ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS: EXCRESION

SESION DE APRENDIZAJE 07
Percy Alberto ocampo Rujel. Farm Mag.

1. EXCRESION DE FÁRMACOS

Proceso por el que un fármaco o un metabolito activo se expulsa del

organismo sin modificar más su forma química. En general los fármacos
muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar y los muy
liposolubles metabolizados.

2. VÍAS DE EXCRESION:
2.1.1 Vía biliar (con recirculación enterohepática)
2.1.2 Leche (de importancia toxicológica para el recién nacido)
2.1.3 Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.
2.1.4 Vía renal (la más importante)

El riñón es el principal órgano de excreción y es el responsable de eliminar

las sustancias hidrosolubles. El sistema biliar también elimina algunos
fármacos y metabolitos. Aunque los fármacos también pueden eliminarse
por otras vías (como el intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los
pulmones), la contribución global de estas vías suele ser pequeña. La
excreción de los anestésicos volátiles a través del aire espirado por los
pulmones constituye una excepción. Aunque la eliminación por la leche
materna no es demasiado importante para la madre, puede serlo para el
lactante.

3. EXCRECIÓN BILIAR

Algunos fármacos sólo se eliminan por esta vía mientras que los otros lo hacen
por vía renal y en parte biliar.
MECANISMO: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar
en contra de un gradiente de concentración. Se conocen 3 sistemas:
• Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el
ácido glucurónico).
• Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+)
• Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y
digitálicos)
Este mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones
plasmáticas del fármaco elevadas (transporte máximo) y sustancias con
propiedades fisicoquímicas similares pueden competir por la excreción a través
de esta vía.
La excreción biliar es facilitada por diversos factores, como un Peso molecular
mayor de 300 g/mol (por lo general, las moléculas más pequeñas se eliminan
en cantidades ínfimas), la presencia simultánea de grupos polares y lipófilos y
la conjugación (especialmente con ácido glucurónico).
3.1. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA.
Contribuye a aumentar la vida media de los fármacos. Puede alterarse
por la presencia de microorganismos y por otros mecanismos. Los fármacos
conjugados que se secretan en el intestino también sufren una circulación
enterohepática cuando se hidroliza el conjugado y se reabsorbe el fármaco. La
excreción biliar es una vía de eliminación del organismo que depende del
hecho de que la circulación enterohepática sea incompleta; es decir, cuando no
se reabsorbe en el intestino todo el fármaco secretado.

4. ELIMINACIÓN POR LECHE

Es poco importante en cuanto a la cantidad

MECANISMO: Difusión pasiva
FACTORES CONDICIONANTES:
• pK del fármaco (ácido o base débil)
• Concentración en plasma y leche
• pH de la leche (6-7)
• Unión a proteinas de plasma y leche
IMPORTANCIA PRÁCTICA:
• Posibilidad de sensibilización del lactante
• Posibilidad de ejercer efectos tóxicos por la inmadurez del
lactante

5. ELIMINACION POR SALIVA

Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para monitorizar

fármacos.
MECANISMO: Difusión pasiva; pH = 5.8-7.8
Conceptualmente es importante saber que la concentraciones salivares de
fármacos son fiel reflejo de la concentración libre de fármaco en plama y en el
LCR. Además la obtención de saliva es más fácil que obtención de plasma.
Expecionalmente hay fármacos que se eliminan activamente a saliva y otros
que producen toxicidad local.

6. OTROS TIPOS DE EXCRECIONES

Otro tipo de excreción de medicamentos es la excreción sudoral que
sigue también un mecanismo de difusión pasiva de la porción no ionizada. Por
esta vía se eliminan sustancias tales como el alcohol, la antipirina, la urea y
ácidos y bases débiles.

