RESEÑAS
Mecanismos inmunológicos de
Derivado proteico purificado
(PPD) prueba de reactividad cutánea
Un tipo retrasado
prueba de hipersensibilidad que
mide la induración en el sitio de una
inyección intradérmica de extracto
peptídico de
filtrado de cultivo de micobacterias.
Un resultado positivo refleja un diámetro
mínimo preespecificado de induración
cutánea y sugiere la presencia de
Tuberculosis micobacteriana
infección, pero también puede
resultar de M. tuberculosis
sensibilización, incluida la previa
vacunación con
Mycobacterium bovis Bacilo
Calmette – Guérin. También conocido
como la prueba cutánea de tuberculina de Mantoux
(TST).
Bacilo de Calmette – Guérin
(BCG). Una cultura adaptada,
atenuado Mycobacterium
bovis cepa que se utiliza para la
vacunación contra
Tuberculosis micobacteriana.
* correo electrónico: jasonds@uw.edu
https://doi.org/10.1038/
s41577-018-0025-3
Reseñas de la naturaleza | Inmunología
resistencia humana a persistente
Tuberculosis micobacteriana infección
Jason D. Simmons 1 *, Catherine M. Stein 2,3, Chetan Seshadri 1, Monica Campo 1,
Galit Alter 4, Sarah fortuna 5, Erwin Schurr 6, Robert S. Wallis 3,7, Cementerio de Gavin 7,
Harriet Mayanja-Kizza 8, W. Henry Boom 3 y Thomas R. Hawn 1
Resumen | Tuberculosis micobacteriana es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo y establece una
infección latente de larga duración en una proporción sustancial de la población humana. Múltiples líneas de evidencia
sugieren que algunos individuos son resistentes a latentes M. tuberculosis infección a pesar de la exposición intensa y
prolongada, y llamamos a estos individuos 'resistentes'. En esta revisión, discutimos los datos epidemiológicos y genéticos
que apoyan la existencia de resistentes y proponemos criterios para definir y caracterizar de manera óptima el fenotipo de
resistencia. M. tuberculosis autorización, incluidas las respuestas mediadas por
macrófagos, células T y células B. Comprender los mecanismos celulares que subyacen a la resistencia.
a M. tuberculosis La infección puede revelar correlatos inmunitarios de protección que podrían utilizarse para mejorar el diagnóstico, el
desarrollo de vacunas y nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al huésped.
A través de una larga historia coevolutiva con humanos, la estimulación con dos o tres M. tuberculosis
Tuberculosis micobacteriana se ha convertido en un antígenos y, por lo tanto, evita resultados falsos positivos de
patógeno exitoso que infecta entre el 23 y el 32% de la vacunación mundial con BCG 8 . En ausencia de una población de medida directa 1 , 2 y la
tuberculosis (TB) es la principal infección de infección, los mejores sustitutos de la infección inicial son la causa de muerte 3 . Después de la exposición al
aerosol a la prueba de reactividad cutánea PPD y / o respuestas IGRA
M. tuberculosis, Hay tres posibles resultados clínicos que pueden convertirse de negativos a positivos (es decir, incidentes, es decir, resistencia o
eliminación temprana del bacilo, positivos) después de M. tuberculosis exposición. asintomático o latente M. tuberculosis infección (LTBI)
En entornos de tuberculosis endémica, algunos adultos que sufren
que pueden persistir durante décadas, o sintomáticos 'activos y expuestos repetidamente a M. tuberculosis permanecen neg tuberculosis ', que incluye enfermedades
pulmonares que provocan reactividad en la prueba PPD y el IGRA. Estos pueden resultar en una mayor transmisión. Los individuos recientes de sangre entera, a los
que llamamos resistentes, pueden definirse mediante un perfil transcriptómico clínico. 4 , 5 e imágenes pulmonares avanzadas icamente como resistentes a la infección ( HIGO.
1 ). Sin embargo, como estas modalidades 6 han proporcionado una nueva perspectiva sobre la designación de transición incluye varias suposiciones sobre la
exposición de la tuberculosis subclínica a la activa 7 , 8 . Sin embargo, por qué algunos seguros y la estabilidad de los resultados de estos individuos de diagnóstico
altamente expuestos nunca adquieren, o quizás pruebas, proponemos los siguientes criterios de inscripción para eliminar inmediatamente, la infección es poco
conocida.
estudios de resistentes Caja 1 ). Primero, un alto nivel de exposición
No existe una prueba confiable que detecte directamente la presencia es crucial y debe incluir índices de intensidad de exposición o ausencia de M.
tuberculosis en individuos asintomáticos (por ejemplo, alta carga bacilar de un índice conocido
als. los prueba de reactividad cutánea de derivado proteico purificado (PPD) caso y la proximidad del contacto, como compartir un
mide la hipersensibilidad de tipo retardado a la habitación o cama de mycobac), así como los índices de duración de la exposición a los antígenos teriales y ha
sido el estándar de oro para capturar la exposición acumulativa (por ejemplo, el diagnóstico repetido de LTBI durante> 100 años 9 , 10 . Dado que el PPD se
enriquece con exposiciones domésticas o empleo en entornos de docu para antígenos proteicos 11 que no son necesariamente específicos de mented high M.
tuberculosis transmisión), todos los cuales
M. tuberculosis, inmunización previa con Mycobacterium se puede evaluar utilizando puntuaciones de riesgo de exposición validadas 12 , 13 .
bovis Bacilo de Calmette – Guérin ( BCG) o exposición a En segundo lugar, el diagnóstico de resistir requiere un resultado negativo tanto para
Las micobacterias no tuberculosas pueden producir resultados falsos positivos. IFN γ la prueba de reactividad cutánea PPD como para la IGRA para evitar una
ensayos de liberación IGRA) se desarrollaron como una prueba de diagnóstico de clasificación errónea. En tercer lugar, estas pruebas de diagnóstico deben
sangre total que mide la liberación de IFNγ de M. tuberculosis células T CD4 + realizarse en serie después de exposiciones documentadas para capturar cualquier
específicas de antígeno después conversión a LTBI (o TB).
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Rev i ews

Fig. 1 | El espectro de resistencia humana a la infección por Tuberculosis micobacteriana. El grado de resistencia a
Tuberculosis micobacteriana infección es proporcional a la duración y la intensidad de la exposición a M. tuberculosis.
Individuos que resisten la infección a pesar de la fuerte exposición a M. tuberculosis tienen más probabilidades de tener mecanismos inmunogenéticos de resistencia que aquellos
que resisten la infección después de un menor grado de exposición. Individuos con resistencia a
M. tuberculosis infección después de una exposición intensa se denominan `` resistentes '' (blancos), mientras que los individuos que dan positivo en la prueba de reactividad
cutánea del derivado proteico purificado (PPD) y / o el IFN γ ensayo de liberación (IGRA) puede ser asintomático (latente M. tuberculosis infección (LTBI); rosa) o tener
síntomas de tuberculosis (TB; rojo). DC, célula dendrítica.

El fenotipo de resistencia es probablemente heterogéneo y podría desarrollo de terapias dirigidas al huésped o vacunas y adyuvantes más
IFN γ ensayos de liberación

(IGRA). Inmune a sangre completa

Ensayos en los que se cultiva la sangre de
un paciente en presencia de antígenos
seleccionados específicos para Mycobacterium
tuberculosis y la secreción de IFN γ se
cuantifica. Los resultados positivos son
independientes del anterior Bacillus Calmette
– Guérin
La vacunación y los resultados negativos
aseguran una respuesta suficiente a un control
involucrar mecanismos inmunológicos innatos de eliminación temprana eficaces.
de M. tuberculosis ( resistidores innatos).
Alternativamente, la inmunidad protectora también podría ocurrir a través de Epidemiología
respuestas inmunes adaptativas ( resistentes adaptativos), A pesar de la ausencia de una medida microbiológica directa de M.
incluyendo respuestas independientes de IFNγ que se han medido en modelos tuberculosis en la infección latente, estudios epidemiológicos modernos
preclínicos 14 - dieciséis , y, por tanto, un papel potencial para las respuestas de células históricos y rigurosos sugieren que existen resistentes, aunque su
frecuencia estimada varía en diferentes estudios.
B o células T no convencionales en la eliminación temprana de M. tuberculosis debería
ser considerado. Estudios epidemiológicos longitudinales y rigurosos de los
resistentes, junto con datos de plataformas genéticas e inmunológicas, están

positivo de mitógenos.
proporcionando nuevos conocimientos sobre la resistencia humana a M. Estudios históricos de casos y contactos. Fuerte epidemiologi
tuberculosis infección. La evidencia científica sugiere que algunas personas son naturalmente
Resistir resistentes a la infección, incluso después de una fuerte exposición a M.
Un individuo que sigue siendo negativo para la
En esta revisión, describimos la epidemiología del fenotipo de resistencia tuberculosis en ambientes cerrados. En 1966, todo el personal y oficiales
prueba de reactividad cutánea del derivado
y discutimos varias advertencias sobre la definición de resistencia. A alistados a bordo del destructor
proteico purificado y el IFN γ ensayo de liberación

a lo largo de las pruebas en serie
a pesar de la fuerte exposición a
Tuberculosis micobacteriana.
continuación, revisamos los determinantes genéticos del fenotipo resistente y
discutimos los posibles mecanismos efectores en macrófagos, células T no
convencionales y células B. Examinamos los factores inmunes que previenen
o limitan M. tuberculosis infección en resistencias innatas o resistencias
adaptativas, que podrían aprovecharse para la
El USS Richard E. Byrd se inscribió en un estudio después de que se detectara
una cavidad pulmonar de 5 cm (por radiografía) en un miembro de la tripulación
que sufría síntomas respiratorios progresivos durante los 6 meses anteriores a
bordo del barco. 17 .
De los 308 miembros de la tripulación alistados en riesgo, 7 desarrollaron TB

activa, 6 de los cuales compartían el mismo compartimento de atraque que el caso

índice. La mayoría de los miembros de la tripulación en este compartimiento de ``

carga alta '' mostraron evidencia de una nueva infección (ya sea TB activa o un
Direcciones de los autores PPD positivo incidente), mientras que siete miembros de la tripulación (~ 10%)
Departamento de Medicina, Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU.
1
dieron negativo para la prueba cutánea de PPD durante el estudio inicial y
2 Departamento de Población y Ciencias Cuantitativas de la Salud, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, EE. UU. permanecieron así durante el seguimiento. Otros estudios, incluida una evaluación

de estudiantes de enfermería en la era previa a los antibióticos, también mostraron

Departamento de Medicina, Universidad Case Western Reserve, Cleveland, OH, EE. UU.
evidencia de respuestas negativas de PPD a pesar de la exposición intensa a
3

4 Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, Cambridge, MA, EE. UU. pacientes con TB ( Mesa 1 ). Una revisión sistemática de contacto familiar Los estudios
5 Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas, Escuela de Salud Pública de Harvard, Boston, MA, EE. UU. detectaron heterogeneidad en la resistencia a la infección, con un promedio del

50% de los contactos cercanos sin estar infectados. 18 . Sin embargo, estos estudios
6 Programa de Enfermedades Infecciosas e Inmunidad en Salud Global, Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad revelan una variabilidad sustancial en las tasas de conversión de PPD, lo cual es
McGill, Montreal, Québec, Canadá. consistente con las variables de exposición no medidas.
7 El Instituto Aurum, Parktown, Sudáfrica.

8 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Makerere, Kampala, Uganda.

www.nature.com/nri

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
 Rev i ews

No es sorprendente que la proximidad y la duración del contacto con el caso Infección por M. tuberculosis ( es decir, induración = 0 mm
Resistentes innatos

Conceptualmente, resistentes
índice, así como la infectividad del caso índice (es decir, la carga bacilar) fueran en la prueba cutánea PPD) 31 . En este entorno de carga extremadamente alta, es

quien inmediatamente despeja predictores de la conversión de PPD. probable que cualquier minero de oro que permanezca sin infectar de manera
Tuberculosis micobacteriana Los resultados de la mayoría de los primeros estudios en condiciones persistente sea resistente. Según modelos matemáticos, la probabilidad de que un
después de la exposición a la bacteria y
hiperendémicas sugieren que una minoría de la población (5-50%) tiene el fenotipo minero de oro de 40 años sin evidencia de M. tuberculosis La infección (induración
antes de la activación de cualquier
resistente, y esta variabilidad probablemente refleja la intensidad de la exposición = 0 mm en la prueba cutánea PPD) es una resistencia es del 93%, en
respuesta inmune adaptativa.
y la duración del seguimiento 17 , 19 , 20 . Sin embargo, los resultados de algunos comparación con solo el 22% entre la comunidad en general. 32 .

estudios sugieren que las tasas de resistencia son más altas (por ejemplo, hasta
Resistentes adaptables
el 70% de las personas expuestas son resistentes), incluso después de períodos Actualmente se están llevando a cabo dos estudios prospectivos en Sudáfrica para
Conceptualmente, los resistentes que
de alta exposición (es decir, durmiendo en la misma cama o habitación) a la caso identificar a los resistentes no infectados o infectados por el VIH que han estado
claro o contener
Tuberculosis micobacteriana índice 21 - 24 . Es importante destacar que la mayoría de estos estudios tuvieron un minando durante ≥15 años, tienen entre 33 y 60 años de edad, no tienen evidencia

infección a través de los mecanismos de las células T y
las células B, pero que siguen siendo negativas para la
prueba de reactividad cutánea del derivado proteico
purificado y el IFN γ ensayo de liberación.
seguimiento de corta duración o contenían datos que eran difíciles de revisar con de TB en el pasado o activa o silicosis y no tiene antecedentes de tratamiento para la
precisión según los estándares epidemiológicos modernos. Finalmente, la cepa ITBL ni ninguna afección inmunosupresora no relacionada con el VIH.
de M. tuberculosis probablemente difirió entre los diversos estudios y, por lo tanto,
podría afectar las tasas de transmisión. Por ejemplo, el aumento de la virulencia y Pocos estudios longitudinales de conversión en la prueba de reactividad

la transmisión podría ser uno de varios factores que están involucrados en el cutánea PPD o el IGRA en entornos hiperendémicos han incorporado períodos de
Contacto con el hogar aumento del rango y la incidencia de las cepas de linaje 2 / Beijing de seguimiento prolongados. Uganda es un entorno de tuberculosis de alta carga con
Un individuo que reside dentro del
un riesgo anual del 3% de M. tuberculosis infección, según lo determinado por la
mismo domicilio que un caso índice
prueba cutánea de PPD y / o la conversión de IGRA 33 . La ITBL es
(paciente con
tuberculosis) durante un período de tiempo
considerablemente más prevalente entre los contactos del hogar que entre los

preestablecido. M. tuberculosis 25 - 27 . miembros de la comunidad y, en consecuencia, existe una diferencia de riesgo del

Los resultados de estos primeros estudios sugieren que existe un fenotipo de 30% entre los adultos. 34 . En Kampala, Uganda, los contactos domésticos de los
Condiciones hiperendémicas
resistencia, pero los métodos epidemiológicos que se utilizaron no pudieron casos índice con TB confirmada por cultivo se evaluaron para detectar TB activa y
Regiones en las que se
asegurar una alta exposición y un seguimiento adecuado para confirmar la se sometieron a la prueba cutánea de PPD. 35 . La incidencia anual de nuevos casos
Tuberculosis micobacteriana
la transmisión es inusualmente alta presencia de resistencia clínica. de TB con cultivo positivo en este estudio fue de 740 por ciento.
debido a un elevado a M. tuberculosis infección.
prevalencia de tuberculosis.

