La biología celular y la genética molecular han revolucionado nuestros conocimientos sobre el

cáncer, especialmente en los últimos años, en los que la secuenciación de nueva generación se ha
aplicado al análisis de la estructura genética de los tumores. M mismo tiempo, los nuevos
abordajes del tratamiento del cáncer, a través de la farmacoterapia y la inmunoterapia dirigidas,
están siendo muy esperanzadores, al ofrecer mejoras espectaculares en cuanto a la morbilidad y la
mortalidad de la enfermedad en sus numerosas diferentes formas. Este es un campo emocionante
que avanza rápidamente. Todo cáncer es una enfermedad genética de las células somáticas
causada por anomalías de la división celular o por la pérdida de la muerte celular programada
normal. En la figura 14.1 se resumen esquemáticamente los procesos desde el inicio de la vida
como un óvulo fecundado hasta el cáncer avanzado. Sin embargo, una pequeña proporción está
muy predis-puesta debido a mutaciones hereditarias de la línea germinal que se comportan como
rasgos mendelianos; sin embargo, esto no contradice nuestra idea tradicional de que, para
muchos tipos de cáncer, los factores del entorno son etiológicamente importantes y la herencia
desempeña una función menor. Esto se aplica a los «cánceres industriales», que se producen
debido a la exposición prolongada a productos químicos cancerígenos, como, por ejemplo, el
cáncer de piel en las personas que trabajan con alquitrán, el de vejiga en quienes trabajan con
colorantes a base de anilina, el angiosarcoma hepático en los trabajadores de las fábricas de
cloruro de polivinilo, y el de pulmón (mesotelioma) en los que trabajan con amianto. Aun así, es
probable que una proporción de las personas que han sufrido un cáncer como consecuencia de
estas exposiciones tenga además una predis-posición genética a la acción del carcinógeno. La
relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de pulmón (entre otros) se conoce desde hace
medio siglo, pero no todos los fumadores desarrollan un tumor maligno relacionado con el tabaco.
Los estudios han demostrado que los fumadores con telómeros cromosómicos cortos (v. capítulo
3) parecen tener un riesgo sustancialmente mayor de padecer cánceres relacionados con el tabaco
que las personas con telómeros cortos que nunca han fumado o los fumadores que tienen
telómeros largos. El cáncer de pulmón también puede agruparse en familias, y se han identificado
una serie de mutaciones en la línea germinal, polimorfismos y locus que pueden considerarse
factores de riesgo. El reconocimiento de que existen síndromes infrecuentes que predisponen al
cáncer, así como una pequeña, pero significativa, proporción de cánceres frecuentes que tienen
una base here-ditaria, ha aumentado mucho nuestra comprensión de la base genética y la biología
celular del cáncer en los seres humanos. Como principio general, ahora está claro que los cánceres
surgen como el resultado final de una acumulación tanto de mutaciones heredadas como
somáticas, que se producen a lo largo de la vida, en los protooncogenes y los genes supresores
tumorales. Una tercera clase de genes, los genes reparadores del DNA, también son importantes,
porque se cree que su inactivación contribuye a la génesis de mutaciones en otros genes que
afectan directamente a la reparación del DNA, el control del ciclo celular y las rutas de la muerte
celular. Se sabe que las mutaciones en la línea germinal en al menos 100 genes y las mutaciones
somáticas en cientos de otros contribuyen a la carga total del cáncer humano. La relación e 2018.
Elselier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Capítulo 14
Genética del cáncer... y cáncer genético

Todo cáncer es genético, pero algunos cánceres son más genéticos que otros. PARAFRASEADO DE
REBELIÓN EN LA GRANJA, DE GEORGE ORWELL

entre el riesgo de cáncer y la presencia de mutaciones con penetrancia variable puede expresarse
gráficamente (fig. 14.2).

Diferenciación entre factores genéticos y ambientales en el cáncer En muchos cánceres no es

evidente la diferenciación entre los factores genéticos y ambientales. Por lo general, no hay una
forma bien definida de herencia ni una causa ambiental claramente identificada. Históricamente,
la evidencia para ayudar a distinguir los factores ambientales y genéticos procedía de una
combinación de la epidemiología, los estudios familiares y de gemelos, las asociaciones
patológicas y los factores víricos, que se analizan aquí brevemente. En la era moderna, el análisis
molecular y/o el perfil de DNA de los tumores proporcionan cada vez más evidencias, que son
consideradas más adelante.

Epideatiologia El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres, y los antecedentes
reproductivos y menstruales son factores de riesgo bien reconocidos. Las mujeres que han tenido
hitos, especialmente las multíparas, tienen un menor riesgo de desarro-llar cáncer de mama que
las mujeres nulíparas. Además, cuanto menor es la edad en el primer embarazo y mayor la edad
de la menarquia, menor es el riesgo de cáncer de mama. La incidencia del cáncer de mama varía
mucho entre las diferentes poblaciones, y es más alta en las mujeres norteame-ricanas y de
Europa occidental, y hasta ocho veces menor en las mujeres de origen japonés y chino. Aunque
estas diferencias podrían atribuirse a las diferencias genéticas entre estos grupos de población, el
estudio de poblaciones inmigrantes que se tras-ladan de un área con baja incidencia a una con alta
incidencia ha demostrado que el riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta con el tiempo
hasta ser el de la población nativa, lo que apoya la opinión de que los factores no genéticos son
muy importantes. Parte de este cambio del riesgo puede explicarse por factores epigenéticos.
Desde hace mucho tiempo sabemos que las personas de los grupos socioeconómicos más bajos
tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Se han señalado como posibles
carcinógenos irritantes dietéticos específicos, como las sales y los conservantes, o sustancias
ambientales potenciales, como los nitratos. Se ha observado que la incidencia de cáncer gástrico
también varía en diferentes poblaciones, y es hasta ocho veces más frecuente en las poblaciones
japonesa y china que en las originarias de Europa occidental. Los estudios de migración han
demostrado que el riesgo de cáncer gástrico en los inmigrantes de poblaciones de alto riesgo no
disminuye hasta el de la población nativa de bajo riesgo hasta dos o tres generaciones más tarde.
Se ha indicado que esto podría deberse a la exposición a factores

177

ambientales a una edad temprana crítica, por ejemplo, la infec-ción temprana con Helicobacter
Ayion, que causa inflamación gástrica crónica y se asocia a un aumento de cinco a seis veces del
riesgo de cáncer gástrico. Estudios en .familias y gemOus La agrupación de casos de cáncer dentro
de las familias puede proporcionar pruebas importantes que apoyan una contribución genética. El
riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida de una mujer que vive hasta los SO años
en Europa occidental es ahora de aproximadamente 1 de cada 8. Para una mujer que tiene un
pariente de primer grado con cáncer de mama, el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer es de
1,3 a 3 veces mayor que el de la población general. El riesgo varía según la edad de inicio en el
miembro de la familia afectado: cuanto menor es la edad en el momento del diagnóstico, mayor
es el riesgo para los parientes cercanos (v. más adelante). Las tasas de concordancia para el cáncer
de mama en gemelos tanto rnonocigotos (MZ) como dicigotos (DZ) son bajas, solo son ligeramente
superiores en las gemelas MZ. el 17% en comparación con el 13% en las gemelas DZ. Esto en
general, que los factores ambientales son más importantes que los factores genéticos. Los
estudios del cáncer gástrico en gemelos no han demostrado una mayor tasa de concordancia en
los gemelos MZ o DZ.

Asociaciones patolósficas Los grupos sanguíneos están determinados genéticamente y, por lo

tanto, la asociación de un determinado grupo sanguíneo con una enfermedad indica una posible
contribución genética a la etiología. En un gran número de estudios se ha demos-trado una
relación entre el grupo sanguíneo A y el cáncer gástrico. Se estima que las personas con el grupo
sanguíneo A tienen un 20% más de riesgo de desarrollar cáncer Ondeo. Este grupo sanguíneo se
asocia a un mayor riesgo de desa-rrollar anemia perniciosa, que también está estrechamente
relacionada con la gastritis crónica. Sin embargo, parece que la anemia perniciosa se asocia al
cáncer gástrico de forma independiente, ya que, en las personas afectadas, el riesgo aumenta de
tres a seis veces.

Factw'es vírices El primer indicio de que existen factores transmisibles que pueden causar cáncer
derivó de los estudios en animales realizados por Peyton Rous a principios del siglo xx, entre otros.
Más adelante se demostró que estos factores eran virus.

Posteriormente se observó que ciertos virus son formadores de tumores (oncogénicos) en los
seres humanos. Un número limitado de virus de DNA se asocian a ciertos tipos de tumores
humanos (tabla 14.1), mientras que varios virus de RNA, o retrovirus, causan neoplasias en los
animales. La información genética de los retrovirus está codificada en el RNA, y estos se replican a
través del DNA mediante la codificación de una enzima conocida como transcriptasa inversa (v.
capítulo 2), que hace una copia de DNA bicatenario del RNA vírico. Este DNA intermedio se integra
en el genoma de la célula huésped y facilita la fabricación de las proteínas apropiadas, lo que da
como resultado el reempaquetado de una nueva progenie de viriones. Los retrovirus que se
producen de forma natural solo tienen tres genes necesarios para asegurar la replicación (fig.
14.3). En un estudio del virus responsable de un tumor transmisible en los pollos, el llamado virus
del sarcoma de Rous, se identificaron cuatro genes que transforman las células huésped tanto in
vitro como in vivo, que provocan el tumor maligno. Este gen vírico se conoce como oncogén.

Oncogenes Los oncogenes son las formas alteradas de genes normales, protooncogenes, que
tienen una función clave en el crecimiento celular y las rutas de diferenciación. Las células
normales de los mamíferos contienen secuencias de DNA homólogas a oncogenes víricos,
denominadas protooncogenes u oncogenes celulares. Aunque los términos protooncogén y
oncogén celular suelen utilizarse indistintamente, estrictamente hablando protooncogén se
reserva para el gen normal, y oncogén celular, o c-onc, se refiere a un protooncogén mutado, que
tiene propiedades onco-génicas como los oncogenes víricos, o v-onc. Se han identificado
aproximadamente 100 oncogenes. Relación entre c-onc y v-onc Los oncogenes celulares se han
conservado en gran medida a lo largo de la evolución, lo que indica que tienen funciones
importantes como reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresión ordenada a
través del ciclo celular, la división celular y la diferenciación. Se cree que los oncogenes
retrovirales adquieren su actividad transformadora dominante durante la transducción vírica
debido a errores en la replicación del genoma del retrovirus después de su integración aleatoria •
en el DNA huésped. El resultado final es un gen vírico estructuralmente similar a su equivalente
celular, pero con • una función diferente. d 1 entificacIón de los oncogenes

• Los oncogenes se han identificado por dos tipos de hallazgos citogenéticos asociados a ciertos
tipos de leucemia y de tumores en los seres humanos, que son la localización de oncogenes en •
los puntos de rotura de la translocación cromosómica, o su 71 amplificación en cromosomas
dobles diminutos o en regiones • de los cromosomas que se tiñen de forma homogénea (v más
adelante). Además, también se ha identificado un número de oncogenes por la capacidad del DNA
tumoral de inducir tumores • in vitro mediante transfección de DNA.

