- RECEPTORES NUCLEARES: DEFINICIÓN, ESTRUCTURA, CLASIFICACIÓN,

RECEPTORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS, RECEPTORES QUE

FORMAN HETERODÍMEROS.
Definición
La superfamilia de receptores nucleares, o receptores nucleares de hormonas según
IUPHAR/BPS- guía de farmacología (Unión Internacional de Farmacología Básica y
Clínica), comprende un gran grupo de factores de transcripción eucariotas muy
especializados, cuya función es regular el desarrollo y el metabolismo celular mediante el
control de la expresión génica.
Los miembros de esta superfamilia son proteínas intracelulares solubles, que actúan como
receptores de moléculas lipófilas, entre las que se encuentran las hormonas esteroideas,
las hormonas tiroideas , los retinoides y la vitamina D, así como receptores de diversos
productos del metabolismo lipídico, como ácidos grasos y prostaglandinas.
La superfamilia de receptores nucleares incluye, además, un gran número de los conocidos
como receptores «huérfanos» , para los cuales no se ha identificado un ligando específico.
En seres humanos se han identificado aproximadamente 50 miembros de esta superfamilia,
de los cuales algo menos de 30 poseen ligandos o activadores conocidos
Estos receptores muestran diversas funciones en la regulación del crecimiento, el desarrollo
y la homeostasis, y dianas importantes de fármacos bien conocidos y de otros en estudio
para el tratamiento de enfermedades como la diabetes, el cáncer y la hipercolesterolemia.

Estructura
La mayoría de los receptores nucleares hormonales son homodímeros( Proteína
compuesta por dos cadenas peptídicas idénticas. )o heterodímeros (molécula formada
por dos componentes diferentes unidos por algún tipo de enlace químico) , con la capacidad de
unirse a secuencias de consenso específicas de ADN (elementos de respuesta) presentes
en las regiones promotoras de genes diana específicos. De esta manera, regulan
(promoviendo o reprimiendo) la transcripción de los genes diana en respuesta a una
variedad de ligandos endógenos. Las subunidades son proteínas monoméricas de gran
tamaño, pertenecientes a la familia de proteínas con dedos de cinc, de 400-1.000 residuos,
con cuatro dominios diferenciados:
● Una región N terminal (A y B), cuya longitud y secuencia varía enormemente entre
los diferentes receptores; contiene un dominio de activación específico, conocido
con 10 AF-1 (activation function 1), que permite una función de transactivación (v.
más adelante), que es dependiente de ligando y puede conferir al receptor una
actividad constitutiva, y que se regula (por lo general de manera negativa) por
fosforilación .
 ● Un dominio de unión al ADN (DBD, DNA-binding domain) (C), generalmente de 66
aminoácidos y que contiene dos dedos de cinc separados por una región conectora.
En cada dedo de cinc, cuatro restos de cisteína se encargan de coordinar la unión
de un ión Zn 2+. Ésta es una región muy conservada esencial para el
reconocimiento específico de la secuencia de ADN a la que se une el elemento de
respuesta a hormonas (HRE, hormone responsee lement)
● Un dominio bisagra (D), que conecta el dominio DBD con el dominio de unión al
ligando .
● Un dominio C terminal (E y F), región que alberga numerosa funciones (v. más
adelante), como la de unión ligando (LBD, Ligand-binding domain). Otras funciones
son la de transactivación (función de activación 2; AF-2), transrepresión,
translocación nuclear y dimerización. La unión del ligando en este caso modula las
funciones del dominio C terminal. Así, la función de transactivación de AF-2 es
dependiente de la unión del ligando.
Clasificación
Aunque se trata de un campo en el que la investigación realiza continuos avances, la familia
de receptores nucleares se clasifica con fines didácticos en tres grandes grupos por la
semejanza estructural de sus ligandos y su mecanismo de acción.