La excreción alveolar afecta a un número de sustancias gaseosas o

volátiles a la temperatura del organismo. Sólo es preciso una presión parcial
capilar/alveolo positiva para que se produzca su eliminación por difusión
pasiva. La intensidad de estos intercambios a nivel de membrana está
relacionada con los fenómenos ventilatorios, asegurando la renovación del aire
alveolar y la irrigación pulmonar. Esta vía de eliminación se utiliza en la práctica
médico−legal para las pruebas etílicas.
7. EXCRECIÓN RENAL

7.1 Aspectos Anatómicos Y Fisiológicos. (Revisar Lectura N0 01:

ANATOMIA Y FISIOLOGIA RENAL)

7.2 Sistemas de Eliminación Renal: ER = FG + ST – RT

GRAFICO No FACTORES INVOLUCRADOS EN LA ELIMINACION RENAL

7.2.1 Filtración Glomerular

Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al glomérulo se filtra a través
de los poros del endotelio glomerular, el resto se dirige a los túbulos renales
por las arteriolas eferentes. Los fármacos unidos a las proteínas plasmáticas no
se filtran; sólo lo hace el fármaco libre. Los principios que rigen la reabsorción
tubular de los fármacos son los mismos que en el paso a través de cualquier
otra membrana.

Mecanismo: Presión hidrostática

Factores condicionantes:
• Cantidad de sustrato que llega al glomérulo que depende de:
• Flujo sanguíneo renal y
• La concentración plasmática de la sangre que llega al rinón.
• Unión a proteínas plasmáticas.
• El número de glomérulos activos.
• Tamaño de las partículas (poros de 40 A), PM < de 5000 D
Estos factores pueden relacionarse: FG = VFG x Cf mg/ml (1)

Donde: FG = filtración Glomerular

VFG = Velocidad de filtración glomerular = 130ml/min en ad. Joven.
Cf = Conc. del fármaco libre o no unido a proteinas.
= fp x Cp, donde fp es la fracción del fármaco libre en el plasma
( factor ∞)y Cp es la concentración total del fármaco.

De donde (1) puede quedar: FG = fp x VFG x Cp mg/min

Si FG la suponemos igual a dE/dt. (Cantidad de fármaco eliminado/unidad de

tiempo); y por definición:
dE / dt = ClR x Cp

Y Entonces: Cl R = fp x VFG (ml/min)

De tal manera que si fp = 1 entonces y el fármaco solo se filtra por el glomérulo
entonces: Cl R = VFG (ml/min).

7.2.2 Secreción activa:

En el túbulo proximal existen mecanismos de secreción tubular activa

que son importantes para la eliminación de muchos fármacos (p. ej., la
penicilina, la mecamilamina y el ácido salicílico). Este proceso requiere energía,
así que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. La capacidad de
secreción puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee
su velocidad máxima de secreción característica, denominada transporte
máximo.

Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte

independientes. Normalmente, el sistema secretor de aniones elimina
metabolitos conjugados con glicina, sulfatos o ácido glucurónico. Los distintos
compuestos aniónicos compiten entre sí por la secreción. Esta competencia
puede utilizarse con finalidad terapéutica; por ejemplo, el probenecid bloquea la
secreción normalmente rápida de la penicilina, lo que permite mantener una
concentración plasmática de penicilina elevada durante más tiempo. Los
cationes orgánicos también compiten entre sí, pero habitualmente no lo hacen
con los aniones.

• Existen dos sistemas: uno localizado en el túbulo proximal (el

principal) y otro en el túbulo distal.
• Hay un sistema para ácidos y otro para bases.
• Mecanismo: Sistema de transporte activo, depende de energía, es
saturable y puede haber competencia por similitud de estructural.
• Consideraciones anatómicas: Flujo renal.

Factores condicionantes:
• Cantidad de sustrato que llega al glomérulo que depende de:
 • Flujo sanguíneo renal y la concentración plasmática de la sangre
que llega al riñón.
• La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.
• La actividad del sistema de transporte, la que está determinada
por la constante de afinidad del transportador por el fármaco y el
número de transportadores disponibles.