Identificación de oncogenes en los puntos de rotura de la translocación cromosómica Las

aberraciones cromosómicas son frecuentes en las células malignas, que suelen mostrar una
marcada variación en el número y la estructura de los cromosomas. Al principio se pensaba que
ciertos cromosomas estaban más implicados que otros, y que estos cambios se debían al estado
transformado v no eran causales. Esta idea cambió cuando la evidencia señaló que los cambios
estructurales cromosómicos, con frecuencia translocaciones (v. capítulo 3), daban lugar a
reordenamientos dentro de, o adyacentes a, los protooncogenes. Se ha descubierto que las
translocaciones cromosómicas pueden dar lugar a nuevos genes quiméricos con alteraciones de la
función bioquímica, o nivel de actividad del protooncogén. Hay numerosos ejemplos de ambos
tipos, entre ellos, la leucemia mieloide crónica es un ejemplo del primero, y el linfoma de Burkitt,
del segundo.

Leucemia mieloide crónica En 1960, unos investigadores de Filadelfia fueron los primeros en
describir un cromosoma anormal en los leucocitos de pacientes con leucemia mieloide crónica
(LMC). El cromosoma anormal, denominado cromosoma Philadelphia (Mg, es una anomalía
adquirida que se encuentra en células sanguíneas o de la médula ósea, pero no en otros tejidos,
de estos pacientes. El Phi es un pequeño cromosoma que ahora se sabe que es un cromosoma 22
en el que se ha producido una translocación recíproca del material del brazo largo hacia y desde el
brazo largo del cromosoma 9 (fig. 14.4), es decir, t(9;22)(q34;q11). Este reordenamiento
cromosómico se produce en el 90% de las personas con LMC. Se ha observado que en esta
translocación se transfiere el oncogén celular AbeLsotz (ABL) del cromosoma 9 a una región del
cromosoma 22 conocida como grupo del punto de rotura, o región BCR, lo que da como resultado
un transcrito quimérico derivado de los genes c-ABL (70%) y BCR. Esto da lugar a un gen quimérico
que expresa una proteína de fusión que consta de la proteína BCR en el extremo amino v de la
proteína ABL en el extremo carboxilo, que modifica la actividad.

Linfoma de Burkitt En los niños de África se observa una forma inusual de neoplasia, que es un
linfoma que afecta a la mandíbula y se conoce como linfoma de Burkitt, llamado así por Dennis
Burkitt, un misionero médico que describió por primera vez la enfermedad en 1958. El análisis
cromosómico ha revelado que la mayoría (90%) de los niños afectados tienen una translocación
del oncogén c-MYC del brazo largo del cromosoma 8 al locus de la cadena pesada (H) de la
inmunoglobulina en el cromosoma 14. Con menos frecuencia, el oncogén MYC se transloca a
regiones del cromosoma 2 o 22, que codifican genes para las cadenas ligeras kappa (e) y lambda
(1.), respectivamente (v. capítulo 13). Como consecuencia de estas translocaciones, MYC está bajo
la influencia de las secuencias reguladoras del gen de la inmunoglobulina respectiva y se
sobreexpresa 10 veces o más.

Amplificación de oncogenes Los protooncogenes también pueden activarse por la producción de

múltiples copias del gen (lo que se denomina amplificación génica), un mecanismo conocido por su
valor para la supervivencia cuando las células se encuentran con estrés ambiental. Por ejemplo, las
células leucémicas expuestas al fármaco quimioterapéutico metotrexato adquieren resis-tencia al
fármaco haciendo múltiples copias del gen para la dihidrofolato reductasa, la enzima diana del
metotrexato. El número de copias del oncogén por célula puede aumentar varios cientos de veces,
lo que da lugar a mayores cantidades de oncoproteína. La secuencia amplificada de DNA en las
células tumorales da lugar a pequeños cromosomas adicionales (cromo-somas dobles diminutos),
que se observan aproximadamente en el 10% de los tumores, especialmente en las fases tardías
del proceso maligno. La amplificación de protooncogenes específicos es una característica de
ciertos tumores y se observa con frecuencia en la familia de genes MYC. Por ejemplo, N-MYC se
amplifica aproximadamente en el 30% de los neuroblastomas, pero, en los casos avanzados, la
proporción aumenta hasta el 50%, y el gen puede amplificarse hasta 1.000 veces. En los
carcinomas pulmonares de células pequeñas en seres humanos se produce amplificación de MYC,
N-MYC y L-MYC. También en el cáncer de pulmón se sobreexpresan varios componentes que
forman parte de la ruta de señalización de la familia EGFR, como CDKS, AKT1 y SI-1C1. La
amplificación de ERBB2 (HER2), MYC y cielína DI es una característica del 20% de los carcinomas de
manta, en los que se relaciona con varios factores pronósticos bien establecidos, como el estado
de los ganglios linfáticos, el estado del receptor de estrógenos y progesterona, el tamaño del
tumor y el grado histológico. Las pruebas de la actividad oncogénica en el cáncer de mama
actualmente disponibles cubren más de 20 genes.

Detección de oncogenes mediante estudios de transfección de DNA La capacidad del DNA

procedente de una línea celular del carcinoma de vejiga humano para transformar una línea
celular de fibroblastos de ratón bien establecida llamada NI1-13T3, como se demuestra por la
pérdida de inhibición del contacto de las células en cultivo, lo que se conoce como transfección de
DNA, llevó al descubrimiento de la secuencia humana homóloga al gen ras del virus del sarcoma
murino de Harvey. La familia de genes RAS humanos consta de tres miembros estrechamente
relacionados, H-RAS, K-RAS y N-RAS. Las proteínas RAS son muy homólogas a sus equivalentes
víricos y difieren entre sí solo cerca del extremo carboxilo. Se ha observado que la oncogenicidad
de los protooncogenes ras se debe a la adquisición de mutaciones puntuales en la secuencia de
nucleótidos. Aproximadamente en el 50% de los cánceres colorrectales y el 95% de los cánceres de
páncreas, así como en una proporción de cánceres tiroideos y pulmonares, puede demostrarse
una mutación en un gen ras. Del mismo modo, las mutaciones en BRAF, que codifica una proteína
ser inai treonina quinasa, se asocian a varios tipos de cáncer, como d linfoma no Hodgkin, el
cáncer colorrectal, el melanoma maligno, el carcinoma tiroideo, el carcinoma de pulmón de células
no pequeñas y el adenocarcinoma pulmonar. Tanto RAS como BRAF son componentes clave de la
ruta de señalización RAS-MAPK, que afecta a la división, la diferenciación y la secreción celulares.
Las mutaciones en la línea germinal en estos genes se asocian a neurofibromatosis de tipo 1 (v.
capítulo 19) y al grupo de síndromes Noonan/cardiofaciocutáneo/Costello (v. capítulo 16), que se
relacionan de forma variable con un aumento del riesgo turnoral. Los estudios de transfección de
DNA también han permitido la identificación de otros oncogenes que no se han descubierto en !os
estudios retrovirales. Comprenden MET (carcinoma papilar de células renales hereditario), TRK,
MAS y RET (neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; v. capítulo 9 y tablas 14.4 y 14.9).

Función de los oncogenes Los productos oncogénicos tienen una función definida en el control de
la proliferación y la diferenciación celular en el proceso conocido como transducción de la señal
intracelular. Esta es una ruta compleja en varias fases desde la membrana plasmática, a través del
citoplasma y hasta el núcleo, en la que intervienen diversos tipos del producto del protoonco-gén
que participan en los bucles de retroalimentación positiva y negativa necesarios para la
proliferación y la diferenciación celulares precisas (fig. 14.5). Los protooncogencs están altamente
conservados y están presentes en una variedad de especies diferentes, lo que indica que es
probable que tengan funciones biológicas esenciales. Actúan de tres maneras principales en el
proceso de transducción de señales: 1) a través de la fosforilación de residuos serina, treonina y
tirosina de proteínas mediante la transferencia de grupos fosfato desde el ATP; esto altera la
configuración al poner en marcha la actividad quinasa de las proteínas y generar sitios de
acoplamiento para las proteínas diana, lo que da lugar a la transducción de la señal; 2) a través del
ciclo guanosín difosfato-guanosín trifosfato (GDP-GTP) como intermediarios que trans-miten la
señal de transducción de las tirosina quinasas asociadas a la membrana a las serina treonina
quinasas (comprende la familia RAS), o 3) a través de proteínas situadas en el núcleo que
controlan el progreso a través del ciclo celular, la replicación del DNA y la expresión de genes.

Tipos de oncogenes Factores de crecimiento Los factores de crecimiento estimulan el crecimiento

de las células mediante la unión a receptores de factores de crecimiento y gobiernan la transición
de una célula desde Ga hasta el inicio del ciclo celular (v. capítulo 3). El oncogén v-SIS, que codifica
parte de la subunidad B del factor de crecimiento derivado de plaquetas, actúa como un factor de
crecimiento. Cuando se añade la oncoproteína v-SIS a cultivos de células, estas se trans-forman y
se comportan como células neoplásicas: su velocidad de crecimiento aumenta y pierden la
inhibición del contacto. In vivo, forman tumores cuando se inyectan a ratones inmunosuprimidos.
Los productos de los oncogenes que muestran homología con factores de crecimiento de
fibroblastos comprenden FIST e INT-2, que se amplifican en los cánceres de estómago y en los
melanomas malignos, respectivamente.

Receptores del factor de crecimiento Muchos oncogenes codifican proteínas que forman
receptores del factor de crecimiento, que poseen dominios de tirosina quinasa que permiten que
las células eviten los mecanismos de control normales. Se conocen más de 40 tirosina quinasas
diferentes, y hay dos tipos principales: las que atraviesan la membrana plasmátíca (receptores
tirosina quinasas) y las que se localizan en el citoplasma (tirosina quínasas citoplasmáticas). Entre
los ejemplos de las tirosina quinasas se encuentra ERBB, que codifica el receptor del factor de
crecimiento epidérmico, y el oncogén relacionado ERBB2 (HER2). Las mutaciones, los
reordenamientos y la amplificación de ERBB2 producen activación independiente del ligando, y se
asocian a cáncer de estómago, páncreas y ovario. En el síndrome del tumor del estroma
gastrointestinal esporádico y hereditario (conocido como GIST) se producen mutaciones en KIT y
PDGFR.4 como resultado de mutaciones puntuales. Las mutaciones por sí solos en la línea
germinal no causan carcinogenia.

Factores de transducción de señales intracelulares Como se ha mencionado en el apartado

anterior, hay dos formas de transducción de las señales intracelulares: proteínas con actividad
GTPasa y serina treonina quinasas citoplasmáticas (v. fig. 14.5). En la ruta RAS-MAPK hay ejemplos
de ambas; las mutaciones en genes RAS producen actividad aumentada o sostenida de la GTPasa,
y las mutaciones en BRAF dan lugar a la transmisión sostenida o aumentada de una señal que
fomenta el crecimiento hasta el núcleo.