Silicosis
Un pulmonar ocupacional
enfermedad que prevalece entre los
mineros de oro debido a la inhalación
prolongada de polvo de silicato, que
conduce a cicatrices y aumento Mycobacterium
Estudios de cohorte contemporáneos. Estudios de población de
personas en entornos de tuberculosis hiperendémica en los últimos 5
años han brindado oportunidades para examinar la resistencia a M.
tuberculosis infección. Por ejemplo, entre los mineros de oro
sudafricanos, la exposición al polvo de sílice y las condiciones de
trabajo, de vida y sociales que se asocian con la minería contribuyen al
100.000 personas, en comparación con las estimaciones a nivel nacional de
159 por 100.000 personas 33 . Si un individuo resultó negativo en la prueba de
reactividad cutánea PPD al inicio del estudio (induración <10 mm para
individuos VIH negativos
> 5 años de edad, <5 mm de induración para individuos VIH negativos ≤ 5 años de
edad o <5 minutos de duración para todos los VIH positivos

tuberculosis infección. alto nivel de M. tuberculosis transmisión 28 , 29 . El modelo matemático
sugiere que el riesgo anual de infección (es decir, conversión en la
prueba cutánea de PPD) entre los mineros de oro es tan alto como el
20%. 30 . La prevalencia de LTBI en estos mineros de oro se estimó en
89%, y el 13% (15/115) de los participantes negativos al VIH no mostró
evidencia de
individuos), se realizaron pruebas cutáneas repetidas de PPD a los 3, 6, 12 y
24 meses después de la inscripción. Entre toda la cohorte del estudio, el
11,7% de los contactos familiares cercanos de adultos permanecieron
persistentemente negativos en la prueba cutánea PPD durante los dos años
de seguimiento. 12 , 36 . Las cohortes de Sudáfrica y Uganda descritas aquí
brindan la oportunidad de definir rigurosamente el fenotipo resistente y
explorar sus mecanismos celulares subyacentes.

Cuadro 1 | Criterios propuestos para definir el fenotipo resistente Complejidades del fenotipo resistor. Dado que el
La definición de resistencia se basa en datos epidemiológicos y
resistentes (individuos que muestran resistencia a Tuberculosis micobacteriana infección a pesar de la exposición
intensa y prolongada al bacilo) se ejemplifican por las siguientes características: utiliza una medición inmunológica indirecta de
M. tuberculosis infección, es probable que algunos resistentes estén mal
clasificados. Varias hipótesis alternativas pueden explicar el fenotipo de
Grado de exposición a Tuberculosis micobacteriana
resistencia.
• intensidad: alta carga bacilar del caso índice (por ejemplo, esputo positivo), entorno cerrado (hogar, pozos
A pesar de cumplir con los criterios de inscripción como contacto
de minas, etc.) y uso de una puntuación de riesgo epidemiológica validada 12 , 13
doméstico, un individuo con un resultado negativo en la prueba de reactividad
cutánea PPD puede simplemente haber tenido una exposición insuficiente,
• Duración: exposiciones acumulativas (es decir, trabajadores de la salud, mineros, contactos domésticos o adultos
ya sea por una baja intensidad de exposición (es decir, una baja carga bacilar
con exposición comunitaria en áreas hiperendémicas)
en el caso índice, contacto mínimo con el caso índice o buena ventilación
Resultado de las pruebas de diagnóstico dentro del hogar) o una corta duración de contacto con un caso índice. En el

• Resultado negativo tanto en la prueba de reactividad cutánea del derivado proteico purificado (PPD) como en la iFN γ ensayo de estudio de Uganda, una puntuación de riesgo de exposición epidemiológica
liberación (iGra) modificada publicada 13 , que consiste en las características del caso índice de
TB y la intensidad del contacto con el caso índice, no difirió entre los
Durabilidad de las respuestas
resistentes y los individuos con ITBL 12 . Este resultado sugirió que todos los
• Múltiples resultados negativos para la prueba de reactividad PPDskin y el iGra en el primer año después de la exposición
contactos del hogar estaban altamente expuestos a

• pruebas longitudinales adicionales, cuando estén disponibles y si persisten las exposiciones, para minimizar los resultados

negativos falsos de la prueba y enriquecerlos para las conversiones después de la exposición acumulativa
M. tuberculosis. Participantes en el hogar de Uganda

Reseñas de la naturaleza | Inmunología

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Rev i ews

debido a las limitaciones inherentes de una definición inmunológica de un

Cuadro 1 | Prevalencia del fenotipo resistente Población
fenotipo clínico. Tanto la prueba cutánea PPD como las respuestas IGRA son
expuesta duración del seguimiento Acumulativo Refs medidas incompletas de la inmunidad antimicobacteriana por varias razones.
resistir la prevalencia
Como se comenta más adelante, estas pruebas de diagnóstico de LTBI no
(porcentaje) una
detectan la respuesta de las células T que son específicas para los antígenos
Estudios históricos de derivados de proteínas purificadas
micobacterianos no proteicos a través de vías independientes del MHC, y los
Marineros compartiendo > 6 meses 9/65 (13,8) 17
IGRA no detectan la respuesta de las células T específicas de antígenos con
compartimento con perfiles de producción de citocinas alternativos (es decir, independientes de
individuo con TB activa
IFNγ). 40 - 42 . La anergia de las células T también podría causar resultados
Marineros con frecuentes 6-12 meses 76/226 (33,7) 173
negativos falsos en la prueba cutánea de PPD. En el estudio de Uganda, las
contacto con dos personas
personas VIH negativas no tenían más probabilidades de ser negativas para
con incidente TBaboard barco
PPD que las personas VIH positivas, para quienes una prueba de PPD positiva
Jóvenes estudiantes de enfermería 3 años 0 / 1,453
44
se definió como una induración> 5 mm ( Árbitro. 12 ). Además, en estudios de
trabajar en tuberculosis de gran carga
seguimiento recientes, todos los resistentes demostraron reactividad al control
hospital en Noruega
positivo de mitógeno que se incluyó en la metodología IGRA (WHB y CMS,
Estudiantes de enfermería en 3 años 0/637 45

observación no publicada), lo que sugiere que la anergia generalizada o el

FiladelfiaGeneral
agotamiento de las células T CD4 + por sí solos no explica el fenotipo
Hospital (EE. UU.) En 1935-1939
resistente. Esto no descarta una contribución de anergia específica de
Formación de enfermeras en Boston 3 años 6/126 (4,8) 174

patógenos, que se ha observado en la lepra lepromatosa humana. 43 .

CityHospital (EE. UU.) En
1932-1936

Universidad de Minnesota 3 años 16/184 (8,7) 175

clases de enfermería graduándose

en 1932-1935 (antes
eliminación de TBwardand Resistencia a M. tuberculosis probablemente tiene un umbral de edad, por
instalación de infección
encima del cual resistencia relativa puede superarse con una exposición
controlar)
suficientemente alta. Por ejemplo, en dos estudios de hitos en las décadas de
176
Alumnos profesionales de Enfermeras: 3 años Enfermeros titulados: 30/112 (26,8) 1930 y 1940 en Noruega y en el Hospital General de Filadelfia, EE. UU., La
Wisconsin Hospital General
Médicos: 4 años Médicos: 50/283 (17,7) prevalencia de ITBL entre los estudiantes de enfermería en la matriculación fue
y el estado de Wisconsin
Sanatorio en 1934–1944 del 45,3% (668 / 1.453) 44 y 57% (366/643) 45 , respectivamente. Sin embargo, a los

(RN) y 1934-1943 (MD) 3 años de seguimiento, el 100% de los estudiantes que inicialmente resultaron
negativos para la prueba cutánea PPD en ambos estudios se convirtieron, y la
Contactos familiares cercanos de casos 5 años después 110/851 (12,9) 22

de TB pulmonar índice diagnóstico de caso índice mayoría de estas conversiones negativas a positivas se produjeron durante las
En India primeras etapas de la formación. Teniendo en cuenta estos datos, junto con los

Contactos familiares cercanos de 6 meses siguiendo 103/292 (35,3) 21 de los estudios contemporáneos discutidos anteriormente, es posible que las

individuos con pulmón diagnóstico de caso índice pruebas repetidas (por ejemplo, pruebas seriadas cada 4 meses con 2 dosis 45 ) y
TB en Pakistán el uso de tuberculina de pureza no estandarizada (por ejemplo, los dos primeros

Contactos del hogar de índice 12 meses después de casos con 83/253 (32,8) 23 estudios se llevaron a cabo antes de que en 1941 se dispusiera de
sputumpositive diagnóstico de caso índice preparaciones estandarizadas de tuberculina a gran escala, como PPDS)
para la prueba de frotis de AFB
sensibilizó eficazmente a algunos individuos en ausencia de una infección

Estudios contemporáneos natural. También se sabe que las infecciones por micobacterias no tuberculosas
producen resultados falsos positivos en la prueba cutánea de PPD en algunas
Mineros de oro en Sudáfrica Variable 15/115 (13,0) 31 , 32

poblaciones, una respuesta que podría potenciarse con las pruebas de PPD en
12 , 177
Cerrar contactos domésticos de 2 años 142 / 1.210 (11,7)
serie, como se observó con M. tuberculosis infección 46 . Además, los umbrales de
individuos con pulmón
TB en Uganda induración que se utilizaron para cada método (Mantoux o von Pirquet) no se
describieron en estos estudios. No obstante, los resultados de estos estudios
AFB, bacilos acidorresistentes; Médicos, estudiantes de medicina; Enfermeras registradas, estudiantes de enfermería; TB, tuberculosis.
una El número de contactos persistentemente negativos para la reactividad en la prueba cutánea del derivado proteico purificado (PPD) (y el IFN γ anteriores a la era de los antibióticos sugieren que M. tuberculosis la resistencia
ensayo de liberación, si está disponible) como una proporción de todos los contactos inscritos en el estudio (es decir, contactos PPD positivos,
se produjo con una frecuencia baja en estas poblaciones.
contactos PPD negativos y convertidores PPD).

El estudio de contacto se volvió a contactar entre 8 y 10 años después del

estudio original y se probaron varias veces con IGRA (3 ensayos durante 3
años) y una vez con una prueba de reactividad cutánea PPD repetida. Aunque
no fueron necesariamente reexpuestos dentro del mismo hogar en el intervalo
desde su inscripción inicial como contacto en el hogar, todos estos individuos
continuaron viviendo en áreas de Kampala con alta prevalencia de tuberculosis
Resistencia relativa a M. tuberculosis la enfermedad también puede
ser función de la dosis infecciosa. El trabajo clásico de Lange y Chaussé
mostró que las pequeñas gotas que transportan un bacilo o algunos

Resistencia relativa
en las que la exposición de la comunidad a bacilos son los efectores de la transmisión de aerosoles y que la gran
Un fenómeno de umbral en el que los mayoría de las personas con TB muestran solo una Complejo de Ghon 47 , 48 .
M. tuberculosis
mecanismos de resistencia del huésped a Mycobacterium podría ser sustancial 37 - 39 . Estos datos aclararán aún
más la durabilidad del fenotipo resistente. En infecciones naturales, la frecuencia de exposición a
tuberculosis la infección puede superarse
Una explicación alternativa para el fenotipo resistente es que los resultados M. tuberculosis es el sustituto más parsimonioso de la dosis infecciosa, pero se
debido a la exposición prolongada o
frecuente a contactos con una alta carga persistentemente negativos en las pruebas de reactividad cutánea PPD o IGRA desconoce cómo la consistencia de la exposición está relacionada con los

bacilar. son resultados falsos negativos mecanismos de resistencia innatos.

www.nature.com/nri

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.

