La neuromodulación rTMS mejora las medidas funcionales electrocorticales del

procesamiento de la información y las respuestas de comportamiento en el autismo

Objetivos: Los informes en trastornos del espectro autista (TEA) de una

minicolumnopatía con los consiguientes déficits de inhibición lateral ayudan a explicar las
disfunciones ejecutivas y de comportamiento observadas. Proponemos que la
neuromodulación basada en la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) de
baja frecuencia aumentará la inhibición lateral a través de la activación de interneuronas
inhibitorias de doble ramo y estará acompañada por mejoras en las funciones ejecutivas
prefrontales. Además, propusimos que el rTMS mejorará la relación de excitación /
inhibición cortical y dará lugar a cambios manifestados en el potencial relacionado con el
evento (ERP) registrado durante las pruebas cognitivas.

Materiales y métodos:Junto con las evaluaciones de comportamiento clínico

tradicionales, el estudio actual usó ERP en una tarea visual extraña con figuras
ilusorias. Comparamos los resultados clínicos, conductuales y electrocorticales en dos
grupos de niños con autismo (TMS, grupo de lista de espera). Predijimos que el curso de
18 sesiones de duración en pacientes autistas tendrá mejores resultados de
comportamiento y ERP en comparación con el grupo de WTL de edad e IQ
emparejados. Utilizamos 18 sesiones de 1 Hz rTMS aplicados sobre la corteza prefrontal
dorso-lateral en 27 individuos con diagnóstico de TEA. El grupo WTL estaba compuesto
por 27 sujetos emparejados por edad con ASD dos veces probados. Los grupos de TMS y
WTL se evaluaron en la línea de base y después de completar 18 sesiones semanales de
rTMS (o período de espera) mediante cuestionarios de comportamiento clínico y durante
el desempeño en la tarea visual extraña con figuras ilusorias de Kanizsa.

Resultados:Las evaluaciones post-TMS mostraron una disminución de la irritabilidad y la

hiperactividad en la Lista de verificación de comportamiento aberrante (ABC) y una
disminución de los comportamientos estereotipados en la Escala de comportamiento
repetitivo (RBS-R). Siguiendo el curso de EMTr, encontramos una disminución de la
amplitud y una latencia prolongada en los ERP frontales y fronto-centrales N100, N200 y
P300 (P3a) a no objetivos en el tratamiento con TMS activo. TMS produjo un aumento de
P2d (P2a a los objetivos menos P2a a los no objetivos) de amplitud. Estos cambios de
ERP junto con el aumento de P100 y P300 (P3b) centro-parietal a los objetivos son
indicativos de un procesamiento más eficiente de la información después del tratamiento
de TMS. Otro hallazgo importante fue la disminución de la latencia y el aumento de la
negatividad de la negatividad relacionada con el error (ERN) durante los errores de
comisión que pueden reflejar una mejora en la función de monitoreo y corrección de
errores. El procesamiento mejorado de la información también se manifestó en una tasa
de error más baja. Además, calculamos la respuesta de ralentización del tiempo de
tratamiento (RT) normativo posterior a error en ambos grupos y encontramos que el
tratamiento rTMS estuvo acompañado de una ralentización de la RT posterior al error y
una mayor precisión de las respuestas, mientras que el grupo WTL siguió mostrando un
comportamiento típico para el ASD posterior al error. RT aceleración y mayores tasas de
error de comisiones y omisiones.

Conclusión: los resultados de nuestro estudio indican que el rTMS mejora el

funcionamiento ejecutivo en la TEA, como lo demuestra la normalización de las
respuestas del ERP y las reacciones de comportamiento (RT, precisión) durante la prueba
de la función ejecutiva, y también las mejoras en las evaluaciones clínicas.