Proteínas nucleares de unión al DNA Estas proteínas se unen al DNA de cadena sencilla o doble,
generalmente en la ranura principal si la unión es específica de secuencia. Por lo tanto, son
factores de transcripción específicos que activan o suprimen las secuencias de DNA adyacentes.
Las mutaciones en c-iv/YC se encuentran en muchos tipos de cáncer, y la oncoproteína c-MYC
activa la expresión de muchos genes a través de la unión a secuencias consenso potenciadoras y
reclutando histona acetiltransferasas. También tiene una función directa en el control de la
replicación del DNA, y su sobreproducción causa proliferación celular persistente. Factores del
ciclo celular y apoptosis Las anomalías de la regulación del ciclo celular (v. capítulo 3), por ejemplo
en Gi cuando una célula está realizando la síntesis de DNA en la fase S, o en G, en la división celular
en la fase de mitosis (M), pueden causar un crecimiento celular incontrolado. Esto se produce a
través de factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, GTPasas o proteínas
nucleares, o por la pérdida de factores inhibidores que da lugar a la activación de las quinasas
dependientes de ciclina, como la defina D I . Por otra parte, la pérdida de factores que conducen a
la muerte celular programada normal, la apoptosis (v. capítulo 9), puede prolongar la
supervivencia celular como un mecanismo de desarrollo de algunos tumores. La activación del
oncogén BCL2 a través de reorderiamientos cromosómicos se asocia a la inhibición de la apoptosis,
lo que da lugar a ciertos tipos de linforna.

Transducción de señales y facomatosis El término facomatosis deriva del griego phokos, que
significa »lentejas» (es decir, »objeto con forma de lenteja»), y originalmente se refería a tres
trastornos con lesiones benignas: neurofibromatosis, esclerosis tuberosa y la enfermedad de con
Hippel-Lindau. Ahora en este grupo también se incluyen el síndrome del carcinoma de células
basales nevoideo (Gorlin), la enfermedad de Cowden, la poliposis adenomatosa el síndrome de
Peutz-Jeghers y la poliposis juvenil. Los genes de estos trastornos se conocen y normalmente están
activos dentro de la transducción de las señales intracelulares, y sus productos proteicos son
supresores tumorales.

Genes supresores tumorales En el estudio del cáncer hereditario humano se ha identificado la

existencia de genes supresores tumorales, que constituyen el mayor grupo de genes del cáncer
hereditario. Los estudios realizados en los años sesenta, que implicaban la fusión de células
malignas con células normales en cultivo, dieron corno resultado la supresión del fenotipo maligno
en los híbridos. Cuando los híbridos perdieron ciertos cromosomas, se recuperó la malignidad, lo
que indica que las células normales contienen genes con actividad supresora tumoral cuya pérdida
o inactivación producen malignidad, y se comportan como un rasgo recesivo. El paradigma para
nuestra comprensión de la biología de los genes supresores tumorales es el retinoblastonsa (Rb)
(un tumor ocular). Sin embargo, es importante tener en cuenta que una mutación en la línea
germinal en un gen supresor tumoral (como con un oncogén) no provoca carcinogenia por sí
misma: es necesaria además una mutación somática en uno o más locus, y los factores
ambientales, corno la radiación ionizan:e, pueden ser importantes en el proceso. Se han
identificado más de 20 ge-nes supresores tumorales.

Retlnob!astoma Se trata de un cáncer infantil infrecuente, pero muy maligno, de las células de la
retina en desarrollo, y por lo general aparece antes de los 5 años de edad (fig. 14.6). El diagnóstico
y el trata-miento tempranos se asocian a un buen resultado a largo plazo. El Rb puede producirse
de forma esporádica (la denominada forma no hereditaria) o puede ser familiar (la llamada forma
hereditaria), que se hereda de forma autosómica dominante. Generalmente, los casos no
hereditarios afectan solo a un ojo, mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales,
pero suelen ser bilaterales o multifocales unilaterales. La forma familiar también tiende a
presentarse a una edad más temprana que la forma esporádica.

Hipótesis de «los dos golpes» En 1971, Knudson estudió la epidemiología de ambos tipos de Rb y
expuso la hipótesis de dos dos golpes» para explicar la aparición de este tumor infrecuente en
pacientes con y sin antecedentes familiares positivos. Propuso que las personas afectadas con
antecedentes familiares positivos habían heredado un gen no funcional que estaba presente en
todas las células del individuo, conocido como una mutación en la línea germinal, y el segundo gen
del mismo locus se había inactivado somáti-camente en una célula de la retina en desarrollo (fig.
14.7A). La aparición de una segunda mutación probablemente se deba al gran número de células
de la retina, lo que explica el patrón autosómico dominante de la herencia. Esto también explicaría
la observación de que, en el Kb hereditario, los tumores suelen

FIGURA 14.6 Sección de un ojo en la que se observa un retino-blastoma in situ.

ser (pero no siempre) bilaterales y multifocales. En contraste, en la forma no hereditaria o

esporádica tendrían que producirse dos mutaciones somáticas de inactivación
independientemente en la misma célula retinoblástica (fig. 14.7B), lo que es mucho menos
probable, y explicaría el hecho de que los tumores en estos pacientes suelen ser unilaterales,
unifocales y aparecen más tarde que en la forma hereditaria. Por lo tanto, aunque la forma
hereditaria del Rb sigue un patrón autosómico dominante, a nivel molecular es recesira, porque el
tumor solo se produce cuando se pierden ambos alelos. Aproximadamente el 5% de los niños que
se presentaban con Rb tenían otras anomalías físicas y problemas del desarrollo.

FIGUM 14.7 Retinoblastoma e hipótesis de Knudson de «los dos golpes». En la forma hereditaria
(A), todas las células tienen una copia mutada del gen, RBI (es decir, la mutación se produce en la
línea germinal). En la forma no hereditaria (B) se produce una mutación en R81 como un
acontecimiento poscigótico (somático) en algún momento al principio del desarrollo. El
retinoblastoma se produce solo cuando ambos genes R81 están mutados, es decir, después de un
(otro) acontecimiento somático, que es más probable que se produzca más precozmente en la
forma hereditaria en comparación con la forma no hereditaria; también es más probable que esto
dé lugar a tumores bilaterales y multifocales.
FIGURA 14.8 Dos homólogos del cromosoma 13 de un paciente con retinoblastoma que muestran
una deleción intersticial de 13q14 en el homólogo de la derecha, como se índica.

Algunos tenían una deleción intersticial citogenétícamente visible en el cromosoma 13q, y con el
tiempo se determinó que la región crítica común se situaba en 13q14 (fig. 14S). Esto indicaba que
también podría ser el locus de la forma familiar autosómica dominante del Rb, lo que se confirmó
posteriormente mediante estudios de ligamiento. Pérdida de la heterocigosidad Al comparar las
secuencias de DNA de la sangre periférica y del Rb en niños con Rb hereditario, se demostró que
había pérdida de un alelo en el locus del Rb en el material tumoral. Esto se conoce como pérdida
de la heterocigosidad (LOH). En la figura 14.9A, la madre transmite el gen Rb junto con el alelo 2
en un locus de un marcador estrechamente relacionado. El padre es homocigoto para el alelo 1 en
este locus, por lo que el niño muestra heterocigosidad en este locus. Sin embargo, el análisis del
tejido tumoral revela homocigosídad aparente para el alelo 2, que se debe a la pérdida del alelo 1
de origen paterno (LOH en el material tumoral) compatible con la hipótesis de Knudson de «los
dos golpes» La LOH puede producirse por varios mecanismos somáticos, que se ilustran en la
figura 14.9B: pérdida de un cromosoma por falta de disyunción mitótica (v. capítulo 3), falta de
dis-yunción y reduplicación, recombinación mitótica (que produce homocigosidad para el alelo
mutante), conversión génica, deleción génica y mutación puntual. La observación de los
reordenamientos citogenéticos compatibles en otros tumores malignos ha conducido a la
demostración de la LOH en otros tipos de cáncer (tabla 14.2). Función de los genes supresores
tumorales El paradigma del Rb, donde la ausencia del producto génico en el estado de homocigoto
lleva al desarrollo del tumor, indica que la función normal de los genes supresores tumorales es
suprimir la proliferación celular inapropiada. La observación de que los individuos con Rb
hereditario tienen un mayor riesgo de desarrollar nuevos tumores malignos más adelante en su
vida, como osteosarcomas, fibrosarcomas y condrosarcomas, apoya aún más que el gen RB1 actúa
como un supresor tumoral. Gen RBi/proteína p105-Rb El gen RBI especifica un transcrito de 4,7
kilobases (kb), que codifica una proteína nuclear llamada pl U5-Rb, que se asocia al

DNA y participa en la regulación del ciclo celular. La proteína forma un complejo con un inhíbidor
regulado por oncogén de un factor de transcripción llamado E2F, y el complejo interfiere en la
capacidad de E2F para activar la transcripción de algunas proteínas clave necesarias para la síntesis
de DNA. Cuando la p105-Rb está hiperfosforilada, se forma este complejo, y el ciclo celular pasa a
la fase S (v. capítulo 3). Si la pl 05-Rb no es normal, los retinoblastos no se diferencian
correctamente. Estos hallazgos destacan los mecanismos potencialmente complejos de la
interacción entre los oncozenes, los genes supresores tumorales y el ciclo celular en la biología del
cáncer.

TPS3 La proteína p53 se identificó por primera vez como una proteína de la célula huésped unida
al antígeno T, el oncogén transfor-mador dominante del virus de DNA tumural SV40. Después de
clonar el gen p53 murino, se demostró que era capaz de cooperar con Ras activado y actuar como
un oncogén transformando las células primarias de roedor in vitro, a pesar de que las células de
roedores expresaban p53 de tipo salvaje (wildtype) o normal. Posteriormente, la ínactivación de
p53 se observó con frecuencia en las células de la eritroleucemia inducida por el virus Friend
murino, lo que condujo a la propuesta de que el gen Tp53 era, de hecho, un gen supresor tumoral.
En el hombre, el gen TPS3 es el que muta con más frecuencia entre todos los genes del cáncer
conocidos. Se han encontrado mutaciones en TP53 en el 20-25% de los cánceres de mama y en
más del 50% de los cánceres de vejiga, colon y pulmón; se producen en diferentes codones, pero
se agrupan en regiones altamente conservadas en los exones 5 a 10. Esto contrasta con las
mutaciones en TP53 en el carcinoma hepatocelular, que se producen en un “punto caliente» en el
codón 249. El cambio de base en este codón mutado, por lo general G a T, podría ser el

Tabla 14.2 Sindromes'S, cánceres en los que se produce pérdida de la heterocigosidad, y su

localización cromosómica

Síndrome o cáncer

Localización cromosómica

Retínoblastoma Osteosarcoma Tumor de Wilms Carcinoma renal Enfermedad de von Hippel-

Lindau Carcinoma de vejiga Carcinoma de pulmón Carcinoma de mama

P,ibdomiosarcoma Hepatoblastoma Cáncer gástrico

13q14 13q, 17p 11p13,11p15,16q 3p25, 17p13 3p25

Poliposis adenomatosa familiar Carcinoma colorrectal Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1,

enfermedad de von Recklinghausen) Neurofibromatosis de tipo 2 (NF2) Meningioma Neoplasia
endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1) Melanoma De ovario De páncreas Cáncer de próstata

9821, 11p15, 17p13 3p, 13814, 17p 11p15, 11q, 13q12, 13814, 17p13, 17q21 11p15, 17p13 5q,
11p15 1 p, Sq, 7q, 11p, 13q, 17p, 18p Sq21 1 p, 5821, 8p, 17p13, 18q21 17q

22q

22q 1 1 q

9p21, 17q 11q25, 16q, 17q 9p21, 13814, 17p13 1p36, 7q, 8p, 10q, 13q, 16q

resultado de una interacción con el carcinógeno aflatoxina B,, que se asocia al cáncer hepático en
China y Sudáfrica, o conel virus de la hepatitis B, que también participa corno un factor de riesgo
en los hepatomas. La aflatoxina B1 es omnipresente en estas áreas y contamina los alimentos, es
un mutágeno en muchas especies animales e induce sustituciones de G a T en los experimentos de
mutagénesis. En los cánceres suele disminuir la tasa de muerte celular debido a una alteración de
la apoptosis, y un importante activador de la apoptosis es TP53, por lo que a p53 se le ha
denominado el «guardián del genoma». La proteína p53 es un complejo multimérico y actúa como
un sitio de control del ciclo celular en G, antes de la fase S, interactuando con otros factores, como
las ciclinas y p2I, evitando la replicación del DNA dañado debido al «desgaste» normal. Los
monómeros de la proteína p53 mutada son más estables que los de la proteína p53 normal
pueden formar complejos con la TP53 normal, actuando de 'forma negativa dominante para
inactivarla. Síndrome de Li-Fraumeni Puesto que parece que las mutaciones en 71'53 son un hecho
común en la génesis de muchos tipos de cáncer, se esperaría que una mutación en TP53 heredada
o en la línea germinal tuviera consecuencias graves, y, de hecho, provoca el síndrome de
Li•Fraumeni. Los miembros de las familias con este sin-drome infrecuente, que se hereda como un
rasgo autosómico dominante, son muy propensos a tener una variedad de tumores malignos a una
edad temprana, como carcinomas suprarrenales, sarcomas y cáncer de mama. Las mutaciones
puntuales en regiones altamente conservadas del gen TP53 (codones del 245 al 258) son
frecuentes, y el análisis del tumor revela pérdida del alelo normal.

