TRATADO DE PSIQUIATRÍA
C apítulo 4
Psiquiatría y genética molecular
INTRODUCCIÓN
a Genética es una ciencia relativamente mo-
L
derna, cuyo origen formal puede situarse en
los postulados del monje agustino Gregor
Mendel, quien aplicando el método científico
al cultivo de guisantes, concluyó que los rasgos se
transmitían a la descendencia mediante una serie de
“factores” (a los que posteriormente se les denominó
“genes”), y formuló sus famosas leyes sobre la heren-
cia. A pesar de que estas observaciones fueron reali-
zadas en 1865, el contenido de las mismas permane-
ció en el olvido durante más de 30 años, hasta que
dichas leyes fueron redescubiertas a principios del
presente siglo por los biólogos europeos Correns, Ts-
chemarck y De Vries. Desde principios del siglo XX
el desarrollo de esta “nueva ciencia”, bautizada como
“Genética” por William Bateson en 1905, ha sido
espectacular (1). Poco después, en 1909, Wilhelm
Johannsen acuñó el nombre de “gen” para designar
los “factores” señalados por Mendel, y señaló la im-
portante distinción entre “fenotipo” (rasgo observa-
do) y “genotipo” (dotación genética). No tardaron en
realizarse las primeras aportaciones a la medicina, y
ya en 1911 se hizo referencia a un gen humano co-
mo responsable de una enfermedad, la ceguera para
los colores (2).
Los revolucionarios avances en el campo de la ge-
nética se han llegado a convertir en ocasiones en mo-
A. Ibáñez Cuadrado, J. Saiz Ruiz
tivo de polémica política y social, por las indudables
implicaciones éticas que la simple aplicación del “con-
sejo genético” y en mayor medida técnicas como la
clonación pueden originar. A pesar de estas conside-
raciones, es preciso reconocer las importantísimas re-
percusiones de la genética en la teoría y en la práctica
de la medicina, cuya influencia es cada vez mayor no
sólo para el diagnóstico y el conocimiento de la fisio-
patología de las enfermedades, sino también para la
prevención y el tratamiento de las mismas, con el de-
sarrollo de productos terapéuticos obtenidos mediante
técnicas de ingeniería genética (la síntesis de insulina
humana fue el primero de ellos), y los relevantes avan-
ces en la intervención directa sobre el material genéti-
co a través de la llamada “terapia génica” (3).
Esta “revolución” procedente de la genética ha
ido impregnando todas las ramas de la medicina, y la
psiquiatría no ha sido una excepción (4). Las implica-
ciones en este campo se hacen más evidentes si se
tiene en cuenta que de los 70.000 a 100.000 genes
que integran el genoma humano, cerca de la mitad
se expresan exclusivamente en el cerebro (5), lo que
contribuye a explicar la enorme complejidad de este
órgano y en consecuencia la de sus alteraciones, que
constituirían la base de los trastornos mentales. El
estudio de los principios generales de la genética
molecular se está empezando a convertir, por tanto,
en un elemento cada vez más necesario para la for-
mación en psiquiatría.
115
 TRATADO DE PSIQUIATRÍA
EVOLUCIÓN DE LA GENÉTICA
COMO CIENCIA
Se pueden señalar una serie de fases complemen-
tarias en el progreso de la genética, cuyo desarrollo
se ha ido solapando en el tiempo (6):
—La primera fase se inicia a partir de los postula-
dos de Mendel, que permitieron conocer que algu-
nos caracteres y enfermedades podían estar determi-
nados por la acción de un gen. Los principios de la
“herencia simple o mendeliana” (uniformidad, segre-
gación y herencia independiente de los rasgos), si-
guen teniendo su validez hoy en día, y se han descri-
to más de cinco mil rasgos humanos, tanto normales
como anormales, cuya transmisión se ajusta a dichos
postulados, bien por medio de un mecanismo de he-
rencia autosómica dominante o recesiva, o a través
de una herencia ligada al sexo (7).
—La segunda fase en genética médica se desarro-
lla a partir del reconocimiento explícito en la década
de los cuarenta de la relación entre genes y proteí-
nas, denominada como “genética bioquímica”. Los
trabajos de Sir Archibald Garrod sobre la alcaptonu-
ria a principios de siglo se consideran como prece-
dentes ya que relacionaba este trastorno con una
probable deficiencia heredada de alguna enzima que
sería la responsable de la alteración detectada en el
metabolismo (8). Esta segunda fase abre camino al
conocimiento de la alteración en los genes no sólo a
través de sus repercusiones observables en el fenoti-
po “externo”, sino también a través de las proteínas
específicas sintetizadas a partir de la información co-
dificada en dichos genes.
—Una fase posterior, llamada “citogenética hu-
mana” se inicia formalmente a partir de 1956, cuan-
do quedó establecido que el ser humano tenía un nú-
mero total de 46 cromosomas. Mediante el estudio
de los mismos se descubrió que muchos cuadros
clínicos se debían a anomalías cromosómicas, cuan-
titativas o estructurales (aneuploidías, deleciones,
inversiones, duplicaciones, translocaciones, sitios
frágiles). Una de las primeras aportaciones se realizó
en 1959, cuando se describió la trisomía del cromo-
soma 21 como causa del síndrome de Down (9).
—Las investigaciones sobre la naturaleza del ma-
terial genético se centraron inicialmente en las pro-
teínas, hasta 1944 cuando fue identificado el ácido
desoxirribonucleico (DNA) como el responsable de
contener dicha información genética (10). En 1953
James Watson y Francis Crick describieron su es-
tructura, formada por una doble cadena helicoidal
dispuestas en direcciones opuestas y complementa-
rias, y propusieron un mecanismo de replicación
(11), por lo que recibieron el reconocimiento inter-
nacional que otorga la obtención del Premio Nobel.
A partir de entonces se desarrolló la “genética mo-
lecular”, que alcanzó a la genética humana en
1976, cuando fue clonado el primer gen humano
(12).
116
EL DESARROLLO DE LA GENÉTICA MOLECULAR
Una vez comentadas, a modo de resumen, las ba-
ses históricas del desarrollo de la genética, nos ocu-
paremos a continuación de los aspectos más rele-
vantes relacionados con las bases moleculares de
esta disciplina.
ESTRUCTURA DEL DNA
El DNA es una estructura bastante homogénea
desde el punto de vista químico ya que cada cadena
está compuesta sólo por cuatro nucleótidos dispues-
tos en diferentes combinaciones, a lo largo de un so-
porte de desoxirribosa: adenina (A), guanina (G), ci-
tosina (C) y timina (T). A y G son bases purinas,
mientras que C y T son pirimidinas. La complemen-
tariedad entre la doble cadena viene dada por la
unión específica entre pares de bases mediante enla-
ces de hidrógeno, de forma que A siempre se une
con T, y G siempre lo hace con C. Se calcula que las
células haploides humanas (óvulos y espermatozoi-
9
des) contienen alrededor de 3,5 x 10 pares de ba-
ses, y que en las células diploides, que tiene el doble
de material genético, el DNA podría alcanzar una
longitud total de unos 2 metros (6).
Para que la información genética contenida en el
DNA pueda ser expresada, es necesaria su transcrip-
ción a un tipo de ácido ribonucleico (RNA) denomi-
nado “mensajero” (mRNA), que contiene una se-
cuencia de bases complementaria a la del DNA del
que ha sido copiado. La estructura del RNA es simi-
lar al DNA, con la salvedad de que en lugar de timina
contiene uracilo (U), el azúcar de la estructura es ri-
bosa en lugar de desoxirribosa, y está formado por
una sola cadena. El mRNA es el encargado de trans-
portar la información genética desde el núcleo al ci-
toplasma, donde tiene lugar la síntesis de proteínas
basada en la lectura secuencial de sus bases; cada tri-
plete, formado por tres bases, codifica un determina-
do aminoácido, siguiendo el llamado “código genéti-
co” y el resultado final es la producción de una
enzima o proteína estructural específica. Este proce-
so, en el que el flujo de información genética va des-
de el DNA al RNA y de este a la proteína, se consi-
dera como el “dogma central” de la genética
molecular (2,6) (Figura 1).
