CONTROL Y

FACTORES DE
CRECIMIENTO
EMBRIONARIO

Dra. Paola Toapanta MD. Esp. Msc

Docente, carrera de Obstetricia UCE
Durante el
desarrollo Transcripción de genes
embrionario:

Aumento de la Presencia de moléculas señalizadoras

complejidad
morfológica y
funcional

Aumento de Mecanismos morfogénicos

tamaño

proliferación migración diferenciación apoptosis

La asociación
morfofuncional de células
para formar tejidos y luego
órganos se debe a
interacciones entre un grupo
de células (inductoras) que a
través de señales
moleculares incitan a otro
grupo de células (inducidas)
para que estas úl>mas MORFOGÉNESIS
cambien su des>no.
Actúan como señales posicionales que controlan
el destino celular en el embrión.

Permite que las células “reconozcan” su posición

y adquieran información posicional.

Existen ligandos extracelulares: Factores de

crecimiento y Factores morfógenos

Wnt, Shh, TGF β, BMP

Los receptores: Notch y receptores de tirosin-

cinasa
El mismo
ligando+receptor puede
transferir señales por
vías regulares y alternas.

Los efectos pueden ser

convergentes o
divergentes dependiendo
del tejido y de la etapa
del desarrollo.
 LIGANDOS

Wnt, Shh, TGF β,

BMP
 Shh (Sonic Hedgehog)
Descrito en 1978
regular la histogénesis y la
organogénesis mediante
procesos célulares de
proliferación,
diferenciación, migración y
supervivencia celular, que
favorecen la conformación
de campos morfogéne>cos
en lugares específicos del
cuerpo del embrión
Efecto morfogénico o mitogénico.
Patrón de desarrollo y tamaño de extremidades: Control
sobre la zona de ac>vidad polarizante (ZPA)
Junto con genes HOX.
La notodorda produde Shh.
Contribuye a la organización transversal del tubo
neural: Porciones sensitivas y motoras.
Morfogénesis
de los dientes:
Odontogénesis
 Tabla 1. Zonas, funciones y proteinas involucradas en la activiada polarizante del gen Shh
durante el desarrollo embrionario de mamiferos6,8,20,27-29.
Sistema Estructura Interacción Campo Proteínas Proteínas
Función
morfofuncional embrionaria histológica morfogenético activadas suprimidas
Pax3
Nkx2 Pax6
Diferenciación de
Sistema nervioso Neuroectodermo Nkx6 Pax
Tubo neural neuronas motoras
central (Notocorda) del tubo neural Twhh Dlx
y oligodendrocitos
Ngn2 Irx1
Olig2
Noggin
Diferenciación
Sistema Neuroectodermo myoD
Somitas del esclerótomo y -
musculo-esquelético (Notocorda) del tubo neural Pax1
demomiótomo
Pax2
Fgf4
Formin IV
Hox
Ectodermo y Fgf4
Sistema Esbozo extre- Zona de actividad Desarrollo de
mesénquima Gdf11 Gli3
musculo-esquelético midades polarizante brazos y piernas
subyacente Tbx3
Tbx5 DI-
CER1
Gremlin
Bmp4
Extremos Endodermo y Aberturas intes- Diferenciación
Sistema Fgf8
intestino pri- mesénquima tinales anterior y histológica del -
gastrointestinal Lefty1
mitivo subyacente posterior tubo digestivo
Pitx
Ectodermo y Conformación
Faneras e Placodas
mesénquima Placodas de pelos de los folículos Cilcina D1 -
integumentos démicas
subyacente pilosos
Neuroctodermo Prominencias fron- Fusión de pro-
Cabeza Prominencias
y mesénquima tonasales y proce- minencias para Fgf8 -
y cuello faciales
subyacente sos nasomediales organizar el rostro
Fgf4
Ectomesénquima
Cabeza Morfogénesis de Wnt10b
Placoda dental y mesénquima Lámina dental Bmp4
y Cuello los dientes Bmp2
subyacente
Lef1
Ectodermo Procesos fron-
Ectodermo y
Sistema apical del tonasales y los
mesénquima Primordios faciales Fgf8 -
gastrointestinal segundo arco procesos maxilar
subyacente
faríngeo y mandibular
Puntas de
las yemas Endodermo y
Sistema Formación del
epiteliales en mesénquima Yemas epiteliales - Fgf10
respiratorio árbol bronquial
los esbozos subyacente
pulmonares
Placa precordal y Bmp4
Patrón arqui-
Órganos Neuroectodermo en la línea media Neurogénesis de Otx2
tectónico de la Pax6
de los sentidos y ectodermo ventral del diencé- la retina Vax2
retina
falo Pax2
Endodermo y
Sistema Tubérculo Placa epitelial en- Crecimiento del
mesénquima - -
genitourinario genital dodérmica tubérculo genital
subyacente
 WNT (Wingless)
Gen (ausencia de alas
en Drosophila)
- Polaridad celular
- Movimientos
morfogenéQcos
- Desarrollo axial
- Homeostasis de
tejidos en adultos
 FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE
BETA (TGF-β )

