C 16 - Certezas e Interrogantes para el futuro

Dres. Jorge Lerman y Ricardio Iglesias

A lo largo del desarrollo del presente Curso se pusieron de manifiesto una cantidad de
hechos comprobados durante los últimos años con respecto al síndrome metabólico. Esto fue el
producto de la cuantiosa investigación llevada a cabo desde las ciencias básicas y
experimentales, como también de la epidemiología, clínica, terapéutica y de la salud pública.

A pesar de que el agrupamiento de los factores de riesgo es un hecho que se conoce

desde hace más de 80 años (1), en la última década el interés en esta área de la Medicina ha
crecido en forma exponencial. Hasta octubre de 2006 existe un total de 17.431 referencias
bibliográficas en Pub Med, pero una gran proporción de ellos corresponden a los últimos años.

En el Capítulo 4 de este Curso se discutió ampliamente la aguda controversia existente

entre prestigiosos investigadores acerca de la propiedad de denominar “síndrome” a esta
condición y su adecuada definición. Según el Diccionario de la Lengua Española, “síndrome”
es textualmente “un conjunto de síntomas característicos de una enfermedad”. En el lenguaje
cotidiano, los médicos consideramos “síndrome” a una asociación de manifestaciones clínicas
que se agrupan más frecuentemente de lo que sería esperable de acuerdo al azar, y que cuando
se les encuentra una causa común, constituyen una enfermedad. La polémica se concentra en
dos aspectos: la adecuada definición y la propia existencia del síndrome metabólico como tal.

El problema de las definiciones

Existen por lo menos seis definiciones de síndrome metabólico (2), que fueron
extensamente discutidas en el Capítulo 1 de este Curso. De ellas rescataremos tres: la más
antigua es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que exige como condición
excluyente la presencia de alguna manifestación objetiva de resistencia a la insulina o un
surrogante de ella, más otros dos componentes (3). Esta definición contiene el concepto
1
fisiopatológico de que la resistencia a la insulina es un factor causal o denominador común de
todo el síndrome y por lo tanto tiende a considerar al síndrome metabólico como una condición
real y tangible.

La definición del “National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III”

(NCEP/ATP III) enfoca una orientación diferente (4). En ella no se sugiere un factor común
etiológico, sino que se describen cinco componentes, de los cuales se requiere que estén
presentes por lo menos tres de ellos para identificar a un sujeto portador del síndrome
metabólico. El fundamento de este punto de vista es seleccionar a un segmento de la población
bajo alto riesgo de contraer diabetes o enfermedad cardiovascular ateroescletrótica en el futuro.

Estas dos orientaciones polarizadas contienen cada una de ellas ventajas e

inconvenientes. La definición de la OMS es más precisa e integrada, pero requiere de
mediciones bioquímicas de mayor complejidad de las aceptables para su uso masivo. La del
NCEP/ATP III no pretende conformar una entidad nosológica pero procura ofrecer una
herramienta sencilla para su uso en la práctica comunitaria de cualquier ámbito, sea cual sea el
grado de complejidad disponible. La recientemente publicada definición de la “International
Diabetes Federation” (IDF) (5), ofrece una definición alternativa intermedia entre las dos
posiciones anteriores: requiere como condición excluyente un perímetro abdominal aumentado
(y corregido para diferentes categorías étnicas) como surrogante de la resistencia a la insulina.
Esta es una medición de sencilla obtención en la práctica cotidiana, a la que se le agregan otros
dos de los componentes clásicos. La correlación entre resistencia a la insulina obesidad
abdominal se basa en la estrecha asociación y probable relación causal entre la grasa visceral y
la resistencia a la insulina (6).

¿Existe el síndrome metabolico?

Recientemente Kahn y col (7) publicaron una monografía en representación de la

Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes en
la que cuestionan: 1) la propia existencia del síndrome metabólico argumentando que falta
suficiente evidencia para considerarlo como tal, 2) la compatibilización entre las diferentes
2
definiciones, 3) la veracidad de que la combinación de los factores determinen mayor riesgo
que la suma de sus componentes, 4) la existencia de una fisiopatología común, 5) el verdadero
impacto del hiperinsulinismo sobre la patología cardiovascular, 6) el tratamiento unificado del
síndrome metabólico, argumentando que cada componente debiera ser tratado individualmente
y 7) la escasez de ensayos prospectivos randomizados dirigidos a establecer la utilidad de
tratamientos específicos.

