Dolor:

Es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial,
o descrita en términos de tal daño (IASP).

signo de cambios patológicos o enfermedad y valorada principalmente como una herramienta de

diagnóstico.

una desagradable sensorial y experiencia emocional asociada con potencial o real daño tisular o
descrito en términos de tal daño edad.

Percepción sensorial localizada y subjetiva que puede ser más o menos intensa, molesta
o desagradable y que se siente en una parte del cuerpo; es el resultado de una excitación
o estimulación de terminaciones nerviosas sensitivas especializadas.

experiencia perceptiva que es comúnmente asociado con estímulos que dañan los tejidos

La inducción del dolor implica la activación, modulación y modificación de sensorial primario y

central neuronas Dolor nociceptivo, también llamado fisiológico.

Nocicepción: proceso neuronal mediante el cual se codifican y procesan los estímulos

potencialmente dañinos contra los tejidos.

Nociceptores: Terminales nerviosas de neuronas aferentes primarias que transducen el

dolor y cuyos cuerpos celulares están en el Ganglio de la raíz dorsal o en Ganglio de
Trigémino.

El dolor agudo: sirve a papel protector al permitir la curación y la reparación de tejidos,

Dolor crónico intenso: e implacable tiene poco o nada valor protector. El dolor crónico induce
cambios bioquímicos y fenotípicos en el sistema nervioso que escala y altera las entradas
sensoriales, lo que resulta en fisioalteraciones lógicas, metabólicas e inmunológicas que amenazar
la homeostasis y contribuir a la enfermedad y muerte.

Hipersensibilidad: umbral bajo, a estímulos nocivos.

Hiperalgesia: una respuesta exagerada a los estímulos nocivos estímulos

Hiperalgesia 1°: dolor en el sitio

Hiperalgesia 2°: más allá del área del tejido primario o lesión nerviosa en el tejido circundante no
lesionado ( dolor extraterritorial).
Dolor Clínico: es causado por la inflamación asociada con el tejido dañado (dolor inflamatorio) o
central o lesión periférica nerviosa (dolor neuropático) y puede ser inducida por estímulos
normalmente inocuos (alodinia).

Inflamación de dolor intenso: Quirúrgico procedimientos (p. ej., castración, declaw), trauma (p. ej.,
laceraciones, fracturas), isquemia (p. ej., tromboembolismo,estrangulamiento intestinal),
osteoartritis, laminitis, infección y absceso son causas de inflamación.

Nocivo intenso o prolongado: la estimulación puede causar alteraciones en los patrones de genes

expresión, alterando el fenotipo de cada neurona y proporcionando al sistema nervioso un grado

sustancial de neuroplasticidad..

Los nervios sensoriales se componen de 2 clases distintas de células:

células gliales (pegamento) y células nerviosas (neuronas).

Las células gliales: nutren y Apoyar las células nerviosas.

Las neuronas: perciben y conducen información sensorial.

Los cuerpos celulares de los nervios sensoriales periféricos se encuentran en los ganglios de la raíz
dorsal de los nervios espinales para los nervios que se originan en el cuerpo (Fig. 1)

o en los ganglios del trigémino para los nervios que transmiten información sensorial desde la
cabeza (nervios trigémino, facial, glosofaríngeo y vago).

Tipos de fibras C:

base del contenido de péptidos y el sitio de terminación en la médula espinal.

fibras C expresan receptores sensibles a la adenosina y al trifosfato de adenosina (ATP):

P2X3 y los receptores del factor neurotrófico derivado de las células gliales y se unen a la lectina
IB-4

sintetizan la sustancia P: de los péptidos y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina

(CGRP) y el receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF) tirosina quinasa A.
Activación de P2X3 Los receptores (purinérgicos) de ATP liberados por los nervios dañados causan
hiperalgesia.
Diversos estados de dolor conducen a situaciones en las que estímulos habitualmente
indoloros son dolorosos (alodinia), y estímulos generalmente dolorosos son aún más
dolorosos (hiperalgesia).