• Corresponden a
proteínas producidas por
una gran variedad de
células.
• Sus miembros están
codificados por 33 genes
relacionados con la
producción de sus
precursores
- TGF B1, B2, B3
- Ac-vinas
- Inhibinas,
- BMP
- GDF o factores de crecimiento y
diferenciación
- GDNF factores neurotróficos
derivados de la glía
- Proteínas de crecimiento y
diferenciación nodal )Gen nodal)
- Factores de determinación derecha-
izquierda (factores LeMy)
- Hormona an-mülleriana
En la mayoría de las células
epiteliales, TGF-β es un inhibidor
del crecimiento.

Proliferación y diferenciación de
células mesenquimales.
Síntesis de colágeno por los
osteoblastos
Inicia la formación de
osteoclastos.
Pro- angiogénesis
Morfogénesis cardiaca
 Bone morphogenetic proteins (BMP)

Factores de
crecimiento
mulQfuncionales.

Familia de TGF-B
Cuadro I. Proteínas morfogenéticas óseas humanas.

* BMP (sinónimo) Subfamilia TGF- Función**

BMP-1 Metaloproteinasa Metaloproteinasa (procolágena I, II y III), inductor de condrogénesis, escinde
la cordina (antagonista de BMP), implicada en la formación de patrones
durante la embriogénesis
BMP-2 (BMP-2a) BMP/GDF Regeneración y reparación ósea, morfogénesis cardiaca
BMP-3 (osteogenina) Activinas/inhibinas Regulación negativa de la morfogénesis ósea
BMP-3b (GDF-10) Activinas/inhibinas Morfogénesis ósea y diferenciación celular
BMP-4 (BMP-2b, DVR-4) BMP/GDF Regeneración y reparación esquelética
BMP-5 BMP/GDF Desarrollo de extremidades (morfogénesis ósea/cartilaginosa y conexión de
tejidos blandos)
BMP-6 (Vgr-1, DVR-6) BMP/GDF Hipertrofia cartilaginosa y morfogénesis ósea
BMP-7 (proteína osteogénica -1) BMP/GDF Regeneración, reparación esquelética y homeostasis del calcio
BMP-8a (proteína osteogénica -2) BMP/GDF Morfogénesis ósea
BMP-8b BMP/GDF Morfogénesis ósea, espermatogénesis
BMP-9 (GDF-2) BMP/GDF Morfogénesis ósea, inhibidor de angiogénesis
BMP-10 BMP/GDF Morfogénesis cardiaca
BMP-11 (GDF-11) Activinas/inhibinas Patrón de tejido mesodérmico y esquelético
BMP-12 (GDF-7/proteína morfogenética derivada de cartílago -3) BMP/GDF Desarrollo tendinoso, ligamentario y de la corteza motora (sistema nervioso central)
BMP-13 (GDF-6/proteína morfogenética derivada de cartílago -2) BMP/GDF Morfogénesis esquelética y articular
BMP-14 (GDF-5/proteína morfogenética derivada de cartílago -1) BMP/GDF Condrogénesis y osteogénesis
BMP-15 (GDF-9b) BMP/GDF Desarrollo folicular y maduración de ovocitos
BMP-16 (nodal) BMP/GDF Desarrollo de tejido mesodérmico y patrón axial