Complejo de Ghon
El enfoque de primaria
Tuberculosis micobacteriana
infección en el pulmón
parénquima que histológicamente
corresponde a un granuloma y
radiográficamente es
reconocida por su linfadenopatía
asociada y
calcificación.
Locus de rasgos cuantitativos
(QTl). Una región genómica
que contiene polimorfismos que
están asociados con un
fenotipo cuantificable, como
como el grado de induración (en
milímetros) en la piel del derivado
proteico purificado
prueba de reactividad. Cuando la variación en
estos loci afecta la
niveles de expresión de genes
específicos, se denominan QTls de
expresión.
Reseñas de la naturaleza | Inmunología
Los estudios epidemiológicos discutidos anteriormente sugieren que
algunos individuos son resistentes a M. tuberculosis
infección, definida por un resultado persistentemente negativo en la prueba
cutánea de PPD y / o IGRA, a pesar de exposiciones sostenidas de alto
nivel durante períodos prolongados. Además, estas personas no desarrollan
TB activa durante un período de seguimiento prolongado. Investigaciones
futuras para descubrir los mecanismos implicados en la resistencia a M.
tuberculosis La infección requerirá evaluaciones detalladas de la exposición
al bacilo para definir el fenotipo de resistencia (Cuadro 1). La verdadera
prevalencia de resistentes entre las personas que han estado expuestas a M.
tuberculosis- culosis no se conoce, pero la evidencia de los estudios que
evaluaron las variables de exposición e incluyó un muestreo longitudinal
sugiere que la prevalencia es <10%.
Genética
Los mecanismos celulares que median M. tuberculosis
resistencia son desconocidos, aunque el fenotipo de susceptibilidad múltiple en los
los loci han sido vinculados o asociados con la resistencia
análisis de todo el genoma.
Base genética de la resistencia a otros patógenos. Genético
Los estudios indican que existen polimorfismos y mutaciones, por
que están asociados con la resistencia a algunas infecciones. Para (CCR5) en
ejemplo, una deleción de 32 pb en el receptor 5 de quimiocinas CC a la
las células T CD4 + resulta en una progresión de resistencia relativa 49 . De
infección con VIH1 R5tropic y retrasa la fucosiltransferasa 2 (FUT2),
manera similar, las mutaciones en el gen codificaron la expresión en la
que es necesaria para gens (HBGA; los receptores de norovirus),
superficie celular del grupo histoblood anti niveles disminuidos de HBGA en
captación y entrada a las células epiteliales. son completamente (100%
las superficies mucosas y, por lo tanto, los individuos con estos FUT2 mutaciones respuesta a BCG a través de vías microbicidas inducidas por TNF. Sin
penetrantes) resistentes al receptor 1 de Norwalk (ACKR1; también
y otros genogrupos de norovirus 50 , 51 . La quimiocina atípica es el receptor en los
conocido como DARC y CD234) La mayoría de los individuos de África
eritrocitos para Plasmodium vivax.
occidental son homocigotos para eritrocitos y, en consecuencia, son
resistentes a P. vivax
mutación promotora que anula la expresión de ACKR1 en la infección 52 . Aunque
estos ejemplos muestran mutaciones mendelianas que dan como resultado una
herencia (por ejemplo, la activación de un solo gen es probable que los
resistencia altamente penetrante), es importante para la resistencia a otros
patrones complejos de herencia poligénica
patógenos, incluidos
M. tuberculosis.
Estudios genéticos de piel de derivados proteicos purificados
reactividad. Numerosas líneas de evidencia, incluida la vinculación de los
de gemelo 53 , 54 , Inmunodeficiencia primaria mendeliana 55 ,
resultados en todo el genoma 56 - 58 y estudios de genes candidatos 59 , 60 ,
sugieren que la genética del huésped influye en la susceptibilidad a
TUBERCULOSIS. Susceptibilidad mendeliana a la enfermedad
(MSMD) es un trastorno de inmunodeficiencia en micobacterias jóvenes no
micobacteriana niños que son susceptibles a BCG diseminado y en las
tuberculosas y que tienen mutaciones
vías de señalización de IFNγ e IL12 55 . Varias resistencias a M.
Los estudios también sugieren que los factores genéticos del huésped modulan la
tuberculosis infección. Por ejemplo,
intensidad de la reactividad de la tuberculina después de la exposición a
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Rev i ews
los contactos del hogar están correlacionados entre hermanos pero no entre
niños no emparentados del mismo hogar 61 .
En un análisis de ligamiento del genoma de la cohorte de Uganda, se
detectó evidencia sugestiva de un ligamiento de regiones en el cromosoma
2q21–2q24 y el cromosoma 5p13–5q22 con el fenotipo resistente. 57 . Estas
regiones son distintas de las regiones que están vinculadas a la protección
contra la TB, lo que sugiere que los fundamentos genéticos de estos dos
extremos del espectro de la TB (es decir, la infección asintomática y la
enfermedad clínica) son únicos. En un entorno de endemicidad baja, un
estudio de asociación de genes candidatos de individuos con o sin LTBI que
tuvieron contacto cercano con un caso índice de TB pulmonar informó que
los polimorfismos en la proteína que actúa sobre Tollin (TOLLIP) y Unc51like
kinasa 1 (ULK1) se asociaron con susceptibilidad a LTBI 62 , 63 . Las funciones
específicas de estas proteínas en el fenotipo resistente se describen más
adelante.
Otro análisis de todo el genoma evaluó la reactividad de la prueba cutánea
de PPD en M. tuberculosis expuesto sudafricano
individuos. Este estudio transversal midió tasas de versus> 0 mm) y como un
PPDpositividad tanto como un rasgo binario (es decir, PPD = 0 mm de
rasgo cuantitativo por rasgo de medida, una señal de enlace significativa que
induración de la piel (en milímetros) 64 . Como se encontró un límite de ligamiento
cumplía con el locus estricto en el cromosoma 11p14. Sorprendentemente, en un
binario de todo el genoma en el TST1
estudio posterior genéticamente indistinguible (con una resolución de 2-14 Mb)
de las mismas familias, el TST1 se encontró que el locus era de una locus
de producción de factor de necrosis tumoral (TNF) después de BCG más IFNγ sesenta
de rasgos cuantitativos QTL) que controla la estimulación de la sangre
y cinco . Estos hallazgos indican que una genética y un IFNγ también podrían
completa con BCG solo o determinante ligado a la secreción de TNF en
determinar la negatividad de PPD, quizás la resolución genómica alrededor de la
TST1 locus en estos genes además TNF. Cuando la reactividad en la prueba
embargo,
cutánea de PPD (es decir, el tamaño de la induración cutánea en milímetros), sig
estudios fue bajo (2-14 Mb), y este locus incluye otro se midió en el mismo
cromosoma 5p15 ( Árbitro. 64 ). Esta región de fenotipo resistente a los cromosomas
estudio, ya que se encontró un vínculo cuantitativo significativo con un
en la cohorte de Uganda 57 . A pesar de que
segundo locus, TST2, en 5 superposiciones con la región que se asoció con
el TST1 locus estaba estrictamente relacionado con la resistencia para
preceder al cebado de las células T, el TST2 locus podría modular en la
M. tuberculosis infección e invoca mecanismos que las respuestas de las
prueba cutánea de PPD.
células T que gobiernan la intensidad de la respuesta
Los resistentes infectados por el VIH, que tienen una mayor probabilidad
En Uganda y Tanzania, esta hipótesis fue probada en
debido al agotamiento de las células T CD4 +, podrían ser particularmente M.
individuos infectados con VIH, que encontró que un locus en
tuberculosis. Como el VIH y la tuberculosis son coprevalentes en la asociación del
ambos binarios (positivo o negativo en la prueba cutánea PPD;
genoma, el estudio de la reactividad de PPD en el cromosoma 5q31.1 se asoció
metros; P = 1,45 × 10 –8) respuestas en la prueba cutánea de
significativamente con
PPD 66 .
P = 1,22 × 10 –8) y cuantitativo (induración en mili Esta región
contiene cuatro genes, incluido el gen
Rev i ews
que codifica IL9, que es expresada y secretada por mast
células y Thelper 2 (T H 2) células y anteriormente se asoció con
hiperreactividad bronquial. Curiosamente,
Se informó una relación inversa entre la incidencia de asma y TB. 67 , 68 , lo que
sugiere que la IL9 y sus efectos pleiotrópicos sobre las respuestas
inflamatorias pulmonares protegen contra M. tuberculosis infección. A pesar
de que IL9 es un intrigante posible gen de resistencia, los otros genes en la
región 5q31.1 también pueden tener un papel en la resistencia a
M. tuberculosis. El estudio también replicó asociaciones en las regiones
previamente identificadas en resistencias negativas al VIH (en los cromosomas
2, 5 y 11; discutido previamente), incluidos los loci de susceptibilidad cercanos TST1.diferenciación mieloide 88 (MYD88) o quinasa 4 asociada al receptor de
Juntos, estos resultados sugieren que el fenotipo resistente tiene varianza
poligénica; es decir, muchas variantes genéticas individuales, cada una con
pequeños efectos individuales, contribuyen de forma aditiva al fenotipo. Aunque
faltan pruebas que apoyen los efectos epistáticos generales sobre la
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas, se han descrito interacciones de
pares de genes en análisis de susceptibilidad a la tuberculosis en todo el
genoma 69 , 70 y lepra 71 . No obstante, la superposición sustancial en los loci que
están asociados con el fenotipo resistente o en los resultados de las pruebas de
reactividad cutánea PPD que se detectó en análisis independientes argumenta
que la presión evolutiva ha seleccionado variantes que protegen contra la
reacción inicial. M. tuberculosis infección, al menos en las regiones geográficas
hiperendémicas de tuberculosis.
Resistencia mediada por macrófagos
Tras inhalación, aerosolizado M. tuberculosis deben atravesar múltiples
barreras intrínsecas en las vías respiratorias superiores, incluidas las mucinas
de las vías respiratorias y las células epiteliales ciliadas. La bacteria luego
encuentra macrófagos alveolares residentes, que exhiben respuestas
proinflamatorias y antiinflamatorias y están en una posición única para
desempeñar un papel clave en la mediación de la eliminación temprana de
M. tuberculosis 72 - 74 . Las funciones efectoras de los rophages alveolarmacos
pueden ser moduladas por los neutrófilos a través, por ejemplo, de su
formación de trampas extracelulares de neutrófilos; Sin embargo, el papel de
los neutrófilos en las actividades microbicidas e inmunopatológicas es complejo
y se revisa en otra parte. 75 , 76 . M. tuberculosis es reconocido por múltiples
receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la superficie celular o
dentro del fagosoma o por PRR citosólicos después de la ruptura del fagosoma 77
, 78 . Posteriormente, el resultado de la infección depende de la acidificación
efectiva del fagosoma, la fusión del fago algo-lisosoma, el escape dependiente
del sistema de secreción 1 (ESX1) de la diana antigénica secretora temprana
de 6 kDa (ESAT6) (ESX1) M. tuberculosis del fagosoma 79 , Activación del
inflamasoma (resultando en la maduración de proIL1β y proIL18) 78 , regulación
positiva de genes del huésped que son necesarios para los mecanismos de
destrucción intracelular (por ejemplo, especies reactivas de oxígeno, óxido
nítrico (producido por la óxido nítrico sintasa inducible), péptido antimicrobiano
cathelici din (CAMP) 80 y autofagia) o perjudicial para el huésped (es decir, la
producción de IFNβ después de la detección intracelular de M. tuberculosis ADN
por GMP cíclico-AMP sintasa (cGAS) 81 , 82 ) y, en última instancia, la activación de
las vías de muerte de la célula huésped (por ejemplo, piroptosis, apoptosis y
necroptosis) 83 , 84 . Los alelos de resistencia podrían modular varias de estas
funciones de limpieza de las vías respiratorias o mecanismos antimicrobianos
de macrófagos ( HIGO. 2 ).
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Vías de señalización inflamatoria. Regulación genética
de las vías inflamatorias está bien descrito 85 - 88 , y algunos estudios han
asociado la susceptibilidad a infecciones micobacterianas con
polimorfismos en los componentes de la vía del receptor de Tolllike (TLR) 89 - 96
, reguladores de la función TLR 97 , 98 , Receptores de lectina de tipo C 99 , proteínas
de autofagia 100 , 101 y otras vías para la producción de citocinas
proinflamatorias 102 . Sin embargo, solo algunos de estos estudios definen
polimorfismos funcionales (que afectan la expresión o señalización de TLR,
por ejemplo), y las asociaciones identificadas con fenotipos clínicos
requieren replicación en otras poblaciones. Curiosamente, los pacientes
con inmunodeficiencia primaria mendeliana de la respuesta primaria de
IL1 (IRAK4), que son fundamentales para la mayoría de las vías de
señalización de TLR, no desarrollan enfermedades micobacterianas. 103 . Además,
pocos estudios genéticos humanos han encontrado una asociación de
resistencia a M. tuberculosis infección (a diferencia de la susceptibilidad a la
enfermedad) con polimorfismos en genes implicados en cualquiera de
estas vías celulares. Un polimorfismo de un solo nucleótido descubierto
recientemente (rs5743854) en el promotor del gen que codifica TOLLIP es
una expresión QTL para la cual el alelo G / G se asocia con una menor
expresión de TOLLIP en los monocitos y con un mayor riesgo de LTBI, TB
pulmonar y TB meníngea. 63 . Aunque los mecanismos específicos a través
de los cuales la alta expresión de TOLLIP contribuye a M. tuberculosis Se
desconocen tanto la resistencia como la protección contra enfermedades,
el papel conocido de TOLLIP en la dirección de la autofagia y su regulación
negativa del receptor TLR2, TLR4 e IL1 (IL1R) sugiere que estas vías son
mecanismos de resistencia. Aunque se necesita la replicación de los
hallazgos de la asociación genética en cohortes independientes, los
estudios discutidos anteriormente sugieren que existen alelos de
resistencia y pueden ser relevantes para el fenotipo de resistencia.
Autofagia. La autofagia limita la supervivencia intracelular de
M. tuberculosis y maduración del fagosoma micobacteriano 104 , 105 . Un cribado
in vitro de todo el genoma identificó los factores de autofagia como los
factores del huésped que fueron más influyentes en la restricción del
crecimiento intracelular.
de M. tuberculosis 106 . los M. tuberculosis ESX1 secreto
Se requiere un sistema de activación de la autofagia a través
del estimulador cGAS de genes de interferón (STING). 82 , 107 , 108 ,
pero ESX1 también puede estar involucrado en el deterioro de la maduración
del autofagosoma 109 . Es controvertido si la autofagia está involucrada en la
protección del huésped o la virulencia en el modelo del ratón. Deleción genética
del factor clave de autofagia Atg5 El inmicio da como resultado una enfermedad
más grave que se correlaciona tanto con M. tuberculosis- culosis crecimiento e
inmunopatología pulmonar exacerbada 110 . Sin embargo, más tarde se sugirió
que esta enfermedad grave era el resultado de un mayor reclutamiento de
neutrófilos en los animales deficientes en la proteína de autofagia 5 (ATG5) y
no de una autofagia defectuosa. 111 . Las variantes genéticas dentro de la vía de
la autofagia se han asociado con la tuberculosis en estudios de asociación de
genes candidatos 100 , 101 , pero si variantes similares controlan el riesgo de ITBL
está poco estudiado. Un estudio reciente de asociación de genes candidatos
encontró que
www.nature.com/nri
 Rev i ews