Ambos grupos de fibras C expresan el receptor de vanilloide sensible a la capsaicina VR 1

El receptor VR 1 es un no selectivo dependiente de ligando canal catiónico que responde a

protones (H +).

los receptores VR 1 transducen estímulos de calor nocivos, los receptores de purina (p. Ej., P2X3)
transducen estímulos químicos y miembros de la familia de canales de sodio epiteliales degenerina
(mDEG), específicamente subunidades del canal de sodio cerebral (BNaC), actualmente conocidas
como detección de ácido canales iónicos, transducen estímulos mecánicos (Fig. 2). 28

Los nociceptores de umbral alto (VR 1 y posiblemente mDEG / BNaC) pueden cambiarse de
nociceptores de umbral alto a bajo mediante activación previa (es decir, autosensibilización) y
mediante estímulos de sensibilización.

Canales de iones de sodio: los nervios sensoriales también expresan canales de iones de sodio que
son especialmente importantes para codificar estímulos nocivos y no nocivos.

Se han identificado dos tipos de canales de sodio sobre la base de su sensibilidad a la

tetrodotoxina de la toxina del pez globo (TTX).

Las fibras nerviosas sensoriales Aβ de gran diámetro expresan solo canales de sodio sensibles a
TTX

fibras Aδ y C más pequeñas expresan TTX y canales de sodio resistentes a TTX .

Al menos 2 tipos de canales de sodio TTXr específicos del nervio sensorial:

(SNS), SNS / PN3 y

SNS2 / NaN,

contribuyen a la excitabilidad de los nociceptores y a la generación de entradas ectópicas.

Las membranas neuronales también expresan un rango de canales de calcio dependientes de

voltaje (VGCC) que pueden ser atenuados por los agonistas de los receptores de cannabinoides.

El anticonvulsivo gabapentina, ayuda a reducir la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica y

fría.
Anatomía y modulación de la médula espinal:

la médula espinal es el primer punto de transmisión de información sensorial somática que se

transmite al cerebro.

Todas las fibras nerviosas sensoriales aferentes ingresan a la médula espinal a través de las raíces
dorsales de los nervios espinales y luego se separan para inervar las neuronas de segundo orden
en las diferentes zonas o láminas de la materia gris del asta dorsal de la médula espinal

Las láminas del asta dorsal comprenden capas de células funcionalmente distintas que forman
columnas extendiendo la longitud de la médula espinal.

Las columnas contienen una gran cantidad de interneuronas excitadoras e inhibidoras de

segundo orden que reciben múltiples entradas de las columnas circundantes y envían salidas al
cerebro y a la bocina ventral (motora).

El asta ventral contiene interneuronas y neuronas motoras que controlan los músculos del tronco
y las extremidades

mientras que la zona de transición entre el asta dorsal y ventral (en los segmentos del cordón
torácico y sacro) Neuronas preganglionares autónomas que median funciones involuntarias
(viscerales) y transmiten cierta información sensorial aferente a través de múltiples circuitos
paralelos al cerebro.

Las grandes fibras nerviosas sensoriales Aβ terminan en neuronas ubicadas predominantemente

en las láminas III, IV y V, que proyectan información sensorial al cerebro e integran la información
sensorial con información descendente del cerebro.

Las fibras nerviosas aferentes Aβ terminan en las láminas I, la zona marginal, y se dividen para
enviar ramas a las láminas V. Las láminas I son la región más superficial del asta dorsal y
transmiten información sobre el dolor y la temperatura al cerebro.

Las fibras C no mielinizadas terminan en la lámina II (la sustancia gelatinosa) y envían algunas
ramas a las láminas I y V.

Láminas I y V contienen una gran cantidad de neuronas multirreceptoras que reciben y procesan
información de mecanorreceptores periféricos de umbral alto y bajo.

Neurotransmisores de la médula espinal:

fibra Aδ y C al asta dorsal libera glutamato que se une preferentemente al ácido AMPA), kainato y
NMDA). En condiciones normales, los canales de iones NMDA están bloqueados por iones de
magnesio (Mg 2+).

La activación de los canales iónicos del receptor AMPA despolariza la membrana, produciendo
potenciales postsinápticos excitadores rápidos que se centran en el local y el descendente.

neuronas inhibidoras: liberan las sustancias inhibidoras glicina y ácido γ γ-aminobutírico (GABA).
los potenciales excitadores rápidos transportados predominantemente por las fibras nerviosas
sensoriales Aδ señalan el inicio, la duración y la ubicación del estímulo nocivo y son

responsable del dolor agudo, punzante, bien localizado y relativamente transitorio que sirve para
advertir y proteger al animal del daño tisular adicional.