Algunas de las cuestiones planteadas por Kahn y col son verdaderas y componen los
interrogantes a resolver en el futuro, pero otras han sido adecuadamente respondidas (8,9). El
estudio INTERHEART demostró claramente en mas de 15.000 casos de todo el planeta como
al asociarse los factores de riesgo, el “Odds Ratio” para infarto de miocardio crece de una
manera exponencial, independientemente del sexo, edad, etnia o región geográfica (10). Ridker
y col demostraron en casi 15.000 mujeres participantes del “Women's Health Study” que a
medida que aumenta el numero de componentes del síndrome metabólico según la definición
del NCEP/ATP III, se incrementa logarítmicamente el riesgo relativo de eventos
cardiovasculares, independientemente de la cifra de proteína C reactiva (11). Sattar y col
encontraron un incremento sistemático similar en la aparición de diabetes en un subestudio de
la población del ensayo WOSCOPS de prevención primaria (12). En los Capítulos 3 y 4 de este
Curso se analizaron ampliamente las numerosas evidencias relacionadas con las bases
fisiopatológicas del síndrome metabólico, particularmente respecto a la resistencia a la insulina
y su consecuencia compensadora: el hiperinsulinismo. En relación al tratamiento del síndrome
metabólico, es real que deben tratarse cada uno de los componentes del mismo. Pero estas
intervenciones no serán efectivas si no se acompañan de agresivos cambios en el estilo de vida.
En el Capitulo 12 de este Curso se discutió el rol de la correcta alimentación, en el 13 la
importancia de la actividad física y en 14 la farmacoterapia de la obesidad. El tratamiento
específico del síndrome metabólico como entidad nosológica definida debiera estar dirigido a
su determinante causal, como se explicó en el Capitulo 15 de este Curso. Si aceptamos que
dicho determinante en la resistencia a la insulina, los candidatos serían los agentes que
aumentan la sensibilidad a la insulina. Las biguanidas (Metformina) y las tiazolidindionas
(glitazonas) son las drogas que poseen estas cualidades. El único trabajo completado hasta la
fecha que ensayó una glitazona con el objeto de evaluar sus efectos cardiovasculares es el
PROACTIVE, que incluyó 5238 pacientes diabéticos tipo 2 con evidencias de enfermedad
3
macrovascular, randomizados a placebo versus pioglitazona en 15 a 45 mg diarios. Este estudio
no mostró cambios en el punto final primario, pero la rama activa mostró una reducción del
16% (p=0.027) en el punto final secundario de mortalidad total, infarto de miocardio no fatal y
accidente cerebrovascular (13). Actualmente se encuentran en marcha una cantidad de ensayos
orientados a explorar diferentes estrategias farmacológicas con drogas sensibilizantes de los
receptores insulinícos y con puntos finales cardiovasculares, ya sea mediante imágenes
ultrasónicas o angiográficas o mediante eventos clínicos (14).

Otro punto de vista crítico es el sostenido por Reaven. Este Profesor Emérito de
Endocrinología y Gerontología de la Universidad de Stanford, introdujo hace casi 20 años el
concepto de resistencia a la insulina y describió las consecuencias deletéreas del
hiperinsulinismo sobre el aparato cardiovascular (15). Su confrontación con la posición
sostenida por el grupo del NCEP/ATP III liderado por Grundy y col, fue ampliamente discutida
en el Capítuo 4 de este Curso. La esencia de su opinión se basa en el concepto de la resistencia
a la insulina como marco conceptual primordial de un contexto fisiopatológico particular (16).
Este autor acuñó el término “Síndrome X”, no reconoce el “síndrome metabólico” y niega la
utilidad de seleccionar un número mínimo de componentes presentes en un individuo para
considerarlo como resistente a la insulina. Más bien exige una comprobación más objetiva y
cuantitativa de la presencia de resistencia a la insulina.

Certezas:

1) El síndrome metabólico esta constituido por un agrupamiento de manifestaciones

clínicas que se asocian con más frecuencia de lo que se esperaría solo por efecto del azar (17).
Por otra parte, existen evidencias que sugieren la existencia de una fuerte asociación con un
factor común determinante de cada uno de los componentes del síndrome: la resistencia a la
insulina.

