Esconderse a simple vista: mutación somática en enfermedades humanas

Beck y col. definir un trastorno inflamatorio de inicio en la edad adulta que une múltiples
condiciones clínicas con diagnósticos previamente diferentes o sin ningún diagnóstico; sus
hallazgos ahora se publican en el Journal. 1 El síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E1, ligado al
cromosoma X, autoinflamatorio, somático) se define por genotipo, no por fenotipo clínico.
Estamos de acuerdo con los autores en que los nombres de los trastornos deben basarse en el
gen o la vía responsable. La nosología basada en genes complementa mejor el descubrimiento
y la implementación de tratamientos dirigidos al genotipo para formas de enfermedad tanto
heredadas como no heredadas.2 Beck et al. encontraron que las células mieloides en cada
paciente con el síndrome de VEXAS albergaban una mutación somática en el codón 41 de
UBA1, que codifica la proteína activadora de ubiquitina E1 crítica para el primer paso de
ubiquitilación, el proceso celular mediante el cual las proteínas mal plegadas se etiquetan para
su degradación. Demostraron que las mutaciones en el codón 41 de UBA1 conducen a la
pérdida de una forma citoplásmica de UBA1, para la cual el codón de inicio es metionina-41 en
lugar de metionina 1, el codón de inicio de la forma nuclear de la proteína. Además,
demostraron que la pérdida de UBA1 citoplásmico conduce a niveles elevados de citocinas en
suero y, por lo tanto, a efectos inflamatorios graves. El UBA1 es un gen ligado al cromosoma X,
por lo que no sorprende que todos los pacientes con síndrome de VEXAS fueran hombres; se
esperaría que las mujeres, que tienen dos cromosomas X, tengan manifestaciones de la
enfermedad menos graves o quizás ninguna. Este fascinante descubrimiento es de importancia
inmediata para los reumatólogos y tiene consecuencias de gran alcance de interés clínico
general. Se basa en hallazgos previos que sugieren que la mutación somática poszigótica
puede ser una causa más frecuente de enfermedad humana de lo que se reconocía
anteriormente.3,4 Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que las mutaciones somáticas,
ya sea activantes o con pérdida de función, causan cáncer, tanto tumores sólidos como
Condiciones hematopoyéticas malignas.5,6 Además, se ha reconocido desde hace mucho
tiempo que las mutaciones somáticas durante el desarrollo embrionario temprano causan una
amplia variedad de trastornos congénitos, en los que el trastorno y su gravedad dependen del
gen mutante, el linaje de desarrollo en el que se produce la mutación. , y el momento de la
mutación durante el desarrollo (Fig. 1) .6 Históricamente, el término "mutación somática" se
ha utilizado para describir las mutaciones que aparecen en la edad adulta, particularmente en
cánceres, y el término "mosaicismo" se ha utilizado para describir la consecuencias de
mutaciones poszigóticas en el desarrollo temprano o en las gónadas de los padres. De hecho,
la mutación somática describe con precisión el mecanismo genético responsable de todos
estos fenómenos. Además, la mutación somática no siempre es dañina; probablemente es
neutral con mayor frecuencia e incluso puede ser beneficioso.7 La identificación de
mutaciones somáticas responsables de cánceres y trastornos congénitos se ha realizado desde
los primeros días del análisis de ADN y ha tenido implicaciones fundamentales para el
diagnóstico y tratamiento en pediatría y oncología5. 8 Por el contrario, hasta hace poco
tiempo, las mutaciones somáticas de aparición en adultos en tejidos normales eran difíciles de
detectar. La tecnología genómica moderna puede revelar mutaciones somáticas incluso si
aparecen sólo en un pequeño porcentaje de células, y los análisis genómicos de tumores
detectan explícitamente tales mutaciones en genes que se sabe que subyacen al cáncer. Sin
embargo, en los análisis genómicos de ADN de pacientes con enfermedades sistémicas de
inicio en la edad adulta, los cambios que aparecen en solo una fracción de las células
generalmente se descartan en el proceso de filtrado de miles de variantes, bajo el supuesto de
que las variantes representadas por pocas lecturas de secuenciación son artefactos de análisis
genómico. Las variantes somáticas responsables de la enfermedad "se esconden a plena vista"
entre estos artefactos. En particular, la suposición de que los hombres y los niños son
hemicigóticos para las variantes del cromosoma X puede haber llevado a la exclusión de
mutaciones somáticas ligadas al cromosoma X biológicamente significativas de los análisis de
los datos de la secuencia de ADN, porque tales cambios se consideraron erróneamente como
errores de secuenciación.

