Biotransformación y Excreción de Fármacos

ELIMINACIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN

“PASO DEL FÁRMACO DEL MEDIO INTERNO AL MEDIO EXTERNO” VELAZQUEZ


Cambios bioquímicos en el organismo
mediante los cuales las sustancias extrañas
se convierten en otras más ionizadas, más
polares, más hidrosolubles y más fácilmente
eliminables que la sustancia original.
Velasco
Biotransformación
Conversión metabólica de xenobióticos en
compuestos más solubles polares para que
se excreten con mayor facilidad. Katzung
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Metabolismo del fármaco a sustancias
menos activas y mas ionizadas aunque se
pueden generar metabolitos tanto o mas
activos. Netter
Metabolismo de fármacos y otros productos
xenobióticos donde se generan metabolitos
mas polares , para la eliminación y
terminación de su ciclo biológico . Goodman
& Gilman
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Proceso por el cual los fármacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al
exterior del organismo.
Velazquez

Fenómeno que conduce al egreso definitivo del medicamento y sus metabolitos del organismo.
Isaza

Factor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco. Katzung
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FÁRMACO ACTIVO

METABOLITO ACTIVO METABOLITO INACTIVO METABOLITO TÓXICO

RESULTADO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
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Tubo Digestivo Hígado Intestino Sangre Riñón SNC

Penazocina Ciclosporina Acetilcolina Aminoglucósidos Neurotrasnmisor

Eritromicina

Morfina Insulina Succinilcolina Digoxina

Penicilina G

Meperidina Clonazepan Procaina Diureticos

Insulina

midalozam Clorpromaxina ASA Flurosemina

Aminoacidos

ciclosporina Lidocaina
Pig. Biliares

clonazepam
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Metabolismo de fármaco antes de ingresar a la

circulación sistémica

Pared intestinal (CYP3A4)

Sangre portal

Hígado

Reducción de la biodisponibilidad
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FASE I FASE II
Oxidación Conjugación
Reducción Ac. Glucurónico
Hidrólisis Ac. Sulfúrico
Ac. Acético
Glutamina

FÁRMACO METABOLITO INACTIVO

Liposoluble +/- Polar Polar

No polar +/- Inactivo Hidrosoluble
Activo
Sist. Ez. Microsomal Hepático
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REACCIONES DE OXIDACIONES
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado
citocromo P450.
REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción
microsómica.
REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y
en diversos tejidos.
El sistema requiere para su funcionamiento:
- La hemoproteína (la P 450)
- La P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
- Oxígeno molecular
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 Se localiza en el RE en todas las células del

organismo.
 En la actualidad ya se han caracterizado más
de 150 formas diferentes
 Forma un complejo con el fármaco para su
eliminación

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CYP2C19 CYP2D19 CYP3A3/4 CYP1A2 CYP2D6

Clomipramina Nicotina Amitriptilina Amitriptilina Amitriptilina
Fluvoxamina MDMA (éxtasis) Clomipramina Cafeína Dextrometorf
Propranolol Codeína Acetaminofén Odansetro Desipramina
Diazepam Tramadol Verapamil Metadona Imipramina
Imipramina Propranolol Eritromicina Clomipramina Metoprolol
Fluoxetina Clozapina Ritonavir Imipramina Propanolol
Moclobemida Amitriptilina Midazolam Clozapina Timolol
Omeprazol Haloperidol Triazolam Propranolol Oxicodona
Carisoprodol Perfenazina Alpazolam Teofilina Fluoxetina
S-mefenítoína Dextrometorfano Bromazepam Paracetamol Esparteína
Naproxeno Fluoxetina Etinilestradiol Aflatoxina B1 Fenformina
Nirvanol Paraxetina Cocaína Taxoxifeno Flecainida
Rifampicina Mianserina Cortisol Warfarina Codeína
propranolol Perfenazina Ciclosporina Fenacetina Debrisoquina
Hexobarbital Desipramina Lidocaína Antipirina Encainida
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Reacción oxidativa Ejemplo

N -desalquilacion Diazepam,imipramina,codeina,eritromicina,tamoxifeno,teofilina,morfina

