pacientes en ensayos clínicos con una tasa de respuesta
objetiva de alrededor del 10% y beneficios de supervivencia negativos o
no concluyentes. Además, un ensayo reciente de fase III que combinó
doxorrubicina y sorafenib frente a sorafenib solo no alcanzó su criterio
de valoración principal. La adición de doxorrubicina al sorafenib resultó
570
en una mayor toxicidad pero no mejoró la SG (Cuadro 5).
 Otros tres regímenes también han mostrado resultados negativos:
régimen PIAF (cisplatino / interferón aRégimen 2b / Doxorrubicina /
Fluorouracilo-PIAF), FOLFOX y quimioterapia intraarterial hepática
(HIAC) con cisplatino y 5-FU. El ensayo de fase III que comparó PIAF
frente a doxorrubicina mostró una mediana de supervivencia de 8,67
meses y 6,83 meses, respectivamente, sin diferencias entre los grupos.
PIAF se asoció con una tasa significativamente mayor de mielotoxicidad
en comparación con la doxorrubicina y relacionada con el tratamiento
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
590
mortalidad del 9%. Un segundo ensayo controlado aleatorio (ECA)
realizado en Asia comparó la eficacia del régimen FOLFOX que
combina 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino frente a la
doxorrubicina sola. Este estudio incluyó a 371 pacientes con CHC
avanzado no operable o metastásico Child-Pugh A / B (BCLC-B / C).
Hubo una tendencia no significativa a favor del grupo FOLFOX
(mediana de supervivencia de 6,4 meses frente a 4,9 meses;
p = 0,07) asociado con un mejor tiempo de progresión
571
(2,9 meses frente a 1,7 meses). Finalmente, HIAC con cisplatino y 5-
FU combinado con sorafenib no alcanzó el criterio de valoración
principal de una mejor supervivencia en comparación con sorafenib solo
(Cuadro 5) La quimioterapia para el CHC en pacientes no cirróticos es
591
un área poco explorada. Por lo tanto, teniendo en cuenta la evidencia
disponible, la quimioterapia sistémica no se recomienda para el
tratamiento del CHC, ni como un régimen de control para ningún ensayo
debido a sus efectos tóxicos bien conocidos, aunque el panel reconoce
que la selección de pacientes y el diseño del ensayo inapropiados han
contribuido al fracaso del desarrollo de fármacos adecuados para la
quimioterapia. La quimioterapia para el HCC en pacientes no cirróticos
591
debe investigarse más a fondo.
Compuestos hormonales
Los compuestos hormonales no han mostrado beneficios de
supervivencia en el HCC. Un metanálisis de siete ECA que compararon
el tamoxifeno con el tratamiento conservador, que incluyó a 898
pacientes, no mostró efectos antitumorales ni beneficios para la
310
supervivencia del tamoxifeno.
Posteriormente se informaron dos ECA grandes que evaluaron el
592,593
tamoxifeno con resultados negativos en términos de supervivencia.
Por lo tanto, este
se desaconseja el tratamiento en el CHC avanzado. No se recomienda la
594
terapia antiandrógeno.
Otros tratamientos
Un ECA grande comparó el seocalcitol, una molécula anti-prolifadora
similar a la vitamina D, con placebo en 746 pacientes y no mostró
diferencias en la SG (9,6 meses de seocalcitol frente a 9,2 meses de
311
placebo). Por último, también se informaron resultados negativos con
595
un inhibidor de la tubulina (T-67) en un gran ECA multicéntrico.
Terapias de segunda línea
Regorafenib
Regorafenib es un inhibidor de múltiples quinasas oral que bloquea la
actividad de las proteínas quinasas involucradas en la angiogénesis, la
596
oncogénesis y el microambiente tumoral. Regorafenib (160 mg VO
una vez al día 3 semanas con / 1 semana sin) mostró beneficios de
supervivencia en comparación con placebo en el ensayo de fase III
RESORCE en pacientes con CHC que toleraron y progresaron con
322
sorafenib (Cuadro 5). El ensayo incluyó pacientes con buena función
hepática (Child-Pugh A) que previamente toleraron sorafenib (definido
como recibir sorafenib ≥ 400 mg al día durante al menos 20 de los
últimos 28 días de tratamiento). Este último evitó una toxicidad
inesperada ya que sorafenib y regorafenib tienen un perfil de seguridad
comparable. Se alcanzó el criterio de valoración principal de SG y
regorafenib mejoró la mediana de SG de 7,8 meses con placebo a 10,6
meses (HR 0,63; IC del 95%: 0,50–0,79); p <0,0001). La respuesta
radiográfica objetiva fue del 10,6% (mRECIST; 6,6% RECIST 1.1) y la
tasa de control de la enfermedad fue del 65,2% (mRECIST; 65,7%
RECIST 1.1). Los eventos adversos fueron manejables y consistentes
con el perfil de seguridad conocido de regorafenib, los principales
eventos adversos fueron la reacción mano-pie-piel, fatiga e hipertensión.
La mediana de tiempo con regorafenib o placebo fue de 3,6 meses y 1,9
meses, respectivamente. La FDA y la EMA han aprobado el regorafenib
en pacientes con HCC que han sido tratados previamente con sorafenib.
El panel recomienda rego-rafenib para esta indicación.
 j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
Guías de práctica clínica
Inmunoterapia
El reciente éxito de los inhibidores de puntos de control en diferentes
tumores ha estimulado varios ensayos clínicos en curso de diferentes
inhibidores de puntos de control en el CHC. El más avanzado es
nivolumab, que se dirige a PD-1 y se ha probado en un ensayo de
aumento y expansión de dosis en pacientes con CHC avanzado. La
interferencia de nivolumab con el receptor PD-1 restaura la actividad
antitumoral mediada por células T. Un gran estudio de fase II en
pacientes en primera línea (n = 80) y segunda línea (n = 182) ha
informado recientemente resultados prometedores en términos de SG,
respuesta objetiva y duración de la respuesta. Este ensayo evaluó a 48
pacientes en escalada de dosis y 214 en la fase de expansión de dosis. La
tasa de respuesta objetiva fue del 20% (IC del 95%: 15-26) en los
pacientes tratados en la fase de expansión de la dosis (nivolumab 3 mg /
kg) y la mediana de supervivencia fue cercana a los 16 meses en los
pacientes de segunda línea. La expresión de PD-L1 no predijo la
respuesta y la eficacia fue similar en diferentes etiologías. El perfil de
seguridad de nivolumab fue manejable y consistente en todas las
cohortes de pacientes y fue similar al observado en otros tipos de
tumores. Los síntomas más comunes son fatiga, prurito, diarrea y
565
enzimas hepáticas elevadas. Como consecuencia de estos resultados,
la FDA otorgó la aprobación condicional de nivolumab en la terapia de
segunda línea, con la aprobación convencional pendiente de los
resultados de fase III que comparan nivolumab con sorafenib en
pacientes sin tratamiento previo.
Cabozantinib
Cabozantinib es un inhibidor de MET, VEGFR2 y RET aprobado para
cáncer de tiroides y riñón que mostró actividad clínica en una fase
II estudio de suspensión en pacientes con CHC avanzado en tratamiento
597
de segunda o tercera línea. El ensayo de fase III CELESTIAL que
compara cabozantinib (60 mg al día) con placebo en el tratamiento de
segunda línea del CHC avanzado (Child-Pugh A, ECOG PS 0/1) se
detuvo en el segundo análisis intermedio de eficacia. En enero de 2018,
se informó en ASCO GI una mejora de la supervivencia general de 8.0
324
meses con placebo a 10.2 meses.
Tratamientos que fallaron en segunda línea
Everolimus, un inhibidor de la vía mTOR, se probó (7,5 mg OD) frente