7.2.3 Reabsorción pasiva en el túbulo distal y en túbulo proximal.

Los compuestos polares y los iones son incapaces de difundir de nuevo

a la circulación y se excretan a no ser que exista algún mecanismo de
transporte específico para su reabsorción, como ocurre, por ejemplo, en
el caso de la glucosa, el ácido ascórbico y las vitaminas del complejo B.

• Mecanismo: Gradiente de concentración, proceso pasivo.

• Factores condicionantes: Características fisicoquímicas del
fármaco, pH de orina.
• Concentración del fármaco en sangre y orina

8. FACTORES QUE MODIFICAN LA ELIMINACIÓN RENAL

• Aumento de flujo.
• Modificación del pH de la orina

8.1. Efecto del pH urinario.

Aunque el filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene el mismo

pH que el plasma, el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual
influye enormemente en la velocidad de excreción de los fármacos. Puesto que
las formas no ionizadas de los ácidos y las bases débiles poco polares tienden
a reabsorberse fácilmente del filtrado tubular, la acidificación de la orina
aumenta la reabsorción de los ácidos débiles (es decir, reduce su excreción) y
disminuye la reabsorción de las bases débiles (y, por tanto, se excretan con
mayor rapidez). La alcalinización de la orina produce los efectos contrarios.

Estos principios pueden aplicarse a determinados casos de sobredosis

para aumentar la eliminación de ácidos o bases débiles. La alcalinización de la
orina acelera la eliminación de ácidos débiles como el fenobarbital o la aspirina.
Por el contrario, la acidificación puede acelerar la eliminación urinaria de
algunas bases, como la metanfetamina.

El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la eliminación

renal total del fármaco depende del grado de contribución de la vía renal en la
eliminación total, así como de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado
de ionización de la molécula.

• Competición en los sistemas de secreción tubular

• Insuficiencia Renal: (Lea el material didactico complementario:
Fármacos e nsuficiencia renal) importante cuando el fármaco se elimina
 por riñón, habrá que reducir la dosis o alargar los intervalos de
dosificación.

CUADRO No EFECTO DEL pH URINARIO PARA LA ACLARACION DE

CIERTOS FARMACOS.

9. CALCULO DE LA FUNCION RENAL

Es básico conocer el estado de la filtración glomerular antes de la dosificación

de un fármaco. Éste dato se obtiene a partir del análisis del aclaramiento de
creatinina. Sin embargo el gran inconveniente radica en que es necesaria una
recogida estricta de orina de 24 h. Para obviar este hecho, existen varias
fórmulas más simplificadas y normogramas. La más utilizada es la fórmula de
Cockfroft y Gault:

Los valores normales de creatinina sérica son: V: 0,6-1,2 mg/dl M: 0,5-1,1

mg/dl

Merece especial atención el caso de pacientes con insuficiencia renal terminal

que están sometidos periódicamente a sesiones de hemodiálisis. En dicha
situación, hay que tener en cuenta que se van a dar dos procesos cinéticos
diferentes, uno que tiene lugar entre dos sesiones de diálisis y que estará
condicionado por el grado de insuficiencia renal del paciente; y otro que tiene
lugar en el transcurso de las sesiones del hemodiálisis, que estará
condicionado por las características del dializador, los flujos de sangre, etc. Por
lo tanto será necesario un ajuste de la dosis para cada etapa.

9.1 Aclaramiento Renal

La función renal es normalmente evaluada mediante el grado de capacidad del

riñón de excretar desechos solubles, como la urea y el ácido úrico.
Generalmente se expresa en términos del aclaramiento renal, aclaramiento
renal, que representa el volumen de sangre que es aclarado de medicamento,
durante un minuto, por vía renal. Se expresa mediante la siguiente ecuación:

La filtración glomerular se mide mediante la determinación del aclaramiento de

inulina (polímero de la fructosa de gran peso molecular), ya que esta sustancia
no se fija de modo apreciable a las proteínas plasmáticas y no es reabsorbida
ni segregada.