Epigenétíca y cáncer En una gran parte de este capítulo se analizan los síndromes de cáncer
familiar que siguen la herencia rnendeliana, que se caracteriza por mutaciones en genes
específicos de la enfermedad. Sin embargo, ningún análisis sobre la genética del cáncer está
completo si no se tienen en cuenta los mecanismos epigenéticos. Corno se analizó en el capítulo 9
(v. capítulo 9), la epigenética se refiere a cambios hereditarios de la expresión de los genes que no
se deben a diferencias en el código genético. Esta expresión génica puede transmitirse de forma
estable a través de las divisiones celulares, tanto de la mitosis como de la meiosis. En el cáncer, ya
se conoce mucho sobre las alteraciones del estado de metilación del genoma, tanto la
hípornetilacion como la hipermetilación, y en este apartado también se analiza la longitud de los
telómeros y el cáncer. Wietilación del DNA e impronta genómica La metilación del DNA es un
fenómeno epigenético (v. capítulo 9), y es el mecanismo responsable de la inactivación del
cromosoma X (v. capítulo 9) y la impronta genómica (v. capítulo 6). La metilación del DNA tiene el
efecto de silen-ciar la expresión génica y mantener la estabilidad del genorna, especialmente en
las zonas donde hay una gran cantidad de DNA repetitivo (heterocromatina), que de otro modo
podrían participar erróneamente en los procesos de recornbinación, lo que alteraría la regulación
de los genes adyacentes. Esto se consideró relevante en el cáncer a partir de 1983, cuando en los
estudios se observó que los genornas de las células cancerosas estaban hipometilados en
comparación con los de las células sanas, principalmente en el DNA repetitivo. Esta pérdida de la
impronta (LOI, del inglés loss ofimpririting) puede conducir a la activación de un alelo que
normalmente está silente y, por lo tanto, al aumento de la expresión de un producto que confiere
una ventaja al crecimiento celular. Esto parece ser un acontecimiento temprano en muchos tipos
de cáncer y puede

Genética det cáncer... y cáncer genético 185

relacionarse con la gravedad de la enfermedad. La inestabilidad cromosómica está muy asociada al

aumento de la frecuencia tumoral, que es una característica de los síndromes de i.rotura
cromosómica» (v. capítulo 17), y se asocia a un aumento significativo del riesgo de cáncer, en
particular de leucemia y linfoma. La LOI y la eliminación del silenciamiento génico normal pueden
dar lugar a la activación de oncogenes y, por lo tanto, al riesgo de cáncer. La LOI se ha estudiado
extensamente en el locos IGF2/1119 del cromosoma Ilpl 5.5, que se ha analizado previamente en
el capítulo 6 (v. capítulo 6). El factor de crecimiento insulínico de tipo 2 (IGF2) y H I 9 se expresan
normalmente de los alelos paterno y materno, respectivamente (v. fig. 6.27), pero la disminución
del silenciamiento del alelo materno (es decir, la hipometilación) da como resultado un aumento
de la expresión de IGF2. Este es un acontecimiento de LOI frecuente en una amplia gama de tipos
de tumores habituales (p. ej., pulmón, hígado, colon, ovario), así como en el tumor de Wilms (en el
que se identificó por primera vez). Así como la hipometilación puede conducir a la activación de
oncogenes, el efecto opuesto de la hipermetilación también puede dar lugar a un aumento del
riesgo de cáncer, en este caso a través del silenciamiento de genes supresores tumorales.
Generalmente, la hipermetilación aberrante afecta a islas de nucleótídos CpG (C y G adyacentes a
cada enlace p fosfodiéster), que en su mayoría no están metilados en las células somáticas. Esto da
lugar a cambios en la estructura de la cromatina (hipoacetilación de histonas) que silencian la
transcripción de forma eficaz. Cuando los genes que participan en la actividad reguladora celular
son silenciados, las células tienen una ventaja de crecimiento. Se ha detectado hipermetilación
temprana en el cáncer de colon. Los efectos de la alteración de la mediación que conducen al
cáncer se resumen en la figura 14.10, aunque los mecanismos que inician los procesos no se
conocen bien. Longitud de los telórneros y cáncer Los telómeros son estructuras especializadas de
cromatina que se encuentran en los extremos de los cromosomas (v. capítulo 3) y tienen una
función protectora. La secuencia de DNA es específica y consiste en múltiples repeticiones en
tándem de doble cadena de la siguiente forma: TTAGGG. Esta secuencia tiene aproximadamente
de 10 a 15 Lb de longitud en las células humanas y está unida a proteínas específicas. También es
el sustrato para la telornerasa, una enzima que puede alargar los telómeros en las células en las
que se expresa. El tramo final del DNA en la punta de los telómeros es una proyección momdae
una sola cadena de 150 a 200 nucleótidos.aLatlome reconoce el extremo 3' final de la proyección,
lo que perZiste el alargamiento. Parece que en todas las divisiones celulares sep ierden algunas
repeticiones TTAGGG, porque las DNA polimerasas a en convencionales no pueden replicar un
cromosoma lineal totalidad, lo que se conoce como «problema de re aci° "ndesu P del extremo».
Esta pérdida progresiva de la longitud de iosictelóm es una forma de reloj celular que se cree ue
está relacionada s q con el envejecimiento y con la enfermedad en los seres humanos. la fi Esta
relación se muestra gráficamente en a gura 14.11. Cuando los telómeros alcanzan una longitud
críticamente corta, se pierde la protección, y una consecuencia es la ines-tabilidad cromosómica v,
por lo tanto, genómica, que reduce la viabilidad celular. Los telómeros cortos son una
característica de los síndromes de envejecimiento prematuro, como la ataxia-telangiectasia, y
otros trastornos de de . rotura de los cromosomas (v. capítulo 17) asociados al cáncer temprano.
Parece ser que la tasa de acortamiento de los telómeros se incrementa notablemente en estos
trastornos, de modo que las células y los tejidos literalmente envejecen más deprisa. Sin embargo,
algunas células cancerosas expresan altas concentraciones de telomerasa, manteniendo asi la
viabilidad celular. La mayorfa del tejido metastasico contiene celulas telomerasa positivas, lo que
indica quo la telomerasa Os necesaria para mantener dicho crecimiento, pert las celulas
cancerosas, par to general, tienen telarneros relativamente cortos. Pot to canto, la activacion de
I.a telomerasa en el cancer rescata los telomeros cortos y .perpettla las celulas genOmicamente
inestables.

Cenetica de los tipos de cancer frecuentes Airededor del 5% de los canceres colorrectales y de
mama se producen debido a genes de sensihilidad at cancer hereditario. Una proporciOn similar
de muchos otros canceres se dehe factores geneticos de predisposiciOn hereditaria, pero hay
algunas excepciones notables en las que solo se registra una incidencia

muy baja de una predisposicion hereditaria dominante. Estas comprenden el cancer de pulmOn y
del cuello uterino, asI como leucernias, linfomas y sarcomas, en los que se supone Tie los
principales factores son agentes a estimulos externos ylo procesos geneticos estocasticos. Sin
embargo, los estudios sabre los tipos de cancer frecuentes (colorrectal y de mama) han
proporcionado muchos conocimientos sobre la genetics del cancer.

Cancer colorrectal ((CR) En los paises desarrollados de Europa occidental y America del Norte
aproximadamente I de cada 40 personas tendran cancer de intestino a de colon, y los
conocimientos sobre el desarrollo de la turnorogenia colorrectal ban arrojado luz sabre la
carcinogenia en general.
Proceso gradual de la carcinogenia Se cree que la mayoria de los CCR se desarrollan a partir de
adenomas .benignos., aunque solo una pequefia proportion de adenomas evoluciona pasta un
cancer invasivo. H iistologca-mente, los polipos adenomatosos de menos de 1 cm de diametro
Tara vez contienen areas de cambio carcinomatoso, mientras que el nesgo de que cambien
aumenta del 5 at 10% cuando alcanzan los 2 cm de diametro. Se tree que la transician de un
pequeno polipo adenomatoso pasta un cancer invasivo tardy entre 5 y 10 anos. Menos del 10% de
los pOlipos adenomatosos de menos de 1 cm de diametro tienen mutaciones en el gen RAS, pero,
cuando su tamaiio es de entre 1 y 2 cm, la prevalencia de las mutaciones en este gen puede llegar
al 40%, y alcanza aproximadarnente el 50% en los CCR completamente desarrollados. Del mismo
modo, aproximadamente en el 40% de los p5lipos adenomatosos y en el 70% de los carcinomas se
produce perdida del alelo de los marcadores del cromosoma 5. En mas del 75% de los carcinomas
se producen dcleciones en el cromosoma 17p • • en la region que contiene el gen 1P53, pero este
es un hallazgo • poco frecuente en los polipos pequenos o de tarnalio interrnedio.
Aproximadamente en el 10% de los adenomas pequerios se climina una region en 18q, y esta cifra
llega casi al 50% cuando el adenoma muestra form de carcinoma invasivo y a mas del 70% en los
carcinomas (fig. 14.12). Los genes en este locus comprenden DCC (deleted in colorectal cancer),
SMA02 y SMAD4, y este ultimo forma parte de la ruta del factor trans-formador del crecimiento
(TGF-p) (v. capitulo 9). En algunos CCR se han identificado mutaciones en el gen del receptor de
TGF-11. El gen DCC muestra honmlogia con la familia de genes que codifican moleculas de
adhesion celular, y las interacciones y ealla-membrana basal se pierden en los tumores -nalignos
evidentes. El DCC se expresa en in mucosa normal del colon, pero puede estar reducido o ausente
en los carcinomas colorrectales.