a placebo en una proporción de 2: 1 en un ensayo de fase III, que
incluyó a 546 pacientes. El ensayo no alcanzó el criterio de valoración
573
principal de una mejor supervivencia. (Cuadro 5).
Brivanib se comparó con placebo en una proporción de 2: 1 en 395
pacientes intolerantes (13%) o progresando (87%) con sorafenib. La
mayoría eran PS 0, Child-Pugh A, 2/3 tenían metástasis extrahepáticas y
menos de un tercio de invasión vascular. El ensayo no mostró
diferencias en la supervivencia entre brivanib y. placeboCuadro 5),
572
a pesar de una mejora en mTTP y en la tasa de respuesta objetiva.
Ramucirumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGFR-2, se
comparó con placebo (proporción 1: 1) en un ensayo de fase III
aleatorizado, doble ciego, que incluyó a 565 pacientes que progresaban
295
con sorafenib. El estudio no alcanzó el criterio de valoración principal
(Cuadro 5). El perfil de seguridad fue el esperado con un fármaco
antiangiogénico y se consideró manejable. Un análisis de subgrupos
preespecificado de pacientes con alfa-fetoproteína basal alta (> 400 ng /
ml) mostró una supervivencia significativamente mejor con
ramucirumab que con placebo (7,8 meses frente a 4,2 meses; HR 0,67;
IC del 95%: 0,51 a 0,90 ). Para explorar este concepto, otra fase
III El ensayo (REACH-2) está actualmente en curso para esta población
específica. Según un comunicado de prensa del 4 de abril de 2018, el
estudio REACH-2, que investigaba Ramucirumab en segunda línea en
pacientes con CHC y AFP ≥ 400, alcanzó su criterio de valoración
principal,
demostrando una mejora estadísticamente significativa en la
supervivencia global. Esto agregará Ramucirumab a Regorafenib y
Cabozantinib como opción de tratamiento de segunda línea en el HCC
en estadio avanzado.
El tivantinib, un inhibidor de la tubulina, se probó en la fase III
después de mostrar una señal de eficacia en un análisis de subgrupos de
598
un estudio aleatorio de fase II en segunda línea. El ensayo de fase III
fue el primer estudio de HCC impulsado por biomarcadores (tumores
con niveles elevados de MET por inmunostensión). El estudio fue
negativo (Cuadro 5).
Ensayos en curso
Aparte del ensayo de fase III que comparó nivolumab frente a sorafenib
en la terapia de primera línea y pembrolizumab frente a placebo en la
terapia de segunda línea, actualmente se encuentran en curso varios
estudios controlados. Los datos de fase II sobre pembrolizumab
(KEYNOTE-224) mostraron una tasa de respuesta objetiva del
599
16,3%; la inscripción para el RCT (NOTA CLAVE-240) está en
curso.
Cuidados paliativos y de mejor apoyo
Recomendaciones
En el CHC con cirrosis, se puede utilizar acetaminofén
(paracetamol) hasta 3 g / día para el tratamiento del dolor de
intensidad leve. Siempre que sea posible, deben evitarse los
antiinflamatorios no esteroides en pacientes con cirrosis
subyacente. Los opioides se pueden utilizar para el manejo del
dolor de intensidad intermedia o severa, prestando atención para
evitar proactivamente el estreñimiento (evidencia baja;
recomendación débil).
Las metástasis óseas que causan dolor o un riesgo significativo
de fractura secundaria espontánea se benefician de la
radioterapia paliativa (evidencia baja).
En pacientes con cirrosis avanzada, el uso de fármacos
psicoactivos y, en particular, de benzodiazepinas para tratar la
angustia psicológica se asocia con un mayor riesgo de caídas y
lesiones y un estado mental alterado. Por lo tanto, se debe tener
mucha precaución al usarlos en pacientes con CHC y disfunción
hepática cirrótica (evidencia baja; recomendación fuerte).
Se recomienda apoyo psico-oncológico y nutrición adecuada
según la condición del paciente (evidencia baja; recomendación
fuerte).
Debido al pésimo pronóstico de los pacientes con CHC terminal,
según la definición del sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC),
264
con una esperanza de vida de unos 3-4 meses, el manejo de la
enfermedad en etapa terminal es solo sintomático y no está indicado
ningún tratamiento dirigido contra el tumor. Estos pacientes deben
recibir apoyo paliativo que incluya el manejo del dolor, la nutrición y el
600
apoyo psicológico.
Manejo de síntomas
Los síntomas que no se alivian tienen un efecto negativo sobre el estado
601
funcional, los estados de ánimo y la calidad de vida. El manejo eficaz
de los síntomas permite que los pacientes y sus familias se concentren en
mantener la esperanza, reafirmar conexiones importantes y lograr un
600
sentido de realización. El cuadro clínico de
j
216 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
614
calidad de vida o del estado funcional de los pacientes. Se debe
considerar la intervención nutricional en casos de baja ingesta energética
durante un período de tiempo más prolongado. Dado que los pacientes
con CHC terminal también pueden tener retención de líquidos y ascitis y
Los pacientes con CHC terminal es particularmente complejo, como
están muy sujetos
resultado de una combinación de síntomas derivados tanto de su
enfermedad hepática cirrótica en etapa terminal como del efecto de un
602
tumor grande.
601.603
Se ha informado que el dolor es el síntoma más común (65%),
que se originan en diversas etiologías que incluyen
adherencias inflamatorias, distensión capsular hepática y causas
musculoesqueléticas (inmovilidad, metástasis). Dado que los pacientes
con CHC a menudo padecen cirrosis hepática subyacente, los médicos
se enfrentan a problemas particulares en la prescripción de analgésicos,
a diferencia de la mayoría de los demás entornos oncológicos.
Para el dolor de intensidad leve, el acetaminofén (paracetamol) es el
fármaco preferido, por administración oral o intravenosa hasta una dosis
total de 3 g / día. De hecho, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
se asocian con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal,
descompensación de la ascitis y
nefrotoxicidad, particularmente en pacientes con hipertensión portal
600,604,605
clínicamente significativa y debe evitarse.
En caso de dolor de moderado a severo, que por lo general no se
controla suficientemente con acetaminofeno, los opioides son los
fármacos de elección. Sin embargo, el metabolismo de los opioides
puede verse profundamente afectado por la cirrosis hepática y los
pacientes tratados con opioides tienen un mayor riesgo de estreñimiento
606
y, en consecuencia, de encefalopatía hepática. Por lo tanto, la
prescripción de opioides debe asociarse de inmediato con un programa
600
de purga, sin esperar a que ocurra un estreñimiento severo. En
particular, pueden resultar útiles los tratamientos farmacológicos que
incluyen laxantes osmóticos. Con este fin, el uso de naltrexona podría
ser útil. La naltrexona es un antagonista puro del receptor de opioides,
bien absorbido por vía oral, pero sujeto a un importante metabolismo de
primer paso, con estimaciones de biodisponibilidad oral que oscilan
entre el 5 y el 40%: esto conduce a una mayor actividad a nivel del
607
tracto gastrointestinal en lugar de sistémica. . Por lo tanto, parece un
agente conveniente que se combina con opioides para limitar el
estreñimiento, como se demostró en otras poblaciones.