La estimulación térmica o mecánica intensa aumenta la cantidad de glutamato y sustancia P

liberada de las terminales nerviosas sensoriales aferentes, activa receptores de neurokinina-1
postsinápticos y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR), que facilitan y prolongan la
liberación de calcio intracelular y generan potenciales de meseta mediante la activación de VGCC y
canales de cationes inespecíficos. La magnitud de estos los eventos son proporcionales a la
intensidad del estímulo y son responsables de la eliminación del bloqueo de magnesio de los
receptores de NMDA y la generación de una respuesta despolarizante postsináptica mayor y más
larga (> 10 segundos), de modo que el dolor permanezca mucho tiempo después de que se elimina
el estímulo Se elimina.

Proyección y percepción: la información sensorial somática se proyecta en la formación reticular

del tronco encefálico y los núcleos circundantes mediante múltiples circuitos paralelos (p. Ej.,
Tractos espinotalámicos, espinorreticulares, espinomesencefálicos y columna dorsal postsináptica)
antes de converger en el tálamo.

La importancia relativa de estos tractos nerviosos en la transmisión de información sensorial

nociva al cerebro varía considerablemente de una especie a otra.

La actividad excitadora está modulada por una variedad de receptores opioides pre y
postsinápticos (µ, κ, δ) noradrenérgicos (α-1, α-2) y muscarínicos.

La médula rostroventromedial es una región crítica para la integración y el procesamiento de la

información nociceptiva ascendente y la modulación de la salida descendente del cerebro. 40 Esta
región contiene células excitadoras e inhibidoras que facilitan o inhiben los reflejos nociceptivos y
nocivos comportamientos.

El tálamo integra y transmite información a la corteza somatosensorial, que a su vez se proyecta a

áreas adyacentes de asociación cortical, que incluyen pero no se limitan al sistema límbico. El
sistema límbico incluye el

giro cingulado (involucrado con comportamiento y emoción),

amígdala (miedo y ansiedad condicionados),

hipocampo (memoria),

hipotálamo (actividad autónoma simpática),

locus coeruleus (excitación, vigilancia, comportamiento) y

porciones de la materia gris periacueductal (respuesta de lucha o huida, estrés analgesia

inducida).
Las neuronas que se proyectan desde la materia gris periacueductal controlan muchas de las
respuestas antinociceptivas y autónomas que siguen a la estimulación nociva.

Sensibilización periférica

La lesión del tejido y la inflamación conducen a un estado de hipersensibilidad al dolor durante la

cual hay una respuesta exagerada a los estímulos nocivos (hiperalgesia) y una reducción en la
intensidad del estímulo necesario para iniciar el dolor, de modo que los estímulos que
normalmente nunca causarían dolor comienzan a hacerlo (es decir, alodinia).

Esta sensibilización periférica es causada por la liberación del contenido de los tejidos dañados en
el sitio de la lesión en el entorno extracelular y la acumulación y liberación de sustancias
Sensibilizantes de las células inflamatorias, incluidos los neutrófilos, los mastocitos, los
macrófagos y los linfocitos.

La sensibilización periférica puede ser mayor.

Esto se debe al aumento de la actividad nerviosa eferente simpática posganglionar.

Los tejidos dañados e inflamados liberan H +, K + y ATP e inducen enzimas, incluidas proteasas (p.
Ej., Trombina, tripsina), ciclooxigenasa-2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa (NOS).

Las células inflamatorias liberan una amplia variedad de mediadores químicos diversos, que
incluyen, entre otros, serotonina, histamina, bradiquinina, prostaglandinas (PGE 2), citocinas (p.
Ej., Interleucina [IL] -1, IL-6 y factor de necrosis tumoral [ TNF] -α) y factores de crecimiento (p.
Ej., NGF y factor inhibidor de la leucemia).

Las prostaglandinas se forman en respuesta a la activación de la vía del ácido araquidónico y la

regulación positiva de COX-2 por las citocinas, factores de crecimiento y otras células
inflamatorias.

La prostaglandina E2 sensibiliza las neuronas aferentes primarias a la bradiquinina y otros

mediadores y reduce el umbral de activación de los canales de sodio TTXr mediante la activación
de la proteína quinasa (PK) A.