● Receptores de hormonas esteroideas

Los receptores de hormonas esteroideas incluyen el receptor de andrógenos, el
receptor de mineralocorticoides, el receptor de estrógenos (ER, estrogen receptor,
con los subtipos ERa y ERb), el receptor de glucocorticoides y el receptor de
progesterona. Estos receptores funcionan típicamente como entidades diméricas,
sobre codo homodímeros. Se localizan fundamentalmente fuera del núcleo cuando
no están unidos a su ligando, formando complejos con chaperonas (factores de
choque térmico). Tras la unión del ligando, se disocian del complejo de chaperonas
( conjunto de proteínas presentes en todas las células, cuya función es la de ayudar al
plegamiento de otras proteínas recién formadas en la síntesis de proteínas. ) y, gran
núcleo, uniéndose a elementos de respuesta en el ADN, y/o interaccionan con otros
reguladores de la transcripción, como ARN-polimerasa, acetiltransferasas y
deacetilasas, lo que permite la regulación de la transcripción génica.
● Receptores que forman heterodímeros con el receptor de ácido 9-cis
-retinoico(es un tipo de receptor nuclear que es activado tanto por las formas trans
como por la forma 9-cis del ácido retinoico)
Los receptores que forman heterodímeros con el receptor de ácido 9-cis-recinoico (RXR)
incluyen los receptores de:
 ● Hormonas tiroideas, TRalfa (con sus isoformas TRa1 y TRa2) y TRbeta (con
sus isoformas TRb1 y TRb2)
● El receptor de vitamina D3
● El receptor de ácido retinoico
● Propio receptor de ácido 9-cis-retinoico (RXR)
● Los receptores activados por proliferadores de los peroxisomas (PPAR)
● los receptores X de hígado (LXR). activados por oxisteroles.
Estos receptores funcionan predominantemente como heterodímeros del receptor
retinoide X (RXR), por lo que también se les conoce como «receptores nucleares
heterodiméricos» (RNH).
Esta última característica es muy relevante para entender su funcionamiento y para
plantear posibles estrategias terapéuticas basadas en su manipulación farmacológica.
La naturaleza de sus ligandos, junto con su capacidad para modificar la actividad
transcripcional de múltiples genes relevantes en la homeostasis celular de lípidos,
permiten plantear que los receptores nucleares heterodiméricos serían reguladores
fisiológicos del metabolismo lipídico.
En los últimos años, se han identificado y caracterizado molecularmente los receptores
de ácidos grasos (PPARs, por peroxisome proliferators activated receptors), oxisteroles
(LXRs, por liver X receptors), ácidos biliares (FXRs, por farnesoid X receptors) y
xenobióticos (SXR/PXR, por steroid xenobiotic receptor o su ortólogo murino, pregnane
X receptor). Se ha reportado que algunos RNH tendrían, además, participación fisiológica
en el metabolismo de los carbohidratos, la respuesta inflamatoria local, la regeneración
tisular, la diferenciación celular, la apoptosis y el envejecimiento, ampliando su potencial
impacto en la patogenia y el tratamiento de diversas enfermedades.
Los RNH más estudiados en su relación con la patología humana han sido los PPARs.
Éstos constituyen una familia formada por tres isoformas: PPARα, PPARß/δ y PPARγ
. El receptor PPARα fue el primero en tener impacto en clínica, al descubrirse que los
fibratos ejercían su efecto hipolipemiante a través de la unión y activación de este
receptor. Posteriormente, PPARγ también adquirió un impacto terapéutico, porque las
tiazolidinedionas son sus agonistas específicos
Mecanismo de acción de los receptores nucleares heterodiméricos.
Después de ser activados por sus ligandos específicos, este tipo de receptores nucleares
forma heterodímeros con el receptor del ácido 9 cis-retinoico (Retinoid X Receptor, RXR).
Este complejo se une a secuencias nucleotídicas específicas (elementos de respuesta)
presentes en las regiones que controlan la expresión génica (promotores) de los genes
blanco de los receptores nucleares, participando en el reclutamiento de otros factores
proteicos (no mostrados en la figura) necesarios para la regulación de la actividad
transcripcional de dichos genes.