ciones críticamente vulnerables al estreñimiento inducido por opioides,

como la enfermedad de Parkinson y los pacientes de edad
608,609
avanzada. Sin embargo, ade-
Hasta el momento no se han realizado estudios cuantitativos de
naltrexona en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, lo que
no excluye un uso prudente.
Cuando el dolor es generado por metástasis óseas bien identificadas
(no difusas) o cuando una metástasis ósea lítica se considera de alto
riesgo de fractura espontánea, especialmente debido a la carga de peso
corporal (por ejemplo, en huesos largos de las extremidades inferiores o
610
en la columna), Está indicada la radioterapia paliativa. Se utilizó una
dosis media de radiación de 40 Gy (rango, 20 a 66 Gy), con varios
tamaños de fracción (rango, 2,0 a 6,0 Gy) en 91 pacientes con HCC y
metástasis en la columna, lo que proporcionó tasas de respuesta al dolor
611
del 81%. Sin embargo, se podría proponer incluso una única sesión
paliativa de irradiación en pacientes con el pronóstico esperado más
corto. Tales terapias no interfieren con la función hepática y pueden
aliviar temporalmente el dolor y reducir o retrasar el riesgo de fracturas
espontáneas.

Los pacientes con cirrosis descompensada suelen sufrir pérdida de

peso y atrofia muscular. Estos problemas son multifactoriales y su
patogenia incluye tanto una ingesta calórica deficiente como alteraciones
en la absorción y metabolismo de los nutrientes ingeridos. Estado
nutricional, evaluado a través de la masa de los músculos psoas, por
612
ejemplo, se ha encontrado que se asocia de forma independiente con
613
la supervivencia global en pacientes con CHC avanzado y su
evaluación es importante para identificar el riesgo de deterioro de la
 DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
En caso de infecciones, se debe preferir la suplementación oral a la
600
administración intravenosa.
La asistencia de un dietista con experiencia en enfermedades
hepáticas podría ser muy valiosa, aunque las intervenciones terapéuticas
deben considerar la situación individual y las necesidades del paciente.
Finalmente, la carga psicológica no debe descuidarse ni
subestimarse. De hecho, se describió que los pacientes con CHC
mostraban el tercer nivel más alto de angustia psicológica o depresión
615
entre los pacientes diagnosticados con otros 14 tipos de cáncer. El
cuidado de pacientes moribundos puede ser un desafío para los médicos
y puede provocar fuertes reacciones emocionales. Varias intervenciones
educativas que centran la atención en los médicos
La respuesta emocional a sus pacientes les enseña estrategias de
616,617
afrontamiento efectivas. Se necesita más investigación para
encontrar formas de integrar
traslade estas estrategias a la formación sanitaria y la educación médica
continua. Sin embargo, vale la pena repetir que las benzodi-azepinas
deben evitarse siempre que sea posible o utilizarse con extrema
precaución en pacientes con cirrosis avanzada subyacente, dado el
riesgo de una precipitación más fácil del estado mental alterado hasta el
coma que en la población no cirrótica. Incluso cuando tales efectos
permanecen aparentemente subclínicos, se observó una mayor tasa de
caídas después de ajustar la contribución de la encefalopatía con un
618
riesgo triplicado de lesiones relacionadas con las caídas. El último
evento adverso también se informó para otros fármacos psicoactivos,
618
posiblemente debido a una farmacocinética alterada.
Red de cuidados paliativos
Los cuidados paliativos (CP) tienen objetivos de cuidados de apoyo
bien definidos relacionados con la optimización de la calidad de vida y
la atención de las necesidades de información sobre la enfermedad y el
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
pronóstico, junto con el control de los síntomas, el apoyo psicosocial y
619
el cuidado espiritual del paciente y su familia.
A pesar del creciente número de personas que mueren a causa de
enfermedades hepáticas en etapa terminal, se informa poco sobre el
desafío y las implicaciones prácticas de los pacientes en etapa terminal,
así como sobre las dificultades que enfrentan los pacientes, las familias y
los proveedores de servicios.
El momento de activación de la red de PC sigue siendo uno de los
puntos más indefinidos. Las pautas clínicas de la Red Nacional Integral
del Cáncer (NCCN) respaldan la incorporación de la CP en el
tratamiento del cáncer en el momento del diagnóstico,
620
independientemente del estadio. El cuidado de hospicio, que es un
componente del CP, es apropiado para aquellos cuya esperanza de vida
es menor a seis meses, lo que implica que la mayoría de los pacientes
que progresan bajo la última línea posible de terapia para el CHC
avanzado deben ser evaluados para cuidados de hospicio.
La "pregunta sorpresa" es una herramienta simple e innovadora para
reconocer a los pacientes que se beneficiarían más de las medidas de CP.
La "pregunta sorpresa" le pregunta al médico de atención primaria y / o
comunitaria "¿Le sorprendería que el paciente falleciera dentro de un
intervalo de tiempo definido (corto) (por ejemplo, siete días, treinta días
o un año)?". Un estudio prospectivo mostró que los médicos podían
evaluar a los pacientes con cáncer para una supervivencia de siete o
treinta días utilizando preguntas sorpresa con una sensibilidad del 90% o
más, aunque el valor predictivo positivo no era muy preciso. Por lo
tanto, si la respuesta a la pregunta sorpresa es no, el proveedor debe
621
iniciar medidas paliativas primarias con el paciente.
En el estudio más grande hasta la fecha sobre PC terminal en HCC
(realizado en una población taiwanesa), Hwang y sus
622
colegas compararon 729 pacientes con CHC terminal que recibieron
cuidados paliativos para pacientes hospitalizados y 729 controles
emparejados seleccionados de 2482 pacientes con CHC que recibieron
atención habitual. Los opioides se utilizaron con más frecuencia en el
grupo de cuidados paliativos que en el grupo de cuidados habituales
(72,7%
j
217
Guías de práctica clínica

Tabla 5. Ensayos clínicos de fase III que prueban terapias y dispositivos moleculares dirigidos en el CHC avanzado.
Juicio Drogas norte SG mediana (meses) Razón de riesgo (IC del 95%) valor p
Primera linea
AGUDOa
Sorafenib 299 10,7 0,69 <0,001
Placebo 303 7,9 (0,55-0,87)
a
Asia-Pacífico
Sorafenib 150 6.5 0,68 0,01
Placebo 76 4.2 (0,5-0,93)
B
SUN1170
Sunitinib 530 7,9 1.3 0,001
Sorafenib 544 10,2 (1,13-1,5)
BRISK-FLB
Brivanib 577 9.5 1.07 0,31
Sorafenib 578 9,9 (0,94-1,23)
B
LUZ
Linifanib 514 9.1 1.046
Sorafenib 521 9,8 (0,896-1,221)
B
BUSCAR
Sorafenib + Erlotinib 362 9.5 0,92 0,2
Sorafenib 358 8.5 (0,781-1,106)
REFLEXIONAR /
a
Estudio304
Lenvatinib 478 13,6 0,92
Sorafenib 476 12,3 (0,79-1,06) <0.05
B
ALIANZA
Sorafenib + doxo 173 9.3 1.06 ns
Sorafenib 173 10,5 (0,8-1,4)
SILIUSB
Sorafenib + HIAC 88 11,8 1 ns
Sorafenib 102 11,8 (0,7-1,4)
SARAHB
SIRT (Y-90) Total 459 8 1,15 ns
Sorafenib 9,9 (0,94–1,41)
B
SIRveNIB
SIRT (Y-90) 182 8.8 1.12 ns
Sorafenib 178 10 (0,88–1,42)
Segunda linea
BRISK-PSB
Brivanib 263 9.4 0,89 0,33
Placebo 132 8.2 (0,69-1,15)
B
EVOLVE-1
Everolimus 362 7,6 1.05 0,68
Placebo 184 7.3 (0,86-1,27)
B
ALCANZAR
Ramucirumab 283 9.2 0,86 0,13
Placebo 282 7,6 (0,72–1,05)
RECURSOSa
Regorafenib 379 10,6 0,63 <0,001
Placebo 194 7.8 (0,50–0,79)
METIV-HCCB
Tivantinib 226 8.4 0,97 ns
Placebo 114 9.1 (0,75-1,25)
a
CELESTIAL
Cabozantinib 467 10,2 0,76 0,0049
Placebo 237 8.0 (0,63-0,92)
El superíndice ay el superíndice b indican ensayos positivos y negativos, respectivamente. HCC, carcinoma hepatocelular; SG: supervivencia global. HCC, carcinoma
hepatocelular.