www.medigraphic.org.mx
BMP-17 (Lefty-1, Lefty B) Activinas/inhibinas Determina el eje derecha-izquierda y regula Lefty-2 y nodal
BMP-18 (Lefty-2, Lefty A) Activinas/inhibinas Determina la asimetría de órganos derecha-izquierda
GDF-1 (DORV, DTGA-3) BMP/GDF Diferenciación celular embrionaria
GDF-3 (KFS-3, MCOP-7) BMP/GDF Diferenciación celular embrionaria
GDF-8 (MSTN, miostatina) Activinas/inhibinas Inhibidor del crecimiento muscular
GDF-9 BMP/GDF Foliculogénesis y transición de fases del ciclo celular: G0/G1 a S y G2/M
GDF-15 (MIC-1, PLAB, PDF, NAG-1) Miembro distante Foliculogénesis

* Proteínas morfogenéticas óseas (BMP), factor de diferenciación del crecimiento (GDF), relacionado al sistema Vg decapentaplégico de Drosophila (DVR), relacionado con el producto del gen
Las BMPs >enen un
papel importante
durante el desarrollo
de los patrones
embrionarios y la
formación temprana
del esqueleto.
Osteogénesis
Odontogénesis
Hematopoyesis
• Cualquier disrrupción de la
señalización por BMPs puede
afectar al plan corporal del
embrión.

• Adicionalmente actúan en la
determinación del área
ventral de vertebrados, en la
del área dorsal en tubo
nervioso y en la
determinación en el origen
de la cresta neural.
• Su expresión
determina la
diferenciación de la
epidermis si se
encuentra a altas
concentraciones o
de la placa neural si
esta en bajas.
Niveles intermedios
de BMP promueven
la diferenciación de
las crestas
neurales.
 RECEPTORES

Notch y receptores de >rosin-cinasa

 NOTCH
Familia de proteínas
transmembrana

Sirve como receptor de señales

extracelulares.

En mamíferos hay cuatro

Requiere unión entre celulas

para unirse a su ligando ubicado
en la otra celula. (se activa por el
cpntacto directo entre células)
 NOTCH
Transcripción de genes para
establecer los linajes celulares
(páncreas, intes7no, glándulas
mamarias, celulas germinales) y
mantener el correcto
funcionamiento de las células
diferenciadas

Regula al gen nodal ( Establece la

simetría derecha-izquierda)

Organogenesis y renovación de
tejidos mesodérmicos y de SNC

Inhibidor del cáncer de piel

 Factores de crecimiento y receptores con ac>vidad
>rosin-cinasa

Receptor celular
asociado a vías de
señalización
intracelular.

90 diferentes
TRANSDUCCIÓN

Expresión de genes
Metabolismo
Migración y
proliferación celular
Morfología celular
Apoptosis
Homeostasis tisular
 • PDGF factor derivado de plaquetas
• EGF factor de crecimiento epidermal
(mitógeno epitelial, hepatocitos,
fibroblastos)
• VEGF Factor de crecimiento vascular
Ligandos endotelial (Angiogénesis)
• FGF factor de crecimiento fibroblás>co
(islotes sanguíeneos)
• TGF B
• IGF-1 (síntesis de colágeno por
osteoblastos)
GENES ESPECIALES
 GENES DE HOMEOCAJA - HOX
• El término homeosis
fue propuesto por
Bateson (1894) para
describir la
transformación de una
estructura del cuerpo
en otra, pero en otro
segmento corporal.
• Codifican factores de
transcripción que ac7van
cascadas de genes que
regulan fenómenos como la
segmentación y formación
de los ejes.