ORGANIZACIÓN DEL DNA
Sólo una parte del DNA está organizado para
constituir los “genes” (Figura 2). Por convención se
denomina con este término a aquellas regiones del
genoma que se expresan y tienen por tanto una tra-
ducción funcional. Los genes están formados, en hu-
manos y otros vertebrados, por un número variable
de fragmentos de DNA llamados “exones” que se

Célula
Proteína
estructural
Trascripción
DNA mRNA Síntesis
proteica
Núcleo
Enzima
Citoplasma
Figura 1
El “dogma central” de la Genética Molecular. Se representa
en esquema el flujo que sigue la información genética en la
célula y que constituye el “dogma central” de la Genética
Molecular: el DNA del núcleo, mediante un proceso de
transcripción a mRNA y posterior traslado al citoplasma, es
el responsable de la síntesis específica de proteínas.
transcriben según el procedimiento descrito, y que
están separados entre sí por otros segmentos de
DNA que no se transcriben y que se denominan “in-
trones”. El tamaño de la mayoría de los genes huma-
nos está determinado por el número y longitud de
los intrones (6).
Existen otros fragmentos de DNA además de los
contenidos en los genes, cuya función no está clara-
mente establecida; algunos se encargan de regular el
proceso de expresión de los genes y se conocen co-
mo “regiones promotoras y reguladoras”; otros in-
tervienen en los mecanismos de replicación del
DNA. A lo largo del genoma existen también nume-
rosas secuencias de DNA que carecen aparentemen-
te de función, y que pueden ser vestigios del proceso
evolutivo.
PROPIEDADES DEL DNA
Una de las características del DNA es que a de-
terminada temperatura se “desnaturaliza”, es decir
se rompen los enlaces entre las dos cadenas heli-
coidales y éstas se separan, por lo que se puede
proceder a su estudio de forma independiente; di-
cho proceso es reversible y bajo determinadas con-
diciones cada cadena de DNA o un fragmento de la
misma reconocerá y se volverá a unir sólo con su
cadena o fragmento complementarios. De forma
análoga, un fragmento de RNA es capaz de “reco-
nocer” sólo la secuencia de DNA a partir del cual
se transcribió. Estas propiedades del DNA y del
RNA son de vital trascendencia para el desarrollo
de las técnicas que han hecho posibles los avances
de la genética molecular.
PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
MARCADORES GENÉTICOS
Un marcador genético puede definirse como un
carácter genético, que tiene una herencia clásica o
mendeliana, y que es “polimórfico”, es decir, que
existen dos o más alelos en la población con una fre-
cuencia nunca inferior al 1%. Hasta el inicio de los
ochenta había pocos marcadores disponibles, algu-
nos centrados en características observables (presen-
cia o ausencia de ceguera para los colores) y otros
basados en el estudio de proteínas (grupos sanguíne-
os, antígenos de histocompatibilidad) que fueron uti-
lizados en gran número de estudios. Posteriormente
se desarrollaron los marcadores de DNA, y pronto se
generalizó su uso, permitiendo la localización cromo-
sómica de numerosas enfermedades genéticas (13).
ENZIMAS DE RESTRICCIÓN
La utilización de los marcadores genéticos clásicos
evidenció la dificultad que entrañaba el estudio por-
menorizado de los cromosomas para la identifica-
Regiones promotoras
y reguladoras VII XII XIV
Exon I
5’ 3’
Intrones
“alelo corto”
AMPLIFICACIÓN
(de la región promotora
“alelo largo”
que constituye la región
polimórfica HTTLPR)
Inserción/deleción de 44 bp
Figura 2
Organización del DNA. Representación esquemática de la
organización del DNA de un gen. Para ilustrarlo se toma
como ejemplo un esquema del gen del transportador de la
serotonina, modificado de Collier et al., 1996 (Ibáñez et
al., 1998) (88). Dicho gen contiene 14 exones, separados
por 13 intrones. En el genoma humano existen además
otros fragmentos de DNA cuya función no está claramente
establecida. Para la expresión de los genes son esenciales
las regiones promotoras –situadas cerca del inicio de la
transcripción en el extremo 5’– y otras regiones regulado-
ras. Además de eliminarse en el proceso las regiones no
codificantes, se produce la adición de una “cabeza” en el
extremo inicial 5’ y de una cola formada por residuos de
adenosina en el extremo 3’.
Se representa también en la figura la amplificación de una
parte de la región promotora del gen, donde se localiza el
polimorfismo 5HTTLPR, constituido por la inserción o dele-
ción de 44 pares de bases, por lo que se trata de un mar-
cador genético que tiene dos posibles alelos, uno largo y
otro corto, respectivamente.
117
 TRATADO DE PSIQUIATRÍA

ción y localización de los genes. Uno de los avances

más destacados por su contribución al desarrollo de GT
la genética molecular fue el descubrimiento en los
años 70 de una serie de enzimas llamadas “enzimas GTGT

o endonucleasas de restricción”, que tienen la capa-
cidad de unirse específicamente y cortar la cadena
del DNA en determinados sitios de su secuencia de
bases, de forma que se puede disponer de fragmen-
tos de menor tamaño para su posterior análisis mo-
lecular. Se conocen más de 1.000 enzimas de res-
tricción, muchas de las cuales están comercializadas,
y mediante su utilización sistemática se pudo com-
probar que muchas regiones del DNA genómico es-
tán constituidos por fragmentos de DNA de diferente
tamaño atendiendo a variaciones individuales, y que
pueden ser utilizados como marcadores genéticos.
Entre ellos destacan:
—RFLPs (Restriction fragment length poly-
morphisms): son marcadores genéticos que se for-
man generalmente por la sustitución simple de una
base en las secuencias de reconocimiento de las enzi-
mas, por lo que suelen ser bialélicos y la información
que proporcionan por tanto es muy limitada. Sin
embargo su uso permitió la elaboración de un mapa
genético humano (14), así como la localización en
1983 del gen de la enfermedad de Huntington, en-
tre otros hallazgos.
—VNTRs (Variable number of tandem repeats) o
minisatélites: son polimorfismos formados por la repe-
tición en tandem de un número variable de una deter-
minada secuencia de nucleótidos (entre 8 y unas pocas
decenas), que dan lugar a un sistema multialélico por lo
que ofrecería una mayor información (15,16). Sin em-
bargo, este tipo de marcadores se localiza en su mayo-
ría cerca de los telómeros, lo que supone una desventa-
ja para su utilización sistemática en investigación por
no disponer de una distribución uniforme a lo largo del
genoma.
GTGTGT
GTGTGTGT
GTGTGTGTGT
Figura 3
Representación esquemática de un polimorfismo (microsa-
télite). En el ejemplo de la figura se muestra un polimorfis-
mo constituido por la repetición en tandem de dos nucleóti-
dos (G y T), por lo que sería un microsatélite o STRP. En
este caso se muestran cinco variantes alélicas (el número
depende de las repeticiones).
ilustra en la Figura 4, se requiere calentar previamen-
te el DNA que va a ser amplificado para romper los
enlaces de hidrógeno que mantienen unidas las dos
cadenas de polinucleótidos y conseguir de este modo
separarlas (desnaturalización). A continuación se aña-
den fragmentos de DNA monocatenario, obtenidos
mediante síntesis, que contienen una secuencia de
bases complementaria a la de los extremos del frag-
mento que queremos amplificar, de manera que al
cambiar las condiciones de temperatura se unirán a
los mismos para actuar como “cebadores”, es decir,
para sintetizar copias de DNA complementario por
medio de una enzima polimerasa termorresistente
5’ 3’ DNA
3’ 5’
5’ 3’ 1º Desnaturalización

3’
—STRPs (Short tandem repeat polymorphisms) o
microsatélites (Figura 3): se forman por la repetición en 5’ 2º Adición de cebadores
y enzimas
5’ 3’
tandem de un número corto de nucleótidos (entre 2 y
6), son altamente polimórficos y con una distribución CICLO
más uniforme (17,18), por lo que su uso como marca- 5’ 3’
“n” ciclos 3’ 5’ 3º Adición nucleótidos
(2n copias) 5’
dores genéticos se está generalizando, y ha permitido
3’ y síntesis
3’ 5’
la elaboración de un mapa genético del genoma huma-
no de alta resolución (19).