vs.25.5%, p <0.001), mientras que la duración de la hospitalización (8 ±
7.7 días vs.14.1 ± 14.3 días, p <0.001), procedimientos agresivos (todos
p <0.005) y gastos médicos (todos p < 0,001) fueron significativamente
menores en el grupo de cuidados paliativos.
Sin embargo, la PC todavía tiene una aplicación deficiente en la
práctica clínica diaria. Como se muestra en un estudio retrospectivo
623
realizado en un centro de atención terciaria de Ameri-can,
Intervenciones de CP para pacientes con
HCC avanzado fueron infrecuentes. Específicamente, de 141 pacientes
identificados con CHC avanzado, solo 15 (10,6%) tuvieron alguna
intervención de CP. Aún más preocupante, el 70% de las personas con
enfermedad hepática en etapa terminal mueren en el hospital, en
624
comparación con el 55% de la población general.
Para los pacientes con CHC en etapa terminal, se debe realizar una
evaluación integral, que considera la derivación a

218 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
PC de la comunidad y equipos de condiciones a largo plazo. Los
estudios futuros que mejoren la identificación de los pacientes críticos y,
por tanto, la integración del CP en el manejo de los pacientes con CHC
serán de gran beneficio para esta frágil y desafortunada población.
Diseño de prueba y criterios de valoración
Recomendaciones
Para los ensayos clínicos de fase III que prueban tratamientos
primarios (ya sean terapias locorregionales o sistémicas), el
criterio de valoración principal debe ser la SG, mientras que
para las terapias adyuvantes después de la resección / ablación
debe ser la supervivencia sin recurrencia o el tiempo de
respuesta (recomendación fuerte).
Cuando se prueban tratamientos neoadyuvantes para pacientes
en la lista de espera de trasplante de hígado, se recomiendan
como criterios de valoración la SG, las muertes relacionadas con
el cáncer y las tasas de abandono de la lista de espera
(recomendación fuerte).
No existen criterios de valoración sustitutos óptimos capaces de
recapitular la SG en el HCC. TTP y PFS no se sugieren como
criterios de valoración principales (evidencia alta;
recomendación débil).
La TRO, en particular la respuesta completa de mRECIST, se
correlaciona con la SG en pacientes tratados con ablación
térmica y TACE (evidencia alta). Para los ensayos de fase II que
prueban TACE o ablación térmica, la ORR y la respuesta
completa pueden considerarse como criterios de valoración
primarios, respectivamente (recomendación débil). Por el
contrario, no se ha demostrado de manera sólida que la TRO y
la tasa de control de la enfermedad se correlacionen con la SG
en pacientes que reciben terapias sistémicas.
Los estudios de fase II que prueban terapias sistémicas deben
ser aleatorizados y deben apuntar a la SG como criterio de
valoración principal (recomendación fuerte). La ORR, TTP y la
supervivencia libre de recurrencia se pueden evaluar como
criterios de valoración secundarios.
Uso de RECIST1.1. y mRECIST se sugiere para la evaluación
de la respuesta en el HCC tratado con terapia sistémica
(recomendación débil). Se está investigando el uso de cambios
en los niveles de biomarcadores séricos para evaluar la respuesta
(es decir, niveles de AFP).
La selección de la población objetivo para los ensayos clínicos
debe utilizar el sistema de estadificación BCLC, la clase Child-
Pugh y el estado funcional ECOG (recomendación fuerte).
La estratificación de los factores pronósticos antes de la
aleatorización es fundamental en los estudios aleatorizados y se
recomienda (evidencia alta; recomendación fuerte).
El grupo de control de los estudios aleatorizados de fase II y III
debe ser el estándar de atención establecido en las guías
actuales. Cuando no se dispone de un estándar de atención
(ensayos con adyuvantes, ajuste de tercera línea), se recomienda
un brazo de control con placebo (recomendación fuerte).
Se recomienda una biopsia de hígado y una muestra de sangre
por adelantado para los ensayos clínicos y de diagnóstico
(recomendación fuerte).
j
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
Puntos finales
Sobrevivencia promedio
La supervivencia general (SG), que captura el tiempo desde la
asignación aleatoria hasta la muerte, es el criterio de valoración más
importante en la investigación de oncología y CHC, y no está sujeto al
sesgo del investigador. Las agencias reguladoras confían en la SG como
el criterio principal de valoración para la aprobación de fármacos en
625
oncología, y se recomendó como criterio de valoración principal para
1
la investigación del CHC en nuestras guías anteriores. El panel de
expertos recomienda la SG como el criterio de valoración principal para
los estudios de fase III en etapas intermedias y avanzadas en las líneas
de tratamiento de primera línea y consecutivas a partir de entonces.
Además, este panel considera que la SG también puede recomendarse
como criterio de valoración principal en los estudios de fase II en casos
avanzados, debido a las controversias actualmente no resueltas con
respecto a los criterios de valoración sustitutos de SG en el CHC, que se
comentan más adelante. La supervivencia específica del cáncer, donde
solo se consideran las muertes causadas por cáncer para el análisis de
supervivencia y se censuran las muertes no relacionadas con el cáncer,
es un criterio de valoración más complejo de aplicar en el entorno de
diseño de ensayos convencionales. Las muertes debidas a factores de
riesgo concurrentes, como la insuficiencia hepática, requieren una
decisión subjetiva del investigador y, por lo tanto, son más propensas al
sesgo.
Criterios de valoración sustitutos
La supervivencia general tiene algunas limitaciones como único criterio
de valoración en la investigación del cáncer: puede requerir un
seguimiento prolongado para capturar los números adecuados (es decir,
la mediana de SG para la quimioembolización transarterial (TACE) es
de 26 a 30 meses) y puede verse afectada por terapias secuenciales . Por
lo tanto, se necesitan criterios de valoración sustitutos que sean más
prácticos para la ejecución del ensayo. Sin embargo, están sujetos a
interpretación por parte de los investigadores y en la mayoría de los
casos faltan datos sobre sustitutos de la SG.
Tiempo de progresión
Nuestras guías anteriores propusieron el tiempo hasta la progresión
(TTP), definido como el tiempo entre la asignación aleatoria y la
progresión radiológica, como un criterio de valoración sustituto menos
vulnerable de la SG en comparación con la supervivencia libre de
progresión (SLP). TTP ha sido
evaluado como criterio de valoración secundario en el CHC en varios
295,320–322,566–569,572,573
ensayos controlados aleatorios. TTP de
correlación de datos
y la SG ha sido controvertida y no respalda plenamente nuestras
estimaciones iniciales. El único metanálisis, que incluyó nueve ECA,
que evaluó específicamente la PTT como un criterio de valoración
sustituto de la SG en las etapas avanzadas de HCC, mostró una
correlación de fuerza media entre los efectos del tratamiento sobre la
626
PTT y la SG (r = 0,73). Siguen apareciendo señales discordantes en
ensayos aleatorizados de fase II muy recientes en etapas intermedias y
560
avanzadas. Todos estos datos respaldan la revisión de TTP como un
punto final confiable en la investigación de HCC. Si la TTP está
fallando debido al hecho de que está capturando características
heterogéneas (invasión macrovascular y extrahep-
diseminación ática versus progresión hepática) necesita ser explorado
más a fondo.
580,627
El panel de expertos recomienda capturar
el tipo de progresión en el contexto de un ECA, con el fin de permitir la
reevaluación de TTP en análisis planificados previamente.
Supervivencia libre de progresión confirmación radiológica, (ii) toxicidad de la terapia o (III) deterioro de
La supervivencia libre de progresión es un criterio de valoración la función hepática debido a toxicidad. Nuestras pautas anteriores
compuesto que incluye dos tipos de variables: muerte y evidencia de desalientan esto
progresión radiológica. Puede capturar (i) progresión rápida antes de la