2) Es una condición frecuente, como se comprobó en el Capítulo 2 de este Curso, aunque

con amplias variaciones en diversas poblaciones, como producto de la diversidad genética y de
los estilos de vida. Su frecuencia es función de la edad, aumentando del 6.7% en la tercera
década de la vida, hasta el 43.5% en la séptima (18).
4
 3) Su frecuencia está aumentando alarmantemente, de una manera paralela con el
incremento de la obesidad en todas las edades y regiones del mundo. El problema es
especialmente notable en los países en desarrollo, que están cambiando rápidamente sus
hábitos alimentarios y de estilos de vida, con unas fuerte tendencia al sedentarismo y migración
hacia áreas urbanas (19).

4) El mencionado incremento observado en los países en desarrollo, hace indispensable

contar con criterios diagnósticos que incluyan herramientas de detección simple, barata y al
alcance de cualquier médico en la comunidad.

5) La resistencia a la insulina es una condición patológica altamente nociva desde el punto

de vista metabólico y cardiovascular. En condiciones normales, la insulina es una hormona
anabólica que facilita el ingreso de la glucosa a los tejidos muscular, graso y hepático,
promueve la síntesis de glucógeno hepático, bloquea la glugocogenolisis e inhibe la lipólisis
facilitando la acumulación de grasa en los adipocitos. Además tiene propiedad vasodilatadora
dependiente del endotelio (20). Sin embargo, en condiciones de insulino resistencia e
hiperinsulinismo, sus efectos se modifican sustancialmente y se transforma en un agente
altamente deletéreo para la pared vascular: aumenta la sensibilidad a los receptores LDL, la
síntesis de matriz intersticial, el estrés oxidativo, la síntesis de citoquinas inflamatorias, de
moléculas de adhesión, la proliferación y migración de macrófagos y células musculares lisas y
la síntesis de PAI-1 (21).

6) La resistencia a la insulina y la consecuente aparición de los componentes del síndrome

metabólico reconocen dos factores etiológicos esenciales: la predisposición genética y los
malos hábitos vitales. Probablemente sea necesaria la combinación de ambos factores para que
se manifieste el síndrome metabólico, dado que no todos los pacientes con el síndrome tienen
resistencia a la insulina y viceversa (22). “La genética carga el cañón y los malos hábitos de
vida disparan el gatillo”. Se han comprobado mas de 50 mutaciones en el gen que codifica la
proteína del receptor de la insulina, que se encuentra localizado en el cromosoma 19 (23,24).
En el Capitulo 10 de este Curso se analizo el inquietante problema de la obesidad en el mundo
y su alarmante crecimiento durante las últimas décadas. Son conocidas las estadísticas acerca
5
de los anormales hábitos alimentarios, el creciente sedentarismo y en general, la
“urbanización” de los estilos de vida de las mayorías de las sociedades en el mundo.

7) Existen evidencias que relacionan la resistencia a la insulina con los diversos

componentes clínicos del síndrome metabólico, tal como se encaró en el Capitulo 3 de este
Curso. Probablemente el componente esencial en la aparición y desarrollo del síndrome
metabólico sea la obesidad visceral. La grasa que se acumula entre las vísceras
intraabdominales y alrededor de los riñones constituye un verdadero órgano endocrino secretor
de una cantidad de metabolitos con activa actividad inflamatoria (TNFα, Interleukinas 6, 8 y
18, Leptina, Resistina, Angiotensinogeno, PAI-1, etc.), como se discutió ampliamente en el
Capitulo 6 de este Curso. Estas substancias cumplen un papel primordial en la creación de un
estado inflamatorio, que es una de las características de la resistencia a la insulina y cumple un
importante rol por sus consecuencias sobre la pared vascular. Dichas citoquinas y los ácidos
grasos libres, que son también producidos en exceso por los adipocitos intra abdominales,
actúan directamente a través del sistema porta sobre los hepatocitos cumpliendo un rol esencial
en la generación de la resistencia a la insulina, dado que afectan directamente al receptor
insulinico a nivel hepático. Otras dos situaciones patológicas que acompañan a la resistencia a
la insulina son la disfunción endotelial, discutida en el Capitulo 5 de este Curso y el estado
protrombótico: el hiperinsulinismo provoca un estado de hipercoagulabilidad mediado por un
aumento del fibrinogeno y del PAI-1 (17, 25). La dislipidemia del síndrome metabólico se
caracteriza por una elevación de los ácidos grasos libres circulantes como consecuencia de la
dificultad para sintetizar triglicéridos por los adipocitos. El exceso de estos ácidos grasos
incrementa a su vez la alteración de los receptores insulínicos y brinda materia prima para el
exceso de síntesis de triglicéridos circulantes. La hipertrigliceridemia resultante y la reducción
del colesterol HDL son componentes esenciales del síndrome metabólico. Existe una estrecha
correlación entre la concentración de triglicéridos y la aparición de partículas de colesterol
LDL pequeñas y densas, como se expuso en el Capitulo 7 de este Curso. El pequeño tamaño de
estas partículas, junto con la facilidad con que glicosilan, facilita su penetración a través del
endotelio hacia la capa intima arterial, desencadenando la primeras fases del desarrollo de las
placas de ateroma. La hiperglucemia, es el resultado final del agotamiento de las células beta
de los islotes de Langerhans, como consecuencia del prolongado estado de activación para
sintetizar elevadas concentraciones de insulina, como se discutió en el Capitulo 11 de este
6
Curso. La hipertensión arterial constituye el componente “no metabólico” del síndrome. En el
Capitulo 9 de este Curso se explicaron los mecanismos por los cuales el hiperinsulinismo
genera hipertensión, entre los cuales figuran una activación del sistema simpático (26) y un
aumento en la reabsorción renal de sodio (27).