5’ 3’ 2 COPIAS DE DNA
3’ 5’

REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA

(PCR)
El descubrimiento y desarrollo en 1985 de una téc-
nica de amplificación del DNA conocida como PCR
(Polymerase chain reaction) (20,21), ha tenido gran
importancia en el descubrimiento de los marcadores
citados anteriormente, así como en hacer más accesi-
ble las técnicas del análisis genético molecular para su
utilización en la investigación de forma cada vez más
generalizada. Para llevar a cabo dicha técnica, que se
Figura 4
Técnica PCR (Reacción en cadena de polimerasa). Se repre-
senta en esta figura el procedimiento utilizado en esta técni-
ca de amplificación del DNA. Cada ciclo consta de un triple
proceso de desnaturalización, adición de cebadores que
tras la renaturalización se unen en los extremos del frag-
mento de DNA que va a ser amplificado y por último se sin-
tetiza la cadena complementaria de DNA por la acción de
una enzima polimerasa termorresistente. La repetición de ci-
clos genera copias del DNA de una forma exponencial.

118

(polimerasa Taq, de T. aquaticus). Por último se aña-
den los nucleótidos necesarios para sintetizar el DNA,
de forma que la polimerasa Taq comienza a actuar in-
corporando nucleótidos complementarios al DNA
molde a partir del extremo 3’ de los cebadores. Este
proceso tripartito de desnaturalización, renaturaliza-
ción y síntesis (ciclo) se repite un número variable de
veces (25-35 ciclos) hasta obtener la cantidad de
DNA deseada. El resultado final es la amplificación de
fragmentos de DNA comprendidos entre dos cebado-
res diseñados con direcciones contrarias (22).
Los productos resultantes de la amplificación del
DNA mediante PCR se separan en geles de poliacri-
lamida mediante la aplicación de un gradiente elec-
troforético, de manera que los fragmentos se pueden
identificar según su tamaño utilizando marcadores
estándar de peso molecular para estimar las dimen-
siones del fragmento amplificado. Posteriormente,
mediante técnicas de tinción, se pueden visualizar los
fragmentos de DNA y caracterizar el genotipo que
para cada polimorfismo analizado tiene el individuo
en estudio. Un ejemplo de este proceso se muestra
en la Figura 5.
EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
Se trata de un proyecto de investigación interna-
cional que tiene el objetivo de localizar los 70.000 a
100.000 genes que se estima contiene el genoma
humano, analizar su estructura y determinar con
exactitud la secuencia de nucleótidos del DNA que lo
constituye, formado por unos 3 billones de pares de
bases. Aunque la propuesta de su realización surgió a
mediados de los años 80, fueron necesarios varios
años de debate y preparación hasta que se puso en
Figura 5
Se muestra como ejemplo la imagen de un gel de agorosa
en el que se pueden observar las dos variante alélicas del
polimorfismo 5HTTLPR que se describía en la Figura 2: la
aplicación de un gradiente electroforético da lugar a la
migración de los fragmentos amplificados del DNA
según su tamaño, y así se pueden identificar
mediante técnicas de tinción los alelos que para un
determinado marcador genético tiene cada individuo
analizado; en este caso, al localizarse el gen en un
cromosoma autosómico, cada sujeto presenta dos alelos,
que puede ser la variante corta (s) o larga (l).
PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
marcha aproximadamente en 1990, con la idea de
poder concluirlo en 15 años. Los avances en genéti-
ca molecular y en especial la técnica PCR hicieron
que el desarrollo del llamado HPG (Human Genome
Project) experimentara un gran impulso desde su ini-
cio, y en poco tiempo se obtuvo un mapa genético
humano con una resolución de 1-centimorgan (cM)
(23). Los centimorgan (cM) son una forma de medir
la distancia genética, basándose en la frecuencia con
que recombinan marcadores genéticos ligados, de
manera que 1 cM representa la distancia en la que
ocurre una recombinación cada 100 meiosis (fracción
de recombinación de 0,01 o 1%); se considera que 1
cM equivale aproximadamente a la distancia física de
1.000 kilobases (kb) o 1 megabase (Mb).
A finales de 1997, cuando ha transcurrido la mi-
tad del tiempo previsto para completar el HPG, sólo
ha sido secuenciado el 2% del material genético hu-
mano (24), aunque se espera que el desarrollo de
nuevas tecnologías permita concluir el proyecto en el
año 2005, como estaba previsto inicialmente (25).
APLICACIÓN DE LA GENÉTICA MOLECULAR
EN LA IDENTIFICACIÓN DE GENES CAUSANTES
DE ENFERMEDADES
Cuando se producen cambios en la secuencia de
bases del material genético que afectan al funciona-
miento de un gen, se pueden originar alteraciones
en la estructura o el metabolismo celular, cuyo resul-
tado sea el desarrollo de una determinada enferme-
dad. En algunos casos el cambio es provocado por
una mutación puntual, es decir, el cambio de una ba-
se por otra en la secuencia del DNA. Cuando dicho
cambio tiene lugar en el fragmento de DNA que se
traduce, puede dar lugar a un producto final alterado
por codificar un aminoácido distinto en la proteína
que cambie sus propiedades funcionales, o bien pro-
ducir una señal que origine una terminación prema-
tura de la síntesis proteica. Cuando el cambio afecta
a otras regiones reguladoras del DNA se puede alte-
rar el proceso de expresión génica, como sucede
por ejemplo cuando una mutación puntual en una
región promotora da lugar a la supresión de la trans-
cripción de dicho gen. Las alteraciones mutacionales
pueden consistir también en la pérdida de una base
(lo que provoca una lectura errónea de los tripletes
de bases), una deleción mayor (pérdida de una
secuencia de bases) o inserciones (una base o una
secuencia de bases adicionales) (2,6). No todas las
mutaciones en los genes tienen implicaciones fun-
cionales; algunas no tienen ningún efecto de interés,
y se denominan “mutaciones neutras” o “silencio-
sas”, y pueden ser debidas, respectivamente, a que
no se cambie el aminoácido sintetizado (algunos
aminoácidos se codifican por más de un triplete de
bases), o a que el aminoácido sustituido no afecte a
la función de la proteína.
119
 TRATADO DE PSIQUIATRÍA
Los recientes avances en genética molecular facili-
tan la localización de genes responsables de enferme-
dades en su cromosoma correspondiente, sin necesi-
dad de conocer la naturaleza de la mutación o el
producto resultante de la misma. Esto es posible
cuando se demuestra la existencia de ligamiento o
asociación entre el proceso patológico en estudio y
marcadores polimórficos específicos de DNA, cuya
localización en un determinado cromosoma está bien
establecida.