Los PPAR (Receptores activados por proliferadores peroxisomales), por regular la

expresión de genes relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono y de los
lípidos, son dianas de fármacos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y de la
diabetes, y poseen acción antiinflamatoria.
Su localización es principalmente nuclear, incluso en ausencia de ligando, donde a menudo
se encuentran ya unidos a una secuencia específica del ADN, formando un heterodímero
con el RXR y, a su vez, ensamblados a moléculas correpresoras. Tras la unión del ligando,
cambian su conformación e interaccionan con otros reguladores transcripcionales,
produciendo cambios en la transcripción de genes . Por su parte, los LXR regulan la
expresión de genes implicados en el metabolismo del colesterol, además de poseer, de
manera similar a los PPAR, acciones antiinflamatorias de interés.
Los PPARs son factores de transcripción activados por ligando que pertenecen a la
superfamilia de receptores nucleares. Son conocidos como sensores de nutrientes que
regulan el metabolismo de los lípidos y de la glucosa en los adipocitos y otros tejidos
metabólicamente activos. Juegan un papel importante en la regulación de los genes
implicados en el metabolismo de los lípidos. Actualmente, se conocen tres isoformas: α, γ y
β/δ, las cuales presentan una estructura y función similares
. Se han identificado cuatro dominios funcionales en los PPARs, A/B, C, D y E/F. El dominio
A/B, es el N-terminal, contiene una función de activación independiente de ligando (AF-1),
responsable de la fosforilación de PPAR. El dominio C, dominio de unión al ADN (DBD),
permite la unión al elemento de respuesta a PPAR. El dominio D o co-FBD, es el dominio de
unión de los cofactores. Por último, el dominio E/F o dominio de unión de ligandos (LBD), es
el responsable de la unión de ligandos y la activación de PPAR

- AMPLIAR INFORMACIÓN: FÁRMACOS GLUCOCORTICOIDES (RECEPTOR

GLUCOCORTICOIDES) , VITAMINA D3 (RECEPTORES DE VITAMINA D3),
FÁRMACOS FIBRATOS (RECEPTORES PEROXISOMAS).

- RECEPTOR GLUCOCORTICOIDES

Los receptores de glucocorticoides (GRs), conocidos también como NR3C1,son miembros

de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas esteroideas, hormonas tiroideas,
vitamina D y retinoides
El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando
esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y transloca al núcleo. Cuando se
encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras proteínas incluyendo las
denominadas proteínas HSP 70 y 90.
Comparten dos dominios altamente conservados, uno de aproximadamente 70 Aa que
forman dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias específicas del
ADN y el otro a nivel de la región carboxi-terminal que interactúa con el ligando (dominio de
unión al ligando).

El receptor activado se transloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios

conocidos como elementos de respuesta a los GC, induciendo la transcripción del gen
respectivo. El ARNm formado, da origen a diversas proteínas como la lipocortina, los
receptores adrenérgicos β2 y numerosas enzimas.

Los glucocorticoides tienen tanto efectos inductores como represores.

Algunos receptores nucleares pueden participar en la activación de genes actuando como

coactivadores de otros factores de transcripción, entre ellos encontramos el receptor de
glucocorticoides para determinados genes que responden a STAT5; este proceso se
denomina coactivación. Los coactivadores suelen encargarse de reorganizar los moldes de
cromatina y de reclutar la maquinaria transcripcional basal a la región del promotor.

- RECEPTORES DE VITAMINA D3

El receptor para VD3 pertenece a la familia de receptores nucleares de hormona tiroidea,

subfamilia de receptor retinoideo y funciona como un hetero-dímero con el receptor de ácido
9-cis-retinoico ( Sustancia en estudio para la prevención de cáncer. Es un tipo de retinoide)
La unión del receptor con el ligando induce cambios conformacionales en el receptor que
llevan a la hetero-dimerización con el RXR (es un tipo de receptor nuclear que es activado por
el ácido retinoico) y forma el complejo VDR/RXR/co-factor, que se une con la vitamina D en
la región promotora de genes que regulan la transcripción

Se encuentra presente en células de diferentes tejidos y del sistema inmune como las
células dendríticas, macrófagos y linfocitos T.
En el sistema inmune produce inhibición de la diferenciación y maduración de las células
dendríticas, interfiriendo en su capacidad presentadora de antígenos a los linfocitos T
específicos. Produce además disminución de la transcripción de genes que codifican
interleuquina 2, interleuquina 12, interferón g y factor de necrosis tumoral α produciendo un
desequilibrio entre los linfocitos T auxiliares Th 1 y Th 2.
 - RECEPTORES PEROXISOMAS