Parece que las mutaciones en los genes RAS y TF53 y la LOH en 5g y 1 Sq se acumulan durante la
transicion de un pec.lueno adenoma vbenignoN a un carcinoma. Al parecer, lo crucial es el
actimulo de mutaciones, mas que la secuencia de alteraciones. Mas de una de estas cuatro
alteraciones se observan solo en el 7% de los adenomas tempranos, pequenos. Cuando el tamano
de los adenomas aumenta y muestran carac-teristicas histolOgicas de rnalignidad, es mas
frecuente observar dos o mas alteraciones. En ma's del 90% de los carcinomas se observan dos o
mas alteraciones, y aproximadamente en el 40% se observan tres. Es probable clue el proceso
gradual del desarrollo del cancer sea una simplificacion excesiva. La diferencia entre los oncogenes
y los genes supresores tumorales (tabla 14.3) no siernpre esta hien definida (p. ej., el oncogen RET
y MEN2 (v. capitulo 91). Ademas, en algunos sindromes de cancer hereditario (v. ma's adelante), la
rnisma mutaciOn puede dar lugar a canceres en diferentes sitios en diferentes individuos, que
podrian ser la consecuencia de otras mutaciones somaticas, de otres cambios genetico-germinates
o de exposiciones ambientales.

Perfiles del DNA tumoral y distintivos mutacionales El acceso a la secuenciacion de nueva

generacion ha aumentado de rnanera espectacular nuestros conocimientos sobre la genetica del
cancer, y se esta realizando un esfucrzo global Para reunir todos los datos sobre el genorna del
cancer, que se seleccionan y se conservan en sitios comb el Catalogue of Somatic Mutations in
Cancer (COSMIC). Mientras que las tecnicas citogeneticas y de micromatrices de CGH han
destacado la importancia de los acontecimientos geneticos somaticos multiples, y con frecuencia
recurrentes, en la tumorogenia, como los reordenamientos cromosomicos disruptivos y la perdida
de alelos. el perfil del DNA del tejido tumoral esta Ilevando la biologia, el tratamiento, el control y
el seguirniento del cancer a niveles completamente nuevos. Los acontecimientos mutacionales
multiples que se producers pueden representarse de forma esquernatica, como se mucstra en la
figura 14.13. Gracias a csta t-ecnologia estamos aprendiendo que se produce un gran nUmero (a
menudo miles) de acontecirnientos mutacionales en el tejido tumoral cuando se compara con el
analisis del DNA de la linea germinal en un individuo afectado, y es probable que existan algunas s
militudes, asi corn o mochas diferencias, entre el perfil de DNA de los tumores de dos personas,
aunque e.I diagnostico histol6gico sea el mismo. Esto ha dads lugar a la idea de <distintivoss de los
procesos rnutacionales, que deriva de la observacion de que parece que las diferentes procesos
rnutacionales se asocian corribinaciones distintas de tipos de rnutaciones. Muchas de las
diferencias entre los perfiles de los tumores comprenden las denominadas

mutaciones .pasajeras., es decir, "ariantes que se generan, pero que relativarnente no contribuyen
en el control de la proliferacion celular. En principio, todas las clases de rnutaciones (p. ej., sus-
tituciones, inserciones/deledones, reordenamientos y otras) pueden incorporarse a las
caracteristicas genomicas que definer un distintivo rnutacional. Sin embargo, hasty la fec_ha se
han establecido mas claramente Ins distintivos de las seis clases de sustitucion de bases: C>A, C>G,
C>T, T>A, T>C y T>G. Actualmente, en el COSMIC se enumeran 30 distintivos segtin el patron de
estas sustituciones en varios genornas del cancer que se han estudiado, y en la figura 14.14 se
muestran dos ejernplos. A medida que aumentan nuestros conocimientos sobre la especificidad y
la sensihilidad de los dis-tintivos moleculares, aumentan la esperanza y las expectativas de que el
diagnostico, el potencial metastasico y, de hecho, las opciones de tratamiento mejoren, lo que
llevara este cameo de Ia genamica al ambito de Ia medicina personalizada o de precision. DNA
tumoral drcularite Otra aplicaciOn que se esta desarrollando ripidamente de la secuenciacion de
nueva generacian en la genornica del cancer es la deteccion de DNA tumoral circulante (ctDNA, del
ingle.s circulating tumor DNA) en pacientes con enfermedad rnetas-tisica. El DNA tumoral puede
estar presente en el plasma de on paciente con cancer, ya sea en celulas tumorales circulantes
(CTC) o coma DNA fuera de las celulas. Se ha demostrado que la frecuencia de CTC y ctDNA en el
plasma se relaciona con la lase del cancer, es decir, cuanto mas avanzado es el cancer, mayor es la
frecuencia de CTC y ctDNA; esto tambien se relaciona con la superaivencia. Este principio es muy
conocido en el seguimiento de la respuesta al tratamiento en la LMC (v. anterierinente), dormde
se controlan la presencia y Ia carg,a del product() de la fusiOn del .ABL quimerico especifico. La
secuenciacion rnasiva en paralelo (MPS), en oposici6n a alguna forma de PCR tradicional, facilita la
detecciOn y el seguimiento de las nurnerosas alteraciones geneticas que se producen en el tejido
canceroso. El desafio tecnico deriva del hecho de que ei DNA circulante esta presente en
fragmentos con una longitud media de 140 a 170 ph, en solo unos pocos miles de copias
amplificables por ml de sangre, y solo una fraccion de estos tiene importancia clinic Una tecnica
Hamada secuenciaciOn profunda con amplicones marcados (TAm-Seqj permite la arnplificacion y
la secuenciacion profunda de reg,iones genamicas que abarcan miles de bases, incluso de copias
individuales de DNA fragmentado. En un entomb (Alnico puede utilizarse la MPS en muestras de
tumores solidos para identificar inicialmente mutaciones y reordenamientos gen6micos
especificos, que despues pueden identificarse en el plasma; otro abordaje consiste en utilizar Ia
TAm-Seq para buscar mutaciones en genes que se encuentran habitualmente en el cancer, coma
TP53, EGER, Pf.K.3C_A y KRAS en la enfermedad ovarica. La tC..cnica tambien puede utilizarse pars
detectar y cuantificar las deleciones que se producen habitualmente a traves de la orientackin de
multiples ; SNP heterocigotos. Estos metodos de descripcion y seguimiento del cancer tienen la
ventaja potential de proporcionar un perfil J mas amplio, porque los tumores individuates pueden
albergar diferentes expansiones donates del tejido anormal que no siempre se recogen en una
biopsia Este avance emocionante vs a cambiar la forma de detectam el cancer, de hacer el
seguimiento de la respuesta al tratarniento (fig, 14.15) y de informar del protocolo de tratamiento
en d futuro.

Sindrornes de cancer hereditario El cancer familiar es una pane importante del trabajo de los
genetistas clinicos y comprende tanto trastornos frecuentes corno infrecuentes (tabla 14.4).
Comenzamos con el trastorno que durante muchos anus fue el ejemplo mas conocido de un
sindrome de cancer hereditario.

Poliposis adenomatosa familiar (PAF) Aproximadamente en el 1% de las personas que lo

desarrollan, el CCR se produce debido a is herencia del gen alter-ado de la PAF. Los individuos
afectados tienen numerosos polipos en el intestino grueso, que a vexes lo recubren por cornpleto
(fig. 14.16). Hay un alto riesgo de que se produzcan cambios carcinomatosos en estos polipos, mas
del 90% de las personas con PAF desarrollan mas adelante cancer intestinal. El cancer gastric° y del
tuba digestivo superior tambien es un riesgo significativo en Ia PAF, corno sabemos por el
aumento de la supervivencia cuando se realiza una cirugia colorrectal preventiva. Tambien existe
el riesgo de tumores desmoides, y quistes sebaceos y lipomas aitaneos. La identification de una
persona con PAF y una deletion intersticial del cromosoma 5q21 llev6 a la demostracion de la
relation entre Is PAP y los marcadores de DNA en esta region, v despues al aislamiento del gen APC
(adenomatous polyposis cali). En los analisis de los canceres ligados al APC en personas con PAF se
ha observado LOH, to que indica un mecanismo similar de is actividad genica a nivel celular. En el
CCR no hereditario es frecuente la LOH en 5q21 en el material del tumor, con deletion de APC en
del 40 y el 70% de los adenomas y carcinomas esporadicos del colon, respecticamente. Sindrome
de Lynch (cancer colorrectal no poliposico hereditario) Una proportion de individuos con CCR
familiar puede tener un pequerio ntimero de polipos; el cancer es mss frecuente en la parte
proximal, o derecha, del colon, y a veces se denomina cancer de colon aespecifico del sitior. En
este trastorno, Is edad promedio de aparicion del cancer de colon es de alrededor de 45 afios. Este
sindrome de predisposici6n al cancer familiar se hereda como un trastorno zutosornico
dominante, y ahora hay una preferencia por volver a utilizar el eponimo original, sindrome de
Lynch (SL), en lugar de cancer colorrectal no poliposico hereditario (CCNPH). Tambien hay un
riesgo de canceres intestinales pequenos, de estornago, de endometrio y otros.

Genes reporadores del DNA En la busqueda de LOH, la comparacion de marcadores microsatelite

polimOrficos en el tejido tumoral y las c6lulas normales en personas con SL puso de manifiesto de
forma algo sorprendente la presencia de nuevos, en lugar de un menor rnimero, alelos en el DNA
del tejido tumoral. En contraste con

los reordenamientos cromosomicos especificos del sitio que se observan en ciertos tumores
malignos (v. tabla 14.2), este feno-meno, conocido cams inestabilidad de microsatelites (MSI), es
generalizado y afecta a todos los marcadores microsatelite analizados, independientemente de su
localization cromosarnica. Se reconoci6 que este fenomeno es similar at que se observa asociado a
mutaciones en los genes denominados genes mutadores, como mritHLS en las levaduras y
EscIterichia tali. Adernis, el homologo humano de los genes mutadores se localize, en regiones de
los cromosomas humanos en los que previamente se habia mapeado el SL, lo que Ilecarla a Is
clonacion rapida de los genes responsables del SL en los seres human. (tabla 14 5). Los genes
mutadores codifican un sistema de enzimas .de correction de pruebas., se conocen como genes
reparadores y detectan pares de bases no coincidentes que se originan debido a errores en la
replication del DNA o por causas adquiridas (p. ej., mutagenos). La localization del gen TACSTD I es
inusual. Se encuentra justo antes de MSH2 y, cuando se eliminan los illtimos exones del gen, la
transcription de TACSTDI se extiende hacia MSH2, produciendo la inactivation epigcnetica del alelo
MSH2. Sin embargo, las deleciones en este gen parecen ser una causa infrecuente del SL. Las
personas que heredan una mutacion en uno de los genes reparadores del DNA son heterocigotas
para una mutacion de perdida de fund& (v. capitulo 2). La perdida de fund& de la segunda copia a
traces de cualquiera de los mecanismos analizados en relation con la LOH (v. anteriormente y fig.
14.9) da lugar a la reparacidn defectuosa del DNA, lo que conduce a un aumento de is tasa de
mutacion asociada a un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos. Sin embargo, parece que
ciertas mutaciones en la [Inca germinal tienen efectos dominantes negativos (v. capitulo 2).
Aunque el SL es responsable de una pequena proportion de CCR (se estima entre el 2 y el 4%, en
general), aproximadamente el 15c-i de todos los CRC muestran MSI, y la proportion es mayor en
los tumores de las personas que desarrollaron CCR a una edad rods joven. Algunas de estas
personas han heredado mutaciones en la "Inca germinal en uno de los genes reparadores en
ausencia de antecedentes familiares de CCR. Ademas, en las mujeres con una mutacion germinal
de los genes reparadores, el riesgo durante toda la sida de cancer de endometrio es de hasta un
50%. El analisis del DNA del tumor buscando pruebas de MSI se ha concertido en una primera
prueba habitual en los casos en que el diagnostico de SL es una posibilidld. Los altos niveles de MSI
indican la presencia de mutaciones relacionadas con el SL en el tumor, algunas son de origen
somatic°, mientras que otras son una mutacion en la lines germinal mas un usegundo golpe. en el
alelo normal. Otra tecnica, is inrnunohistoquimica (MC), es muy util como una prueba pars
discriminar los cases adecuados pars el analisis de mutat:ion directo. A partir de tejido tumoral
fijado en parlfina puede comprobarse Is perdicla de In expresion de genes reparadores de
desajustes especificos usando anticuerpos contra las proteinas hMSH2, 1iMLH1, hMSH6