ANÁLISIS DE LIGAMIENTO (LINKAGE)
Este tipo de estudios se basa en el postulado de
Mendel que apunta la independencia de la segrega-
ción de los genes durante la meiosis, de forma que
la probabilidad de que dos genes situados en distin-
tos cromosomas sean transmitidos juntos a la des-
cendencia es del 50%. Sin embargo hay una impor-
tante excepción a esta regla, que implica a los genes
que están situados en el mismo cromosoma cerca el
uno del otro, que tienen mayor probabilidad de se-
gregar de forma conjunta en lugar de independien-
te, lo que se conoce como proceso de “ligamiento”.
Si en este supuesto se estudiaran un número sufi-
ciente de descendientes, se podría medir la frecuen-
cia de recombinación, –que será menor del 50%–
entre ambos genes, y en función de la misma se
puede averiguar la distancia que les separa. La fre-
cuencia de recombinación, que se mide en cM, será
muy baja entre genes muy próximos y tenderá a ser
cero.
Una vez que se conoce la frecuencia de recombi-
nación entre dos genes, existen modelos matemáti-
cos para calcular la probabilidad de ligamiento entre
los mismos, siendo la medida estadística más utilizada
el lod score (26). Por convención se acepta que exis-
te ligamiento si el valor de lod score es de 3 o mayor
(representa proporciones en el linkage de 1.000:1),
mientras que un valor de lod score de -2 prácticamen-
te excluiría el ligamiento (2,6).
En los análisis de ligamiento para el estudio de en-
fermedades se utilizan marcadores genéticos cuya lo-
calización cromosómica está perfectamente estable-
cida. Cuando el ligamiento resulta positivo se puede
afirmar que dicho marcador y el gen de la enferme-
dad se localizan en una región concreta del mismo
cromosoma, y se pueden emplear diversas técnicas
de genética molecular para estudiar la región e iden-
tificar el defecto genético causante del trastorno. Se
pueden utilizar marcadores aislados, o bien un pro-
cedimiento denominado “positional cloning”, en el
que se utiliza de forma sistemática un mapa comple-
to del genoma humano constituido por marcadores
polimórficos claramente delimitados; de esta mane-
ra, cuando se detecta ligamiento en una determinada
zona, se pueden identificar genes responsables de
enfermedades según la posición que ocupan en el
120
genoma, aunque no se tenga un conocimiento pre-
vio de su patogénesis (27).
El principal problema de los estudios de ligamien-
to es que fueron originalmente concebidos para el
estudio de enfermedades o caracteres debidos a un
solo gen con una transmisión mendeliana conocida,
y por otro lado su diseño está planteado para estu-
diar un pedigrí lo más amplio posible con varios
miembros de la familia afectados por el trastorno
(28). Si bien se han desarrollado modelos para per-
mitir ampliar su aplicación en casos que no cumplen
esta condición, cuando se trata de enfermedades
complejas, con un mecanismo de transmisión no co-
nocido y en el que puede estar involucrado el efecto
interactivo de varios genes, los genes implicados
pueden no ser detectados a través de este tipo de es-
tudios (29), lo que explicaría en parte la falta de re-
plicación de hallazgos observados en algunas investi-
gaciones (30). En los trastornos complejos, como
son los psiquiátricos, los estudios de asociación re-
presentan una estrategia alternativa y/o comple-
mentaria a los estudios de ligamiento (31).
ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN
Para llevar a cabo este tipo de estudios se requiere
disponer de dos poblaciones, una compuesta por in-
dividuos con el trastorno que se pretende estudiar, y
la otra de individuos que no padezcan dicho trastor-
no, que serán utilizados como grupo control; en am-
bos casos debe tratarse de sujetos no emparentados.
En las dos poblaciones se estudian las frecuencias y
distribuciones alélicas de los marcadores genéticos
polimórficos que se utilicen, y se comparan entre sí.
Cuando la frecuencia de algún alelo marcador es sig-
nificativamente mayor en la población de enfermos
que en la de controles, el resultado es una “asocia-
ción positiva” entre el citado alelo y la enfermedad.
Por el contrario, cuando lo que se observa es que la
frecuencia de un alelo es significativamente mayor
en la población control respecto a la de enfermos,
entonces se obtiene una “asociación negativa” (pue-
de deberse por ejemplo a que dicho alelo sea un
“factor protector” contra el desarrollo de la enferme-
dad en estudio).
Una asociación positiva puede indicar una rela-
ción causal entre el alelo y el trastorno; ahora bien,
si un determinado alelo fuera la única causa de una
enfermedad, encontraríamos una asociación positiva
en todas las poblaciones enfermas estudiadas. Sin
embargo puede ocurrir que un mismo trastorno, des-
de el punto de vista del fenotipo observado, esté ori-
ginado por distintos alelos en el mismo locus, o bien
que la enfermedad esté ocasionada por la acción de
varios alelos en diferentes combinaciones, por lo que
una determinada asociación podría no ser detectada
en otras poblaciones afectadas. Una asociación posi-
tiva puede responder además a otras razones que se

alejan en menor o mayor grado de la relación causal
apuntada, hasta llegar a constituir un error metodo-
lógico en el diseño o la interpretación de los resulta-
dos, destacando:
—El alelo marcador puede tener por sí mismo al-
gún efecto sobre la susceptibilidad para la enferme-
dad en estudio, aunque no sea la causa (32).
—El alelo en estudio no es la causa de la enferme-
dad, pero se encuentra en “desequilibrio de liga-
miento” con el verdadero causante de la misma (2).
Este fenómeno tiene lugar cuando dos locus se en-
cuentran situados próximos en el mismo cromosoma
y tienen más posibilidades de transmitirse unidos,
por lo que tienen que transcurrir varias generaciones
(a mayor proximidad se requiere mayor número de
generaciones) para que alcancen el equilibrio en
cuanto a su segregación independiente; hasta que
esto ocurre, se dice que la población está en “dese-
quilibrio de ligamiento” para dichos locus.
—La estratificación de la muestra en estudio tam-
bién puede dar lugar a asociaciones positivas falsas
(33), lo que ocurre por ejemplo cuando se incluyen
individuos procedentes de distintas razas, o de sub-
poblaciones con un alto grado de emparejamiento
interno. Este es un importante factor de confusión
en los estudios de asociación ya que poblaciones di-
ferentes pueden tener frecuencias alélicas distintas
(28).
Para evitar estas dificultades, y sobre todo mien-
tras no se disponga de un mapa completo del geno-
ma humano que permita identificar todos los genes y
proceder a su estudio separadamente y de forma
pormenorizada sin necesidad de recurrir a marcado-
res genéticos de dudosa relación con los mismos, se
recomienda que los estudios de asociación se lleven
a cabo sobre “genes candidatos”, con polimorfismos
localizados dentro o muy próximos a ellos (34). Los
“genes candidatos” son aquellos se están potencial-
mente implicados en la etiología del trastorno que se
pretende estudiar, por estar sus productos –proteínas
estructurales, enzimas, receptores, etc.– involucra-
dos de alguna manera en su fisiopatología (35).
Los estudios de asociación cobran especial rele-
vancia en la investigación de los trastornos con un
patrón de herencia complejo. Una de sus principales
ventajas es que permiten detectar genes que contri-
buyen a la enfermedad con un efecto menor o de
susceptibilidad, lo que resulta de particular interés en
enfermedades, como los trastornos mentales, en los
que se considera que múltiples genes con efecto va-
riable pueden estar contribuyendo a su desarrollo, y
que se han denominado QTLs (quantitative trait lo-
ci) (36,37). Este último aspecto nos introduce en un
“cambio” que se está produciendo en la genética
médica desde la búsqueda de genes productores de
enfermedades hacia la detección de variables alélicas
que confieran susceptibilidad para el desarrollo de un
trastorno. En la mayoría de los casos el componente
genético no está representado por mutaciones con-
PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
cretas, sino por una desfavorable combinación de
distintas variantes alélicas polimórficas que se en-
cuentran en el conjunto de la población y no consti-
tuyen un hallazgo excepcional si se consideran sepa-
radamente (38).