Fig. 2 | resistencia mediada por macrófagos a Tuberculosis micobacteriana. Los macrófagos pueden proporcionar resistencia a
Tuberculosis micobacteriana infección en múltiples puntos del proceso de infección, incluida la captación inicial de bacilos en fagosomas y a través de cualquiera de
los posibles destinos de estos fagosomas. Estos destinos incluyen la fagosomematuración efectiva (versus retardada) (que da como resultado la generación de
productos microbicidas, como el óxido nítrico, especies reactivas de oxígeno y catelicidina), la fusión con el lisosoma (que da como resultado la degradación del
contenido del fagosoma), el reclutamiento de factores de autofagia (que finalmente da como resultado en fusión autofagosoma-lisosoma) o escape fagosómico de
bacterias al citosol. La producción de citocinas proinflamatorias puede resultar de la ligadura del receptor tipo Toll (TLR) o del reconocimiento de señales después de
la ruptura del fagosoma, incluida la maduración de pro-IL-1 provocada por el inflamasoma. β o pro-IL-18 y reconocimiento de citosólico M. tuberculosis ADN por
GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) y el estimulador resultante de genes de interferón (STING) dependiente del factor regulador de interferón 3 (IRF3) transcripcional
impulsado

respuesta. Vitamina D 3 transcripción dependiente del receptor (VDR), que requiere la activación previa de vitamina D para
1 α, 25 (OH) 2 re 3 a través de TLR o IFN γ eventos de señalización, da como resultado la expresión de catelicidina. Evidencia genética y celular
existe para un papel para el regulador TLR negativo Toll-interacting protein (TOLLIP), el factor de autofagia similar a Unc51
quinasa 1 (ULK1) e histonas desacetilasas (HDAC; que son reguladores transcripcionales maestros) en resistencia. AIM2, inmelanoma 2 ausente; cGAMP,
GMP-AMP cíclico; ESAT6, diana antigénica secretora temprana de 6 kDa; mTOR, diana mecanicista de la rapamicina; MYD88, proteína de respuesta primaria de
diferenciación mieloide MYD88; NF- κ B, factor nuclear κ SEGUNDO; 3 que contiene el dominio NLRP3, NOD, LRR y pirina; TBK1, quinasa 1 de unión a TANK; TF,
factores de transcripción;
TNF, factor de necrosis tumoral.

Reseñas de la naturaleza | Inmunología

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Rev i ews
dos polimorfismos en ULK1, que codifica un componente de un complejo
proteico ascendente que transduce señales a efectores centrales de
autofagia, se asociaron con LTBI en contactos asiáticos de casos índice 62 . Después
que la producción de IFNγ es esencial en otros modelos de ratón 123 . Además, los
del ajuste de los factores de riesgo clínicos de ITBL, cada uno de estos ULK1
Se estimó que los alelos menores confieren una reducción del 80% en el riesgo de
ITBL. Este resultado puede deberse a una mejora en la autofagia selectiva,
disminución M. tuberculosis replicación o aumento de la secreción de TNF en
respuesta a ligandos de TLR, como se sugiere a partir de estudios mecanicistas
que utilizan células deficientes en ULK1 62 .
Expresión génica de monocitos e histona desacetilasa
caminos. Una hipótesis para explicar la resistencia a
M. tuberculosis infección en el estudio de Uganda 12 es que después de la
infección, los perfiles de expresión de los monocitos sanguíneos de
individuos con LTBI y resistentes son distintos. En un estudio comparativo
de perfiles transcripcionales, los monocitos de cada grupo clínico se
infectaron ex
M. tuberculosis 112 , y los datos de microarrays se analizaron con Gene Set
Enrichment Analysis (GSEA) 113 para identificar las vías del huésped que están
asociadas con cada fenotipo clínico (resistencia y LTBI) de acuerdo con
conjuntos de genes seleccionados de bases de datos transcripcionales. El
conjunto de genes que se asoció más significativamente con el grupo de
resistencia fue de un estudio anterior de células estimuladas con butirato de
sodio 114 . El butirato de sodio es un ácido graso de cadena corta que inhibe las
histonas desacetilasas (HDAC), que modifican la cromatina y regulan la
función celular, incluidas las vías de señalización. 115 , 116 . Curiosamente, butirato
de fenilo, un inhibidor de HDAC de clase I que se sabe que actúa en sinergia
con la vitamina D para inducir la producción de CAMP e inhibir M.
tuberculosis crecimiento en macrófagos 117 ,
ha sido probado como una posible terapia dirigida al huésped para
tuberculosis pulmonar 118 . Vitamina D activada (1α, 25 (OH) 2 re 3)
se une a la vitamina D 3 receptor (VDR), que se transloca al
núcleo para inducir la expresión de CAMP
e impulsar otros procesos del huésped, incluida la autofagia y la fusión
autofagosoma-lisosoma 80 . CAMP tiene actividad antimicrobiana directa
contra M. tuberculosis en el compartimento fagosómico 80 . Juntos, estos
datos sugieren que los monocitos de resistentes e individuos con LTBI
responden de manera diferente a ex vivo M. tuberculosis
infección. Dirigirse a las HDAC con inhibidores podría proporcionar una
nueva opción terapéutica para M. tuberculosis
infecciones; sin embargo, se desconocen los mecanismos específicos por los
cuales las vías dependientes de HDAC se alteran en los resistentes, y si están
involucrados mecanismos epigenéticos o "inmunidad entrenada".
Resistencia mediada por células T
Varias líneas de evidencia de estudios humanos y modelos de desafío en
animales subrayan la importancia de las células T en el control M.
tuberculosis infección 119 - 121 . Las personas infectadas por el VIH con
recuentos bajos de células T CD4 + tienen un mayor riesgo de progresar de
LTBI a TB. Además, los pacientes con MSMD tienen defectos en la vía
IL12-IFNγ y una mayor susceptibilidad a infecciones micobacterianas
diseminadas. 55 . Además, los modelos de ratón de aguda
M. tuberculosis Infección han demostrado la importancia de la producción de
IFNγ en el control de la replicación y supervivencia bacterianas. 122 . Sin
embargo, la fuente de IFNγ permanece
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
controvertido, ya que su producción por células T CD4 + puede ser prescindible
para el control de M. tuberculosis infección en algunos modelos de ratón 14 - dieciséis , Considerando
linfocitos T CD4 + productores de IFNγ no han surgido como un correlato
inmunológico de protección frente a infecciones en humanos, lo que sugiere que
este perfil es importante pero no suficiente para la protección frente a infecciones. M.
tuberculosis infección 124 , 125 . En individuos duales con LTBI, las células T αβ
restringidas por MHC reconocen un amplio repertorio de MHC clase I restringido y
MHC clase II restringido M. tuberculosis péptidos y ejemplifican un
T clásica H 1 respuesta celular. Implícito en su definición, los resistentes carecen de
reactividad en la prueba de piel PPD o secreción de
IFNγ por las células T después de la estimulación con antígeno, aunque,
hipotéticamente, estos individuos podrían tener respuestas de células T
independientes de IFNγ que median la resistencia a
M. tuberculosis o su autorización.
IFN γ- Respuestas de células T independientes. IFNγindependiente
Se han descrito respuestas de células T a antígenos micobacterianos ( HIGO. 3
). Por ejemplo, los pacientes camboyanos con TB pulmonar que
permanecieron anérgicos a PPD después de completar el tratamiento
mostraron respuestas de células T específicas del antígeno de la tuberculina
in vitro que se caracterizaron por la producción de IL10 en lugar de IFNγ. 126 , 127
. IL10, que es conocida por su papel antiinflamatorio inmitigat
ing T H 1 respuesta celular para minimizar los efectos potencialmente nocivos del
TNF y el IFNγ, está principalmente implicado en
la respuesta inmune a la TB, y no existe evidencia de un papel protector de
IL10 en las primeras etapas de M. tuberculosis- losis infección 128 . Sin
embargo, un estudio de genotipado en Ghana encontró que los individuos
con IL10 El haplotipo del promotor con la asociación más alta con niveles
circulantes bajos de IL10 tenían más probabilidades de tener TB o ser PPD
positivo que PPD negativo. 129 . Queda por determinar si los niveles altos de
IL10 en estos individuos confieren realmente resistencia a la infección, en
oposición a la anergía específica de PPD en presencia de LTBI.
Subconjuntos adicionales de células T CD4 +, incluida la T H 17 células,
podrían contribuir al fenotipo resistente a través de
Mecanismos independientes de IFNγ. En ratones, la produc
ción de IL17A, uno de varios T H 17 citocinas relacionadas, recluta
neutrófilos y otras células inflamatorias para
el pulmón y participa en la maduración del granuloma 130 .
Transferencia adoptiva de T específico de BCG H 17 células recolectadas de
ratones inmunizados deficientes en IFNγ en
Los ratones deficientes en la proteína activadora de recombinación (RAG) del
receptor V (D) J dieron a estos ratones receptores una ventaja de supervivencia
cuando se los desafió con M. tuberculosis,
que era comparable a lo visto con la transferencia de
T H 1 células de ratones competentes con IFNγ 131 . Este IFNγ
protección parcial independiente proporcionada por T H 17 células contra M.
tuberculosis También se vio en otro adoptivo
modelo de transferencia 132 . A diferencia de IL10, no se sabe que IL17
interfiera directamente con la producción de IFNγ, y si
estos T independientes de IFNγ H Se desconocen 17 actividades relevantes
para el fenotipo resistente. Sin embargo, tomado
En conjunto, estos ejemplos ilustran que a pesar de tener respuestas negativas
persistentes en las pruebas de reactividad cutánea con PPD y los IGRA, es
posible que los resistentes tengan otras respuestas de células T restringidas por
MHC de clase I o MHC de clase II específicas de micobacterias.
www.nature.com/nri
 Rev i ews

γδ

γδ

Fig. 3 | T resistencia mediada por células a Tuberculosis micobacteriana. Después de la fagocitosis de Tuberculosis micobacteriana por
macrófagos y células dendríticas (no se muestran), se estimulan diversas respuestas de células T, incluidas respuestas convencionales restringidas por MHC (células T específicas de péptido)

y respuestas independientes de MHC ( γδ Linfocitos T, que detectan metabolitos de prenilo fosforilados (también conocidos como fosfoantígenos), linfocitos T restringidos para CD1 (específicos

de lípidos) y linfocitos T restringidos por proteínas genéticas relacionadas con MHC de clase I (MR1) (también conocidas como células T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT)); MR1

presenta moléculas pequeñas,

como la vitamina B 2 derivados. Producción de IFN γ por las células T CD4 + es un sello distintivo de la respuesta de las células T en individuos con

latente M. tuberculosis infección (LTBI), mientras que, por definición, los 'resistentes' carecen de este IFN γ respuesta. Diferencias cualitativas en

Las respuestas de las células T entre resistentes e individuos con LTBI conducen a la producción de diferentes tipos de activación de macrófagos.

citocinas y quimiocinas, lo que resulta en la eliminación de M. tuberculosis por resistencia o persistencia de M. tuberculosis
en individuos con LTBI. BTN3A1, subfamilia 3 miembro A1 de butirofilina; NTM, micobacterias no tuberculosas; TCR, receptor de células T; TLR, receptor tipo
Toll.

Respuestas de células T no convencionales. Además de myco estudio transversal de adolescentes sudafricanos con o sin ITBL, hubo bajas
antígenos proteicos bacterianos, las células T también reconocen antígenos correlaciones entre los donantes entre las respuestas de las células T a los
micobacterianos no proteicos ( HIGO. 3 ). Por ejemplo, las células T son activadas antígenos de proteínas y lípidos 135 ,
por lípidos de la pared celular de las micobacterias que se unen a las proteínas lo que indica que las respuestas de las células T a los antígenos lipídicos no son

CD1, que son homólogas a las moléculas del MHC de clase I pero que no son redundantes con las respuestas a los antígenos proteicos y que las respuestas a

funcionalmente polimórficas. 40 , 133 , 134 . El humano CD1 el locus codifica cuatro los diferentes antígenos podrían ser complementarias. La inmunidad a los

proteínas (CD1A-CD1D) que están localizadas en la superficie celular y antígenos lipídicos podría estar preparada por la exposición en la vida temprana a

presentan antígenos lipídicos a las células T. en un micobacterias no tuberculosas, lo que podría facilitar la eliminación de M.

tuberculosis

Reseñas de la naturaleza | Inmunología

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Rev i ews

después de la infección, limitando así el inicio de respuestas de células T de LTBI en personas que no pueden producir IFNγ en respuesta a M.
específicas de péptido que son principalmente responsables de producir un tuberculosis antígenos.
resultado positivo en la prueba cutánea de PPD. Además, las células T específicas

de lípidos también podrían cebarse mediante vacunación con BCG. Resistencia mediada por células B