Tabla 14.S Genes reparadore:,- tic. DNA asociado'i

Genes humanos Locus del cromosoma Homologo de E. coil CCNPH (%) hMSH2 2p22-21 MutS 31
hMSH6 2p16 MutS infrecuente hWILH1 3p21 Mutt. 33 hPMS1 2q31 Muth Infrecuente hPMS2
7p22 Mutt_ 4 T14C5TD1 (las 2p21 infrecuente

deleciones afectan a hMSH2, que est6 inrnediatamente antes) Locus indeterminados

—30

y hPMS2. Donde las celulas turnorales no se titien (al conrrario que las celulas normales
circundantes) se ha producido una perdida de la expresion de estas proteinas y puede estar jus-
tificado el analisis de mutaciOn genetica directo. s sindrornes poliposis Aunque los pOlipos
intestinales aislados son frecuentes (afectan aproxirnadamente al 1% de los nillos), hay formas
familiares de poliposis multiple diferentes de la PAF que son rnuy heterogeneas. Poliposis MYH En
un estudio arnplio, casi el 20: de los casos de poliposis familiar no rnostraron ni herencia
dominance ni evidencias de mutaciones en el gen APC. Se observes que mss del 20% de estas
familias tenlan mutaciones en el gen MYH, y las personas afectadas eran heterocigotos
compuestos. En contraste con los otros trastornos de poliposis que se describen en el apartado
siguiente, la poliposis MYH es un rasgo autosornico recesivo, lo que afecta significativamente al
asesoramiento genetic°, asi como a la necesidad de cribado en el resto de la familia. El gen, que se
encuentra en la bands cromosomica 1p33, es el hornOlogo hurnano del mutY en E. coil. Esta
reparacion del DNA bacteriano actUa junto con ntuiM pars corregir los desajustes de los pares de
bases NG y A:C. En los turnores estudiados se observo un exceso de transversiones de G:C a T:A en
el gen APC. For lo unto, ias mutaciones que anulan de forma eficaz el gen MYH producen delectos
en la rota de !a excision-reparacicin de bases; esta es una forma de raparaci6n del DNA que, por lo
general, sigue una herencia autos6mica recesiva.

Sindrome de poliposis juvenil

La transmisión autosomica dominante se ha descrito bien en una forma infrecuente de poliposis

juvenil qua puede presentarse de diversas formas, como hemorragia con anemia, dolor,
invaginacion y retraso del crecimiento. Los polipos conllevan un aumento del riesgo de cancer de
aproximadamente 13 veces y, cuando se diagnostican, debe hacerse un seguimiento con
regularidad y una polipectomia. La edad promedio en el momento de diagnostico del cancer es
entre los 20 y los 30 años, por lo que puede ser aconsejable la colectomia en la vida adulta. Se han
identificado dos genes causales: SMAD4 (18q) y BMPRIA (10q22). Ambos participan en la ruta de
señalización del TGF-P (v. capitulo 9), y parece que las mutaciones en SMAD4, que representan
aproximadamente el 60% de los casos, conllevan un potencial mayor de tumores malignos y la
posibilidad de un gran numero de polipos gastricos.

Enfermedad de Cowden (PTEN)

La enfermedad de Cowden, que tambien se conoce como sin-drome de hamartoma multiple, es

autosomica dominante, peso muy variable. Se encuentaan pOlipos gastrointestinales aproxima-
damente en la mitad de los casos y, en general, son hamartomas o adenomas benignas. Tambien
se observan lipomas multiples con una frecuencia similar, y la mucosa oral puede tener un aspecto
cadoquinadoa (fig. 14.17). La macrocefalia es muy significative y frecuente en este trastorno. Es
importante destacar que hay una alta inddencia (50%) de cancer de mama en las mujeres, que,
por lo general, se produce a una edad temprana, y el carcinoma tiroideo papilar afecta
aproximadamente al 7% de los pacientes. En los hombres puede producirse seminoma testicular.
La enfermedad de Cowden esti causada par mutaciones en el gen supresor tumoral F7EN del
cromosorna 10q23, que codifica una tirosina fosfatasa. Tarnbien se ha demostrado que un
fenotipo relacionado con muchas caracteristicas superpuestas, qua se conoce con el eponimo de
sindrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, se debe a mutaciones en PTEN en una gran proportion de
los casos.
Sindrome de Peutz-Jeghers (SPJ)

Este trastorno. que tambien es autosornico dominante, se caracte-riza por la presencia de

manchas de melanina oscuras en los labios, alrededor de la boca (fig. 14.18), en areas palmares y
plantares, y en otras extremidades. Suelen aparecer en la infancia y pueden atenuarse en la edad
adulta. Los pacientes suelen presentarse con dolor abdominal de tipo Mica desde la infancia
debido al desa-rrollo de multiples polipos en todo el tubo digestivo, aunque son mss frecuentes en
el intestino delgado. Son hamartomas, peso hay un riesgo significativo de transformaciOn maligna.
Existe un mayor riesgo de cancer en otros sitios, en particular de mama, utero, ovario y testiculo,
que tienden a aparecer al principio de la clad adulta. Esti justificado el cribado con regularidad de
estos tipos de ancer durante coda in rids, a partir del inicio de Is edad adulta. El sindrome de
Peutz-Jeghers (SPJ) esti causado por mutaciones en un gen de is scrina treonma quinasa, ST1(11
(19p13).

Cancer de mama

Es el tipo de cáncer más frecuente en las mujeres, se hacen cerca de 50.000 nuevos diagnósticos al
ano en el Reino Unido y un cuarto de millón en EE. UU.; aproximadamente 1 de calla 8 mujeres
desarrollara la enfermedad en algún momento de su vida en las sociedades occidentales. Cerca del
15 al 20% de las mujeres con cáncer de mama tienen antecedentes familiares de la enfermedad, y
el riesgo para una mujer con antecedentes familiares es mayor cuando están presentes uno o más
de los siguientes factores: 1) una agrupación de casos en mujeres con un parentesco cercano; 2)
presentaci6n a una edad temprana (< 50 años); 3) enfermedad bilateral; 4) la aparición Tarn bien
de cáncer de ovario, y 5) antecedentes paternos (o en un pariente cercano masculino) de cáncer
de mama. Los estudios moleculares de los tumores del cáncer de mama han revelado muchas
regiones de LOH, que comprenden (en orders clecreciente de frecuencia) 7q, 16q, 13q, 17p, 8p,
21q, 3p, 18q, 2q y 19p, así corío otras regiones con gates candidatos conocidos a sitios frágiles.
Con respecto al credmiento y la proliferación celular, las alteraciones de los genes y las rutas
afectan a los oncogenes 11ER2, c-A1YC y R4S, los genes del receptor de estrógenos, y los genes de
la ciclina D1 y E celular. Se ha descubierto que un oncogen llamado EMSY (también conocido como
C11ORF30) esta amplificado en el 13% de los canceres de mama y el 17% de los canceres de
ovario, y se comprob6 cuando se buscaron secuencias de DNA que interactúan con BRC42 (su
función normal puede ser inactivar BRCA2). Además, los genes srapresores tumorales RB, TP53 y
PTEN, y los genes de predisposición al cáncer de mama BRC41 y BRC42 sue len estar implicados.
En términos prácticos, en un entorno patológico los marcadores de proteínas clave evaluados son
HER2, les receptores de estrógenos (ER) y los receptores de progesterona (PR). Si todos ellos son
negativos, que las hormonas

Estrógenos y progesterona no favorecen el creesmiento del tumor, p este no responden' a

firmacas coma el tamoxifeno o el tras-tuzuntab, pero estos tumores tienden a ser más agresivos.
Sin embargo, un grupo de fármacos Ilarnados inlubidores de PARP (PARP es una proteínas
necesaria para la reparacirdn de las célula. cancerosas) es rnuy esperanzador. Alrededor del 10 at
20% de los canceres de mama son .triple negativo. (TN), p at menos un tercio de los tumores en las
mujeres que tienen mutaciones en la línea germinal on BRCA I son TN.

Genes BRCAI y BRCA2 En los estudios familiares sabre el cancer de mama de inicio temprano o
antes de la menopausia se observe, que se comportaba coma un rasgo dominants en much.
families. Despues se mace, un locus del cromosoma 17q mediante analisis de ligamiento, que
finalmente die, lugar a Is identificacion del gen BRCA I . Una proporciOn de las &millal con cancer
de mama de inicio temprano en las que no se observd ligamiento on esta region mos-tr6
ligamiento con el crornosoma 13q, to que die lugar a la identification del gen BRCA2. Las
mutaciones en BRCAI producen el 40-50% de los cinceres de mama familiares, y las portadoras de
mutacien tienen un riesgo &tante toda su vide del 60-85% de desarrollar la enfermedad, as( coma
un riesgo del 20-60% de desarrollar cancer de ovario; y un aumento de desarrollar cancer de
prOstata en los hombres. Las mutaciones en BRCA2 son responsables del 30-40% de los canceres
de mama familiares, y los riesgos de par vida para las portadoras de mutaciones en BRCA2 son
similares, aunque el riesgo de cancer de ovario on on poco mas bajo. Los hombres tienen un
aumento similar del riesgo de cancer de prostata. Los hombres con una mutation en BRCA2
tambien tienen on riesgo de per vida de cancer de mama de alredcdor del 0%, quo es
aproximadamente 100 veces mayor que el riesgo de los hombres de la poblacion general.

Cancer de ovario En el Reino Unido se realizan mis de 7.000 nuevos diagn6sticos de cancer de
ovario al ono, y aproximadamente I de coda 55 mu-jeres desarrolla la enfermedad, incidencia que
aurnenta con la edad. La mayorfa de los cases, aproximadamente el 90%, se producen coma
resultado de alteraciones geneticas en la superficie del epitelio ovarico, par to que se denominan
cancer de ovario opitelinl, y son principalmente adenocarcinomas serosos (mas que de celulas
clams o mucinosos) que crecen muy deprisa y son agresivos. Al igual quo can otros tipos de cancer,
on proceso gradual de cambia genetic° y modification conduce a la large a la malignidad, aunque
en general no se conoce bien. Aproximadamente el 5% de las mujeres con cancer de ovario tienen
antecedentes familiares de la enfermedad, y se estima que las mutaciones en un solo gen,
principalmente BRCAI y BRCA2, y con menor frecuencia on los genes responsables del sindrome de
Lynch, predisponen at cancer de ovario en el 10% de todos los cases. Se presenta de 10 a 15 ems
antes cuando estate predis-posici6n debido a mutaciones en la linea germinal on estos genes.
Recientemente se ha demostrado que las mutaciones on el gen BRIPI (17g32) aumentan el riesgo
de cancer de ovario tees veces en comparaciOn CM las no portadoras de mutaciones en este gen;
las enfermas pertenecen al grupo de personas de edad avanzada y presentan una forma agresiva
de la enfermedad. La preteina BRIPI interactila directamente con el dominio C-terminal de la
proteina BRCAI, pero seguramente se encontrarin ma's genes de predisposici6n. Los panties
geriicos dispunibles actualmente en of entomb asistencial analizan los genes TP53. PTEN, ATM,
ATR y NFI, ademis de los BRCA.