OTROS ESTUDIOS GENÉTICOS EN EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
La estructura y función de cada órgano, y entre
ellos el cerebro, depende del patrón de síntesis de
proteínas de las células que lo constituyen, lo que a
su vez deriva en última instancia de la expresión gé-
nica contenida en cada célula. Conviene recordar
que todas las células del organismo contienen los
mismos genes, por lo que las diferencias fenotípicas
entre las distintas células dependerán de una serie de
mecanismos capaces de provocar y modular la ex-
presión de genes específicos resultando en la pro-
ducción de determinadas proteínas. Este sistema de
expresión génica se considera un proceso dinámico,
que tiene lugar tanto en distintos momentos evoluti-
vos como en presencia de los diversos estímulos a
los que es capaz de responder cada célula (38). En
los trastornos psiquiátricos cobra entonces especial
interés el estudio de la expresión de los genes y la
síntesis de proteínas en el sistema nervioso central,
no sólo en aquéllos que presenten un componente
hereditario destacable, sino también en otros trastor-
nos que carezcan de un componente hereditario ma-
yor pero en los que dichos estudios ayudarán a escla-
recer los mecanismos patofisiológicos subyacentes
(38). Algunas de las técnicas que se están desarro-
llando incluyen:
—El estudio directo del mRNA que puede ser ex-
traído de los tejidos, incluyendo el cerebro. Se pue-
den separar los mRNA correspondientes a diferentes
genes e identificarlos mediante un proceso denomi-
nado “northern blotting”, que utiliza técnicas de hi-
bridación con una secuencia complementaria marca-
da (40).
—El estudio del mRNA a nivel celular se puede re-
alizar mediante técnicas histoquímicas de hibridación
in situ, que utilizan también cadenas complementa-
rias de un mRNA específico para la síntesis de deter-
minadas proteínas, marcadas radiactivamente. Me-
diante esta técnica se pueden identificar las células
que están produciendo un mRNA concreto en el mo-
mento del estudio (2).
—Estudios en cerebros post-mortem: el mRNA
presenta una gran estabilidad tras la muerte, por lo
que se pueden realizar estudios en cerebros huma-
nos de cadáveres; conviene recordar, sin embargo,
que la expresión de los genes puede estar influencia-
da por factores como la edad, la medicación y el es-
tado agónico (2).
—Estudios en animales: aunque la mayoría de los
estudios sobre la expresión génica se llevan a cabo
121
 TRATADO DE PSIQUIATRÍA
en animales de experimentación, –por motivos evi-
dentes–, la ausencia de modelos animales adecuados
para los trastornos mentales les resta validez. Sin
embargo se están realizando importantes avances en
este ámbito (41) y se han identificado fenotipos com-
plejos desde el punto de vista fisiológico y conductual
en algunas especies de primates que son parecidas a
las que presentan los humanos (por ejemplo ansie-
dad y abuso de alcohol) (42,43).
APORTACIONES DE LA GENÉTICA
EN LA INVESTIGACIÓN PSIQUIÁTRICA
La psiquiatría empezó a introducirse en la investi-
gación genética tras la demostración en estudios epi-
demiológicos de la influencia que la herencia tenía
en el desarrollo de los trastornos mentales. Los ha-
llazgos del grupo de Kety en la década de los sesenta
sobre una cohorte de esquizofrénicos adoptados,
mostrando una mayor incidencia de la enfermedad
en los familiares biológicos de estos enfermos, se se-
ñalan como el inicio del reconocimiento del compo-
nente hereditario en éste y otros trastornos psiquiá-
tricos (44). Diversos estudios de familias, gemelos y
adoptados confirmaron y han permitido cuantificar
la contribución genética en diversas enfermedades
mentales (45) y a partir de estos datos, se empezó a
aplicar en psiquiatría la tecnología de la genética mo-
lecular, en un intento de identificar los genes causan-
tes de las mismas.
La atención se centró inicialmente en patologías
como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, las de-
mencias (en particular la enfermedad de Alzheimer)
y el alcoholismo, que han sido objeto de un mayor
número de publicaciones. Se han identificado muta-
ciones en genes localizados en el cromosoma 21, en
el 14 y recientemente en el 1, en familias con enfer-
medad de Alzheimer de inicio precoz, si bien una
clara transmisión dominante sólo se observa en me-
nos del 1% de los casos; en la mayoría, sobre todo
en las demencias de inicio tardío, parecen estar im-
plicados varios o múltiples genes, siendo uno de los
identificados una variante del gen de la apolipoprote-
ína E (ApoE) en el cromosoma 19, que sin embargo
no está presente en más del 40% de los enfermos
(46). En la esquizofrenia se detectó ligamiento con
regiones del cromosoma 5 y el 11, y posteriormente
con el cromosoma 6 y el 22 entre otros. En el tras-
torno bipolar se han señalado zonas implicadas en el
cromosoma 11, en el 18 y en el X. En alcoholismo y
otras dependencias son múltiples los estudios que se-
ñalan asociación con receptores de dopamina, y en
particular con el D2. En los últimos años se ha ex-
tendido la investigación al estudio de otras entidades
como el autismo, el retraso mental, la depresión uni-
polar, los trastornos de ansiedad (trastorno de páni-
co y agorafobia fundamentalmente), los trastornos
alimentarios, la conducta antisocial y también a la
122
exploración de determinados rasgos, conductas, ca-
pacidades psicológicas y sus variaciones, incluyendo
cuestiones tan complejas como la personalidad y la
orientación sexual.
Aunque se han producido importantes avances y
el componente hereditario es ampliamente reconoci-
do en muchos trastornos mentales, la complejidad
de estas patologías ha hecho que los resultados no
hayan sido proporcionales al esfuerzo realizado (47).
Los resultados contradictorios de los estudios de liga-
miento y asociación con marcadores genéticos poli-
mórficos, algunos mostrando hallazgos positivos de
dudosa relevancia (por ejemplo con polimorfismos
que carecen de traducción funcional) y otros incapa-
ces de replicar los descubrimientos previos, han
puesto en evidencia la complejidad genética de estos
trastornos, que no se ajustan al modelo de herencia
mendeliano, y que son muchos los genes que pue-
den estar implicados interactuando con factores am-
bientales de una manera difícil de esclarecer con las
técnicas actuales (30).
FACTORES QUE CONTRIBUYEN
A LA “COMPLEJIDAD” EN PSIQUIATRÍA
La afirmación de que los trastornos mentales son
enfermedades complejas, conlleva varios aspectos,
íntimamente relacionados. Por un lado la naturaleza
compleja de los trastornos mentales deriva en gran
parte de su fisiopatología, dada la complicada estruc-
tura y funcionamiento del órgano que les da origen,
y que ha llevado a algunos autores a considerar el ce-
rebro humano como “la máquina electroquímica
más compleja del universo” (48-50)*.
Desde el punto de vista genético un trastorno es
“complejo”, cuando el fenotipo no exhibe un patrón
de herencia mendeliana clásica atribuible a un único
locus genético y se rompe la correspondencia entre
el genotipo y el fenotipo. Esta complejidad genética
se observa también en numerosas enfermedades so-
máticas como la diabetes mellitus o la hipertensión
arterial, y puede deberse en general a que un mismo
genotipo resulte en distintos fenotipos (por efectos
* A modo de ejemplo se puede recordar que además de los distin-
12 13
tos tipos de células gliales, existen en el cerebro entre 10 y 10
3
neuronas, y cada una forma una media de 10 conexiones, por lo
que el sistema nervioso central humano cuenta con unas 10 -
15
16
10 sinapsis; además las células nerviosas se agrupan en centros,
vías y sistemas que a su vez establecen multitud de interacciones,
existen gran cantidad de sustancias químicas que actúan como
neurotransmisores o neuromoduladores, y hay una clara interre-
lación entre los sistemas nervioso, endocrino e inmune. Por otro
lado, el potencial de formar distintos circuitos, remodelar las si-
napsis, regular la neurotransmisión, adaptar y modificar el núme-
ro de receptores neuronales, y formar distintas proteínas y segun-
dos mensajeros, confiere al sistema nervioso una capacidad de
adaptación y plasticidad que posibilita al máximo la variabilidad
de respuesta en su interacción con el ambiente, así como la modi-
ficación de su funcionamiento de acuerdo con la experiencia pre-
viamente adquirida.