De forma similar, la secreción tubular puede estimarse mediante el

aclaramiento del ácido p−aminohipúrico (PAH), que es completamente
eliminado por secreción activa, por lo que sirve como medida del flujo
plasmático renal.

La glucosa se reabsorbe totalmente, por lo que daría un valor de aclaramiento

cero.

Si C1 > 130 ml/min existe secreción activa del fármaco

Si C1 = 130 ml/min, filtración.
Si C1 < 130 ml/min existe reabsorción
9.2 Parámetros Farmacocinéticos.

Los procesos de eliminación de un fármaco pueden expresarse

mediante el aclaramiento (Cl), relación existente entre la velocidad de
eliminación (Ke) y la concentración en plasma (C), (Cl = Ke/C). Esta relación
permanece prácticamente constante para cada fármaco y expresa el volumen
de plasma que esdepurado del fármaco por unidad de tiempo. Cuando se
considera el proceso de eliminación global de un fármaco se hace referencia al
aclaración plasmático (Clp), que es la suma de diferentes aclaramientos (renal,
metabólico, biliar, etc.).

El aclaramiento es un parámetro cinético que evalúa los procesos de

eliminación, si bien no expresa el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse
del organismo.

Para ello se re c u r re a otro parámetro, derivado del anterior, denominado

semi-vida de eliminación (t1 / 2), que expresa el tiempo necesario para que la
concentración plasmática de un fármaco se reduzca a la mitad.

La ecuación que relaciona ambos parámetros es la siguiente: t1 / 2 = 0,693

Vd/Clp, donde Vd es el volumen aparente de distribución y Clp el aclaración
plasmático. La tabla 6 muestra los valores de semi-vida de eliminación de
diversos medicamentos usuales en la práctica clínica.

La insuficiencia renal es el factor responsable de las modificaciones más

importantes en la semi-vida de eliminación de los fármacos poco metabolizados
que se excretan fundamentalmente a través del riñón. En estos pacientes es
necesaria una aceptación de la posología a fin de evitar su acumulación en el
organismo, sobre todo en el caso de fármacos potencialmente tóxicos, como
los aminoglucósidos y la vancomicina. Habitualmente la posología se ajusta en
función de la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina.
10. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ACLARAMIENTO RENAL DE
FÁRMACOS.

10.1 Edad
Los mecanismos de secreción tubular renal en niños prematuros e incluso en
recién nacidos, no están bien desarrollados y su eficiencia está disminuida.
Estudios realizados sobre la eliminación de la inulina sugieren una
impermeabilidad parcial de la membrana glomerular o más probablemente una
velocidad de flujo sanguíneo menor que el correspondiente al volumen de agua
del organismo. Esto adquiere un gran importancia cuando se administran dosis
repetidas. La concentración mínima de medicamento justo antes de la
administración de cada dosis sucesiva será mayor que la esperada y, por lo
tanto, la concentración máxima se puede elevar por encima del máximo
permitido, con el consiguiente efecto tóxico.

10.2 Sexo
El aclaramiento renal es aproximadamente el 10 por ciento menor en las
mujeres que en los hombres.

10.3 Enfermedad
En enfermedades cardíacas y especialmente en las renales (nefritis,
piolonefritis, nefroesclerosis, insuficiencia renal) el funcionalismo renal está
muy disminuido. Como consecuencia, los fármacos, o sus productos
biotransformados, se acumulan a niveles potencialmente tóxicos. Por tanto,
será preciso el ajuste correcto de los regímenes posológicos a la capacidad
funcional renal. La aproximación más común para realizar este ajuste se basa
en el aclaramiento de la creatinina endógena. Para mantener los niveles de
medicamento correctos, se puede disminuir las dosis administrada sin modificar
el intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas, o bien administrar la misma
dosis a intervalos más espaciados.
11. INTERACCIONES DE LA EXCRESÓN.