Los receptores PPAR son factores de transcripción activados por ligando que pertenecen a
la superfamilia de receptores nucleares y regulan la expresión de numerosos genes diana a
través de su unión a elementos de secuencia específicos presentes en la región reguladora
de tales genes.
Se conocen tres isoformas de este receptor: PPARα (NR1C1), PPAR/δ (NR1C2) y PPARγ
(NR1C3). PPARα está implicado en la oxidación de ácidos grasos y se expresa en mayor
forma en tejidos metabólicamente activos como hígado, riñón y músculo esquelético, pero
también se ha encontrado en corazón, monocitos, endotelio vascular y células de músculo
liso. .
Aunque se han identificado muchas moléculas activadoras de PPAR, sus ligandos
fisiológicos endógenos todavía se desconocen; los ácidos grasos son uno de los ligandos
naturales de PPARα, y activan genes del catabolismo de ácidos grasos; otros ligandos
naturales son los eicosanoides (derivados del ácido araquidónico por las vías de la
lipooxigenasa y la ciclooxigenasa). Los hipolipemiantes fibratos gemfibrozil y fenofibrato,
son ligandos agonistas de PPARα que reducen la producción de triglicérido hepático por
medio del aumento de la βoxidación de ácidos grasos mediada por PPARα.

En cuanto al mecanismo de acción, los receptores PPAR se unen al ADN en la región

reguladora de los genes sensibles, donde interactúan con secuencias de ADN específicas
conocidas como elementos de respuesta al receptor del proliferador peroxisomal (PPRE).
Por interacción directa con diferentes factores de transcripción y proteínas coactivadoras o
correpresoras, los PPAR pueden inducir una respuesta positiva o negativa en la expresión
de un gen determinado.

- RECEPTORES HUERFANOS (AMPLIAR INFORMACIÓN).

Los receptores «huérfanos» son un tercer grupo de receptores nucleares para los que no
se han establecido, al menos de manera definitiva, sus ligandos endógenos.
Se subdividen en dos grupos: los que se unen al ADN como monómeros y los que se
unen como dímeros.
Algunos ejemplos son el receptor farnesoide X (FXR, farnesoid X receptor), cuyo ligando se
pensaba que era el farnesol, pero ahora se cree que es el receptor de ácidos biliares; el
receptor esteroide y xenobiótico (SXR, steroid and xenobiotic receptor), y el receptor
constitutivo de androstano (CAR, constitutive androstane receptor), que incide en la
regulación de genes de la familia del citocromo P-450 (CYP) al funcionar como receptor
pleiotrópico atípico de una gran variedad de compuestos xenobióticos , mecanismo por el
cual estos últimos son capaces de afectar al metabolismo de diversos fármacos. Aunque
varios se han asociado con ligandos potenciales, quizás existan miembros que no necesiten
un ligando para ser activos.

RECEPTOR HUÉRFANO RELACIONADO A RAR (ROR alfa o NR1F1)

- es un receptor nuclear que en humanos está codificado por el gen RORA . RORα
participa en la regulación transcripcional de algunos genes implicados en el ritmo
circadiano .
- En ratones, RORα es esencial para el desarrollo del cerebelo a través de la
regulación directa de genes expresados en células de Purkinje.
- También juega un papel esencial en el desarrollo de células linfoides innatas tipo 2
 (ILC2) y los animales mutantes son deficientes en ILC2.
- Además, aunque están presentes en cantidades normales, las células ILC3 y Th17
de ratones deficientes en RORα son defectuosas para la producción de citocinas.

Entre este grupo de receptores huérfanos se encuentra la subfamilia NR4A, que incluye
Nur77 (NR4A1), Nurr1 (NR4A2) y NOR1 (NR4A3).
Investigaciones más recientes han caracterizado a los receptores NR4A como
reguladores transcripcionales clave de la homeostasis de glucosa y lípidos,
adipogénesis, inflamación y remodelación vascular.
https://europepmc.org/article/pmc/pmc2907171
Función del receptor NR4A en el metabolismo y el equilibrio energético. Los
receptores nucleares huérfanos NR4A son inducidos de forma potente por
estímulos fisiológicos y patológicos en el hígado, los músculos y el tejido adiposo. En
estos tejidos, los receptores huérfanos NR4A funcionan como reguladores de la
transcripción de los programas de expresión génica implicados en el control de la
homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y el gasto energético

EJEMPLOS: NGFI- B (NR4A-1) NURR1 (NR4A-2) NOR1 (NR4A-3)

.
RECEPTORES NR4A COMO DIANA TERAPÉUTICA EN CÁNCER

NR4A1 (Nur77), NR4A2 (Nurr1) y NR4A3 (Nor-1) son tres miembros de la familia de
receptores nucleares huérfanos (NR) denominada familia NR4A. Este subgrupo
activa la expresión génica de una manera constitutiva independiente del ligando.