ambientales, interacción con otros genes, etc.), o a
que un mismo fenotipo pueda ser provocado por di-
ferentes genotipos. Muchos son los factores que
pueden estar implicados en dicha complejidad.
LA “COMPLEJIDAD” GENÉTICA
DE LOS TRASTORNOS MENTALES
A continuación se analizan algunos de los factores
que contribuyen a esta complejidad genética.
Mecanismo de transmisión desconocido
En las enfermedades mentales no se ha podido
demostrar una transmisión simple o mendeliana, e
incluso en la mayoría de los casos no se ha podido
establecer el mecanismo de transmisión.
Intervención de varios locus con un efecto
aditivo
Desde el modelo “monogénico” que atribuye a un
solo gen la causa de la enfermedad, se pasó al mode-
lo “poligénico” que implicaría la acción de varios ge-
nes con efecto aditivo en la etiología, de manera que
cada uno de ellos no es por sí mismo capaz de cau-
sar la enfermedad. Cuantos más locus estén implica-
dos en la patogénesis de un trastorno, menor es el
efecto que cada uno de ellos tiene en el fenotipo fi-
nal de la enfermedad (51), si bien cada uno de los
genes implicados puede intervenir en su desarrollo
con un efecto desigual (55). Ahora bien, si el modelo
poligénico fuera correcto, entonces los gemelos ho-
mocigóticos, que tienen un genoma idéntico al
100%, deberían presentar una concordancia del
100% en el padecimiento de un determinado tras-
torno. Sin embargo los estudios con gemelos homo-
cigóticos en enfermedades como la esquizofrenia o
el trastorno bipolar muestran una concordancia va-
riable, entre el 50 y el 70%, que si bien es elevada y
apunta hacia un componente genético, se aleja del
100% que se requeriría si aceptáramos una influen-
cia genética completamente decisiva (34). Ahora
bien, la variabilidad en la expresión clínica y en la
gravedad de los trastornos mentales en enfermos no
emparentados, puede estar relacionada con el mayor
o menor número de locus predisponentes presentes
en cada individuo.
Etiología heterogénea
Se refiere a la posibilidad de que determinados
trastornos mentales puedan ser consecuencia de
otro tipo de patologías (51), como ocurre con el
amplio campo de los trastornos mentales orgánicos
PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
(por ejemplo depresión en el cáncer de páncreas,
cuadros psicóticos tras la ingesta de levodopa, etc.).
Una dificultad añadida radica en la relativa frecuen-
cia de presentación del síndrome psiquiátrico pre-
cediendo a la manifestación de la causa subyacen-
te, o bien que ésta pueda pasar inadvertida. Las
consecuencias son evidentes en el terreno de la in-
vestigación genética sobre los trastornos mentales,
ya que pueden incluirse sujetos con un mismo feno-
tipo en los que la enfermedad es debida a causas
distintas no relacionadas entre sí, lo que desde el
punto de vista genético se denomina “fenocopias”
(un mismo fenotipo puede estar ocasionado por
distintos genotipos).
Otra fuente de heterogeneidad en la etiología pue-
de ser de tipo genético (heterogeneidad genética)
(2,29), cuyo resultado se traduce también en la pro-
ducción de “fenocopias”. En este sentido se puede
distinguir la “heterogeneidad de locus”, cuando mu-
taciones en dos o más locus, situados en el mismo o
diferentes cromosomas, pueden dar lugar a un feno-
tipo común, es decir formas de una enfermedad clí-
nicamente indistinguibles (es el caso por ejemplo de
una vía bioquímica que puede interrumpirse por alte-
raciones a distintos niveles, dando lugar a un mismo
resultado final, como la falta de producción de una
enzima). La “heterogeneidad alélica” se produce, en
cambio, cuando diferentes mutaciones en el mismo
gen pueden dar lugar a distintos alelos todos ellos
causantes de una enfermedad (por ejemplo cuando
un gen responsable de la síntesis de un receptor neu-
ronal puede presentar distintas mutaciones y todas
ellas conllevan un mal funcionamiento del mismo,
pudiendo manifestarse con un mismo fenotipo). Sin
embargo, también es posible que dos mutaciones
distintas en el mismo locus resulten en fenotipos di-
ferentes, como ocurre en el caso de la distrofia mus-
cular de Duchenne y la forma menos severa de la
distrofia muscular de Becker, ambas resultado de mu-
taciones diferentes en el mismo locus del cromoso-
ma X (52).
La penetrancia incompleta
La “penetrancia” de un gen puede ser definida co-
mo el porcentaje de individuos de un determinado
genotipo que muestran un fenotipo esperado y ca-
racterístico (53). La falta de concordancia en los es-
tudios sobre gemelos homocigóticos en los trastor-
nos mentales puede explicarse en ocasiones por el
fenómeno de la “penetrancia incompleta” en la ac-
ción de los genes; es decir, que no todos los indivi-
duos que heredan un determinado gen o genes pre-
disponentes desarrollan la enfermedad. Este hecho
puede estar mediado por la existencia en algunos in-
dividuos de “factores protectores” contra el trastor-
no, que a su vez pueden ser de naturaleza genética
y/o ambiental (29,51).
123
 TRATADO DE PSIQUIATRÍA
El fenómeno de la “epistasis”
Se refiere a un tipo de interacción que se puede
producir entre los genes, por la que un gen puede
afectar a la expresión de otro gen. La posibilidad de
la interacción epistásica entre varios locus se ha
postulado en distintas enfermedades psiquiátricas
como la esquizofrenia (54), y se piensa que puede
ser un factor de gran relevancia en el mecanismo
etiopatogénico de los trastornos mentales en gene-
ral (2,55).
Etiología multifactorial
Como la acción de los genes no explica por sí
misma la etiología de estos trastornos, se considera
que existen otros factores de riesgo no genéticos (o
ambientales) para su desarrollo, surgiendo el modelo
de herencia “multifactorial”, en el que la acción de
los genes se considera un elemento necesario pero
no suficiente en el desencadenamiento de una enfer-
medad (56). Según este modelo los genes no son la
causa de la enfermedad sino que confieren una sus-
ceptibilidad para el desarrollo de la misma (51). Se
han propuesto tres modelos para explicar la interac-
ción entre genes y ambiente en la etiopatogenia de
los trastornos mentales (57):
—El primer modelo se basa en el efecto aditivo
del componente genético y el ambiental, explicando
la producción de la enfermedad mediante la simple
contribución del efecto sumatorio de ambos compo-
nentes.
—El segundo modelo postula el control genético
de la sensibilidad al ambiente, proponiendo que los
genes controlarían el grado en el que un individuo es
sensible a determinados aspectos del ambiente capa-
ces de actuar como factores que aumentan o redu-
cen el riesgo de desencadenar la enfermedad.
—El tercer modelo propone el control genético de
la exposición al ambiente, es decir, que la influencia
del genotipo en la susceptibilidad a desarrollar una
enfermedad vendría dada por su capacidad para alte-
rar la probabilidad de la exposición a circunstancias
ambientales predisponentes.
