ASIGNATURA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA
Mg QF PINEDA PEREZ NEUMAN MARIO

PRESENTADO POR:

Alan Ingaruca, Flor

Caña Roca, Marisol
Collazos Cervantes, Cecilia
Huamán Asencio angelina
Lara Poma, Jesús Daniel
Miranda Quispe, Marilyn
Pizarro Carrasco, José Luis
Tinoco Quispe, Evelyn
EL SISTEMA CITOCROMO P450 Y EL METABOLISMO DE
XENOBIOTICO

Alan Ingaruca Flor, Caña Roca Marisol, Collazos Cervantes Cecilia, Huamán Asencio
Angelina, Lara Poma Jesús Daniel, Miranda Quispe Marilyn, Pizarro Carrasco José Luis,
Tinoco Quispe Evelyn.

INTRODUCCION

En nuestro organismo encontramos barreras físicas también las biológicas que nos
proporcionan protección pese a ello la mayoría de las sustancias extrañas ingresan por
medio de la piel, pulmones, y sangre originando trastornos seguidos y de largo plazo
produciendo efectos adversos como la reproducción que no ocurre y se impide porque
tenemos los sistemas biológicos que realiza la biotransformación y la eliminación del
organismo. Los xenobióticos (Xbs) no se adjuntan a las rutas bioquímicas del
metabolismo la mayoría de estos compuestos son de naturaleza lipofilica que consiguen
atravesar las membranas cediendo a la célula interior, al juntarse a sus estructuras
celulares logran ser capaz de interponer, intervenir a los procesos metabólicos siendo su
eliminación ardua y dificultosa por ello las sustancias no volátiles tienen una eliminación
por los fluidos acuosos. El organismo tiene 2 sistemas como el sistema inmune y el
citocromo P450 (CYP450) lo cual tiene un complejo enzimático donde transforma sus
sustratos en las moléculas hidrosolubles y polares logrando ser excretables fácilmente.
Según la revisión ofrecen al sistema multienzimático P450, su multiplicidad, nomenclatura,
estructura, distribución, mecanismo de acción, localización y función para ello se
realizaron búsqueda e indagación, investigaciones con la base de datos de Medscape y
Pubmet.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL CITOCROMO P450

El primer hallazgo de la CYP450 se realizó en la década de 1950 en donde se empleó

células hepáticas. En 1958, se determinó a la CYP450 como un citocromo reducido unido
a una membrana con una absorción inhabitual a 450nm. Transcurrieron varios años hasta
que en 1964 Osura y Sato identificaron la naturaleza hemóproteica de un pigmento
presente en los microsomas hepáticos de distintas especies. Cuando se reduce por
fosfato de dinucleotido de nicotinamide-adenina (NADPH) o ditionito, puede enlazarse al
monóxido de carbono. A partir de este momento el estudio de esta enzima despertó el
interés de la comunidad científica pues determinaron que la CYP450 poseía la función
catalítica para metabolizar a diferentes grupos de xenobioticos y también a otras
sustancias. Inicialmente estos estudios no eran creídos por la comunidad científica debido
a que sus características y funciones, la cual no coincidían pero, luego se aclaró cuando
se descubrió que el CYP450 poseía diferentes tipos de moléculas.
La gran versatilidad del CYP450 tiene la capacidad de reflejarse en los procesos de
catálisis y posee la capacidad de metabolizar a una gran cantidad de sustratos. Aunque el
CYP450 participa principalmente en reacciones de oxidación, Tambien puede catalizar la
reducción y la hidratación o Tambien llamada hidrolisis. En algunas ocasiones esta
enzima requiere de oxígeno y NADPH para que pueda oxidar al sustrato. Cuando se
agrega un átomo de oxígeno a la molécula del sutrato se dé denomina reacción de
monooxigenación.

En la reacción de monooxigenación, un solo átomo se introduce a la molécula del sustrato

por consiguiente, el otro átomo va causar el efecto de reducción al agua.

ESTRUCTURA, ETIMOLOGÍA, DISTRIBUCIÓN, CLASIFICACIÓN, LOCALIZACIÓN

CELULAR Y FUNCIÓN METABÓLICA DEL CITOCROMO P450

Los citocromos p450 son hemoproteínas (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento (P)
que absorbe la luz a una longitud de onda de 450 nm. Las enzimas P450 tienen una
localización amplia, desde bacterias hasta mamíferos, plantas e incluso en el reino
protista. Se presume que tiene origen común.

Hay más de 18 000 secuencias de CYP450 organizadas en diversas familias, y gracias a

la secuenciación del genoma de los diferentes organismos esta cantidad seguirá en
ascenso. En un mismo organismo estos se localizan principalmente en el retículo
endoplásmico de hepatocitos y en enterocitos que tapizan el lumen intestinal.