Funcionalmente, células T específicas
para los lípidos micobacterianos se ha demostrado que tienen una T H 1
perfil productor de citocinas ex vivo, lo que
papel en la limpieza de M. tuberculosis células infectadas 136 .
La molécula presentadora de antígeno de la proteína genética relacionada con
la clase MHC (MR1) presenta moléculas pequeñas en lugar de péptidos o lípidos a
las células T 137 y es importante para el desarrollo de células T invariantes asociadas
a la mucosa (MAIT) 138 - 140 . Las células MAIT pueden matar M. tuberculosis células
infectadas en una forma dependiente de MR1 41 , y Mr1 los ratones knockout tienen
una mayor carga pulmonar de M. bovis BCG que los ratones de tipo salvaje 141 . Además,Ag85 se correlacionaban con la protección contra la tuberculosis. 156 . Además, el
Los anticuerpos son poderosos mediadores de la inmunidad protectora frente a
muchas enfermedades infecciosas y estimular su producción es el objetivo de
las estrategias de vacunación. 147 , 148 .
En M. tuberculosis infección y enfermedad, sin embargo, el papel de la inmunidad
humoral es probablemente complejo y no está claro 149 , 150 . La transferencia pasiva
de anticuerpos no ha conferido protección de manera consistente 151 - 154 , y los
individuos deficientes en inmunoglobulina G (IgG) no exhiben un control reducido
de las infecciones bacterianas 155 . Por el contrario, un análisis post hoc del ensayo
de la vacuna MVA85A encontró que los títulos elevados de IgG específica de

en estudios de asociación de genes candidatos, MR1 y CD1 los polimorfismos se agotamiento de las células B en un modelo de primates no humanos de M.
asociaron con la susceptibilidad a la tuberculosis 142 , 143 . Finalmente, las células T γδ tuberculosis
son un linaje de células T que expresan un receptor heterodimérico de células T y

son activadas por metabolitos de prenilo fosforilados. 144 , 145 . Las células T Vγ9Vδ2
son activadas por células infectadas con BCG y pueden lisar las células diana
infectadas con BCG 146 .
Por tanto, en individuos con PPD negativo, las poblaciones de células T
específicas de CD1, de MR1 y γδ podrían proporcionar inmunidad celular
la infección resultó en un aumento de la carga bacteriana lesional 157 . Además,
en pacientes con TB activa, la función de las células B es inicialmente anormal
pero vuelve a la normalidad después de un tratamiento exitoso. 158 , 159 . Estas
observaciones destacan el papel inmunorregulador de las células B en el
control
M. tuberculosis infecciones, que se extienden más allá de sus funciones efectoras
directas mediadas por anticuerpos ( HIGO. 4 ).

contra M. tuberculosis que es independiente de la producción de IFNγ por

las células T CD4 + específicas de PPD que define la LTBI. Se requieren Anticuerpos y Mycobacterium tuber-
más estudios para determinar si estas otras poblaciones de células T Infección por culosis. Los anticuerpos, las células plasmáticas y las células
protegen contra M. tuberculosis infección en resistentes o, alternativamente, inmunitarias innatas que responden a los anticuerpos que expresan los receptores

si estas células T previenen la progresión de fragmentos cristalizables (Fc) son abundantes en

M. tuberculosis granulomas 160 , 161 , indicando que estos

Fig. 4 | Resistencia mediada por anticuerpos a Tuberculosis micobacteriana. Más allá de su papel en la eliminación de patógenos,
Los anticuerpos también dirigen la destrucción rápida de las células infectadas mediante el reclutamiento de células inmunes innatas (como los fagocitos) que expresan los
receptores de fragmentos cristalizables (Fc). Dos modificaciones del dominio Fc de un anticuerpo controlan su afinidad por los receptores Fc, a saber, cambios en la subclase o
isotipo del anticuerpo y su glicosilación. Fab, de unión a antígeno
fragmento; NKcell, célula asesina natural; ROS, especies reactivas de oxígeno.

www.nature.com/nri

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.

Las células inmunitarias innatas se reclutan activamente y podrían contribuir
potencialmente a la actividad antimicrobiana. 162 , 163 .
Se observaron distintos perfiles efectores de Fc en individuos con ITBL en
comparación con aquellos con enfermedad activa. Los individuos con LTBI
tenían una funcionalidad de anticuerpos mejorada que estaba relacionada con
una unión elevada al receptor IIIA de la región Fc de inmunoglobulinaγ de baja
afinidad (FcγR3A) 164 , que es altamente expresada por células asesinas naturales,
neutrófilos, macrófagos maduros y células dendríticas 163 . Además, estos
anticuerpos no solo mejoraron la actividad de las células inmunitarias innatas,
sino que también contribuyeron a la restricción de la supervivencia intracelular
de M. tuberculosis en macrófagos primarios previamente infectados.
Curiosamente, esta actividad funcional diferencial no estaba relacionada con la
selección de subclase alterada, sino que estaba relacionada con cambios
sustanciales en la glicosilación de anticuerpos entre los
M. tuberculosis individuos infectados 164 .
Anticuerpos y fenotipo resistente. No está claro
si los anticuerpos contribuyen al fenotipo resistente, pero es plausible que en
el momento de repetidas M. tuberculosis- losis exposición a que los
anticuerpos preexistentes podrían dirigir la actividad antimicrobiana de los
macrófagos, neutrófilos o células dendríticas para eliminar las bacterias de
manera más eficaz. Aunque los estudios in vitro indican un papel limitado para
la prevención opsonofagocítica mediada por anticuerpos de la infección por
macrófagos M. tuberculosis, La adición de IgG combinada derivada de
individuos con LTBI a macrófagos primarios de donantes sanos previamente
infectados puede impulsar la eliminación bacteriana mediante un proceso que
probablemente implica la activación del inflamasoma. 164 . Estos resultados
sugieren que, además de su papel menor en la limitación de la infección inicial
a través de la opsonización, los anticuerpos "curan" los macrófagos infectados
si están presentes en el momento y lugar adecuados. Aunque la mayoría de
los macrófagos de donantes sanos restringieron M. tuberculosis supervivencia
en presencia de IgG agrupada de individuos con ITBL 164 ,
el nivel de restricción varió según el donante de macrófagos, lo que
sugiere que la muerte mediada por anticuerpos de
M. tuberculosis también depende de factores que son intrínsecos a las células
inmunitarias innatas.
Por lo tanto, se desconoce si existe inmunidad humoral natural o
madurada por afinidad entre los resistentes, pero la inmunidad humoral
podría proporcionar un eje inmunológico novedoso y emocionante que
vincula las respuestas inmunitarias adaptativas e innatas para atacar y
erradicar M. tuberculosis
después de la exposición y justifica una mayor exploración.
Conclusiones y perspectivas
Históricamente, se han logrado avances importantes en el tratamiento de
enfermedades infecciosas mediante el estudio de los mecanismos de
resistencia en lugar de la susceptibilidad a las infecciones. El ejemplo histórico
más notable es la observación de que las lecheras expuestas a la viruela
vacuna eran resistentes a la viruela. 165 . Un ejemplo más contemporáneo es la
resistencia al VIH de individuos con una variante de CCR5, CCR5Δ32
(ReFS 166 , 167 ). Ambas observaciones llevaron a intervenciones terapéuticas
transformadoras: la vacuna contra la viruela y los inhibidores de CCR5,
respectivamente. 168 .
Durante gran parte del siglo pasado, muchos investigadores han
postulado que algunos individuos son naturalmente resistentes a M.
tuberculosis infección en la cara de
Reseñas de la naturaleza | Inmunología
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
Rev i ews
exposición intensa. Sin embargo, varios desafíos han impedido dilucidar los
posibles mecanismos de resistencia, incluidas las limitaciones del uso de una
prueba inmunológica indirecta para definir el fenotipo de resistencia y la
necesidad de incorporar medidas de la intensidad de la exposición en los
diseños de los estudios. A pesar de esto, la evidencia epidemiológica
contemporánea apoya la existencia de resistentes. El análisis de asociación del
genoma de datos de estudios independientes ha identificado loci que están
asociados con la resistencia a M. tuberculosis infección. La elu cidación de los
mecanismos inmunológicos y genéticos del fenotipo de resistencia se
encuentra en una etapa temprana, pero estos estudios pueden revelar
respuestas protectoras heterogéneas que son relevantes para diferentes tipos
de resistencia. Por ejemplo, vías dependientes de macrófagos que previenen la
captación bacteriana o eliminan rápidamente M. tuberculosis antes del
desarrollo de una respuesta inmune adaptativa, se definen los resistentes
innatos. Alternativamente, los resistentes adaptativos son individuos en los que
las funciones efectoras de las células T y B eliminan o restringen M. tuberculosis
infecciones, ya sea independientemente de la producción de IFNγ o mediante
el cebado por antígenos no proteicos. Se requieren más estudios para aclarar
si los resistentes adaptativos tienen mayor resistencia a la progresión a la TB
activa que los individuos con LTBI definida tradicionalmente; sin embargo,
estos estudios podrían identificar nuevas correlaciones de protección
inmunológica o ayudar a los esfuerzos pronósticos actuales para estratificar a
las personas que tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad. 4 , 5 .
De cara al futuro, se necesitarán enfoques de investigación integrados que
utilicen herramientas epidemiológicas, genéticas e inmunológicas avanzadas para
analizar los mecanismos de resistencia. En estudios futuros, las características de
una resistencia óptimamente definida deben incorporar varias variables descritas
en
Caja 1, incluyendo, en primer lugar, índices de exposición (tanto de intensidad como
de duración) utilizando, como mínimo, una puntuación de riesgo epidemiológica
validada 12 , 13 ; segundo, el uso tanto de la prueba de reactividad cutánea PPD como
del IGRA para evitar el sesgo de clasificación errónea resultante de pruebas
inmunológicas discordantes; y tercero, muestreo longitudinal para pruebas de LTBI
en serie.
Las puntuaciones de riesgo epidemiológico deben incluir una
evaluación de la naturaleza del contacto entre el caso o los casos
índice y el individuo expuesto (es decir, si el caso índice es el
cuidador principal y la frecuencia y proximidad del contacto) y alguna
evaluación de la infectividad del paciente. ambiente de exposición
(por ejemplo, si el caso índice está tosiendo, si su esputo es frotis
positivo para M. tuberculosis y si hay múltiples casos índice dentro
de un hogar o entorno laboral). Aunque aún no está listo para la
implementación práctica, evaluaciones más avanzadas del riesgo
infeccioso, como el muestreo ambiental aerobiológico donde el
riesgo de transmisión se ha correlacionado con el grado de
ventilación y con el número de bacterias viables muestreadas de los
aerosoles para la tos, podrían incorporarse en estudios futuros. 37 , 169 , 170
.
Incluso en áreas de alta endemicidad de TB, existe cierto nivel de
discordancia entre los resultados de las pruebas de reactividad cutánea PPD y
los IGRA. 171 . En consecuencia, los individuos con resultados discordantes en la
prueba de reactividad cutánea PPD y el IGRA no se clasifican como
resistentes, aunque es importante retener muestras clínicas de estos
individuos para facilitar los estudios para comprender mejor el mecanismo
Rev i ews

base de esta discordancia. Como la categoría de resistencia puede abarcar
múltiples fenotipos biológicos, en esta etapa temprana de su caracterización,
favorecemos criterios más estrictos para evitar una clasificación errónea, lo que
justifica el mayor gasto y la complejidad logística de implementar múltiples
modalidades de prueba (pruebas de reactividad cutánea PPD e IGRA) y
pruebas en serie. El muestreo longitudinal debe incluir, como mínimo, múltiples
pruebas de diagnóstico de LTBI en el año posterior a la exposición inicial, ya
que la mayoría, pero no todas las conversiones, ocurren en los primeros 3
meses posteriores a la exposición. 36 . En circunstancias en las que los
resistentes permanecen en regiones de alta M. tuberculosis transmisión, las
pruebas de seguimiento pueden estar justificadas para garantizar que se
detecten nuevas conversiones debidas a exposiciones comunitarias.
Los avances de la última década han transformado los métodos y
plataformas genéticos, que ahora incluyen la detección asequible y estandarizada
de polimorfismos en todo el genoma. Estas herramientas proporcionan una
evaluación de polimorfismos que se anotan en bases de datos públicas. La
secuenciación del genoma completo también es más asequible y se puede utilizar
para examinar a los resistentes en busca de polimorfismos no identificados que no
están anotados en bases de datos públicas. Para abordar las limitaciones en la
Los nuevos avances en el trabajo con células madre (por ejemplo, células
madre pluripotentes inducidas derivadas de células mononucleares de sangre
periférica) han hecho posible la creación de líneas celulares permanentes de
individuos, que pueden diferenciarse en diferentes tipos de células que son
más relevantes para el estudio. M. tuberculosis patogenia (por ejemplo,
macrófagos alveolares). Finalmente, si M. tuberculosis
Se dispone de cultivos de casos índice, comparaciones de tipo de cepa,
fenotipo de host (resistivo versus TLBI versus TB)
y el genotipo del huésped, así como la determinación de si los eventos de
transmisión son simpátricos o alopátricos 172 ,
son emocionantes vías de investigación.
La integración de una tipificación epidemiológica rigurosa con estudios
mecanicistas que investigan las vías inmunitarias globales en los macrófagos,
las células T y las células B, y cómo estas vías pueden diferir entre los
resistentes y los individuos con LTBI, debería proporcionar más información
biológica sobre los mecanismos de eliminación temprana o prevención de la
infección por M. tuberculosis. Estos posibles mecanismos biológicos deberían
proporcionar dianas para medicamentos y vacunas que podrían mejorar
funciones inmunitarias específicas y mejorar las opciones terapéuticas para
tratar la tuberculosis.