• En humanos se describe 4
grupos denominados HOX :
A – B- C-D

• Actúan en el control maestro

del desarrollo del eje
anteroposterior
De esta forma, las células
de cada región o segmento
están equipadas con un
valor posicional a lo largo
del eje anteroposterior del
cuerpo.

Sus muaciones causan

alteraciones en estructuras
segmentarias.
 GENES PAIRED BOX (PAX)
• Los genes PAX codifican para
factores de transcripción
nuclear, que regulan procesos
del desarrollo, tanto en
vertebrados como en
invertebrados.

• Actúan sobre todo en los

órganos de los sen7dos del
sistema nervioso en desarrollo
y en procesos de
diferenciación epitelio -
mesenquimatosa
• Grupo 1 (Pax 1 y 9)
• Grupo 2 (Pax 2, 5 y 8)
• Grupo 3 (Pax 3 y 7)
• Grupo 4 (Pax 4 y Pax-6):

Pax-6 ocupa la posición

más alta en un grupo de
genes jerárquicamente
organizado y cuya
expresión en cascada es
responsable del patrón de
desarrollo del ojo.
EVENTOS IMPORTANTES
ESTABLECIMIENTO DE LOS EJES DEL
CUERPO

• Tercera semana
(Gastrulación).

En la parte posterior del disco

embrionario o Zona Marginal
Posterior (PMZ) se produce
ac#vina un miembro de la
familia del Factor de
Crecimiento Transformador b
(TGF-B).
La ac>vina induce la formación
de la estría primi>va.

PMZ
 BMP-4

(BMP-4) es secretada en todo

el disco embrionario.

-BMP-4 junto con el Factor de

Crecimiento de Fibroblastos
(FGF) inducen ventralización
del mesodermo y contribuyen a
formar los riñones, la sangre y
las paredes corporales.

- BMP-4 es neutralizado por

otros genes (Goosecoid, nogina
y folistatina)producidos por el
nodo primitivo, a través de la
activina, sobre todo en el área
craneal: Ciclopía por expresión
insuficiente de Goosecoid.
ESTABLECIMIENTO DEL CAMPO CAUDAL

La regulación del mesodermo en las

regiones media y caudal del embrión
está controlada por el gen
Braquiuria T.

Su ausencia determina un
acortamiento del eje embrionario
(Disgenesia caudal).

El grado de acortamiento depende

del tiempo durante el cual la
proteína producida por Braquiuria T
se volvió deficiente.

DIABETES MATERNA
 ASIMETRÍA DERECHA IZQUIERDA
-La asimetría derecha e izquierda se establece en la tercera semana y
está instrumentada por una cascada de genes.
-El factor sonic hedgehog (Shh) aparece uniformemente en el nódulo.
- El receptor IIa de activina es expresado en el lado derecho del nódulo y
cuando es ocupado por activina, bloquea la expresión de Shh.
- La expresión de Shh está restringida al lado izquierdo del nódulo donde
éste activa a nodal y a lefy (Miembros de TGF-b)

A RA II
Estos genes codifican factores de crecimiento que regulan la asimetría
derecha izquierda.
- El corazón y el bazo se ubicarán a la izquierda y el hígado a la derecha.

A RA II
 ALTERACIONES EN LA ASIMETRIA D-I

Alineación errónea
de los órganos del
cuerpo. (imagen en
espejo) I
D

Situs inversus
NORMAL
 DIFERENCIACIÓN DE LOS SOMITAS

Proteína del SHH PAX 3

producida en la
notocorda activa a Músculos
PAX1. WNT
Dermis
Cascada de genes
que participan en la
formación del
BMP4
cartílago y del hueso
de la vértebra.