Introducción
Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por graves déficits en la
comunicación social, la interacción social y patrones restringidos y repetitivos de
conductas, intereses y actividades ( APA, 2013 ). Además, los individuos autistas suelen
presentar reacciones excesivas al entorno sensorial, como reacciones aversivas a los
estímulos visuales, auditivos y táctiles. Estas anomalías de percepción y reactividad
sensorial se encuentran en la mayoría de los sujetos con TEA que afectan su capacidad
para procesar información de manera efectiva ( Gomes et al., 2008 ). En una serie de
estudios electrofisiológicos realizados por nuestro grupo, exploramos aspectos
específicos del potencial relacionado con eventos (es decir, ERP) que refleja el
procesamiento de la información durante el desempeño en tareas de tiempo de reacción
(RT) en niños con TEA (Sokhadze et al., 2009a , 2012b , 2013a ; Baruth et al.,
2010c ; Casanova et al., 2012) Nuestros estudios tuvieron como objetivo explorar las
manifestaciones de la conectividad funcional dañada, la relación de excitación / inhibición
cortical excesiva y el funcionamiento ejecutivo deficiente en TEA mediante el análisis del
desempeño del comportamiento en tareas de atención con el registro de ERP de matriz
densa. El análisis de los componentes de ERP es uno de los métodos dinámicos más
informativos de investigación y monitoreo de las etapas de procesamiento de información
en el cerebro humano debido a la alta resolución temporal de esta técnica. La amplitud y
la latencia de las ondas ERP en las topografías seleccionadas reflejan los procesos de
percepción sensorial temprana y el procesamiento de niveles superiores, incluida la
atención, la inhibición cortical, la actualización de la memoria y otros procesos de
actividad cognitiva ( Polich, 2007). Los ERP proporcionan un método para estudiar la
cronometría de las etapas de procesamiento de la información y una herramienta para
evaluar la neurobiología de las disfunciones cognitivas presentes en este trastorno del
desarrollo neurológico. ERP es una técnica muy útil para caracterizar el curso del tiempo y
la amplitud de las respuestas corticales a la estimulación ( Jeste y Nelson, 2009 ). En
general, se cree que los primeros ERP exógenos reflejan el procesamiento sensorial de
los atributos de un estímulo ( Coles y Rugg, 1995 ; Herrmann y Knight, 2001 ; Eichele et
al., 2005 ; Folstein et al., 2008 ), mientras que se piensa que los ERP endógenos tardíos
reflejar los procesos cognitivos de nivel superior, como la atención, la actualización de la
traza de la memoria, el cierre de la percepción, etc. ( Pritchard, 1981; Picton,
1992 ; Polich, 2003 , 2007 ).

Uno de nuestros primeros estudios investigó ERP que indizaron procesos de atención
selectiva en una tarea extraña de la novedad visual en niños con autismo y en un grupo
de niños con un desarrollo típico ( Sokhadze et al., 2010a ). El grupo de TEA tuvo una
magnitud excesiva para las señales visuales irrelevantes para la tarea en comparación
con los niños con un desarrollo típico y evidencia una falta de discriminación visual en el
objetivo. En una investigación de seguimiento, encontramos respuestas corticales
tempranas aumentadas a los nuevos personajes junto con una menor precisión de la
respuesta motora (MR) en una tarea extraña de tres estímulos con figuras
de Kanizilusorias ( Sokhadze et al., 2013a). Concluimos que las respuestas corticales a la
estimulación visual en el autismo pueden ser indiscriminadas durante las tareas visuales
que afectan negativamente la atención selectiva. La gran magnitud de la actividad
electrocortical en respuesta a la estimulación sensorial puede deberse a un aumento en la
relación entre la excitación y la inhibición en la corteza de individuos con autismo
( Casanova et al., 2002a , b ; Rubenstein y Merzenich, 2003 ; Casanova, 2005 , 2007 ) . El
deterioro de la habituación y la adaptación normativa a estímulos repetidos se puede
considerar como un déficit inhibitorio que se manifiesta en los síntomas típicos del
autismo, como la estereotipia, la hipersensibilidad sensorial, las habilidades de interacción
social deficientes, etc.