Estas sustancias neuroactivas e inflamatorias constituyen una sopa o cóctel sensibilizante que
puede activar las terminaciones nerviosas sensoriales pero, lo que es más importante, puede
funcionar sinérgicamente para sensibilizar (es decir, reducir el umbral de) los nociceptores de
umbral alto a estímulos mecánicos, térmicos o químicos (Fig. 3).

El daño tisular y la inflamación también contribuyen a la activación de los llamados nociceptores

silenciosos o durmientes. 58 La activación de nociceptores silenciosos en articulaciones
inflamadas produce hipersensibilidad mecánica y una respuesta dolorosa al movimiento articular
normal. 58,59

La inflamación (es decir, la liberación de IL-1 y TNF-α) y la lesión nerviosa también aumentan la
producción de NGF, que ejerce una influencia global al regular la expresión de neuropéptidos,
receptores y canales iónicos.
Proteasas, sustancia P y CGRP actúan en células inflamatorias, de músculo liso y endoteliales, que
inducen vasodilatación y extravasación de líquido y proteínas de los capilares, lo que amplifica
aún más la respuesta inflamatoria y contribuye a una propagación limitada de la hipersensibilidad
a los nociceptores de fibras nerviosas sensoriales Aδ y C inmediatamente adyacentes al área
primaria daño al tejido.

Sensibilización central

La hipersensibilidad mecánica y la hiperalgesia secundaria son características de daño intenso o

sostenido en los tejidos y nervios que no pueden explicarse por los cambios en la sensibilidad de
transducción de los nociceptores periféricos de alto umbral, porque no se puede encontrar un
cambio en la sensibilidad de transducción de nociceptor fuera del área de la hiperalgesia primaria
(es decir, en la zona de hiperalgesia secundaria).

El aumento en la excitabilidad del asta dorsal exagera los aportes de los nociceptores y provoca
respuestas de las fibras Aβ que normalmente no responderían (es decir, alodinia).

Bombardeo dependiente de la actividad de neuronas nociceptivas específicas y no específicas

(amplio rango dinámico) en el asta dorsal de la médula espinal por fibras C aferentes da como
resultado la sumación temporal y la despolarización acumulativa (conocida como cuerda) de las
entradas sinápticas en las neuronas del asta dorsal.

Windup es una manifestación de la eliminación del bloqueo de magnesio de los receptores

NMDA, haciéndolos más disponibles para la activación por glutamato.

El glutamato, la sustancia P y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) juegan un papel
importante en la inducción de la sensibilización central mediante la activación de receptores
unidos a la membrana:

(NMDA, mGluR, NK y TrkB),

que aumenta el calcio intracelular y activa el molecular intracelular. cascadas de señalización,

incluidas PKC, PKA, NOS y quinasa dependiente de calmodulina cálcica [CaMK]), que facilita aún
más la función del receptor y la expresión de los receptores en la superficie celular.

La activación de la isoforma γ de PKC induce cambios postraduccionales, incluida la foforilación de

los receptores de membrana y los canales iónicos, lo que aumenta la excitabilidad neuronal
durante decenas de minutos después del cese del estímulo iniciador, recluta respuestas a los
estímulos por debajo del umbral y es responsable de la mediación.

La transición de la hiperexcitabilidad a corto y largo plazo de las neuronas nociresponsantes de la

médula espinal.

Activación de células gliales de la médula espinal:

(es decir microglia y astrocitos) por virus y bacterias, fibra Aδ y C neurotransmisores (p. ej.,
sustancia P y BDNF), y los aumentos en las concentraciones locales de NO y prostaglandinas
causan hiperexcitabilidad y liberación exagerada de sustancia P y aminoácidos excitadores de
neuronas presinápticas de transmisión del dolor.

El aumento de la excitabilidad junto con la disminución de la inhibición en las neuronas de la

médula espinal constituye una sensibilización central

La sensibilización central aumenta el área de respuesta (es decir, el campo receptivo), causa
hipersensibilidad y alodinia, y cambia las características de respuesta de los tejidos a estímulos
térmicos, mecánicos y químicos.

La diferencia entre la

sensibilización periférica: permite que los estímulos de baja intensidad induzcan dolor mediante
la activación de nociceptores de fibra Aδ y C sensibilizados,

sensibilización central: permite que las fibras sensoriales Aβ de bajo umbral induzcan dolor al
aumentar la excitabilidad de la neurona espinal y alterando el procesamiento sensorial de la
médula espinal.