disponibilidad de muestras de pacientes,

Publicado en línea xx xx xxxx

1. Dye, C., Scheele, S., Dolin, P., Pathania, V. y Raviglione, MC
Declaración de consenso. Carga mundial de tuberculosis: incidencia,
prevalencia y mortalidad estimadas por país. Proyecto de vigilancia y
seguimiento mundial de la OMS. JAMA 282, 677–686 (1999). Houben,
RM & Dodd, PJ La carga global de la infección tuberculosa latente:
2. una reestimación utilizando modelos matemáticos. PLoS Med. 13, e100215217.
(2016).
3. Organización Mundial de la Salud. Informe mundial sobre la tuberculosis
2017. ( OMS, 2017).
4. Thompson, EG y col. Las firmas de ARN de la sangre del huésped predicen el
resultado del tratamiento de la tuberculosis.
Tuberculosis 107, 48–58 (2017).
5. Zak, DE y col. Una firma de ARN en sangre para el riesgo de enfermedad de
tuberculosis: un estudio de cohorte prospectivo.
Lanceta 387, 2312–2322 (2016).
6. Esmail, H. et al. Caracterización de la tuberculosis progresiva
asociada al VIH mediante emisión de positrones de 2-desoxi-2- [18F]
fluoroD-glucosa y tomografía computarizada. Nat. Medicina. 22, 1090–1093
(2016). Barry, CE 3rd y col. El espectro de la tuberculosis latente:
7. repensar la biología y las estrategias de intervención. Nat. Rev.
Microbiol. 7, 845–855 (2009).
8. Pai, M. y Behr, M. Latent Tuberculosis micobacteriana ensayos de
infección y liberación de interferón gamma. Microbiol. Spectr. https://doi.org/10.1128/
microbiolspec .TBTB2-0023-2016 (2016).
9. Mendel, F. Die von Pirquet'sche Hautreaktion und die intravenöse
Tuberkulinbehandlung. Medicina. Klin. 4,
402–404 (1908).
10. Seibert, FB Historia del desarrollo de la tuberculina derivada de
proteína purificada. A.m. Rev. Tuberc 44, 1-8 (1941).
11. Yang, H., Kruh-Garcia, NA & Dobos, KM Derivados proteicos
purificados de la tuberculina: pasado, presente y futuro. FEMS
Immunol. Medicina. Microbiol. 66, 273–280 (2012).
12. Ma, N. y col. Características clínicas y epidemiológicas de los individuos
resistentes a M. tuberculosis infección en un estudio longitudinal de TB sobre
contactos domiciliarios en Kampala.
BMC Infect. Dis. 14, 352 (2014).
13. Mandalakas, AM y col. La exposición a la tuberculosis bien cuantificada es
una medida sustituta fiable de la infección por tuberculosis. En t. J. Tuberc
Lung Dis. dieciséis,
1033–1039 (2012).
14. Cowley, SC & Elkins, KL CD4 + T células median el control
independiente de IFN-gamma de Tuberculosis micobacteriana infección
tanto in vitro como in vivo.
J. Immunol. 171, 4689–4699 (2003).
15. Sakai, S. et al. El IFN-gamma derivado de células T CD4 juega un
papel mínimo en el control de la Tuberculosis micobacteriana infección
y debe reprimirse activamente
por PD-1 para prevenir enfermedades letales. PLoS Pathog. 12,
e1005667 (2016).
dieciséis.Smith, CM y col. La susceptibilidad a la tuberculosis y la protección de la vacuna
están controladas de forma independiente por el genotipo del huésped. mBio 7, e01516
(2016).
Houk, VN, Baker, JH, Sorensen, K. & Kent, DC La epidemiología de la
infección por tuberculosis en un ambiente cerrado. Arco. Reinar.
Salud dieciséis, 26–35 (1968).
18. Morrison, J., Pai, M. & Hopewell, PC La tuberculosis y la infección
tuberculosa latente en contactos cercanos de personas con
tuberculosis pulmonar en países de ingresos bajos y medios: una
revisión sistemática y un metanálisis. Lancet Infect. Dis. 8, 359–368
(2008).
Esta es una revisión sistemática y metanálisis de estudios de casos y
contactos históricos y contemporáneos que encuentra que el 51,4% de las
personas con un contacto doméstico con TB tienen ITBL, aunque existe una
heterogeneidad sustancial del estudio que probablemente refleja diferentes
intensidades de exposición entre los estudios y / o participantes.
19. Amberson, JB & Riggins, H. Tuberculosis entre estudiantes de enfermería: un
estudio de cinco años en el hospital Bellevue.
Ana. Interno. Medicina. 10, 156-165 (1936).
20. Daniels, M. Infección tuberculosa primaria en enfermeras:
manifestaciones y pronóstico. Lanceta 244, 201-204 (1944).
21. Aziz, A., Ishaq, M. & Akhwand, R. Riesgo de infección de pacientes con
tuberculosis con esputo positivo en sus contactos familiares con y sin
quimioterapia. J. Pak. Medicina. Assoc. 35, 249-252 (1985).
22. Devadatta, S. et al. Tasa de ataque de tuberculosis en un período de 5 años
entre contactos familiares cercanos de pacientes tuberculosos en
tratamiento domiciliario con isoniazida más PAS o isoniazida sola. Toro.
Órgano Mundial de la Salud. 42, 337–351 (1970).
23. Lemos, AC, Matos, ED, Pedral-Sampaio, DB & Netto, EM Riesgo
de tuberculosis entre contactos domiciliarios en Salvador, Bahia. Braz.
J. Infect. Dis. 8,
424–430 (2004).
24. Hill, PC y col. Evaluación longitudinal de una prueba
ELISPOT para Tuberculosis micobacteriana
infección. PLoS Med. 4, e192 (2007). Aguilar, D. et al. Tuberculosis
25. micobacteriana las cepas con el genotipo Beijing demuestran
variabilidad en la virulencia asociada con la transmisión. Tuberculosis
90, 319-325 (2010).
26. Parwati, I., van Crevel, R. & van Soolingen, D. Posibles mecanismos
subyacentes para el surgimiento exitoso de la Tuberculosis
micobacteriana Cepas de genotipo de Beijing. Lancet Infect. Dis. 10, 103-111
(2010). Merker, M. y col. Historia evolutiva y difusión global de la Tuberculosis
27. micobacteriana Linaje de Beijing. Nat. Gineta. 47, 242–249 (2015).
39.
28. Cementerio, GJ et al. Un ensayo de terapia preventiva masiva con isoniazida
para el control de la tuberculosis. N. Engl.
J. Med. 370, 301–310 (2014).
29. Cowie, RL Quimioprofilaxis de ciclo corto con rifampicina, isoniazida y
pirazinamida para la tuberculosis evaluada en mineros de oro con
silicosis crónica: un ensayo doble ciego controlado con placebo. Tuber
Lung Dis.
77, 239–243 (1996).
30. Vynnycky, E. et al. Control de la tuberculosis en las minas de oro de
Sudáfrica: modelo matemático de un ensayo de terapia preventiva con
isoniazida en toda la comunidad.
A.m. J. Epidemiol. 181, 619–632 (2015). Hanifa, Y. et al.
31. Prevalencia de la infección tuberculosa latente entre los mineros
de oro en Sudáfrica.
En t. J. Tuberc Lung Dis. 13, 39–46 (2009). Wallis, RS Modelos
32. matemáticos de reactivación y recaída de la tuberculosis. Frente.
Microbiol. 7, 669 (2016).
Este estudio presenta un modelo de Markov que utiliza estimaciones
publicadas del riesgo anual de adquirir M. tuberculosis infección para
estimar la probabilidad de que una induración de 0 mm en la prueba de
reactividad cutánea con PPD indique una verdadera resistencia y encuentra
que este valor es del 22% en los no mineros sudafricanos y del 93% en los
mineros de oro.
33. Organización Mundial de la Salud. Informe mundial sobre tuberculosis
2015, 20a ed. OMS http://apps.who.int/iris/ handle /
10665/191102 (2015).
34. Whalen, CC y col. Tasa de ataque secundario de
tuberculosis en hogares urbanos en Kampala, Uganda. Más
uno 6, e16137 (2011).
35. Stein, CM, Hall, NB, Malone, LL & Mupere, E. El diseño del estudio de
contactos domésticos para estudios epidemiológicos genéticos de
enfermedades infecciosas.
Frente. Gineta. 4, 61 (2013).
36. Stein, CM y col. Resistencia y susceptibilidad a la infección y
enfermedad por Mycobacterium Tuberculosis en hogares con
tuberculosis en Kampala, Uganda.
A.m. J. Epidemiol. https://doi.org/10.1093/aje/kwx380
(2018).
Este estudio de 872 hogares que contienen personas con TB en
Uganda monitorea a estas personas para ≥ 2 años y encuentra que
~ 10% de los contactos domésticos son resistentes.
37. Andrews, JR, Morrow, C. & Wood, R. Modelando el papel del transporte
público en el mantenimiento de la transmisión de la tuberculosis en
Sudáfrica. A.m. J. Epidemiol. 177,
556–561 (2013).
38. Classen, CN y col. Impacto de las interacciones sociales en la
comunidad sobre la transmisión de la tuberculosis en una zona de alta
incidencia. Tórax 54, 136-140 (1999).
Verver, S. et al. Proporción de transmisión de tuberculosis
que tiene lugar en hogares de un

www.nature.com/nri

© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.