Uno de los modelos contemporáneos de autismo, denominado "teoría minicolumnar del

autismo" ( Casanova et al., 2003 , 2006a , b ; Casanova, 2005 , 2007 ) se basa en
hallazgos neuropatológicos en nuestro laboratorio. El autismo en este modelo se asocia
con anomalías del desarrollo neurológico cortical. En resumen, el espacio neuropil
reducido (periferia de la minicolumna) informado en el autismo es el compartimiento
donde la inhibición lateral agudiza los bordes de las minicolumnas y aumenta su definición
( Favorov y Kelly, 1994a , b ; DeFelipe, 1999 , 2004). La fuente principal de este efecto
inhibitorio puede derivarse de los haces de axones de células de doble ramal ( Favorov y
Kelly, 1994a ). Los axones de las células de doble ramo se organizan en patrones
esencialmente repetibles que varían entre 15 y 30 μm de ancho, según el área cortical
examinada ( DeFelipe, 1999 ). El aumento en el número y tipo de interneuronas
inhibitorias, como se ve en las minicolumnas más pequeñas de los pacientes autistas, da
como resultado una mayor diversidad y una modulación más matizada de las
minicolumnas. Las células de doble ramal en el espacio neuropil periférico de las
minicolumnas proporcionan un "flujo vertical de inhibición negativa" ( Mountcastle, 2003)
Rodeando el núcleo minicolumnar. Otras células GABAérgicas en la minicolumna, que
tienen proyecciones colaterales que se extienden tangencialmente a cientos de micras,
proporcionan una inhibición lateral de las minicolumnas circundantes en una escala
macrocolumnar.

El valor de la producción de cada minicolumna está aislado en mayor o menor grado de la

actividad de sus vecinos por la inhibición de GABAergic en su espacio neuropil
periférico. Esto permite graduaciones en la amplitud de la actividad excitadora en un
campo minicolumnar. Rubenstein y Merzenich (2003) han postulado que las reducciones
en la actividad inhibitoria de GABAergic pueden explicar algunos síntomas del autismo,
incluido el aumento de la incidencia de convulsiones y la hipersensibilidad auditivo-táctil
(ver también Casanova et al., 2003 , 2006a , b ). Oblak et al. (2010)encontraron
disminución de los receptores GABA en la corteza cingulada y giro fusiforme en el
autismo. Estos resultados pueden explicar algunos síntomas del autismo, incluido el
aumento de la incidencia de convulsiones y la hipersensibilidad sensorial (por ejemplo,
auditiva, táctil) ( Casanova et al., 2003 ).

Esta hipótesis es consistente con los hallazgos del espacio neuropil periférico
minicolumnar reducido en el neocortex de autistas en relación con los controles
( Casanova et al., 2002a , b , d). En este modelo, una reducción en el espacio neuropil
periférico resultaría en minicolumnas más pequeñas que se unirían en islas aisladas y
discretas de actividad excitadora coordinada. Hay consecuencias considerables que
resultan de la reducción significativa de neuropil en minicolumnas en autismo. La
reducción de la inhibición envolvente puede resultar en un aumento en la proporción de
excitación cortical a la inhibición y amplificación excesiva de las respuestas sensoriales
reportadas por individuos autistas. Varias funciones importantes de la corteza prefrontal,
por ejemplo, las funciones ejecutivas, pueden verse afectadas por la capacidad de los
individuos con autismo centrarse en objetivos relevantes para la tarea sin distraerse con
señales irrelevantes para la tarea ( Gray et al., 2003 ; Folstein et al., 2008 ; Matzel y
Kolata, 2010). Existen varias revisiones que describen las consecuencias del aumento de
la relación de excitación a inhibición (E / I) tanto en humanos como en modelos animales
( Rubenstein y Merzenich, 2003 ; Renart et al., 2010 ; Harris y Thiele, 2011 ; Pinto et al. ,
2013 ). Las deficiencias dentro de los elementos inhibidores que rodean la minicolumna
celular sugieren una explicación mecanicista del desequilibrio I / E en el autismo
( Casanova et al., 2003). Las oscilaciones y la sincronización de las células piramidales en
y a través de minicolumnas se mantienen mediante redes de interneuronas GABAérgicas
inhibitorias. Las interacciones locales I / E dan forma a las representaciones neuronales
de las variables sensoriales, motoras y cognitivas, y producen oscilaciones gamma
electroencefalográficas (EEG) locales. El sesgo I / E causado por diads de células
piramidales defectuosas proporciona un escenario receptivo a la frecuencia gamma
inducida y anomalías de ERP en el autismo.