Conociendo esta historia, Beck et al. diseñaron su experimento con una intención particular.
Proyectan una amplia red clínica (trastornos inflamatorios sistémicos); se centraron en un
grupo de genes relacionados biológicamente con su fenotipo (genes implicados en la
ubiquitilación); consideraron solo las variantes genéticas que probablemente tuvieran un
efecto funcional en el gen de su huésped (rara pérdida de función y mutaciones graves sin
sentido); y evaluaron un tipo de tejido (sangre) que incluye células relacionadas con su
fenotipo. Luego, después de identificar el codón metionina-41 de UBA1 como un sitio
candidato para la mutación somática, evaluaron múltiples tipos de células diferentes para
identificar los linajes celulares específicos que albergan la mutación. Finalmente, identificaron
a otras personas con mutaciones somáticas en el mismo codón que, en la inspección, tenían
fenotipos similares. Su éxito se debió tanto al ingenio como a la biología: demostraron ingenio
para encontrar mutaciones que se escondían a simple vista, y el tipo de célula crítica era
accesible para el análisis genómico. Las mutaciones somáticas responsables de otros
trastornos de inicio en la edad adulta serán más difíciles de descubrir si los tejidos críticos no
son accesibles y si los trastornos son casi exclusivamente humanos, sin un organismo modelo
disponible para el análisis de tejidos. Por ejemplo, las mutaciones de novo de la línea germinal
en genes expresados en la neocorteza durante el desarrollo fetal ocurren con más frecuencia
en personas con esquizofrenia.9 ¿Podrían las mutaciones somáticas específicas del cerebro, ya
sean genéticas o epigenéticas, que ocurren más tarde en el desarrollo conducir a los mismos
trastornos? 1

El descubrimiento del papel de la mutación somática en la enfermedad de inicio en la edad

adulta ilustra el poder de la genética como una forma de pensar y el poder de la genómica
como un conjunto de herramientas. Las presentaciones clínicas de las enfermedades graves de
inicio en la edad adulta son notoriamente complejas y muchas aún carecen de una definición
molecular. Ahora está claro que la mutación somática es un mecanismo plausible para la
enfermedad compleja de inicio en adultos y que la tecnología genómica está a la altura de la
tarea de descubrir estas mutaciones. La mutación somática relacionada con la edad agrega
otra dimensión a las causas de enfermedades complejas y ofrece más oportunidades para el
descubrimiento de genes y para el tratamiento basado en el diagnóstico genético.
  Figura 1. Mutación somática en enfermedades humanas. Las mutaciones
somáticas pueden ocurrir como eventos espontáneos en cualquier momento
del desarrollo: en las gónadas de los padres, en el desarrollo de linajes de
embriogénesis y desarrollo fetal, o en cualquier tejido de un niño o paciente
adulto. La consecuencia de la mutación somática depende de este momento y
del gen mutante, la gravedad de la mutación y el tejido o tejidos en los que
se expresa. Las mutaciones somáticas dañinas que ocurren en los gametos
parentales conducen a una enfermedad genética constitucional; los que
ocurren durante la embriogénesis y el desarrollo fetal conducen a
trastornos que a menudo afectan a múltiples sistemas orgánicos; y los que
ocurren después del nacimiento conducen a trastornos que reflejan el
tejido vulnerable o los tejidos que albergan la mutación. Beck et al.1
describen la causa de un trastorno inflamatorio de inicio en la edad adulta
que ocurre en hombres: mutación somática en las células mieloides del gen
UBA1 ligado al X. NF1 denota neurofibromatosis tipo 1, y vacuolas VEXAS,
enzima E1, ligada al cromosoma X, autoinflamatorio, somático.