Zona de alta incidencia. Lanceta 363, 212-214 (2004).
40. Beckman, EM y col. Reconocimiento de un antígeno lipídico por células T alfa
beta + restringidas a CD1. Naturaleza 372,
691–694 (1994).
41. Gold, MC y col. Las células T invariantes asociadas a la mucosa humana detectan
células infectadas por bacterias. PLoS Biol. 8,
e1000407 (2010).
42. Tanaka, Y. et al. Antígenos no peptídicos naturales y sintéticos
reconocidos por células T gamma delta humanas.
Naturaleza 375, 155-158 (1995).
43. Matos, DS y col. La producción diferencial de interferón-gamma
caracteriza las respuestas de citocinas a Leishmania y Mycobacterium
leprae antígenos en la leishmaniasis mucocutánea concomitante y la
lepra lepromatosa. Clin. Infectar. Dis. 40, e5-12 (2005). Heimbeck, J.
Incidencia de tuberculosis en mujeres adultas jóvenes, con especial
44. referencia al empleo.
Br. J. Tuberc. 32, 154-166 (1938).
45. Israel, HL, Hetherington, HW & Ord, JG Un estudio de la tuberculosis
entre estudiantes de enfermería. JAMA 117,
839–844 (1941).
46. Menzies, D. Interpretación de pruebas de tuberculina repetidas.
Impulso, conversión y reversión.
A.m. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 15-21 (1999). Chaussé, P.
47. Nouvelles recherches sur la contagion de la tuberculose par l'air
expiré pendant la toux.
Ana. Inst. Pasteur 30, 613–641 (1916). Lange, B. Die
48. Epidemiologie der Tuberkulose.
Zentralblatt für bakteriologie, parasitenkunde und
infektionskrankheiten 127, 25–46 (1933).
49. Dean, M. y col. Restricción genética de la infección por VIH-1 y progresión
a SIDA por un alelo de deleción del gen estructural CKR5. estudio de
crecimiento y desarrollo de hemofilia, estudio de cohorte multicéntrico de
SIDA, estudio de cohorte de hemofilia multicéntrico, cohorte de la ciudad de
San Francisco, estudio ALIVE. Ciencias 273, 1856–1862 (1996).
50. Lindesmith, L. et al. Susceptibilidad y resistencia humanas a la infección
por el virus de Norwalk. Nat. Medicina. 9,
548–553 (2003).
51. Lindesmith, LC y col. Mecanismos de persistencia del norovirus GII.4 en
poblaciones humanas. PLoS Med. 5, e31 (2008).
52. Miller, LH, Mason, SJ, Clyde, DF y McGinniss, MH El
factor de resistencia a
Plasmodium vivax en negros. El genotipo del grupo sanguíneo Duffy,
FyFy. N. Engl. J. Med. 295, 302-304 (1976).
53. Comstock, GW Tuberculosis en gemelos: un nuevo análisis de la encuesta
Prophit. A.m. Rev. Respir. Dis. 117,
621–624 (1978).
54. Kallmann, F. & Reisner, D. Estudios de gemelos sobre la importancia de los
factores genéticos en la tuberculosis. A.m. Rev. Tuberc. 47, 549–574 (1943).
55. Casanova, J.-L. & Abel, L. Disección genética de la inmunidad a
las micobacterias: el modelo humano.
Annu. Rev. Immunol. 20, 581–620 (2002).
56. Hill, AV Aspectos de la susceptibilidad genética a las enfermedades
infecciosas humanas. Annu. Rev. Genet. 40, 469–486 (2006).
57. Stein, CM y col. Exploración del genoma de M. tuberculosis
infección y enfermedad en los ugandeses. Más uno 3,
e4094 (2008).
En este estudio, una exploración del genoma identifica dos loci
(cromosoma 2q21–22q24 y cromosoma 5p13–15q22) que están
vinculados al fenotipo resistente; este último locus se superpone con
una región que se asoció con la intensidad de reactividad en la prueba
cutánea de PPD (es decir, induración en milímetros) en un estudio de
cohorte independiente (referencia 64).
58. Thye, T. et al. Los análisis de asociación de todo el genoma identifican
un locus de susceptibilidad a la tuberculosis en el cromosoma 18q11.2. Nat.
Gineta. 42, 739–741 (2010).
Este análisis de una gran población (11425 pacientes) de dos estudios
independientes de asociación de todo el genoma que comparan pacientes
con TB e individuos sanos identifica un SNP (en el cromosoma 18q11.2)
que está asociado con la susceptibilidad a la TB, lo que demuestra que los
loci de susceptibilidad no MHC pueden identificarse, incluso en
poblaciones con alta diversidad genética, cuando se aumenta el tamaño de
la muestra mediante la combinación de datos de múltiples estudios.
59. Azad, AK, Sadee, W. & Schlesinger, LS Polimorfismos de genes
inmunes innatos en la tuberculosis.
Infectar. Immun. 80, 3343–3359 (2012). Tosh, K. y col. Las variantes del gen
60. SP110 están asociadas con la susceptibilidad genética a la tuberculosis en
África occidental. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 103,
10364–10368 (2006).
Reseñas de la naturaleza | Inmunología
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
61. Sepulveda, RL et al. Evaluación de la reactividad a la tuberculina en
hermanos inmunizados con BCG. A.m. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 620–624
(1994). Horne, DJ y col. Variación de ULK1 humana y susceptibilidad
62. a Tuberculosis micobacteriana
infección. J. Infect. Dis. 214, 1260-1267 (2016). Shah, JA y col. Una
63. variante funcional de TOLLIP se asocia con respuestas inmunitarias
específicas de BCG y tuberculosis. A.m. J. Respir. Crit. Care Med. 196,
502–511 (2017).
Este estudio identifica un SNP en la región promotora de TOLLIP que
reduce la expresión de TOLLIP (un regulador negativo de la
señalización a través de TLR2, TLR4 e IL-1R) y encuentra que este
polimorfismo está asociado con un mayor riesgo de LTBI en
M. tuberculosis- individuos expuestos.
64. Cobat, A. et al. Dos loci controlan la reactividad de la prueba cutánea de
tuberculina en un área hiperendémica para la tuberculosis.
J. Exp. Medicina. 206, 2583-2591 (2009).
Este estudio lleva a cabo un análisis de ligamiento de todo el genoma en
sudafricanos e identifica dos loci que están asociados con un resultado
negativo en la prueba de reactividad cutánea PPD; uno de estos loci se
ha vinculado posteriormente a un SNP que está asociado con la
producción de TNF (ver referencia 65).
sesenta yCobat,
cinco. A. et al. Identificación de un locus principal, TNF1, que controla la
producción del factor de necrosis tumoral desencadenada por BCG por los
leucocitos en un área hiperendémica para la tuberculosis. Clin. Infectar. Dis. 57,
963–970 (2013).
66. Sobota, RS et al. Un locus del cromosoma 5q31.1 se asocia con la reactividad
de la prueba cutánea de tuberculina en individuos VIH positivos de regiones
hiperendémicas de tuberculosis en África oriental. PLoS Genet. 13,
e1006710 (2017).
67. von Hertzen, L., Klaukka, T., Mattila, H. y Haahtela, T.
Tuberculosis micobacteriana infección y el posterior desarrollo de
asma y enfermedades alérgicas. J. Allergy Clin. Immunol. 104, 1211-1214
(1999). 93.
68. von Mutius, E. y col. Patrones internacionales de tuberculosis y
prevalencia de síntomas de asma, rinitis y eccema. Tórax 55, 449–453
(2000).
69. Daya, M., van der Merwe, L., van Helden, PD, Moller, M. & Hoal, EG
Investigación del papel de las interacciones gen-gen en la susceptibilidad a
la tuberculosis. Más uno
10, e0123970 (2014).
70. Stein, CM y col. Genómica de la tuberculosis pulmonar humana:
de genes a vías. Curr. Gineta. Medicina. Reps. 5, 149-166
(2017).
71. Zhang, F. y col. Identificación de dos nuevos loci en IL23R y RAB32 que
influyen en la susceptibilidad a la lepra.
Nat. Gineta. 43, 1247-1251 (2011). Hussell, T. y Bell, TJ
72. Macrófagos alveolares: plasticidad en un contexto específico
de tejido. Nat. Rev. Immunol. 14, 81–93 (2014).
73. Kopf, M., Schneider, C. & Nobs, SP El desarrollo y la función de los
macrófagos y las células dendríticas residentes en los pulmones. Nat.
Immunol. dieciséis, 36–44 (2015). Torrelles, JB & Schlesinger, LS
74. Integración de fisiología pulmonar, inmunología y tuberculosis.
Trends Microbiol. 25, 688–697 (2017).
75. Liu, CH, Liu, H. & Ge, B. Inmunidad innata en la tuberculosis: defensa del
huésped versus evasión de patógenos.
Célula. Mol. Immunol. 14, 963–975 (2017). Warren, E., Teskey, G. y
76. Venketaraman, V.Mecanismos efectores de los neutrófilos dentro del
sistema inmunitario innato en respuesta a Tuberculosis micobacteriana
infección. J. Clin. Medicina. 6, 15 (2017).
77. Mortaz, E. et al. Interacción de los receptores de reconocimiento de
patrones con mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Immunol. 35, 1-10
(2015).
78. Stamm, CE, Collins, AC y Shiloh, MU Detección de
Tuberculosis micobacteriana y consecuencias tanto para el huésped como
para el bacilo. Immunol. Rdo. 264, 204–219 (2015).
79. Groschel, MI, Sayes, F., Simeone, R., Majlessi, L. & Brosch, R. Sistemas de
secreción ESX: evolución de micobacterias para contrarrestar la inmunidad
del huésped. Nat. Rev. Microbiol. 14, 677–691 (2016).
80. Fabri, M. y col. La vitamina D es necesaria para la actividad antimicrobiana
mediada por IFN-gamma en humanos.
macrófagos. Sci. Transl. Medicina. 3, 104ra102 (2011). Collins, AC y col.
81. La GMP-AMP sintasa cíclica es un sensor de ADN inmune innato para Tuberculosis
105. Singh, SB, Davis, AS, Taylor, GA y Deretic, V.
micobacteriana. Microbio huésped celular 17, 820–828 (2015).
82. Watson, RO y col. El sensor citosólico cGAS detecta
Tuberculosis micobacteriana ADN para inducir interferones de tipo I y
activar la autofagia. Microbio huésped celular
17, 811–819 (2015).
Rev i ews
83. Behar, SM, Divangahi, M. & Remold, HG Evasión de la inmunidad innata
por Tuberculosis micobacteriana: ¿Es la muerte una estrategia de salida? Nat.
Rev. Microbiol. 8,
668–674 (2010).
84. Verrall, AJ, Netea, MG, Alisjahbana, B., Hill, PC & van Crevel, R.
Despeje anticipado de Tuberculosis micobacteriana: una nueva frontera
en prevención. Inmunología
141, 506–513 (2014).
85. Arbor, NC y col. Las mutaciones de TLR4 se asocian con
hiporreactividad a endotoxinas en humanos. Nat. Gineta. 25, 187-191
(2000).
86. Hawn, TR y col. Un polimorfismo de codón de terminación TLR5 dominante
común anula la señalización de flagelina y está asociado con la
susceptibilidad a la enfermedad del legionario. J. Exp. Medicina. 198, 1563-1572
(2003). Hawn, TR y col. Un TLR1 humano común
87.
El polimorfismo regula la respuesta inmune innata a los
lipopéptidos. EUR. J. Immunol. 37, 2280–2289 (2007).
88. Hoffman, HM, Mueller, JL, Broide, DH, Wanderer, AA & Kolodner, RD La
mutación de un nuevo gen que codifica una supuesta proteína similar a la
pirina causa el síndrome autoinflamatorio por frío familiar y el síndrome de
MuckleWells. Nat. Gineta. 29, 301-305 (2001). Ma, X. y col. La
resecuenciación completa del exón revela que las variantes del receptor de
89. tipo toll contribuyen a la susceptibilidad humana a la enfermedad de la
tuberculosis. Más uno 2, e1318 (2007). Meyer, CG y col. Variante de TLR1
H305L asociada con protección contra tuberculosis pulmonar.
90.
Más uno 11, e0156046 (2016).
91. Johnson, CM y col. Vanguardia: un polimorfismo común afecta el
tráfico de la superficie celular y las respuestas funcionales de
TLR1, pero protege contra la lepra. J. Immunol. 178, 7520–7524
(2007).
92. Vélez, DR y col. Las variantes en los receptores 2 y 9 de tipo toll influyen en
la susceptibilidad a la tuberculosis pulmonar en caucásicos, afroamericanos y
africanos occidentales.
Tararear. Gineta. 127, 65–73 (2010).
Davila, S. et al. Los estudios de asociación y expresión genética
indican un papel del receptor 8 tipo toll en la tuberculosis pulmonar. PLoS
Genet. 4, e1000218 (2008).
94. Hawn, TR y col. Un polimorfismo en el dominio del receptor
Toll-interleucina 1 que contiene proteína adaptadora se asocia con
susceptibilidad a
tuberculosis. J. Infect. Dis. 194, 1127-1134 (2006). Khor, CC y col.
95. Una variante funcional Mal se asocia con la protección contra la
enfermedad neumocócica invasiva, bacteriemia, malaria y
tuberculosis.
Nat. Gineta. 39, 523–528 (2007).
96. Thuong, NT y col. Un polimorfismo en el TLR2 humano se asocia
con una mayor susceptibilidad a la meningitis tuberculosa. Genes
Immun. 8, 422–428 (2007).
97. Shah, JA y col. El TOLLIP humano regula la señalización de TLR2 y
TLR4 y sus polimorfismos están asociados con la susceptibilidad a la
tuberculosis. J. Immunol. 189,
1737-1746 (2012).
98. Shah, JA y col. La variación genética en la proteína que interactúa con
el peaje se asocia con la susceptibilidad a la lepra y la expresión
cutánea del antagonista del receptor de interleucina 1. J. Infect. Dis. 213, 1189-1197
(2016). Barreiro, LB et al. La variación del promotor en el gen CD209
99. que codifica DC-SIGN está asociada con la tuberculosis. PLoS Med. 3, e20
(2006).
100. Intemann, CD y col. Variante del gen de autofagia IRGM
- 261T contribuye a la protección contra la tuberculosis causada por Tuberculosis
micobacteriana pero no por cepas de M. africanum. PLoS Pathog. 5, e1000577
(2009).
101. Lu, Y. et al. Asociación de IRGM relacionados con la autofagia
polimorfismos con infección tuberculosa latente versus activa en
una población china. Tuberculosis 97,
47–51 (2016).
102. Tobin, DM y col. Terapias específicas del genotipo del huésped
Puede optimizar la respuesta inflamatoria a las infecciones por
micobacterias. Célula 148, 434–446 (2012).
103. Picard, C. et al. Características clínicas y resultado de
pacientes con deficiencia de IRAK-4 y MyD88. Medicamento
89, 403–425 (2010).
104. Gutiérrez, MG y col. La autofagia es una defensa
mecanismo que inhibe BCG y Tuberculosis micobacteriana supervivencia
en macrófagos infectados. Célula
119, 753–766 (2004).
La IRGM humana induce la autofagia para eliminar las micobacterias
intracelulares. Ciencias 313, 1438–1441 (2006).
106. Kumar, D. y col. Análisis de todo el genoma del huésped
red intracelular que regula la supervivencia de
Tuberculosis micobacteriana. Célula 140, 731–743 (2010).
Rev i ews
107. Watson, RO, Manzanillo, PS & Cox, JS
Extracelular M. tuberculosis El ADN se dirige a las bacterias para la autofagia mediante
la activación de la vía de detección del ADN del huésped. Célula 150, 803–815 (2012).
108. Majlessi, L. y Brosch, R. Tuberculosis micobacteriana
cumple con el citosol: el papel de cGAS en la inmunidad anti-micobacteriana. Microbio
huésped celular 17,
733–735 (2015).
109. Romagnoli, A. et al. Deterioro dependiente de ESX-1 de
flujo autofágico por Tuberculosis micobacteriana en células
dendríticas humanas. Autofagia 8, 1357-1370 (2012).
110. Castillo, EF et al. La autofagia protege contra activos
tuberculosis al suprimir la carga bacteriana y la inflamación. Proc.
Natl Acad. Sci. Estados Unidos 109,
E3168 – E3176 (2012).
111. Kimmey, JM y col. Papel único para ATG5 en
inmunopatología mediada por neutrófilos durante
M. tuberculosis infección. Naturaleza 528, 565–569 (2015).
112. Seshadri, C. et al. Las redes transcripcionales son
asociado con la resistencia a Tuberculosis micobacteriana infección.
Más uno 12, e0175844 (2017).
En este estudio, las respuestas transcripcionales de monocitos de
resistentes e individuos con LTBI después de ex vivo M. tuberculosis Se
muestra que la infección es distinta, y el análisis de la red identifica a
las HDAC como mediadores potenciales de esta diferencia.
113. Subramanian, A. et al. Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes:
un enfoque basado en el conocimiento para interpretar los perfiles de
expresión de todo el genoma. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 102, 15545-15550
(2005).
114. Joseph, J. y col. Perfil de expresión de sodio
Células tratadas con butirato (NaB): identificación de la regulación de genes
relacionados con la señalización de citocinas y metástasis del cáncer por NaB. Oncogén
23, 6304–6315 (2004).
115. Chandran, A. et al. Tuberculosis micobacteriana
la infección induce la supresión de la expresión génica de IL-12B mediada
por HDAC1 en macrófagos. Frente. Célula. Infectar. Microbiol. 5, 90
(2015).
116. Wang, Y., Curry, HM, Zwilling, BS y Lafuse, WP
Inhibición por micobacterias de la expresión génica de HLA-DR inducida por
IFN-gamma mediante la regulación positiva de la desacetilación de histonas en la
región promotora en células monocíticas THP-1 humanas. J. Immunol. 174, 5687–5694
(2005).
117. Coussens, Alaska, Wilkinson, RJ y Martineau, AR
El fenilbutirato es bacteriostático contra
Tuberculosis micobacteriana y regula la respuesta de los macrófagos a
la infección, de forma sinérgica con la 25-hidroxi-vitamina D3. PLoS
Pathog. 11, e1005007 (2015).
118. Mily, A. y col. Efectos significativos del fenilbutirato oral
y terapia adyuvante con vitamina D3 en la tuberculosis pulmonar: un
ensayo controlado aleatorio. Más uno
10, e0138340 (2015).
119. Behar, SM, Dascher, CC, Grusby, MJ, Wang, CR
& Brenner, MB Susceptibilidad de ratones deficientes en CD1D o TAP1
a la infección con Tuberculosis micobacteriana. J. Exp. Medicina. 189, 1973-1980
(1999).
120. Lin, PL y col. La depleción de linfocitos T CD4 agrava la
Tuberculosis micobacteriana mientras que la reactivación de la infección
latente depende de la gravedad del agotamiento de los tejidos en los
macacos cynomolgus. AIDS Res. Tararear. Retrovirus 28, 1693-1702 (2012).
121. Mogues, T., Goodrich, ME, Ryan, L., LaCourse, R. y
North, RJ La importancia relativa de los subconjuntos de células T en
la inmunidad e inmunopatología de
Tuberculosis micobacteriana infección en ratones. J. Exp. Medicina. 193, 271–280
(2001).
122. Flynn, JL y col. Un papel esencial para el interferón
gamma en resistencia a Tuberculosis micobacteriana
infección. J. Exp. Medicina. 178, 2249–2254 (1993).
123. Verde, AM, Difazio, R. y Flynn, JL IFN-gamma
de las células T CD4 es esencial para la supervivencia del huésped y mejora la
función de las células T CD8 durante Tuberculosis micobacteriana infección. J.
Immunol. 190, 270–277 (2013).
124. Kagina, BMN y col. Frecuencia específica de células T y
El perfil de expresión de citocinas no se correlaciona con la protección contra la
tuberculosis después de la vacunación de recién nacidos con bacilo
CalmetteGuérin. A.m. J. Respir. Crit. Care Med. 182, 1073–1079 (2010).
125. Tameris, MD y col. Seguridad y eficacia de MVA85A,
una nueva vacuna contra la tuberculosis, en lactantes previamente vacunados
con BCG: un ensayo de fase 2b aleatorizado y controlado con placebo. Lanceta
381, 1021-1028 (2013).
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
126. Boussiotis, VA y col. Las células T productoras de IL-10 suprimen
respuestas inmunes en pacientes con tuberculosis anérgica.
J. Clin. Invertir. 105, 1317-1325 (2000).
127. Delgado, JC et al. Específico de antígeno y persistente
anergia tuberculínica en una cohorte de pacientes con tuberculosis pulmonar
de zonas rurales de Camboya. Proc. Natl Acad. Sci. 99, 7576–7581 (2002).
Esta investigación de un subconjunto de pacientes con TB pulmonar
indica que la anergia in vivo persistente en la prueba de reactividad
cutánea con PPD después de la finalización del tratamiento no es una
anergia global, sino que es específica del antígeno de PPD y se
correlaciona con una producción elevada de IL-10 y una secreción
reducida de IL-2 e IFN γ por las células T después de la estimulación ex
vivo con antígenos PPD.
128. Redford, PS, Murray, PJ & O'Garra, A. El papel
de IL-10 en la regulación inmunológica durante M. tuberculosis
infección. Immunol mucoso. 4, 261–270 (2011).
129. Thye, T. et al. Haplotipo IL10 asociado con
respuesta a la prueba cutánea de tuberculina, pero no con TB pulmonar. Más
uno 4, e5420 (2009).
130. Okamoto Yoshida, Y. et al. Papel esencial de IL-17A en
la formación de un granuloma en el pulmón inducido por una infección por
micobacterias. J. Immunol. 184, 4414–4422 (2010).
131. Wozniak, TM, Saunders, BM, Ryan, AA y
Britton, WJ Mycobacterium bovis Las células Th17 específicas de BCG
confieren protección parcial contra
Tuberculosis micobacteriana Infección en ausencia de interferón
gamma. Infectar. Immun. 78, 4187–4194 (2010).
132. Gallegos, AM et al. Un interferón gamma independiente
mecanismo de control mediado por células T CD4 de
M. tuberculosis infección in vivo. PLoS Pathog. 7,
e1002052 (2011).
133. Han, M. y Hannick, LI, DiBrino, M. y Robinson, MA
Polimorfismo de genes CD1 humanos. Antígenos tisulares
54, 122-127 (1999).
134. Oteo, M. y col. Conformacional de hebra única
Análisis de polimorfismo de genes CD1 humanos en diferentes grupos
étnicos. Antígenos tisulares 53, 545-550 (1999).
135. Seshadri, C. et al. Respuestas de las células T contra
Los lípidos y proteínas micobacterianos están poco correlacionados en los
adolescentes sudafricanos. J. Immunol.
195, 4595–4603 (2015).
Este estudio muestra que la respuesta de los linfocitos T CD4 + a los
antígenos de lípidos micobacterianos (restringidos a CD1) ex vivo se
correlaciona mal con su respuesta a los antígenos peptídicos. Sin
embargo, como la abundancia de linfocitos T específicos de lípidos no
difiere entre los individuos infectados y no infectados en este estudio,
es plausible que los individuos negativos para el IGRA sean M.
tuberculosis- expuestos y que sus células T producen un repertorio de
citocinas similar al de los individuos IGRA positivos, aunque no
secretan IFN γ.
136. Van Rhijn, I., Ly, D. y Moody, DB CD1a, CD1b y
CD1c en inmunidad frente a micobacterias. Adv. Exp. Medicina.
Biol. 783, 181-197 (2013).
137. Kjer-Nielsen, L. et al. MR1 presenta vitamina microbiana
B metabolitos a células MAIT. Naturaleza 491, 717–723 (2012).
138. Martin, E. y col. Desarrollo gradual de las células mait.
en ratón y humano. PLoS Biol. 7, 0525–0536 (2009).
139. Porcelli, S., Yockey, CE, Brenner, MB y Balk, SP
El análisis de la expresión del receptor de antígeno de células T (TCR) por
células T CD4-8-alfa / beta de sangre periférica humana demuestra el uso
preferencial de varios genes V beta y una cadena alfa de TCR invariante. J.
Exp. Medicina. 178,
1-16 (1993).
140. Treiner, E. et al. Selección de conservados evolutivamente
células T invariantes asociadas a la mucosa por MR1. Naturaleza
422, 164-169 (2003).
141. Chua, WJ y col. Asociado a mucosa policlonal
Las células T invariantes tienen funciones innatas únicas en la infección
bacteriana. Infectar. Immun. 80, 3256–3267 (2012).
142. Seshadri, C. et al. Un polimorfismo en MR1 humano es
asociado con la expresión de ARNm y la susceptibilidad a la
tuberculosis. Genes Immun. 18, 8 a 14 (2017).
143. Seshadri, C. et al. Un polimorfismo en CD1A humano es
asociado con la susceptibilidad a la tuberculosis. Genes Immun. 15, 195-198 167. Samson, M. y col. Resistencia a la infección por VIH-1 en
(2014).
144. Sandstrom, A. et al. El dominio intracelular B30.2 de
la butirofilina 3A1 se une a los fosfoantígenos para mediar la activación de
V humano γ 9V δ Celdas 2T. Inmunidad 40,
490–500 (2014).
145. Vavassori, S. et al. La butirofilina 3A1 se une
antígenos fosforilados y estimula los humanos γδ
Células T. Nat. Immunol. 14, 908–916 (2013).
146. Spencer, CT, Abate, G., Blazevic, A. y Hoft, DF
Sólo un subconjunto de células 9 2T sensibles a fosfoantígenos median la
inmunidad protectora contra la tuberculosis. J. Immunol.
181, 4471–4484 (2008).
147. Plotkin, SA Vacunas: correlatos de las vacunas inducidas
inmunidad. Clin. Infectar. Dis. 47, 401–409 (2008).
148. Plotkin, SA Correlaciones de protección inducida por
vacunación. Clin. Vaccine Immunol. 17, 1055-1065 (2010).
149. Achkar, JM, Chan, J. & Casadevall, A. Células B y
anticuerpos en la defensa contra Tuberculosis micobacteriana infección.
Immunol. Rdo. 264, 167–181 (2015).
150. Kozakiewicz, L., Phuah, J., Flynn, J. y Chan, J. The
papel de las células B y la inmunidad humoral en
Tuberculosis micobacteriana infección. Adv. Exp. Medicina. Biol. 783, 225–250
(2013).
151. Balu, S. et al. Un nuevo anticuerpo monoclonal IgA humano
protege contra la tuberculosis. J. Immunol. 186,
3113–3119 (2011).
152. Hamasur, B. et al. Un lipoarabinomanano micobacteriano
El anticuerpo monoclonal específico y su fragmento F (ab ') prolongan la
supervivencia de los ratones infectados con Tuberculosis micobacteriana. Clin.
Exp. Immunol. 138, 30–38 (2004).
153. Suter, E. Multiplicación de bacilos tuberculosos en
fagocitos mononucleares en cultivos de tejidos derivados de
animales normales y animales vacunados con BCG. J. Exp.
Medicina. 97, 235–245 (1953).
154. Teitelbaum, R. et al. Un mAb que reconoce una superficie
antígeno de Tuberculosis micobacteriana mejora la supervivencia del huésped. Proc.
Natl Acad. Sci. Estados Unidos 95, 15688-15693 (1998).
155. Glatman-Freedman, A. y Casadevall, A. Serum
revisión de la terapia para la tuberculosis: reevaluación del papel de la
inmunidad mediada por anticuerpos contra
Tuberculosis micobacteriana. Clin. Microbiol. Rdo. 11,
514-532 (1998).
156. Fletcher, HA y col. La activación de las células T es un sistema inmunológico
correlación de riesgo en lactantes vacunados con BCG. Nat. Comun. 7,
11290 (2016).
157. Phuah, J. y col. Efectos del agotamiento de las células B en la
Tuberculosis micobacteriana Infección en macacos cynomolgus. Infectar.
Immun. 84, 1301-1311 (2016).
158. Abreu, MT y col. Alteraciones en la sangre periférica
Subpoblaciones de células B de pacientes con tuberculosis
multirresistente. Clin. Exp. Medicina. 14, 423–429 (2014).
159. Joosten, SA y col. Los pacientes con tuberculosis tienen
compartimento de células B circulante disfuncional, que se normaliza
tras un tratamiento satisfactorio. PLoS Pathog. 12, e1005687 (2016).
160. Phuah, JY, Mattila, JT, Lin, PL y Flynn, JL
Células B activadas en los granulomas de primates no humanos
infectados con Tuberculosis micobacteriana. A.m. J. Pathol. 181, 508–514
(2012).
161. Tsai, MC y col. Caracterización de los tuberculosos
granuloma en pulmones murinos y humanos: composición
celular y tensión relativa de oxígeno tisular.
Célula. Microbiol. 8, 218–232 (2006).
162. Casadevall, A. & Pirofski, LA Una reevaluación de
inmunidad humoral basada en mecanismos de protección mediada por
anticuerpos contra patógenos intracelulares.
Adv. Immunol. 91, 1-44 (2006).
163. Nimmerjahn, F. y Ravetch, receptores JV Fcgamma como
reguladores de la respuesta inmunitaria. Nat. Rev. Immunol.
8, 34–47 (2008).
164. Lu, LL y col. Un papel funcional de los anticuerpos en
tuberculosis. Célula 167, 433–443 e414 (2016).
En este estudio, el perfil de anticuerpos indica que el patrón
de glicosilación en el dominio Fc de anticuerpos de individuos
con ITBL es distinto del de anticuerpos de pacientes con TB
activa y que la adición de anticuerpos latentes a macrófagos
previamente infectados con
M. tuberculosis da como resultado una maduración fagolisosómica
mejorada y la muerte de bacterias intracelulares por estos macrófagos.
165. Riedel, S. Edward Jenner y la historia de la viruela
y vacunación. Proc 18, 21 a 25 (2005).
166. Liu, R. y col. Defecto homocigótico en el correceptor del VIH-1
explica la resistencia de algunas personas con exposición múltiple a la
infección por VIH-1. Célula 86, 367–377 (1996).
individuos caucásicos que portan alelos mutantes del gen del receptor de
quimiocinas CCR-5. Naturaleza 382,
722–725 (1996).
168. Gulick, RM y col. Maraviroc para tratamiento previo
pacientes con infección por VIH-1 R5. N. Engl. J. Med. 359,
1429–1441 (2008).
169. Jones-Lopez, EC et al. Aerosoles para la tos de
Tuberculosis micobacteriana en la predicción de
www.nature.com/nri