Cumplen una función catalítica donde el grupo TIOL (-SH) de una cisteína funciona como
5to ligando en el átomo de hierro del grupo hemo. La cisteína y sus residuos son
conservados entre los citocromos, con lo que existe poca variedad en cuanto al punto de
unión de los citocromos con el hierro. En la actualidad, gracias a la cristalografía, se logró
estudiar las proteínas y comprobar que hay una gran capacidad de conservación en la
topografía y estructura tridimensional del citocromo P450.

Esta molécula está conformada por la unión o combinación de regiones en hélice y hojas
plegadas (láminas) en la región donde proteína rodea al grupo hemo, a diferencia de
regiones más variables donde forman los lugares de anclaje de la proteína a la membrana
de unión y comprobación de substratos; estas son seis regiones denominadas SRSs. La
conservación de la región del grupo hemo corresponde en el centro catalítico de la
enzima, y esto refleja un mecanismo de transferencia común de electrones y de protones,
y de activación de O2. Los espacios que ocupan los sitios activos de los Citocromos P450
humanos varia mínimo de siete veces, y varios de ellos presentan dos sustratos.

La enzima está anclada a la membrana por medio de una hélice hidrofóbica cercana al
extremo N-terminal, en consecuencia, la mayor parte de la proteína se sitúa hacia la cara
citosólica de la membrana. La hélice transmembrana esta seguida con una serie de
aminoácidos básicos, en donde sus residuos interaccionan con cargas negativas de los
lípidos de la membrana.
El monóxido de carbono se pude unir al hierro ferroso del P450 para formar un complejo
Fe2+-CO, produciendo un cambio en la capacidad máxima de absorbancia del grupo hemo
(pico de Soret) a 450 nm, propiedad por la que se dio su nombre. Los P450 necesitan de
electrones para reducir el O2, excepto cuando utilizan peróxidos. Esto se individualiza en
cuatro clases en función a cómo acceden los electrones desde el NADPH hasta el lugar
catalítico de la enzima.

Proteínas de clase I: utilizan una reductasa que contiene ferridoxina reductasa (FAD)
para reducir a una ferrosulfoproteína (ferridoxina), que transfiere los electrones al cyp450.

Proteínas de clase II: necesitan de una reductasa del cyp450 (cyp450 reductasa-NADPH
dependiente) para la transferencia de electrones.

Proteínas de clase III: son autosuficientes dado que los genes del cyp450 y cyp450-
reductasa nadph dependiente están en una sola proteína, por lo que no requieren de
electrones.

Proteínas de clase IV: reciben los electrones directamente del NADPH.

En las eucariotas y bacterias los P450s de clase I están asociados a la membrana interna
de la mitocondria, los de clase II son los más abundantes en eucariotas. Los P450 y las
NADPH-citocromo p450 reductasas en los mamíferos no se encuentran asociados y están
anclados de forma independiente en la cara externa de la membrana del retículo
endoplásmico liso (REL) por medio de la región hidrofóbica del extremo N-terminal.

Los P450s de las clases I y II participan en la biotransformación de Xbs. responsables del

metabolismo de todos los fármacos y de los procesos de destoxificación. Sin embargo,
pueden participar en procesos de activación que pueden desencadenar proceso o
fenómenos tóxicos o carcinogénesis. Los P450 de clase III participan en la síntesis de
prostaglandinas en todos los mamíferos, mientras que el P450 de clase IV solo se ha
localizado en hongos.

DENOMINACIÓN DE CITOCROMO P450:

Desde la antigüedad los biocatalizadores adquirieron una variedad de denominaciones

hasta la actualidad. Inicialmente los biocatalizadores se denominaban de acuerdo a su
comparación de reacción de catalizar o inclusión, esto permitió que obtuviera
denominaciones diferentes. Por el incesante creciente hallazgo de variedades de CYP450
motivo a los investigadores científicos una denominación unificada.

Es así que en el año 1987 los investigadores científicos elaboran un sistema para
denominarlos y clasificarlos a los P450s que los clasifico en familia y subfamilia está
vigente hasta la actualidad. Los P450s con su acrónimo CYP (citocromo P) continúa un
número arábigo que determina a la familia luego una letra que determina a la subfamilia y
ultimo otro número arábico que señala al gen (ejemplo: CYP1A1, CYP2C9).
En una misma familia están los biocatalizadores que contiene aminoácidos similares
mayor igual al 40%, esto es independiente de la especie de origen. En la misma sub
familia tiene 55% de similitud y se nombra correlativamente con la letra del alfabeto
comenzando con la letra A (ejemplo CYP2A, CYP2B, etc.). Dentro de la sub familias los
biocatalizadores se comienza a nombrar con el número 1 correlativamente (ejemplo: CYP
1A1, CYP1A2).