PAX3 regulado por

proteínas WNT
especifica la
formación de la
PAX1
dermis, de los SHH
músculos de la
espalda.

BMP-4 Inhibe,
mediante apoptosis,
la proliferación del
miotoma.
 DESARROLLO FACIAL

R8 R7 R6 R5R4 R3R2R1 Muchas estructuras

Cerebro medio faciales derivan de
Cerebro
anterior
células de la cresta
neural.

P4-6 P3 P2 En el cerebro posterior,

P1
las células de la cresta
neural se originan en
Caudal Cefálico regiones segmentadas las
HOX A células que se originan en
HOX B segmentos específicos
van a poblar arcos
HOX C
branquiales específicos.
HOX D
 Figura 1. Patrón esquelético de la extremidad en los vertebrados:
homología de estructuras de las extremidades anteriores del humano,
ave, murciélago y ballena. Todas las extremidades derivan de un
antecesor tetrápodo común. Aunque las adaptaciones de las
(esqueleto que se desarrolla en las extremida
parámetro importante para identificar el desa
extremidad. Así, tenemos que las extremidade

FORMACIÓN DE LAS EXTREMIDADES

extremidades al trabajo, vuelo y nado evolucionaron como las alas, patas delanteras, aletas pectorale
independientemente, todas ellas presentan un patrón esquelético brazos están compuestas, en la parte más p
básico, conformado por un estilópodo, zeugópodo y autópodo,
ubicados similarmente en los ejes antero-posterior, proximal-distal
tronco del cuerpo, por un elemento esquelético
y dorso-ventral de los vertebrados. dos elementos esqueléticos, el radio y la ulna

Existen poblaciones
celulares
organizadas en
ciertas áreas en el
primordio que
secretan señales
moleculares
encargadas de
establecer patrones
espaciales.

Figura 2. Formación del Esqueleto Apendicular. a.- Las extremidades se desarrollan en puntos muy específicos del
posterior del cuerpo, a estos sitios se les conoce como campos de la extremidad. b.- La formación del esqueleto in
condensación de células mesenquimáticas que se diferencian a cartílago dando origen a los moldes del esqueleto ca
c.- El cartílago crece y se ramifica. Durante este proceso, se forman las articulaciones que segmentan al molde inicial d
que dará origen a los diversos elementos esqueléticos de la extremidad.
 esqueléticos. La formación de los elementos esqueléticos autóp
durante el desarrollo del primordio de la extremidad prosigue prom
una secuencia que inicia en la región proximal y continúa hacia form
la región distal formando primero el elemento del estilópodo muer
los de
Hay dos grupos de dedo
espec
factores de crecimiento, la pre

unos pertenecientes a la D IFE

El p
familia del factor de meso
crecimiento de cartíl
de tra
fibroblastos (FGF) y otros el pr
ausen
a la familia Wingless elem
(WNT), se expresan en el muer
Sox9
mesodermo y actúan marc
y el A
como inductores el ca
célul
endógenos de la dedo
extremidad. cartíl
a fac
prom
Figura 4. Interacciones moleculares entre los centros de de TG
señalamiento durante la formación de la extremidad. El FGF8
producido en la AER induce proliferación de las células del
dedo
mesénquima de la Zona de Progreso. dHand induce la expresión induc
de Sonic hedgehog (Shh) en la región posterior del primordio, aplic
la cual representa a la Zona de Actividad Polarizante (ZPA). A
su vez, Shh induce a Gremlin que bloquea la acción de BMP
realiz
La Posición de las
extremidades a lo largo
del eje cráneo caudal en
las regiones laterales del
embrión está regulada
por los genes HOX.

Estos genes se
expresan en un patrón
superpuesto desde la
cabeza hasta la cola.
Las
mutaciones
resultan en
una
combinación
de polidactilia
con sindactilia
Miembro
accesorio en la
región mesodorsal
de la columna
vertebral.

Se asocia con
defectos
vertebrales
subyacentes