Estos NR huérfanos se han implicado en la regulación del ciclo celular, la

apoptosis, la inflamación, el metabolismo y, más recientemente, en la
carcinogénesis. El crecimiento final de un tumor depende no solo de la tasa de
proliferación de las células tumorales, sino también de la tasa de apoptosis y
NR4A1 controla tanto la supervivencia como la muerte de las células cancerosas.
NR4A1 puede funcionar de una manera dependiente del contexto ya sea como un
factor
] de supervivencia oncogénico, promoviendo el crecimiento de células cancerosas
o como lo opuesto a través de la activación de la apoptosis.

ejemplos:
● NR0B2 (pequeño heterodímero asociado), NR1D1 / 2 (Rev-Erbα / β), NR2C1
(receptor testicular 2), NR2C2 (receptor testicular 4), NR2E1 (sin cola), NR2E3
(NR específico de fotorreceptor [PNR]), NR2F1 factor de transcripción del
promotor ascendente de ovoalbúmina de pollo 1 (COUP-TFI), NR2F2 (COUP-
TFII), NR2F6 (proteína relacionada con v-erbA), NR4A1 (Nur77), NR4A2
(Nurr1), NR4A3 (Nor1) y NR6A1 (GCNF).

● Estos receptores desempeñan funciones esenciales en el desarrollo, la

homeostasis celular y la enfermedad, incluido el cáncer, donde la
sobreexpresión o subexpresión de algunos receptores tiene importancia
pronóstica para la supervivencia del paciente.

estudios funcionales muestran que Nur77 es un supresor de tumores como en la

leucemia aguda, mientras que silenciar Nur77 en líneas celulares de cáncer de
páncreas, colon, pulmón, linfoma, melanoma, cervical, ovárico, gástrico y algunas de
mama induce una o más de varias respuestas, incluida la inhibición del crecimiento
y disminución de la supervivencia, la migración y la invasión.

- MECANISMOS DE ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN TRANSCRIPCIONAL.

Mecanismos de activación transcripcional

El mecanismo prototípico de acción de los receptores nucleares es la
transactivación, es decir, la activación dependiente de ligando de la transcripción
cuando estos receptores se unen a los elementos de respuesta a hormonas (HRE)
específicos en genes diana.
Estas secuencias se disponen típicamente como palíndromos repetidos o invertidos
en los promotores génicos, lo que permite la acumulación de numerosos factores de
transcripción.
Algunos receptores nucleares pueden participar en la activación de genes actuando
como coactivadores de otros factores de transcripción, como el receptor de
glucocorticoides para determinados genes que responden a STAT5; este proceso se
denomina coactivación.
Los coactivadores suelen encargarse de reorganizar los moldes de cromatina y de
reclutar la maquinaria transcripcional basal a la región del promotor. Algunos
receptores nucleares huérfanos (como CARB y HNF4) son capaces de activar la
transcripción de manera constitutiva, en ausencia de ligando.

Mecanismos de inhibición transcripcional

Algunos receptores nucleares forma 11 heterodímeros con el receptor retinoide X
(RXR, retinoid X receptor), como el de las hormonas tiroideas (TR) y el del ácido
retinoico (RAR, retinoic acid receptor), y son capaces de reprimir activamente genes
diana por unión a HRE en el ADN en ausencia de ligando. Este mecanismo se
denomina represión activa. Varios receptores nucleares, como el de glucocorticoides
(GR), pueden inhibir las actividades de otros factores de transcripción , como AP-1,
de manera dependiente de ligando y sit1 unión directa al ADN, un fenómeno que se
conoce como transrepresión.

Bibliografía:
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