La sensibilización central se acepta actualmente como un contribuyente principal a la

hipersensibilidad al dolor posterior a la lesión y proporciona una explicación del mecanismo por el
cual los mecanorreceptores Aβ de bajo umbral, que normalmente solo provocan sensaciones
inocuas (por ejemplo, tacto, vibración,y presión de movimiento), generar dolor.

Desinhibición

Cuando los impulsos nerviosos generados por las fibras nerviosas sensoriales periféricas alcanzan
el asta dorsal de la médula espinal, son modulados por influencias excitadoras e inhibitorias.
Melzack y Wall sugirieron por primera vez que las interneuronas inhibitorias en el asta dorsal
actúan como una puerta al flujo central de información sensorial nociva.

Investigaciones posteriores han revelado que las entradas al asta dorsal que se originan a partir de
nervios periféricos mielinizados y no mielinizados y el cerebro activan interneuronas inhibidoras,
induciendo efectos inhibidores tónicos y fásicos sobre los impulsos nerviosos y su proyección al
cerebro.

La actividad inhibidora tónica o fásica de larga duración está mediada por GABA y glicina que
actúan sobre los receptores GABA A y GABA B. El bloqueo de ambos receptores induce
comportamientos de dolor (p. Ej., Hiperalgesia, alodinia) idénticos a la sensibilización central.

Además, sugiere que la inhibición o eliminación de la actividad inhibitoria descendente

(desinhibición) puede cambiar la capacidad de respuesta de las neuronas del asta dorsal a
entradas de umbral bajo.

La lesión del nervio periférico en particular se asocia con una mayor expresión de la
colecistoquinina antagonista opioide endógena (CCK) y un aumento correspondiente en el
receptor B de CCK.
Ambas respuestas pueden actuar para inhibir la protección inducida por la liberación de opioides
endógenos y pueden contribuir a la disminución de la potencia de los opioides en el dolor
neuropático.

La contribución de la desinhibición a los estados de dolor agudo y crónico no se ha caracterizado

completamente, pero se sabe que es importante en el dolor causado por una lesión nerviosa
periférica en la que se ha detectado una reducción de la inhibición de la actividad de la fibra C
mediada por la fibra Aβ.

Modificación

Los aumentos o disminuciones en las moléculas de señal producidas en las neuronas sensoriales
por inflamación o lesión nerviosa o por las células gliales de la médula espinal son responsables
de los cambios en el fenotipo neuronal.

El cambio fenotípico se desencadena por aumentos en el factor neurotrófico derivado de NGF o

células gliales y la producción de citocinas proinflamatorias derivadas de células gliales que
alteran la expresión química de las fibras Aβ de bajo umbral.

Los incrementos en NGF son críticos para sensibilizar los nervios y para activar moléculas de
señalización intracelular que modulan y modifican la función nerviosa induciendo la transcripción.

El bloqueo de las acciones periféricas del NGF inhibe gran parte de la hiperalgesia inducida por la
inflamación.

Los aumentos dependientes de la actividad en la concentración intracelular de calcio, PKA y PKC

activan una familia de PK activada por mitógenos (MAPK), que incluye quinasas reguladas por
señal extracelular, PK activada por estrés (c-Jun quinasa N-terminal), y p38.

El MAPK modula y modifica la función del receptor de membrana, aumentando efectivamente la

excitabilidad de la neurona espinal y promoviendo aún más el desarrollo de sensibilización
central.

La activación de PKC, PKA, CaMK y MAPK fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta
cAMP del factor de transcripción (CREB), que se ha implicado en la regulación transcripcional y la
expresión de genes relacionados con el dolor en los ganglios de la raíz dorsal y las neuronas del
asta dorsal.

La activación de CREB contribuye a la hipersensibilidad al dolor a largo plazo después de una

lesión.