Dos p450 no son iguales si tienen 3% de diferencia. Es conveniente redactar en letra

cursiva se indica al gen es el que cambia al biocatalizador CYP34A. Estos
biocatalizadores se usaron como herramienta para estudios filogenéticos y permitieron la
formación de esquemas o mapas de desarrollo de éstas especies y las interrelaciones
entre ellas.

MECANISMO DE BIOTRANSFORMACION DE XENOBIOTICOS (CITOCROMO P450)

Son conjuntos de operaciones enzimáticos abocado a incrementar la hidrofilia de dichos

compuestos, para así agilizar su neutralización e eliminación. Dichos procesos se
agrupan en dos fases:

Fase l: Catalizada esencialmente desde el sistema de monooxigenasas que dependen

del CYP450, en el cual los Xbs mediante reacciones de reducción e oxidación son
transformados y convertidos en productos hidrosolubles, la cual como consecuencia
forma nuevos grupos funcionales (amino, hidroxilo, carboxilo) dichos grupos polares.

Fase lI: Intervienen un conjunto de trasnsferasas que proceden sobre los Xbs o
metabolitos producidos de dicha reacciones de la fase 1. Con finalidad de ser unidos en
reacciones de glucuronoconjugacion, acetilación e sulfonacion) para agilizar su transporte
por el organismo, así mismo una rápida excreción. Como objetivo final es elevar la
solubilidad de H2O de aquellos compuestos facilitando su excreción por la orina o bilis.
Conociendo que la principal función de los P450s que es intervenir en reacciones de
destoxificacion, proceso de activaciones metabólicas e compuestos inertes. De los cuales
algunos reactivos son transformados en otros reactivos tóxicos en el organismo, ya sea
por su reactividad química que ocasiona cierto daño celular por mecanismo:
carcinogénesis, mutagenesis e otros.

El mecanismo de acción continúa de un ciclo catalítico generalmente de reacciones

asociado a un sistema de transporte de electrones y oxígeno. En la cual adopta generar
especies reactivas de O2, por ejemplo el H2O2 e anión superóxido y un radical libre, que
si se une al radical (OH) generara producto hidroxilado (ROH). Detallando podemos decir
que los P450s tiene requerimiento del cofactor NADP como fuente de electrones, como
resultado de actividad enzimática del P450, no siempre será la inserción de O2 en el
substrato, se sabe que tiene capacidad de catalizar reacciones que lleva a la
deshidratación, isomerización, deshidrogenación hasta reducción e otras reacciones que
no son usuales.
LAS ENZIMAS CYP450 EN EL HOMBRE

En la actualidad el genoma humano tiene 57 genes CYP450 activos, lo cual están

divididos en 18 familias y 44 subfamilias, y 58 seudogenes, los CYP450 son enzimas que
están distribuidas en todo el organismo, siendo no solo exclusivas del tejido hepático,
aproximadamente el 70% de los CYP450 son pertenecientes a las familias 1, 2 y 3: siendo
estas las que catalizan la gran parte de las reacciones de biotransformation

Hay otras enzimas CYP45 que metabolizan algunos sustratos endógenos, tales como:
ácidos grasos, ácidos biliares, ´prostaglandinas, esteroides, leucotrienos, etc., y cumplen
muchas funciones biológicas importantes en el organismo humano, por ejemplo; las
enzimas (CYP4A9 y CYP4A11) participan en el metabolismo de los ácidos grasos como la
del ácido araquidónico siento estas muy abundantes en el hígado.

CONCLUSIÓN:

Las isoenzimas de este inconstante conjunto multienzimático el citocromo P450 se

encuentra desde las bacterias hasta en los animales grandes y se han identificado más
de 18 000 isoformas diferentes. Estas hemoproteínas llevan diferentes ubicaciones
tisulares siendo el hígado el más importante donde el citocromo P450 es el más activo. Su
extensa particularidad con sustratos endógenos y exógenos su sensibilidad a ser
reprimidas a ocasionar por diversos compuestos que estimulan diferentes de procesos
bioquímicos no solo por monooxidación, sino también respuesta de reducción e hidrólisis
y demás. Se ubica en la membrana del retículo endoplasmático liso y en la membrana
interna mitocondrial, donde suceden las labores biosinteticas de los complejos endógenos
y biotransformación de Xbs su anulación y supresión.