8) Los efectos deletéreos del la insulina resistencia se traducen en un fuerte impacto

estructural y funcional sobre el aparato cardiovascular, con consecuencias negativas en la
evolución clínica de los pacientes, como se discutió en el Capitulo 8 de este Curso. Existe un
cúmulo de evidencia que demuestra alteraciones de la función endotelial, aumento del espesor
intima media en las arteria carótidas, aumento de la rigidez en los territorios carotídeo, braquial
y femoral, y aun anormalidades en función vascular coronaria estudiada mediante Doppler
intraluminal en pacientes sin obstrucciones coronarias (28). Con referencia a la incidencia de
eventos clínicos que ocurren a lo largo del tiempo, en el Capitulo 8 de este Curso se analizaron
con amplitud algunos de los numerosos estudios longitudinales en los que se comprobó que
pacientes con resistencia a la insulina o con los criterios del síndrome metabólico están
expuestos a un riesgo 3 veces mayor de eventos cardiovasculares y 5 veces mayor de diabetes
tipo 2.

9) La constelación de factores incluidos en el síndrome metabólico identifica a un grupo

de individuos de “bajo riesgo” según los consensos vigentes que, independientemente de la
edad, tabaquismo ó concentración del colesterol LDL, están en alto riesgo de diabetes y
enfermedad vascular ateroesclerótica a largo plazo. Los “scores” de riesgo tradicionales (29-
31) son herramientas de gran utilidad para calcular el riesgo cardiovascular en un lapso de 10
años, mientras que el objetivo del síndrome metabólico no es la predicción en el corto sino el
mediano plazo (8). Entre los componentes del síndrome metabólico no figuran elementos
fuertemente predictivos de enfermedad ateroesclerótica como el sexo, el tabaquismo o el
colesterol LDL, que no son dependientes de la resistencia a la insulina. Su principal aplicación
radica en la identificación de un subgrupo de mayor riesgo entre la población de bajo riesgo
según los “scores” convencionales. Este grupo incluye más de las dos terceras partes de la
población adulta, constituye el objetivo primario de la prevención primaria y, dada su
amplitud, aporta un tercio de los infartos que ocurren en la comunidad (31). Estos son los
motivos por los cuales se hacen esfuerzos para identificar a ese segmento de la población
7
aparentemente sana mediante recursos útiles, prácticos, factibles de ser implementados en gran
escala y con costos accesibles, sin recurrir a equipamiento de alta complejidad.

Interrogantes

1) Los criterios diagnósticos contenidos en las diversas definiciones no son el resultado de

evidencias surgidas de estudios prospectivos, más bien reflejan la estimación de paneles de
expertos. En este sentido todos los expertos coinciden que es necesario un considerable aporte
de investigación prospectiva para establecer normas y criterios con un nivel de evidencia más
sólido (4,5,7-9,16).

2) Si bien existen evidencias que sugieren una fuerte asociación entre los componentes del
síndrome metabólico y la resistencia a la insulina, algunos investigadores no lograron encontrar
una elevada sensibilidad y especificidad en estudios de correlación entre ambos (21,32).
Probablemente estas divergencias se deban a diferencias en los métodos empleados para
evaluar la sensibilidad insulínica o en las poblaciones estudiadas.