j
Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236 219
Guías de práctica clínica
con SG en dos ensayos clínicos y, por lo tanto, se necesitan datos
635,636
adicionales para respaldar este enfoque. En estos estudios, la SG
criterio de valoración combinado debido al efecto de riesgo competitivo fue significativa
de morir a causa de la historia natural de la cirrosis a pesar de un
1
beneficio antitumoral relevante. La probabilidad de muerte por
descompensación hepática (hemorragia gastrointestinal, encefalopatía o
255
infecciones) es del 5% al año. Por lo tanto, se recomienda una
selección restrictiva de pacientes con función hepática bien conservada
para minimizar el impacto de la muerte no relacionada con la progresión
del tumor si se aplica la SSP.

Tiempo hasta la recidiva y supervivencia sin recidiva

En las pautas anteriores, el tiempo hasta la recurrencia se recomendaba
como criterio de valoración principal para los estudios de fase II y III
que evaluaban las terapias adyuvantes después de la resección o ablación
local. No obstante, la mayoría de los estudios de fase III en el entorno
adyuvante, realizados bajo un acuerdo regulatorio, incorporaron un
criterio de valoración compuesto de supervivencia libre de recurrencia,
394,628
donde alrededor del 90% de los eventos fueron recurrencias. Las
agencias reguladoras respaldan este criterio de valoración combinado
porque también puede capturar indirectamente las toxicidades
relacionadas con el tratamiento.

Tasas de respuesta y herramientas de evaluación de respuestas

La respuesta tumoral en los ensayos oncológicos generalmente se mide
de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores
sólidos (RECIST). El documento RECIST reconoce que podrían ser
necesarias enmiendas a la directriz general para la evaluación de otras
terapias contra el cáncer, así como para la evaluación de tumores que
presentan complejidades únicas. El RECIST modificado (mRECIST)
252
para HCC fue adoptado por la Asociación Europea para el Estudio del
1
Hígado directrices sobre el manejo del CHC.

En el futuro, la llegada de la inmunoterapia podría requerir

modificaciones (iRECIST) de la estructura básica del modelo RECIST.
Como se muestra en el contexto de los pacientes con melanoma tratados
con inmunoterapias, es posible que RECIST estándar no proporcione
una evaluación confiable del efecto antitumoral. Por ejemplo, la
respuesta a la inmunoterapia puede llevar más tiempo en comparación
con otros agentes y puede manifestarse después de las características de
imagen que cumplen con los criterios actuales de progresión.