Cancer de prOstata El cancer de prostate on el cancer mas frecuente despues del tinter de mama
en general, y es el mis frecoente en los hombres, que tienen un riesgo de par vida del 10% de
desarrollar is

enfermedad y una probabihdad del 3% de moor debido a ella. Las Lnvestigaciones de los
antecedentes familiares do los hombres quo se presentan con cancer de prostata han puesto de
manliest° quo una proportion importance (alrededor del 15%) tienen un parionte masculino de
primer grade, con cancer de prOstata. Los estudios familiares han demostrado que los patients
rnasculinos de primer grade, de an hombre que tiene cancer de prostata tienen an riesgo de entre
dos y cinco veces superior at de la poblaciOn general de desarrollar cancer de prostata. El analisis
del material tumoral del cancer de prostata ha revelado LOH on varias localizaciones
cromosomicas. El analisis de segregacion de los estudios familiares de este cancer irichca que on
mica locus de predisposition dominante podria ser res-ponsable, y representa el 9% de todos los
canceres de prOstata y hasta el 40% dc los canceres de prostata de inicio temprano
(diagnosticados antes de los 55 afios). En los estudios de anilisis del ligamiento se identificaron dos
locus de predisposiciOn principales, cancer de prostata hereditario de tipos 1 y 2 (HPC I y HPC2), y
los estudios de asociacion del grooms complete, han puesto de relieve una aerie de oteos locus de
predisposition de importancia variable. Es posible que en el future, se realicen test que cubran
diferentes locus de susceptibilidad y permitan la identificaciOn de las personas de alto riesgo a las
que se les puede ofrecer un seguimiento. Se identificaron mutaciones en el gen de la ribonucleasa
L (RNASEL) on don families que mos-traban ligamiento con el locus HPCI on 1g25. Se han
cncontrado mutaciones en el gen ELAC2 on 17p1 I, el locus HPC2 y, con poca frecuencia, se han
identificado mutaciones en tres genes (PTEN, MXI I y RAIL) en una minoria de families con cancer
de prOstata familiar. tins pequefia proportion del cancer de prostata familiar se asocia a MCA/ o
BRCA2. Los hombres que port,an mutaciones en cualquiera de estos dos genes tienen on riesgo
mayor, y en un estudio realizado on judios askenazies, los hombres con este tipo de mutaciones
tenian un riesgo de cancer de prostata del 16% a la edad de 70 aims, en cornparacion con el 3,8%
en la poblaciOn general. Aunque la mayoria de los canceres de prostata afectan a hombres de mas
de 65 aims. las personas con antecedentes familiares de cancer de prostata, de acuerdo con una
predis-posiciOn hereditaria, tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad a una edad
relativamente joven (metros de 55 alias). Suele ofrecerse el cribado mediante medicion de la
concen-tracion de antigeno especifico prostatico y Is realization de un tacto rectal, pero los
problemas de especificidad y sensibilidad dificultan la interpretation de los resultados.

Asesoramiento genetico en el cancer familiar Generalmente, el reconocimier.to de las personas

con una predis-posicion heredada al cancer se bass en la obtencion c-uidadosa de los
antecedentes familiares pars documentar la presencia o ausencia de otros miembros de la familia
con canceres similares a relacionados. Los tumores maligns que se desarroLlan en las persona
predispuestas can frecuencia son los mismos que los que se producen en la poblaciOn general.
Hay otros caracteristicas que pueden indicar un sindrome de predisposition hereditary al cancer
en una familia (cuadro 14.1).

Sindromes de predisposition hereditaria al canc,_e Aunque en la mayoria de los sindromes de

cancer herednano los tumores no producen on un sitio especifico, no han descnto families en Ias
que aparecen en mis de on sitio en una misma per o en diferentes sitios en varios miembros de Is
familia, con mis frecuencia de lo esperado. Se dice que estos familias tienen un sindrome de
predis-posicion a I cancer familiar. La mayoria de Its sindromes familiares de predisposicion al
cancer heredi-tario que se conocen son infrecuentes y se heredan de forma dominante, la
descendencia de as personas afectadas tiene una probahilidad del 50% de heredar el gen mutadu
y, por to Santo, de tenor man riesgo de desarrollar cancer (v. tabla 14.4). Para el clinic°, es
importante conocer los signor fisicos que pueden apuntar a un diagnOstico, por ejemplo, quistes
epidermoides y la enfermedad desmoide en la PAF, manchas de melanina alrededor de la hoca y
los labios en el sindrome, de Peutz-Jeghers (v. fig. 14.1S), macrocefalia, lipomas y is lengua de
aspecto adoquinado en el sindrome de Cowden (v fig. 14.17), y papulas cutaneas en forma de
copula, Ilarnadas tricodiscomas, en la card y el cuello en el sindrome de Birt-Hogg-Dube (fig.
14.19). En este Ultimo trastorno, el neumot6rax puede set una caracteris-tica de presentation. Los
sindromes de rotura cromos6mica (v, capitulo 17), que comprenden la ataxia-telangiectasia el

sIndrome de Bloom, tambien predisponen a los tumores malignos, y en su mayoria s:guen una
herencia autosomica recesiva. Estos sIndromes de predisposition al cancer conllevan el riesgo de
un segundo tumor primario (multifocal o bilateral en el caso del cancer de mama), generalmente
se presentan a una edad relativamente joven en comparaci6n on las formas esporiclicas, y los
tumores pueden aparecer en diferentes partrs del cuerpo, aunque slide predominar un tipo de
cancer. PredisposiclOn hereditarla Fara los canceres frecuentes La mayoria de las personas con
antecedentes familiares de cancer no tienen un sindrome de predisposicion al cancer. El grado de
riesgo para las personas con antecedentes familiares de uno de los canceres frecuentes, como el
de intestino o de mama, depende del numero de personas con cancer en la familia, la proxirnidad
del parentesco de la persona en situation de riesgo con el familiar afectado y la edad de inicio en
los miembros de la familia afectados. En la mayoria de los casos, cuando no se cum-plan estos
criterios de manera comincente, existen dudas acerca de si el responsible es un gen de
predisposition al cancer o no. Aqui hay que basarse en los datos empiricos obtenidos a partir de
estudios epiderniulOgicos pars proporcionar una estimacidn del riesgo (tablas 14.6 y 14.7). Con
respecto principalmente al cancer de mama y de ovario, en los tiltimos anos ha ganado aceptacion
d Manchester Scoring System (tabla 14.8) como un metodo pars determinar !a probabilidad de
identificar una mutacion en 13RCA 1 o BRCA2 que depende de la information de los antecedentes
familiares y los marcadores tumorales. puntuacion derivada discrimina 13 probabilidad de
encontrar una mutation en uno de estos genes, lo que puede guiar las pruebas geneticas (en
muchos centros se requiere un umbra' de alrededur del 15%).

Cribado para el cancer farninar La prevention o la deteccian precoz del cancer es el objetivo final
del cribado en las personas con riesgo de cancer familiar. Los medios de prevenciOn de ciertos
tipos de cancer pueden consistir en un cambio en el estilo de vida o de la dicta, farmacoterapia,
cirugia profilactica o cribado.

Generalmente, el cribado de las personas con riesgo de cancer familiar se dirige a la deteccicin de
la expresion fenotipica del genotipo (es decir, el seguimiento de un cancer en particular o su
precursor). El cribado tambien puede incluir pruebas de diagnostico que revelan indirectamente el
genotipo, buscando otras caracteristicas clinical que son evidencias de la presencia o ausencia del
gen mutado. Por ejemplo, puede hacerse el cribado en las personas con riesgo de PAF para
comprobar si tienert el gen APC mutado haciendo una exploracion de la retina para compro-bar si
hay zonas de hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE, del ingles
congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium). El hallazgo de CHRPE aurnenta la
probabilidad de que una persona con riesgo sea heterocigota para el gen APC y, par lo tanto, de
que desarrolle poliposis y tumores malignos. La CHRPE se observa en las personas con PAP cuando
las mutaciones se producen en la primera parte del gen APC. Las pruehas geneticas
presintomaticas, a predictivas, de on sindrome de predisposicion al cancer facilitan el cribado de
seguimiento especifico; par ejemplo, cancer renal, tumores del sistema nervioso central y
feocromocitomas en la enfermedad de von Hippel-Lindau (tabla 14.9). Aunque el potencial para la
prevenciOn del cancer mediante cribado en las personas con alto riesgo es considerable, es
importante recordar que esto afecta poco a la tasa global de cancer en la poblaciOn, porque estos
sindromes son relativamente infrecuentes. Sin embargo, para muchos canceres familiares hay
ahora protocolos de cribado que siguen convenios nacionales (e internacionales). Deben basarse
en la evidencia y tambien tener en cuenta la rentabilidad para la economia sanitaria, si es possible
(cuadro 14.2). En el Reino Unido, las directrices del cribado clesarrolladas par el National institute
for Health and Clinical Excellence (NICE)

se consideran lineas generales para determinar to que esti dis-ponible en el NHS, y estan en
constante evolucion. i.Quien debe someterse at cribado? En el caso de los sindromes de
predisposicion at cancer familiares poco frecuentes, coma la PAF, el sindrome de von Hippel-
Lindau y la neoplasia endocrina multiple (MEN), los que deben hacerse el cribado pueden
identificarse simpiemente siguiendo una base mendeliana. Sin embargo, para el Rb, por ejernplo,
is situaci6n es

Cuadro 14.2 Requisitos de una prueba de cribado para las personas con riesgo de un sindrome de
predisposicion familiar at cancer o con un aumento del riesgo de canceres frecuentes • La prueba
debe detectar una enfermedad maligna o prernaligna en una face anterior a la aparicicin de los
sTntomas, con sensibilidad y especificidad altas • El tratamiento de as personas detectadas
mediante cribado debe mejorar el pronastico •El beneficio de la deteccion precoz debe superar los
danos potenciales de la prueba de cribado • La prueba debe ser preferentemente no invasiva, ya
que la mayoria de las personas en situacicin de riesgo requieren seguimiento a largo plaza • Debe
disponerse de los medios adecuados para el asesoramiento antes del cribado y durante el
seguimiento.