3) Con el objeto de priorizar la practicidad, las diferentes definiciones adoptaron un

número arbitrario de factores y umbrales de corte también arbitrarios de cada factor para
establecer el diagnóstico del síndrome metabólico. Por consenso se decidió que sea tres el
número mínimo de factores presentes para establecer la presencia del síndrome. El motivo de
esta decisión es que esta es la condición que mejor equilibra la sensibilidad y la especificidad,
aunque algunos estudios observaron que dos factores tienen similar eficiencia que tres factores
para predecir resistencia a la insulina (21) y eventos cardiovasculares (33).

4) Los componentes del síndrome metabólico son variables continuas, motivo por el cual
los “scores” de riesgo tradicionales otorgan un puntaje proporcional a la dimensión de la
anormalidad en lugar de dicotomizar la población según un valor arbitrario (28-30).
Probablemente no todos los pacientes que se incluyen como portadores de síndrome
metabólico según los criterios establecidos sean iguales. El síndrome metabólico es
seguramente una entidad heterogénea y debe contener individuos con diferentes niveles de
8
gravedad en función de la magnitud de la desviación de sus valores. No debe ser similar un
paciente con presión arterial de 155/95 mmHg., perímetro abdominal de 105 cm, glucemia de
118 mg/dL, colesterol HDL de 38 mg/dL y triglicéridos de 185 mg/dL que otro con presión
arterial de 190/120 mmHg, perímetro abdominal de 120 cm, glucemia de 190 mg/dL,
colesterol HDL de 30 mg/dL y triglicéridos de 310 mg/dL. Según los criterios vigentes ambos
pacientes padecen síndrome metabólico y ambos debieran considerarse de mayor riesgo que
los que no lo tienen. Por lo tanto ambos debieran recibir indicaciones similares en cuanto a
modificación agresiva de su alimentación y estilo de vida. La diferencia en el manejo clínico
de ambos radica en que en el segundo las metas fijadas convendrían que sean más estrictas y
probablemente recibirán drogas específicas más potentes, en mayor dosis y con asociaciones
farmacológicas múltiples con el objeto de asegurar el logro de esas metas.

5) A los efectos del diagnóstico del síndrome metabólico se unificó la contribución de cada
componente, cuando es probable que cada uno de ellos posea un peso relativo diferente. En un
análisis 2.431 participantes del relevamiento NHANES II, Ford encontró que, de los cinco
componentes del síndrome metabólico la hipertensión y la hiperglucemia fueron los mejores
predictores de mortalidad total y mortalidad por enfermedad circulatoria (34). Entre 12.089
individuos del estudio “Atherosclerosis Risk In Communities” (ARIC), los factores con mayor
peso para cardiopatía isquémica fueron la hipertensión y el colesterol HDL bajo (33). En una
población hospitalaria ambulatoria de 1.220 pacientes del Hospital de Clínicas José de San
Martín de Buenos Aires, el orden de asociación con cardiopatía isquemia de los cinco
componentes fue: 1) colesterol HDL bajo, 2) hipertrigliceridemia, 3) hiperglucemia, 4)
obesidad y 5) hipertensión en varones, y 1) colesterol HDL bajo, 2) hiperglucemia, 3)
obesidad, 4) hipertrigliceridemia y 5) hipertensión en mujeres (35).

6) Investigadores del “Québec Cardiovascular Study” incorporaron hace unos años el

término “cintura hipertrigliceridemica” para identificar a un grupo de pacientes con más de un
80% de correlación con la combinación de elevación de apolipoproteina B, hiperinsulinemia y
partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, una triada de alto valor aterogénico (36). La
simple medición del perímetro de la cintura y la concentración de triglicéridos permitiría de
este modo seleccionar a este segmento de la población de alto riesgo. Llamativamente, ni el

9
perímetro abdominal, ni los triglicéridos integran ninguno de los “scores” de riesgo
cardiovascular tradicionales (29-31). ¿Será el momento de incorporarlos?

7) Si bien es evidente que el concepto de síndrome metabólico es una realidad, queda

bastante camino por recorrer en la construcción final de esta hipótesis. La acumulación de más
experiencia en el futuro y el intercambio de ideas entre investigadores, clínicos y especialistas
perfeccionarán la concepción del síndrome metabólico. Nunca se aplica con mas certeza
aquella expresión de Antonio Machado, muy repetida pero no menos valedera, y que tantas
veces se vivió en la historia de la ciencia: “…caminante no hay camino, se hace camino al
andar…”

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