Respuesta objetiva en terapias locorregionales

Varias investigaciones clínicas han demostrado que la respuesta objetiva
(OR) medida por mRECIST predice la supervivencia en pacientes que
629
reciben terapias locorregionales. Se ha informado que la mediana
general de OR con TACE y con radioembolización con Y-90 varía de 40
a 80% con cualquiera de las terapias, dependiendo
principalmente sobre si el tratamiento se aplicó a pacientes con
630–633
enfermedad en estadio temprano o en estadio intermedio. Un
reciente
El metanálisis identificó siete ensayos clínicos que evaluaban los
resultados de supervivencia después de tratamientos locorregionales de
634
acuerdo con la respuesta mRECIST. Cada estudio individual mostró
una mejor supervivencia para los que respondieron (respuesta completa
o respuesta parcial) en comparación con los que no respondieron
(enfermedad estable o enfermedad progresiva). En general, el
metanálisis incluyó a 1.357 pacientes. La razón de riesgo para la SG
(respondedores frente a no respondedores) fue de 0,39 (IC del 95%: 0,26
a 0,61; p <0,0001). Por lo tanto, para los ensayos de fase II, el panel
respalda la respuesta completa (para ablación) y la tasa de OR (ORR)
(para TACE), según lo evaluado por mRECIST, como criterios de
valoración primarios.