El TMS ofrece un método no invasivo para alterar la excitabilidad de los circuitos

neuronales y para inducir una reorganización funcional de la corteza. Informamos los
efectos positivos de la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) en el TEA en
nuestros estudios piloto utilizando un curso de rTMS más corto (6 a 12 sesiones)
( Sokhadze et al., 2009b , 2010a , 2012a ; Baruth et al., 2010a , b , 2011 ; Casanova et al.,
2012 ). La neuromodulación basada en TMS ejerce efectos sobre la excitabilidad cortical
( Maeda et al., 2000 ; Pascual-Leone et al., 2000 , 2002 ; Frye et al., 2008 ; Baruth et al.,
2010b; Enticott et al., 2010 ; Sokhadze et al., 2012a ; Oberman et al., 2013 ). Se propone
que el rTMS de baja frecuencia (es decir, "lento") (≤1 Hz) tiene efectos inhibitorios sobre la
corteza estimulada ( Maeda et al., 2000 ), mientras que el rTMS de alta frecuencia (> 1
Hz, por ejemplo, 5 Hz, 10 Hz, etc.) aumenta la excitabilidad de la corteza estimulada
( Pascual-Leone et al., 1994 , 2000 , 2002 ; Daskalakis et al., 2002 ; Schutter,
2009 ; Wassermann y Zimmermann, 2012 ; Oberman et al., 2013). Probablemente el
efecto del rTMS de baja frecuencia esté mediado a través de aumentos en la activación
de las neuronas inhibitorias ( Hoffman y Cavus, 2002 ; Wagner et al., 2009 ). Proponemos
que las células inhibitorias, como las neuronas de canasta y araña, cuyas proyecciones
no guardan una relación constante con la superficie de la corteza, las neuronas de doble
ramal están orientadas de manera geométricamente más exacta y están ubicadas en la
periferia de la minicolumna y por lo tanto, son candidatos más apropiados para la
inducción por un SMT aplicado en paralelo a la corteza. El rTMS de baja frecuencia en el
autismo puede disminuir la relación de excitación / inhibición cortical, lo que se denomina
índice de relación E / I.

En este estudio, nos interesó la forma en que el tratamiento con rTMS afecta los
componentes específicos de la ERP que se conocen para indizar los procesos en la
corteza sensorial, las áreas corticales de asociación y las áreas relacionadas con la
actividad cognitiva de nivel superior. Como se mencionó anteriormente, los ERP
exógenos reflejan el inicio de la etapa, la modalidad específica, mientras que los
endógenos reflejan la modalidad de procesamiento asociativo no específico no específico
de estímulos en el contexto de la tarea ( Näätänen et al., 1978 ; Luck et al. , 1990 ; Coles
y Rugg, 1995 ; Hillyard y Annlo-Vento, 1998 ). Los P100 visuales posteriores se generan
dentro de la circunvolución fusiforme con contribución de las parcelas parieto-occipital y
occipital ( Yamazaki et al., 2000). La onda frontal N100 ERP se produce dentro de una
ventana de tiempo similar y probablemente se origina en más generadores de dipolos
frontales anteriores ( Clark et al., 1994 ).

El P300 fronto-central (llamado P3a) refleja la actividad del lóbulo frontal ( Friedman et al.,
1993 ) y en una tarea extraña visual con distractores se interpreta como una "orientación"
atencional, mientras que el centro-parietal y parietal P300 (P3b) es Se cree que refleja la
atención sostenida y otros procesos de nivel superior. Este componente ERP cognitivo
tiene múltiples fuentes dipolo ( Townsend et al., 2001 ).