Otros fenómenos genéticos que contribuyen
a una forma de herencia atípica
Además de las cuestiones planteadas anterior-
mente, existen algunos fenómenos de origen genéti-
co que contribuyen a que muchos rasgos y enferme-
dades, incluyendo los trastornos psiquiátricos, no
tengan un patrón de transmisión mendeliana; entre
ellos, además de la penetrancia incompleta y la ex-
presión variable de los genes, a los que ya hemos he-
cho referencia, se encuentran los que exponemos re-
sumidamente a continuación:
124
—Mutaciones somáticas. Se pueden distinguir las
mutaciones que ocurren en los gametos, que son en
ocasiones causa de trastornos con repercusiones psi-
quiátricas (como la esclerosis tuberosa) (58), de las
que ocurren en las células somáticas, es decir, muta-
ciones que tienen lugar durante la división celular. Es
probable que para el desarrollo de trastornos com-
plejos como los mentales se produzca, en algunos
casos, por un lado la herencia de un gen o un grupo
de genes predisponentes, y que posteriormente ten-
ga lugar una mutación somática o una serie de muta-
ciones durante el período de desarrollo en el que es-
tá activada la división de las células del sistema
nervioso; dichas mutaciones somáticas pueden ocu-
rrir de forma aleatoria o por la intervención de facto-
res ambientales.
—Secuencias de DNA inestables. Se ha visto
que algunos segmentos de DNA contienen una se-
cuencia de bases que en un determinado lugar (con-
siderado como “inestable”) puede presentar numero-
sas copias repetidas de dicha secuencia, siendo la
causa de algunos trastornos, tal como se ha descrito
en el síndrome del X-frágil (59) o en la enfermedad
de Huntington (60). Las variaciones en el número de
repeticiones presentes se han relacionado con varia-
ciones en el fenotipo, como la gravedad del trastor-
no o la edad de inicio (61,62).
—Impronta genómica. Se refiere al fenómeno
por el que la expresión de un gen o un grupo de ge-
nes es diferente en función de si el cromosoma rele-
vante es de origen materno o paterno. Aunque el
mecanismo por el que esto sucede no es bien cono-
cido, parece estar involucrada la metilación del DNA
(63). Se han descrito diversos rasgos en los que este
fenómeno puede tener trascendencia (64); un claro
ejemplo, con relevancia psiquiátrica, lo encontramos
en la deleción en el cromosoma 15 (15q12), que
cuando es de origen paterno da lugar al síndrome de
Prader-Willi, mientras que cuando es de origen ma-
terno provoca el síndrome de Angelman (65).
—Trastornos del ensamblado. Otras causas que
provocan alteraciones en la expresión de los genes,
y que parecen estar determinados genéticamente,
son los llamados “trastornos del ensamblado”, en los
que se sintetizan las proteínas pero se produce un
fallo en el ensamblaje de las mismas. Estas alteracio-
nes se han observado en las displasias esqueléticas
de tipo autosómico dominante, o en el síndrome ce-
rebrohepatorrenal de Zellweger, que constituye el
trastorno prototípico en el ensamblado de los pero-
xisomas (66).
—Herencia mitocondrial. La mayoría de los ge-
nes humanos están contenidos en el núcleo celular,
con la excepción de las mitocondrias, que son orga-
nelas citoplasmáticas relacionadas con la transforma-
ción de la energía celular y que contienen sus pro-
pias moléculas de DNA circular en un número
variable. La información genética contenida en las
mitocondrias es sólo de origen materno ya que se

transmite a través del citoplasma del óvulo (el esper-
matozoide maduro no aporta citoplasma al cigoto),
de manera que las alteraciones a este nivel pueden
dar lugar a procesos hereditarios en ambos sexos pe-
ro de transmisión exclusivamente materna (6,53). La
secuencia completa del genoma mitocondrial huma-
no, con un total de 16.569 pares de bases se conoce
desde el año 1981 (67).
OTROS FACTORES QUE CONTRIBUYEN
A LA COMPLEJIDAD EN LOS TRASTORNOS
MENTALES
Expresión variable de la enfermedad
Los trastornos mentales tienen en general una
gran variación en su forma de presentación, lo que
contribuye a su complejidad, y se puede manifestar
en distintos aspectos:
—Dificultades para establecer claramente los lími-
tes entre afectados y no afectados. La utilización de
criterios diagnósticos operativos, si bien son útiles
para resolver este problema, plantea otras dificulta-
des como el solapamiento de criterios entre distintos
trastornos, de manera que un mismo individuo pue-
de recibir distintos diagnósticos según el investigador
que lo valore.
—Variabilidad en la presentación clínica de unos
individuos a otros, tanto en su manera de manifestar-
se, como en el tipo y la gravedad de los síntomas.
—La edad de inicio variable, característica común
en la mayoría de los trastornos mentales, es otro fac-
tor de gran importancia que contribuye a su compleji-
dad y dificulta la investigación. Es posible que un indi-
viduo no desarrolle la enfermedad hasta una edad
avanzada, y esto conlleva un cambio en el fenotipo
según el momento de observación; en los estudios ge-
néticos de ligamiento o asociación las repercusiones
son evidentes, ya que se pueden incluir como sujetos
no afectados, algunos que desarrollan posteriormente
la enfermedad, dando lugar a resultados erróneos.
Falta de estabilidad en el diagnóstico
En los trastornos mentales observamos con fre-
cuencia este fenómeno cuando se realizan segui-
mientos a largo plazo. De hecho, en ocasiones es la
propia evolución de la enfermedad la base del diag-
nóstico de algunas enfermedades (por ejemplo un
trastorno depresivo recurrente se convierte en tras-
torno bipolar cuando aparece un episodio de ma-
nía/hipomanía; y un trastorno bipolar II puede pasar
a ser diagnosticado como bipolar I cuando sobrevie-
ne un episodio de manía). La comorbilidad es otro
factor de gran interés, de manera que puede variar el
diagnóstico principal según el momento en el que se
realiza el estudio en cuestión (68).
PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
Otros factores que dificultan la investigación
Existen otros factores, diferentes a los referidos en
los apartados anteriores, que aunque son ajenos a la
esencia de los trastornos mentales en sí mismos,
contribuyen a la consideración de dichos trastornos
como “complejos”. Se incluyen aquí algunos aspec-
tos relacionados con la propia investigación sobre la
naturaleza genética de los trastornos mentales, que
contribuyen a la falta de replicación de los hallazgos
de los estudios de ligamiento y asociación realizados
en los distintos trastornos. Algunos de estos factores
dependen de la gran variabilidad en la metodología
utilizada en las distintas investigaciones, en relación
con aspectos como la delimitación clara del trastor-
no que se va a estudiar tanto desde el punto de vista
nosológico como clínico, los criterios de inclusión y
exclusión utilizados, los distintos sesgos en la selec-
ción de la muestra (tanto de pacientes como de con-
troles), etc. En algunos estudios no se explica por
ejemplo cómo se ha hecho la selección de la muestra
control, esta procede de una fuente ajena a los inves-
tigadores, o incluso se hace referencia expresa a que
la muestra control no ha sido evaluada sobre la exis-
tencia de antecedentes psiquiátricos personales y/o
familiares, lo que restaría valor a los resultados obte-
nidos.
GENES REGULADORES Y SU CONTRIBUCIÓN
A LA PSIQUIATRÍA
Uno de los fundamentos de la genética molecular
es que el flujo de información contenido en los genes
va desde el DNA del núcleo al RNA y de éste a la
proteína; los genes reguladores se encargan de que
este proceso tenga lugar de forma adecuada y en el
momento oportuno, de forma que si existe alguna
alteración en los mismos se puede traducir en una
falta de expresión de un determinado gen, estructu-
ralmente intacto, y se origina una anomalía fenotípi-
ca que puede ser idéntica a la provocada por un de-
fecto funcional del gen correspondiente.