Respuesta objetiva en terapias sistémicas

Se ha demostrado que la respuesta objetiva de mRECIST se correlaciona

icamente mejor para los que respondieron, un hecho que siguió siendo
un factor pronóstico independiente. Sin embargo, OR de RECIST tiene
una menor sensibilidad para capturar la respuesta, como se muestra en
varias investigaciones de fase II y III. En general, ambas mediciones
siguen siendo subóptimas para identificar el número máximo de
pacientes que se benefician del tratamiento. Además, el advenimiento de
la inmunoterapia (y los patrones de "pseudoprogresión") debe captarse
adecuadamente según los criterios anteriores. La investigación de este
concepto en los ensayos clínicos de CHC es una prioridad absoluta. El
panel de expertos recomienda evaluar la respuesta tumoral de acuerdo
con mRECIST y RECIST convencional y correlacionar esto con los
estudios patológicos y la predicción de resultados.
Diseño de prueba
El diseño del ensayo debe seguir las recomendaciones planteadas en las
1
guías anteriores. La selección de los pacientes debe basarse en la
estadificación del cáncer de hígado de la Clínica Barcelona, la clase
Child-Pugh y el estado del Grupo Oncológico Cooperativo Oriental,
para minimizar el riesgo competitivo de muerte asociado con la
insuficiencia hepática. El brazo de control para los ensayos clínicos debe
ser el estándar de atención establecido en las guías actuales. Los estudios
aleatorizados que prueban terapias moleculares dirigidas deben incluir
de manera óptima análisis de biomarcadores (muestras de tejido y / o
suero) para permitir la identificación de marcadores moleculares de
respuesta y con fines farmacocinéticos, como se informó en otros
cánceres. Por lo tanto, el panel recomienda obtener una biopsia de tejido
y una muestra de sangre de todos los pacientes incluidos en los ensayos
clínicos de CHC.
Direcciones futuras
220 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236
respuesta terapéutica y resultado, allanando así el camino para nuevas
estrategias terapéuticas. Se puede predecir que el advenimiento de las
tecnologías de secuenciación de próxima generación desempeñará un
papel cada vez más importante en la oncología clínica. La
caracterización molecular de las alteraciones genéticas dentro de la
población de células tumorales, así como la composición celular de los
tumores y el microambiente tumoral correspondiente, permitirán el
desarrollo de biomarcadores pronósticos (predicción del pronóstico) y
predictivos (predicción de la respuesta terapéutica) que pueden ser
utilizado en la práctica clínica habitual.
Dichos marcadores (de tejido tumoral, sangre, orina, etc.) son
necesarios para el diagnóstico temprano y la vigilancia de los pacientes
en riesgo, para estratificar a los pacientes para los tratamientos
adyuvantes y paliativos apropiados (incluidas las terapias no dirigidas),
para definir los mecanismos de escape y resistencia y permitir la
predicción de una respuesta temprana.
Por lo tanto, el panel sugiere centrarse en los siguientes tres
objetivos:
1. Políticas de salud pública para prevenir, detectar y tratar la
enfermedad hepática crónica
2. Vigilancia adecuada del cáncer para detectar el CHC en una
etapa susceptible de tratamiento curativo
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el resultado de una enfermedad
hepática subyacente y bien definida en la mayoría de los pacientes. Por
tanto, es prevenible. La creciente incidencia de CHC en la mayoría de
los países europeos sugiere una conciencia insuficiente sobre la
enfermedad hepática en general, lo que exige políticas de salud pública
destinadas a prevenir, detectar y tratar la enfermedad hepática, no solo
para la prevención del CHC. Es particularmente frustrante ver a la
mayoría de los pacientes con CHC diagnosticados en una etapa que ya
no es susceptible de tratamiento curativo, lo que demuestra nuevamente
un descuido de la enfermedad hepática y una vigilancia adecuada del
cáncer.
Para que la vigilancia sea rentable, es necesario desarrollar
herramientas para estratificar a los pacientes con riesgo alto, intermedio
y bajo de carcinoma hepatocelular y ajustar las estrategias de vigilancia
en consecuencia. La vigilancia o la prevención secundaria deben
complementarse con la prevención primaria y se recomienda
encarecidamente el desarrollo y la utilización de estrategias de
quimioprevención.
Los carcinomas hepatocelulares se caracterizan por una considerable
heterogeneidad fenotípica y molecular. Durante las dos últimas décadas,
hemos desarrollado un conocimiento cada vez mayor de las alteraciones
moleculares más abundantes en el CHC que, sin embargo, no se ha
traducido en una mejor evaluación pronóstica o toma de decisiones
terapéuticas. Esto es, al menos en parte, el resultado de la falta de
biopsias obligatorias en el diagnóstico de CHC en pacientes
individuales. El material se deriva en gran medida de subgrupos de
pacientes, por ejemplo, después de la resección y, por lo tanto, los
análisis colectivos no son completamente completos. La mayoría de los
ensayos no han vinculado las firmas moleculares con la respuesta