mas compleja. Si no se ha identificado una mutation en RB1 (si la persona afectada no esta
disponible o ha fallecido), no pueden ofrecerse las pruebas genetic. presintomaticas. Algunas
personas con la forma no hereditaria tienen tumores bilaterales, rnientras que otras con Is forma
hereditaria no tienen tumores (es decir, el trastorno no es penetrante en ell.) a tienen un tumor
unilateral. Puede que sea imposible distinguir que forma esti presente, y el cribado de los
parientes de segundo grado, ass como de primer grado, puede ser apropiado si se tiene en cuenta
que la deteccrOn precoz puede prevenir con exito la ceguera. En las personas con antecedentes
familiares de canceres frecuentes, como de intestino o de mama, los niveles de riesgo a los que se
recomienda el cribado, y por debajo de los cuales no es probable que el cribado sea Otil, pueden
variar. En los extremos del riesgo, la decision suele ser sencilla, pero, en los niveles interrnedios,
pueden producirse dudas en cuanto a los beneficios relativos y los riesgos del cribado. que edad y
con que frecuencia? Los programas de cribado deben dirigirse a lag personas con mayor riesgo y
cubrir a los que tienen un riesgo moderado. En la PAF, las sigmoidoscopias para detectar papas
rec-tales deben comenzar en la adolescencia. pero la mayoria de los programas de cribado del
cancer no empiezan hasta los 25 afros de edad o mas. La franja de edad de mayor riesgo en la
mayoria de las predisposiciones hereditarias es de los 35 a los 50 anos, pero, puesto que el cancer
tambien puede dcsarrollarse a una edad posterior en las personas con riesgo, el cribado suele
extenderse. En algunas familias, el cancer puede inidarse a una edad especialmente temprana, y
en estos casos se recomienda empezar el cribado en las personas en situation de riesgo 5 anos
antes de la edad a is que se inici6 en el miembro en el que aparecio antes. Evidentemente, el
riesgo de cancer infantil, como el Rb o el tumor de Wilms, debe tratarse de forma muy diferente.
Los intervalos del cribado se determinan teniendo en cuema la evolution natural de cada cancer
en particular. Se cree que el desarrollo del cancer colorrectal a partir de un adenoma tarda varios
yen el sindrome de Lynch generalrnente son suficientes dos o tres cribados al afro, a no ser que se
encuentren hallazgos positivos, como polipos. El cancer de mama no es detectable en una fase
premaligna, y el diagn6stico precoz es fundamental pars conseguir un buen pronostico. Por lo
Canto, se recomienda la mamografia anual en las mujeres con alto riesgo a partir de los 35 anos de
edad. zEn que sitios debe hacerse el cribado? En trastornos coma el sindrome de Lynch, hay riesgo
de tumores malignos en diferentes sitios, principalmente de cancer colo-rrectal, par supuesto,
pero tambien en el endometrio, los ovarios y otros. Los principios que rigen la sensibilidad y la
especificidad del cribado se aplican aqui igual que en todas panes. La colonos-copia de cribado
cumple los criterios aceptados, pero todavia no existe una modalidad de cribado liable para el
cancer de endometrio o de ovario. Puede ofrecerse el cribado especifico de ciertos sitios en
algunas familias con el sindrome de Lynch si se observa que hay una manifestation inusualmente
frecuente de la enfermedad, por ejemplo, del estomago. Un ejemplo similar y macho mas
dramatic° es el sindrome de Li-Fraumeni, en el que puede producirse un amplio espectro de tipos
de cancer, pero, aparte de la mamografia habitual, no hay disponible an cribado satisfactorio para
los otros tumores malignos (v. tabla 14.9).

Cancer colorrectal En el carcinoma colorrectal, la prevention mediante el cribado es la mas

prometedora. La endoscopia proporciona un media sensible y especifico para la exploration de la
mucosa colorrectal y puede hacerse la polipectomia con relativa facilidad, por lo que la detecci6n,
el diagn6stico y el tratamiento pueden realizarse simultineamente. La colonoscopia requiere un
operador experto, ya que es una tecnica invasiva y conlleva un riesgo pequeno, pero consecuente,
de morbihdad, especialmente en las personas

Genetica del cancer.. y cancer genetic° 197

de edad avanzada. El protocolo de cribado para ri sindrome de Lynch esti bien desarrollado (v.
tabla 14.9), pero, cuando no se ha demostrado, los llamados criterion de Amsterdam revisados
ayudan a determinar due se ofrece a las personas con riesgo. Estos criterios minimos indican una
forma familiar de cancer de colon: 1. Al menos tres familiares (relacionados entre si) afectados por
un cancer relacionado con Lynch; uno ha de ser un pariente de primer grado de los otros dos. 2. Al
menos dos generaciones sucesivas afectados. 3. Cancer relacionado con Lynch diagnosticado antes
de los 50 anos al menos en un familiar. 4. PAF excluida. En las familias que cumplan estos criterios,
no hay dudas sabre la idoneidad de las pruebas geneticas para buscar una mutation en uno de los
genes reparadores del DNA. Sin embargo, en las mochas familias en las que la agrupacion de casos
es mesas evidente, hay que terser en cuenta el analisis del tumor para buscar inestabilidad de
microsatelites (MS1) y la IHC. Esto suele decidirse por el peso de las directrices de Bethesda
revisadas, de la siguiente forma: 1. Cancer colorrectal diagnosticado en una persona de menus de
50 anos de edad. 2. Presencia de tumores colorrectales metacronicos, sincrOnicos u otros tumores
de Lynch, independientemente de Is edad. 3. Cancer colorrectal can MSI alta en la histologia (p.
ej., linfocitos infiltrados en el tumor) diagnosticado en un paciente can menos de 60 anos de edad.
4. Cancer colorrectal diagnosticado en uno o mas familiares de primer grado con un tumor
relacionado con Lynch, y uno de los tumores diagnosticado antes de los 50 anus de edad. 5.
Cancer colorrectal diagnosticado en dos o mas familiares de primer o segundo grado con tumores
relacionados con Lynch, a cualquier edad.

Cancer de mama En el Reino Unido se ha establecido el cribado del cancer de mama en las
mujeres de 50 afros o mas mediante mamografia periodica como un programa nacional como
resultado de estudios que demuestran el aumento de la supervivencia en las mujeres en las que se
detecta el cancer de mama precounente. En las mujeres con un riesgo aumentado de desarrollar
cancer de mama debido a sus antecedentes familiares, hay evidencias contradictorias del
beneficio relativo del cribado con respecto a la frecuencia de las mamografias y la probabilidad de
desarrollar cancer de mama en el intervalo entre las intervenciones de cribado. Una de las razones
es que las tasas de detection del cancer son mas bajas en el tejido mamario antes de la
menopausia que despues de la misma. Tambien se arguments que is exposition a la radiaciOn
asociada a Is mamografia anual podria ser perjudicial si se inicia a una edad temprana, lo que
aumentaria el riesgo de cancer de mama debido al cribado cuando se realiza durante un periodo
prolongado. Esto es un problems especialmente en las familias can el sindrome de Li-Fraumeni,
porque se ha demostrado expe-rimentalmente in vitro Tie las mutaciones en el gen TP53 difi-
cultan la reparation del DNA daiiado por radiacion con rayon X. Sin embargo, la mayoria de los
expertos creen que el beneficio relativo de la identification y el tratamiento del cancer de mama
es mayor que el riesgo en las mujeres de este grupo de alto riesgo. Gencralmente, la mamografia
solo se ofrece a las mujeres con mas riesgo de cancer de mama a partir de los 33 anos, porque es
dificil interpretar las mamografias antes de esta edad debido a la densidad de los senos. Par lo
Canto, a las mujeres con mas riesgo se les debe enseriar Is autoexploracion de 13S mamas y debe
considerarse la exploration clinica.

Cancer de ovario El cancer de ovario suck ser asintomatico en las primeras Eases y con frecuencia
es incurable en el momento en que una mujer se presents con sintomas. El diagn6stico precoz del
cancer de ovario en personas con alto riesgo es vital, y la ooforectornia profilactica es la Unica
alternativa loo ca, aunque sea radical. La position de los ovarios dentro de la pelvis dificulta el
cribado. La ecografia no el medio mas sensible de cribado. La ecografia trans-vaginal es mils
sensible que Is transabdominal conventional, y las imagenes del flujo sanguineo obtenidas
mediante Doppler color mejoran ads mas el cribado en las rnujeres con mas riesgo. Si se observa
una caracteristica sospechosa en la prueba de images y se confirma en los estudios
complementarios, sucks ser necesarias Is laparoscopia o la laparotomia pars confirrnar el
diagnostic°. El cribado debe realizarse una vez al ano, ya que pueden desarrollarse canceres
durante el interval.° si se hace con menos frecuencia. La medicidn de las concentraciones de
CAl25, an deter-minante antigenic° de una glucoproteina cuya concentration sanguinca aumenta
en las mujeres con cancer de ovario, tambien puede utilizarse como una prueba de cribado en las
mujeres con mayor riesgo. Los valores del CAl25 no son especificos del cancer de ovario, ya que
tambien aumentan en as mujeres con otros trastornos, comp la endometriosis. Ademas, hay
problemas con la sensibilidad (v. capitulo 11), porque las concentraciones de CAl25 no aumentan
necesariamente en todas las rnujeres con cancer de ovario. Debido a los problernas planteados de
estas diversas modalidades de cribado, muchas mujeres con un mayor riesgo de desarrollar cancer
de ovario optan por Is extirpaciOn profilactica de los ovarios una vez que has decidido no tenor
mas hijos. Sin embargo, esto, a su von, plantea la cuestiOn de los beneficios y los riesgos asociados
a la terapia de sustituciOn hormonal.
zQue tratarrilento es et adecuado? La intervention quirdrgica es el tratamiento de eleccion en las
personas en situation do riesgo para algunos de los sIndromes familiares de predisposition al
cancer (p. ej., la tiroidectomfa profilactica en la MEN de tipo 2 [especialmente cn MEN2BJ o la
colectomla en is PAP). En los que tienen un alto riesgo de una predisposicicin heredada para uno
de los canceres rods frecuentes (p. ej., de colon o de mama/ovario), la cirugia profilactica tambien
es una option aceptada, pero la decision

Tabla 14.10 Enferrneciades en 135 quo la c.irugia profilactir_a es.; on tratamiento aceptado, y
tratamientos gue se esttin evaluando como una °poem para los s;ncfrornes famihares de
predisposition al cancer o en as perso riesgo •

Trastorno

Trotarniento aceptodo Poliposis adenomatosa familiar Familias con cancer de ovario Familias con
cancer de mama MEN2 En evaluation Poliposis adenomatosa familiar

Familias con cancer de mama

Tratamiento Colectomla total

Ooforectomia Mactectomfa bilateral Tiroidectomia total

Almidon no digerible, para retrasar Ia aparicion de Ia poliposis Acido acetilsalicflico/sulindaco, para

reducir los adenomas rectales p duodenales Evitacion de los anticonceptivos orales y Ia terapia de
sustituciOn hormonal Inhibidores de PARP y otros farrnacos nuevos

es mas compleja y depende de Is eleccion de cada paciente. La mastectomia profilactica en as

mujeres con alto riesgo de desarrollar cancer de mama es muy aceptable pars algunas pacientes,
per° totalmente inaceptable para las deaths, y puede ser preferible el tratamiento alternativo
mediante seguirniento frecaente y, posiblemente, utilizar los nuevos farmacos quo parecen
prometedores. Para los pacientes con un alto riesgo de cancer de colon, la modification de la
dieta, como el use de almidon no digerible y una pastilla al dia de acid° acetilsalicilico, puede toner
alguna utilidad (tabla 14.10). Los que tienen on mayor riesgo de desarrollar cancer, especialmente
si se trata de uno de los sindromes de predis-position al cancer de herencia dominante o de una
de las causas monogenicas en los canceres frecuentes, se encuentran en una situation poco
envidiable con respec-to a su salud y a la posibilidad de transmitir la enfermedad a sus hijos. Sin
embargo, hay muchas esperanzas de que en el futuro se modifiquen el manejo y el tratamiento de
muchas formal de cancer.