Además del papel que una alteración estructural o
funcional en los genes reguladores puede tener en el
desarrollo de los trastornos mentales, es preciso se-
ñalar que el proceso de regulación de la expresión
génica es un elemento absolutamente esencial para
el normal desarrollo evolutivo y la división celular en
cuanto a la formación de órganos y la regeneración
de tejidos, ya que todas las células contienen la mis-
ma información genética y es su regulación el factor
principal que modula cómo, cuándo y en qué tipo de
células se deben expresar o no determinados genes;
los mecanismos que mantienen la homeostasis y la
adaptación al ambiente, dependen también de los
procesos de regulación génica (69).
Por otra parte, en el sistema nervioso central, la
regulación génica parece constituir un mecanismo
125
 TRATADO DE PSIQUIATRÍA
fundamental en la plasticidad neuronal, y basta citar
a modo de ejemplo su participación en la formación
de la memoria a largo plazo. Incluso en las células
que no están en división, como las neuronas, los ge-
nes reguladores tienen un papel primordial para el
mantenimiento de la actividad celular normal y la res-
puesta a los distintos estímulos; continuamente tiene
lugar la transcripción de genes para renovar recepto-
res, enzimas y proteínas estructurales en el interior
celular. La capacidad de las neuronas de adaptarse a
los cambios ambientales o de alterar sus patrones de
respuesta a las señales intercelulares, depende a me-
nudo de su posibilidad para modificar la proporción
de expresión de algunos genes o incluso para activar
genes que en condiciones normales no se expresan a
ese nivel. Así por ejemplo, las neuronas pueden, en
determinadas circunstancias, aumentar o disminuir la
síntesis de neurotransmisores, receptores o enzimas
que intervienen en el metabolismo, pueden modificar
la sensibilidad de los receptores, o alterar la síntesis
de proteínas estructurales para crear nuevas conexio-
nes con otras neuronas, y todo ello parece estar me-
diado a través de los genes reguladores (70).
En lo que respecta a la psiquiatría, la regulación
génica tiene un importante papel en la variabilidad de
la respuesta individual a los diferentes estímulos am-
bientales, incluyendo los agentes farmacológicos y los
tóxicos, de forma que desde este punto de vista, el
genoma en su conjunto juega un papel esencial tanto
en la patogenia de los trastornos mentales, como en
el período de latencia y la respuesta terapéutica a
gran parte de los psicofármacos, como los antidepre-
sivos, los antipsicóticos y el litio entre otros (70).
INTERACCIÓN ENTRE FACTORES AMBIENTALES
Y GENÉTICOS
La gran importancia del ambiente en el desarrollo
de los trastornos mentales, aunque ya ha sido men-
cionada en apartados anteriores, merece una aten-
ción especial por su papel trascendental en la etiopa-
togenia de este tipo de enfermedades. Precisamente
ha sido la investigación de las bases genéticas de los
trastornos mentales, la que ha aportado más datos
sobre la influencia de los factores ambientales en los
mismos (34,56,71,72).
En primer lugar conviene precisar el concepto de
“factores ambientales”, ya que en este contexto son
todos aquéllos que no son estrictamente heredables,
incluyendo posibles factores biológicos prenatales o
postnatales (infecciones, sufrimiento fetal, traumatis-
mos, etc.), acontecimientos estocásticos en el DNA
(como las mutaciones somáticas) y naturalmente to-
das las experiencias psicosociales desde las primeras
etapas del desarrollo (56). Se puede ir aún más lejos
en la consideración del “ambiente”, ya que para un
determinado gen, la influencia de otros factores ge-
néticos en su expresión y/o regulación se considera
126
como un “factor ambiental”. Por otro lado, cada vez
son más las investigaciones que sugieren que los fac-
tores genéticos controlan en gran medida la influen-
cia que los factores psicosociales tienen en cada indi-
viduo (73-76).
En cuanto a los aspectos clásicamente considera-
dos como ambientales, una aportación relevante de la
investigación genética parece desmitificar la idea del
papel preponderante de la influencia ambiental rela-
cionada con la familia, ya que se ha podido demostrar
en numerosos estudios epidemiológicos sobre geme-
los y adoptados que las principales influencias de este
tipo no son comunes para todos los descendientes, si-
no que tienen un efecto desigual sobre los mismos, es
decir, que un determinado factor puede ser muy rele-
vante en unos casos, y no tener ningún valor en otros
(56). Según el diseño del estudio es posible distinguir
la influencia del “ambiente compartido” del “ambiente
no compartido” en el desarrollo de un determinado
trastorno mental (71,72,77):
—La contribución del “ambiente compartido”
puede estimarse a través de la correlación que dicho
trastorno presenta en los estudios sobre niños no re-
lacionados genéticamente que son adoptados por la
misma familia.
—La aportación del “ambiente no compartido”
puede ser calculada en función de las diferencias que
se observan en los estudios sobre gemelos idénticos
que comparten además de los mismos genes, el mis-
mo ambiente familiar.
—La influencia exclusivamente genética, puede
deducirse de la concordancia que para un trastorno
presentan gemelos idénticos, adoptados por familias
diferentes y no relacionadas genéticamente.
Un aspecto de gran interés es la observación de
que las influencias ambientales “no compartidas” tie-
nen una mayor relevancia que las “compartidas” en el
desarrollo de gran parte de los trastornos mentales, tal
como se evidencia precisamente por la relativamente
baja concordancia, en ocasiones menor del 50%, en
los estudios sobre gemelos idénticos en trastornos co-
mo la esquizofrenia, la depresión y el alcoholismo
(56); lo mismo ocurre en relación con los factores de
personalidad, las habilidades cognitivas y el desarrollo
de la conducta (71).
ALGUNAS RECOMENDACIONES
METODOLÓGICAS
Para intentar neutralizar algunos de los múltiples
factores que dificultan la investigación genética, es
fundamental prestar una atención especial al diseño
de los estudios que se llevan a cabo, y en particular
pueden ser útiles los siguientes aspectos:
—Delimitar el trastorno a estudiar mediante la uti-
lización de criterios diagnósticos definidos como los
propuestos por las clasificaciones actuales (CIE-10,
DSM-IV) (78,79).
 PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA MOLECULAR

—Reducir los posibles “falsos-positivos” con proce-
dimientos diagnósticos adecuados, a través de la utili-
zación de instrumentos estandarizados de evaluación,
así como el empleo de criterios de análisis estadístico
más rigurosos que aseguren la corrección del nivel de
significación en las comparaciones múltiples (80). Es-
pecial relevancia cobra la replicación posterior de los
hallazgos obtenidos (81,82).
—Obtener una información y diagnóstico fiables
sobre los antecedentes familiares (83). Aunque la me-
jor forma de obtener estos datos es a través de la en-
trevista directa de los familiares, las dificultades que
este método plantea hace recomendable utilizar al
menos entrevistas sistematizadas para la detección de
psicopatología familiar (84-86).
—Seleccionar la muestra control con las mismas
exigencias de rigor metodológico que en el caso de
los pacientes. Es preciso considerar que el origen de
los sujetos que van a ser incluidos en un estudio ge-
nético como muestra control puede determinar la re-
presentatividad de dicha muestra y su homogeneidad
(87), condicionando la validez de los resultados obte-
nidos.
CONCLUSIÓN
Los espectaculares avances que en la última década
se han producido en el estudio del genoma humano, y
sus aplicaciones en el ámbito de la medicina, sugieren
que a través de la genética será posible en un futuro el
esclarecimiento de la fisiopatología de trastornos com-
plejos como las enfermedades mentales, y como con-
secuencia de este conocimiento se desarrollarán nue-
vos fármacos y formas de tratamiento que mejoren el
manejo y pronóstico de estas patologías. Es posible
que estos avances tarden más en alcanzarse que en
otras ramas de la medicina, pero no cabe duda de que
supondrán una auténtica y nueva “revolución” en la
psiquiatría.

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