terapéutica, lo que explica tanto el fracaso de algunos fármacos en
grandes ensayos de fase III como la discrepancia con otros tumores,
como el cáncer de mama o de pulmón, donde las placas tumorales
moleculares son una realidad clínica.
j
3. Vincular las subclases moleculares en los ensayos clínicos con
la respuesta terapéutica y el resultado.
Para lograr estos objetivos, se requiere una variedad de actividades,
que incluyen, entre otras, las enumeradas (Tabla 6).
Divulgaciones
Estas guías reflejan el estado del conocimiento, actual en el momento de
la publicación, sobre la atención efectiva y adecuada, así como los
juicios de consenso clínico cuando se carece de conocimiento. Los
inevitables cambios en el estado de la información científica y la
tecnología exigen que se necesiten revisiones, actualizaciones y
revisiones periódicas. Estas pautas no se aplican a todos los pacientes y
cada una debe adaptarse y adaptarse a cada paciente individual. Uso
adecuado, modificaciones de adaptación o decisiones a
Tabla 6. Necesidades insatisfechas en la investigación de HCC. VHB, virus de la
hepatitis B; HCC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de la hepatitis C; SG:
supervivencia global; TKI, inhibidor de la tirosina quinasa.
Principales intervenciones de política de salud para asegurar a) la vacunación
universal contra el VHB, b) el tratamiento universal del VHC si está indicado yc) la
prevención del consumo excesivo de alcohol y la obesidad
Necesidad de implementación universal de programas de vigilancia
Necesidad de nuevas herramientas de detección temprana, incluida la evaluación de
la biopsia líquida.
Transición a la biopsia para el HCC en todos los casos una vez que esté disponible
un biomarcador tisular que prediga la respuesta
Desarrollo de terapias de tercera línea en estadio avanzado
Necesidad de definir la secuenciación óptima de la terapia
sistémica Necesidad de marcadores sustitutos que recapitulan la
SG
Traducir el conocimiento molecular en medicina de precisión, vinculando las tasas
de respuesta en los ensayos con los subgrupos moleculares
Necesidad de evaluar el papel de los marcadores pronósticos y predictivos en las
terapias quirúrgicas e intervencionistas dentro de las investigaciones prospectivas.
Necesidad de comprender el impacto de la cirugía mínimamente invasiva en la
recurrencia del CHC y la supervivencia posterior a la progresión.
Necesidad de definir y evaluar herramientas confiables de evaluación de la calidad
de vida en el CHC Necesidad de estratificar a los pacientes en riesgo de carcinoma
hepatocelular y la utilidad
isación de estrategias quimiopreventivas
DIARIO
DE
HEPATOLOGÍA
ignorar estas u otras pautas, total o parcialmente, es responsabilidad
exclusiva del médico que las utiliza. El contenido de esta publicación no
refleja necesariamente las opiniones o políticas del Departamento de
Salud y Servicios Humanos, ni menciona nombres comerciales,
productos comerciales, organizaciones ni implica el respaldo de ningún
gobierno europeo o estadounidense.
Conflicto de intereses
Peter R. Galle informa el apoyo a la investigación / subvenciones de
Bayer, Eli Lilly, BMS, MSD, SillaJen, Merck, Blueprint Medicines,
Arqule, Gilead, AbbVie, WAKO; funciones de consultor / asesor en
Bayer, Eli Lilly, BMS; conferencias patrocinadas para Bayer, Lilly,
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subvención de ESAOTE; funciones de consultor / asesor para Bayer,
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Jean-Luc Raoul reporta roles de consultor / asesor para Bayer SP, BTG,
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apoyo a la investigación / subvención de Bayer, Blue-print Medicines,
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Therapeutic, Guerbert; conferencias patrocinadas para AEEH, APASL,
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consultor / asesor para Novartis, MSD, BMS. Valérie Vilgrain informa
el apoyo a la investigación / subvención de Sirtex; funciones de
consultor / asesor de Guerbet; conferencias patrocinadas para
Supersonic, Bracco, Guerbet; Sirtex. Vincenzo Mazzaferro informa estar
en el consejo asesor de un ensayo patrocinado por BTG Inc. que falló en
el reclutamiento; conferencias patrocinadas para Bayer Italia;
participación en ECA de fase III para BMS y Arqule. ensayo
patrocinado que falló en el reclutamiento; conferencias patrocinadas
para Bayer Italia; participación en ECA de fase III para BMS y Arqule.
ensayo patrocinado que falló en el reclutamiento; conferencias
patrocinadas para Bayer Italia; participación en ECA de fase III para
BMS y Arqule.
Consulte los formularios de divulgación del ICMJE adjuntos para
obtener más detalles.
Reconocimiento
Se agradece enormemente el apoyo logístico y editorial de la oficina de
EASL.
Nos gustaría agradecer a los revisores de esta Guía de práctica
clínica por su tiempo y revisión crítica: Junta de Gobierno de EASL,
Tim Meyer, Gregory Gores, Jean-François Dufour.
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236 Revista de Hepatología 2018 vol. 69 182–236