La lesión del nervio periférico, como la inflamación, induce cambios fenotípicos que resultan en
una mayor expresión de la sustancia P y BDNF en los terminales centrales de las fibras Aβ,

pero a diferencia de la inflamación, la lesión del nervio periférico induce disminución de la sustancia
P, CGRP, VR 1 y SNS / PN3 en nervios periféricos.
La lesión nerviosa puede conducir a aumentos en el canal de sodio III del cerebro, que media la
actividad ectópica en los nervios lesionados, y una disminución en los receptores opioides µ que
contribuyen a la baja eficacia de los opioides en el tratamiento del dolor neuropático.

La lesión nerviosa también puede provocar la pérdida retardada de las neuronas sensoriales
(particularmente las fibras C) en el asta dorsal de la médula espinal y el brote de Aβ mielinizado de
bajo umbral en porciones del asta dorsal que alguna vez estuvieron ocupadas por fibras C.

En conjunto, estos cambios, junto con una pérdida de mecanismos inhibitorios mediados
centralmente en el asta dorsal, promueven cambios en el perfil funcional de las neuronas
sensoriales y el desarrollo de síndromes de dolor crónico intratable.

Implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias analgésicas

Los avances importantes, que incluyen, entre otros, el descubrimiento de nuevos receptores
periféricos y del SNC, la identificación de cascadas de transducción de señales intracelulares y la
clarificación de los mecanismos responsables de la transmisión y el procesamiento de sensaciones
dolorosas, continúan alimentando el desarrollo y Aplicación clínica de nuevas terapias contra el
dolor (tabla 1). La revisión presentada aquí tenía la intención de proporcionar una justificación
para la administración de muchas terapias analgésicas novedosas y actualmente utilizadas,
incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (para la inflamación),

opioides, α-2 agonistas (para la modulación de la actividad neuronal excitadora e inhibitoria) y

anestésicos locales (para la supresión de los impulsos eléctricos).

Por ejemplo, el descubrimiento de los canales de sodio TTXr (p. Ej., SNS / PN3 y SNS2 / NaN) y su
expresión preferencial en fibras C sugiere que los medicamentos diseñados específicamente para
bloquear estos canales pueden reducir las sensaciones dolorosas sin interferir con las sensaciones
táctiles normales.

Además, la identificación de receptores, canales, factores de crecimiento, enzimas, factores de

transcripción y genes mediadores del dolor o potenciadores específicos tiene importantes
implicaciones para el desarrollo de productos que pueden modificar sus acciones y, por lo tanto,
inducir efectos analgésicos.

El conocimiento de los mecanismos responsables de la sensibilización periférica mejora el

desarrollo y la administración de fármacos o combinaciones de fármacos que reducen la activación
de los nociceptores (p. Ej., Anestésicos locales y anticonvulsivos) y terapias que suprimen la
respuesta inflamatoria (p. Ej., Fármacos antiinflamatorios no esteroideos [AINE] y crioterapia) . La
identificación de los receptores de opioides, α-2 y prostaglandinas en la médula espinal y los
tejidos inflamados argumenta a favor de la administración de epidural, intraarticular y

opioides intralesionales (p. ej., morfina),

agonistas α-2 (p. ej., medetomidina),

AINE (p. ej., ketorolaco) y

corticosteroides (p. ej., triamcinolona) para el tratamiento del dolor.

La prevención de la sensibilización central dicta la administración de analgésicos antes o poco

después de que se establezca el dolor.

La terapia preventiva para el dolor tiene el potencial de reducir la cantidad total de analgésico
requerida para tratar el dolor, además de disminuir los requerimientos anestésicos en pacientes
quirúrgicos.

Las consecuencias de la desinhibición pueden modificarse mediante la administración de fármacos

que promuevan mecanismos inhibitorios de la columna vertebral (p. Ej., Agonistas α-2 y
administración epidural de morfina).

Las terapias analgésicas con drogas individuales (p. ej., antihistamínicos, AINE,
glucocorticosteroides u opioides) rara vez son 100% efectivas, porque hay tantos sensibilizadores y
mecanismos centrales involucrados en la modulación y amplifican el dolor. Esta opinión está
respaldada por experiencias clínicas en humanos y animales que confirman que el dolor
inflamatorio, neuropático y por cáncer se trata mejor con una combinación de medicamentos que
actúan por diferentes mecanismos.

Los diferentes estados de dolor requieren diferentes terapias y, en algunos casos, el dolor sigue
siendo resistente a todas las terapias. Se sabe que las diferencias neuroquímicas en tipos
específicos de dolor persistente reflejan la eficacia de diferentes fármacos analgésicos.