El componente negativo de N200 se registra en tareas visuales sobre la corteza centro-

parietal alrededor de 200 a 300 ms después del estímulo ( Näätänen et al., 1978 , 1993 ) y
refleja los procesos de categorización del estímulo, el cierre perceptivo y el enfoque de la
atención, lo que indica que ha habido una representación perceptiva. Se formó ( Potts et
al., 2004 ). Una positividad frontal con un pico dentro (P2a, 180–320 ms post-estímulo)
sobre los sitios de registro prefrontal inferiores responde selectivamente a la evaluación
de la relevancia de la tarea de los estímulos presentados, y se origina en la
corteza orbitofontal ( Potts et al. 1996 , 1998 , 2008 ). Este componente frontal puede
indexar características relevantes para la tarea del estímulo (Kenemans et al.,
1993 ). Según algunos investigadores ( West, 2003 ; Donkers y van Boxtel, 2004 ; West et
al., 2004 ), se cree que el N20 fronto-central se origina en la corteza cingulada anterior
(ACC) y en las fuentes prefrontales y puede reflejar procesos relacionados con el
potencial detección de conflictos de respuesta en tareas de RT y / o inhibición cortical de
MR inapropiada. Todos los componentes del ERP tienen cierta variabilidad, pero las
medidas específicas del ERP seleccionadas para este estudio (frontal N100, N200 y
P300, y parietal P100, N200 y P300) se ven menos afectadas por la variabilidad en las
tareas visuales y son relevantes para el objetivo del estudio.

Propusimos que después de 18 sesiones de 1 Hz rTMS, administradas a las cortezas

prefrontales dorso-laterales (DLPFC), los participantes con autismo demostrarían una
normalización de los índices de atención electrocorticales tanto al inicio (P100, N100,
100–200 ms después del estímulo) y las etapas tardías (es decir, P200, N200, P300, 200–
600 ms) del procesamiento sensorial y cognitivo y muestran mejoras en la precisión de la
MT. Principalmente, esperábamos una menor magnitud y latencias más largas para los
objetivos visuales (es decir, una mejor discriminación de estímulos) y una reactividad
atenuada a figuras ilusorias no objetivo y otras señales no objetivo. Se esperaba
encontrar otras mejoras anticipadas en los resultados del cuestionario y las encuestas de
funcionamiento social y conductual. La hipótesis en este estudio propuso que el rTMS de
baja frecuencia (es decir, inhibitoria) ejercería sus efectos a través del aumento del tono
inhibidor cortical (es decir, una menor relación E / I) en el DLPFC con la mejora posterior
en el rendimiento en la tarea de atención visual. Además, esperábamos mejoras en los
resultados clínicos de evaluación social y de comportamiento.

Los metodos
Los participantes con TEA (rango de edad de 9 a 21 años) fueron reclutados a través del
Centro de Evaluación Infantil de la Universidad de Louisville Weisskopf (WCEC). El
diagnóstico se realizó de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos
mentales (DSM-IV-TR) ( APA, 2000 ) y se verificó con la Entrevista de diagnóstico de
autismo revisada (ADI-R; Le Couteur et al., 2003).). También tuvieron una evaluación
médica realizada por un pediatra de desarrollo. Todos los sujetos tenían una audición
normal basada en audiencias anteriores. Se excluyeron los participantes con
antecedentes de trastornos convulsivos, discapacidad auditiva o visual significativa,
anomalías cerebrales concluyentes de los estudios de imágenes o un trastorno genético
identificado. Cincuenta participantes eran personas de alto funcionamiento con
diagnóstico de autismo y cuatro tenían síndrome de Asperger. Todos tenían IQ> 80 a
escala completa evaluados utilizando la Escala de Inteligencia para Niños de Wechsler,
Cuarta Edición (WISC-IV; Wechsler, 2003 ) o (para adolescentes) la Escala de
Inteligencia Abreviada de Wechsler (WASI; Wechsler, 1999 ).