O-desalquilacion Codeína, indrometacina,dextrometorfan

Hidroxilacion alifática Ibuprofeno,ciclosporina,tolbutamina,pentobarbital,
Hidroxilacion aromática Fenilhidantoina,fenobarbital,propanolol,fenilbutazona
N-oxidacion Clorfeniramina,dapsona,acetaminofen
S-oxidacion Cimetidina,clorpromaxina,tioridaxina,
desulfuración tiopental

Reacción Reducción Ejemplo

Nitrosoreduccion cloranfenicol

Reacción Hidrolisis Ejemplo

Azorreducción de estrés cloranfenicol

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 Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I
 Se producen principalmente en el Hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos.
 Suelen formarse metabolitos inactivos

TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOS

Glucuronidación Nitrofenol,morfina,acetaminofen,diazepam,sulfatiazol,digiot
oxina,meprobamato
Acetilación Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,dapsona,mescalina

Conjugado glutatión Acetaminofen, bromobenceno

Conjugado glicina Ácido salicilico, ac benzoico, ac nicotinico,ac colico , ac
desoxicolico
Sulfación Estrona,anilina,acetaminofen,metildopa
Metilación Dopamina,adrenalina,piridina,histamina
Conjugación con agua Epoxido de carbamazepina
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FISIOLÓGICOS

FARMACOLÓGICOS

PATOLÓGICOS

AMBIENTALES
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8 semanas de la concepción :
• Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o tóxica de los fármacos en procesos de oxidación en el
microsoma hepático
personas muy jóvenes y edad avanzada.
• A partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 0. 5- 1.5%.
• Los fármacos ocasionan un efecto más intenso en la mujer que en el hombre.
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- Variaciones metabólicas de una raza a otra y de una especie a otra.

- Los factores genéticos influyen en las concentraciones enzimáticas.
- Por lo general los defectos se transmiten como rasgos autosómico recesivo.
Enzimas Alteración Medicamentos y uso Consecuencias
comprometidas terapéutico clínicas
CYP2C9 Oxidación S-Warfarina Hemorragia

Aldehído deshidrogenasa Oxidación Etanol (droga de abuso) Rubor facial,

hipotensión, vómito.

CYP2C19 O- Desmetilación Omeprazol Mayor eficacia

terapeútica
CYP2A6 Oxidación Nicotina Menor adicción

N-Acetil transferasa N- Acetilación Isoniazida Neuropatía periférica

(antituberculoso)
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Aumento de la actividad metabolizante de la fracción - Si el metabolito es inactivo, disminución de la intensidad

microsomal en diversos tejidos por la exposición a un o la duración del efecto farmacológico.
fármaco. - Si el metabolito es activo, la inducción aumenta la
La inducción se produce principalmente en Hígado. toxicidad.

Disminución de la actividad metabolizante de la fracción - Incremento de la concentración del medicamento original

microsomal en diversos tejidos por la exposición a un en el plasma y disminución de sus metabolitos.
fármaco. - Efectos farmacológicos demasiado intensos y duraderos.
Puede ocasionar mecanismos dobles, es decir pueden inhibir - Posible toxicidad.
varias enzimas
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ISOENZIMA INDUCTORES INHIBIDORES

CYP3A4 Barbitúricos, carbamavepina, macrólidos, glucocorticoides, Azamullin, diltiazam, eritromicina,
pioglitazona, fenitoína, rifampicina fluconazol, jugo de toronja, itraconazol,
ketoconazol, ritonavir, troleandomicina.

CYP1A2 Humo de tabaco, alimentos asados al carbón, omeprazol. Galangina, furafilina, fluvoxamina

CYP2E1 Etanol, isoniazida 4-Metilpirazol, disulfiram

CYP2C8 Rifampicina, barbituricos Trimetropim

CYP2D6 Carbamacepina,fenobarbital, fenitoína, Rifampicina, Ritonivir Amiodarona, celecoxib, cimetidina,

haloperidol, Metadona, Ritonavir,
perfenacina., quinidina.
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Inhiben metabolismo de otros fármacos

-Lipofilicidad elevada
-Permanecen unidos de manera inespecífica a la Inducen metabolismo de otros fármacos
membrana lipídica del reticulo endoplasmático. Inducen su propio metabolismo

Trastornos en la eliminación

Interacciones de la Terfenadina
(antiestamínico de segunda generación) con
un inhibidor del sustrato CYP3A4 causaron
arritmias cardiacas mortales que
requirieron su retiro del mercado
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FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS

INDUCTOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO AUMENTA

Benzo α pireno Teofilina
Carbamazepina Carbamazepina, clorazepam, itraconazol

Etclorovinol Warfarina
fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, itraconazol, teofilina

Ritonavir Midazolam

Glutetimida Antipirina, glutemida, warfarina

Clorciclicina Hormonas esteroideas

Griseofulvina Warfarina

Rifampicina Anticonceptivos orales, digitoxina, glucocorticoides, metadona,

metoprolol, saquinavir
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FÁRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS

INHIBIDOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO DISMINUYE

Alopurinol,cloranfenicol, isoniacida Antipirina, dicumarol, probenecid
Anticonceptivos orales Antiripirina

Dicumarol Fenitoína

Clorpromazina Propranolol

Disulfiram Antiripirina, etanol , fenitoína, warfarina

Etanol Clordiazepóxido, diazepam, metanol.

Itraconazol Alfentanil, alprazolam, astemizol, diazepam, loratadina, rinotavir,

warfarina, verapamil, loratadina, sirolimo
Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam
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 Hepatitis alcohólica
 Cirrosis alcohólica activa o inactiva
 Hemocromatosis
 Hepatitis activa crónica
 Cirrosis biliar La vida media del Diazepam en pacientes con cirrosis hepática o
 Hepatitis viral o fármaco-inducido hepatitis viral aumenta mucho, prolongando sus efectos.
 Enfermedades cardiacas
 CA de pulmón
 Envenamiento por metales pesados
 Disfunción tiroidea.
Enfermedad Medicamento
Aumenta la vida media de la antipirina, digoxina, metimazol y algunos β
bloqueadores.
Hipotiroidismo

Limitan el flujo sanguíneo del hígado.

Alprenolol, lidocaína, amitriptilina, isoniazida, morfina,
Enfermedades cardiacas verapamil,propranolol
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Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor

rapidez que los no fumadores (inducción enzimática CYP1A).

Verduras cruzíferas (lechuga, nabos, rábanos), aumentan

reacciones de oxidación y de glucuronidación.

Jugo de toronja, inhibe la CYP3A4

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Glándulas Salivales

Riñón Glándulas Sudoríparas

Estómago
Sistema Hepatobiliar
Intestino

Pulmón Colon

Mama
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• Principal vía de excreción de fármacos. FÁRMACOS

• Con abundante irrigación, que recibe el 25% del Furosemida
Gasto Cardiaco. Bumetanida
• Relevante para fármacos que se eliminan en
Piretanida
forma inalterada.
Torasemida
• Implica:
 Filtración glomerular Ácido etacrínico
 Secreción tubular. Sulfato de morfina
 Reabsorción tubular. Fentanilo
Nalbufina
Carisoprolol
Diazepam
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MECANISMO:
Transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar.
Se conocen 3 sistemas:
 Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico).
 Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+)
 Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y glucósidos cardiotónicos)

Ejemplo: Ampicilina, Rifampicina, Nifedipino.

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PULMONAR
•Anestésicos generales
•Líquidos volátiles y gases
•Alcohol, gasolina, kerosene
•Vía de administración que se utiliza en la practica medico-legal para las pruebas etílicas

LACTEA
POSIBLES EFECTOS EN EL LACTANTE
Difusión pasiva
•Ansiolíticos
•Antibióticos

SALIVA
•Difusión simple de fármacos no ionizados.
•Útil para determinar las concentraciones esenciales de fármacos
•Permite valorar la velocidad de eliminación del fármaco como la antipirina y cafeína, que sirven para evaluar la función
hepática.
•- Tetraciclinas
•- sulfamidas

OTRAS VIAS
•Sudor: por esta vía se eliminan sustancias como el alcohol, la antipirina, ácidos y bases débiles
•Lagrimas
•PIEL Y PELO: eliminación de materiales pesados: Arsenio, mercurio
•semen
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FÁRMACOS SALIVA/PLASMA
Acetaminofen 1.40
Anfetamina 2.76
Antipirina 0.92
Cafeína 0.55
Diazepam 0.029
Eritromicina 0.21
Lidocaina 1.78
Propanolol 12.0
Sulfacetamida 0.92
Teofilina 0.75