La morfina, por ejemplo, es relativamente efectiva para tratar el dolor inflamatorio, pero es menos
eficaz para tratar el dolor neuropático en humanos.

Por el contrario, los antidepresivos tricíclicos (p. Ej., Imipramina y amitriptilina) y

varios anticonvulsivos más nuevos (p. Ej., Gabapentina y carbamazepina) son más efectivos para
tratar el dolor neuropático que el dolor inflamatorio en humanos.

Varios investigadores han sugerido que los cambios neuroquímicos inducidos por el cáncer de
hueso son únicamente diferentes de los inducidos por la inflamación y el daño nervioso y que los

bifosfonatos (p. ej., alendronato, clodronato y pamidronato) pueden proporcionar una terapia
eficaz contra el dolor.

Los resultados de estos estudios sugieren además que se pueden desarrollar métodos para tratar
el dolor clínico (dolor inflamatorio y neuropático) que no interfieran con el dolor nociceptivo
normal, eliminando así el sufrimiento asociado con el primero y manteniendo la protección.

La terapia temprana o preventiva basada en mecanismos y multimodales debería ayudar a

prevenir las consecuencias fisiológicas, fenotípicas y conductuales del dolor incontrolado y la
memoria del dolor del sistema nervioso (Apéndice).

Conclusión
Las respuestas reflexivas y nociceptivas inmediatas (<1 segundo) asociadas con la entrada de fibra
C (activación), los cambios rápidos (segundos) y progresivos en la excitabilidad (cuerda), el
desarrollo de sensibilidad periférica y central (horas) y la actividad dependiente como las
alteraciones en las moléculas de señal intracelular y la expresión génica que definen un sistema
potenciado (horas después), junto con la desinhibición y el dolor mediado por Aβ, representan una
serie de eventos neurobiológicos que son responsables de la activación, la modulación y la
modificación del sistema nervioso por parte de los sensores de estímulos.

La gran cantidad de mediadores químicos y cascadas bioquímicas responsables de estos eventos

proporciona un terreno fértil para el desarrollo de nuevas terapias basadas en mecanismos
analgésicos. Para lograr este objetivo, se utilizan técnicas de diagnóstico basadas en mecanismos
clínicamente validados, sistemas de calificación del dolor y medidas de resultado globales.

Los métodos actuales para clasificar el dolor en animales se guían por los mismos principios que
los utilizados para los humanos y se basan en la causa (p. Ej., Trauma, artritis o pancreatitis),
origen embriológico (es decir, superficial, visceral o profundo), anatomía ( p. ej., somático o
visceral), sistema corporal (p. ej., neurológico, musculoesquelético o gastrointestinal), duración (p.
ej., transitoria, aguda o crónica) e intensidad (p. ej., leve, moderada o grave).

Aunque es esencial para ayudar a identificar los procesos de la enfermedad responsables del dolor
e importante para colocar a los pacientes en amplias categorías de dolor nociceptivo, inflamatorio
o neuropático, estos esquemas no identifican los mecanismos responsables del dolor y, por lo
tanto, no sugieren la mayoría Terapia beneficiosa.

Los futuros sistemas de clasificación y diagnóstico del dolor basados en mecanismos ayudarían a
superar este problema clínicamente importante y sugerirían terapias que alivien el dolor clínico sin
interferir con el papel protector que proporciona el dolor fisiológico. La importancia de las técnicas
basadas en el comportamiento para evaluar el dolor en los animales no debe subestimarse.

Los ensayos clínicos futuros que evalúen la eficacia de las terapias analgésicas antiguas y nuevas
deben utilizar métodos sistemáticos, discriminatorios y objetivos para determinar la calidad, la
localización, el tiempo y la intensidad del dolor y cómo estas variables reflejan los diferentes
mecanismos del dolor. Los ensayos farmacocinéticos y farmacodinámicos clínicamente relevantes
controlados con placebo deben realizarse en pacientes veterinarios con dolor clínico, utilizando
medidas de resultado validadas estadísticamente. Finalmente, los datos sobre la prevalencia e
incidencia de los diversos tipos de dolor que ocurren en animales con enfermedades naturales.

debe recopilarse y analizarse para guiar futuros ensayos clínicos y experimentales de terapia para
el dolor.