enfermedad de tuberculosis incidente en contactos domésticos.
Clin. Infectar. Dis. 63, 10-20 (2016).
170. Patterson, B. et al. Detección de Mycobacterium
tuberculosis bacilos en bioaerosoles de pacientes con tuberculosis no tratados. Puertas
Open Res. 1, 11 (2017).
171. Zwerling, A. et al. Trayectorias de tuberculosis específicas
Respuestas de ensayo de liberación de interferón-gamma entre estudiantes de
medicina y enfermería en la India rural.
J. Epidemiol. Glob. Salud 3, 105-117 (2013).
172. Gagneux, S. et al. Huésped-patógeno variable
compatibilidad en Tuberculosis micobacteriana. Proc. Natl Acad. Sci.
Estados Unidos 103, 2869–2873 (2006).
173. Hardy, MA & Schmidek, HH Epidemiología de
tuberculosis a bordo de un barco. JAMA 203, 175-179 (1968).
174. Badger, TL & Spink, WW Tipo de primera infección de
tuberculosis en adultos: un estudio de cinco años de estudiantes de enfermería
en el Boston City Hospital. New Engl. J. Med.
217, 424–431 (1937).
175. Myers, JA, Boynton, RE & Diehl, RE Prevención
de la tuberculosis entre estudiantes de enfermería.
A.m. J. Nurs. 47, 661–666 (1947).
Reseñas de la naturaleza | Inmunología
© 2018Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Nature. Todos los derechos reservados.
176. Dickie, HA Tuberculosis en estudiantes de enfermería y
estudiantes de medicina de la Universidad de Wisconsin.
Ana. Interno. Medicina. 33, 941–959 (1950).
177. Stein, CM y col. Resistencia y susceptibilidad a
Tuberculosis micobacteriana infección y enfermedad en hogares
con tuberculosis en Kampala, Uganda.
A.m. J. Epidemiol. https://doi.org/10.1093/aje/kwx380
(2018).
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de
EE. UU. Subvenciones R01AI124348 (a WHB, TRH,
CS, CMS y HM-K.), U01AI115642 (a WHB, TRH,
CS, CMS y HM-K.), R01AI124349 (a ES) y T32AI007044 (a JDS) y número
de contrato NO1AI70022 (a WHB, CMS, TRH y HM-K.); la subvención de la
Fundación Bill y Melinda Gates OPP1151836 (a TRH, WHB, CS,
CMS, HM-K., GC y RSW) y otorgan OPP1151840 (para
GA y SF); la subvención de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud
FDN143332 (a ES); y el Consejo de Investigación Médica de Sudáfrica otorga
ACT4TB / HIV (a GC y RSW). GC también está afiliada a la Escuela de Salud
Pública de la Universidad de
Rev i ews
Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica, y el Advancing Care and
Treatment for TB / HIV, South African Medical Research Council,
Johannesburgo, Sudáfrica. ES también está afiliado al McGill International
TB Center, McGill University, Montreal, Quebec, Canadá.
Contribuciones de autor
JDS, CS y TRH contribuyeron a la redacción y edición de todas las secciones.
Se hicieron contribuciones enfocadas a las secciones de Epidemiología y
Genética (CMS, ES y GC), la sección de resistencia mediada por células B
(GA) y la sección de resistencia mediada por macrófagos (MC). JDS, MC y
GA proporcionaron los borradores iniciales de las figuras. SF, RSW, WHB y
HM-K proporcionaron además una revisión y una edición detalladas.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.