Se inscribieron 54 pacientes autistas, 44 hombres y 10 mujeres, con una edad media de

14,5 ± 2,9 años. Veintisiete de ellos fueron asignados a un tratamiento activo de 1,0 Hz
TMS (grupo TMS), mientras que 27 fueron asignados al grupo WTL. La edad media de los
sujetos en el grupo de TMS fue de 14.8 ± 3.2 años, y de 14.1 ± 2.6 años en el grupo de
WTL. No hubo una diferencia significativa en la edad ni en el coeficiente de inteligencia a
escala completa entre los grupos de TMS y WTL.
El estudio cumplió con todas las normativas nacionales y políticas institucionales
relevantes y ha sido aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) local. Los
sujetos participantes y sus padres (o tutores legales) recibieron información completa
sobre el estudio, incluidos el propósito, los requisitos, las responsabilidades, el reembolso,
los riesgos, los beneficios, las alternativas y el rol del IRB local. Los sujetos fueron
reembolsados solo por participar en dos pruebas de ERP ($ 25 / por prueba). Los
formularios de consentimiento y consentimiento aprobados por el IRB se revisaron y
explicaron a todos los sujetos que expresaron interés en participar. Todas las preguntas
fueron respondidas antes de solicitar la firma del consentimiento. Si el individuo aceptó
participar,

Tarea extraña de tres estímulos con figuras Kanizsa

Los estímulos empleados en la prueba fueron el cuadrado de Kanizsa (objetivo), el
triángulo de Kanizsa (no objetivo), el cuadrado de no Kanizsa y el triángulo no de Kanizsa
(estándares) ( Kanizsa, 1976 ). La tarea representa un clásico bicho raro de tres
estímulos, con un ilusorio Kanizsa ilusorio poco frecuente (cuadrado, 25%) y distracciones
de Kanizsa poco frecuentes (triángulo, 25%) presentadas durante 250 m entre los
estímulos no Kanizsa frecuentes (llamados estándares, 50%) con intervalo entre juicios en
un rango de 1,100–1,300 ms (Figura 1). Se presentaron un total de 240 ensayos
siguiendo un breve bloque de práctica. El bloque de práctica tenía 20 intentos solo con el
experimentador presente en la sala para asegurarse de que el sujeto comprende
correctamente las condiciones de la prueba y reconoce los estímulos objetivo. El tiempo
total de la prueba, incluida la aplicación y la práctica del sensor, fue inferior a 30 min. Para
una mejor habituación y adaptación al entorno experimental, se alentó a los participantes
a tener al menos una sesión para acondicionar la red de sensores de ondas cerebrales
(sin realizar tareas) y familiarizarse con el entorno del laboratorio.
Figura 1. Tarea extraña visual de la categoría de tres estímulos con figuras ilusorias
de Kanizsa. Los tipos de estímulo son: cuadrado de Kanizsa (objetivo, 25%), triángulo de
Kanizsa (25%), cuadrado de no Kanizsa y triángulo de no Kanizsa. El triángulo no objetivo
de Kanizsa se introduce para diferenciar el procesamiento de las figuras y objetivos de
Kanizsa. Los estímulos constan de tres o cuatro discos inductores, que se consideran la
característica de forma, y constituyen una figura ilusoria (cuadrado, triángulo) o no
(característica de colinealidad).

Procesamiento y adquisición potencial relacionado con eventos

Las señales electroencefalográficas (EEG) de 128 sitios se registraron con un sistema
EGI de matriz densa (Electrical Geodesics, Inc., Eugene, Oregon). Los sujetos se
colocaron en una cámara aislada eléctrica y acústicamente de Industrial Acoustics Co.
(Bronx, NY). La presentación del estímulo y la recolección de MT se controlaron utilizando
E-prime (PST, Inc., Pittsburg, PA). Los estímulos visuales se presentaron en un monitor
plano ubicado a 45–50 cm del sujeto, y las MT se registraron con un teclado (Serial Box,
Inc). La frecuencia de muestreo del EEG fue de 500 Hz, y los filtros de banda analógica
elíptica (60 Hz, respuesta de impulso infinita (IIR)) y elíptica analógica se ajustaron a 0,1–
200 Hz. Las impedancias estaban por debajo de 40 KΩ. Los datos de EEG bloqueados
por estímulo se segmentaron fuera de línea en 200 ms de línea de base antes del
estímulo a 800 ms de la época posterior al estímulo.Perrin et al., 1987 ; Fletcher et al.,
1996 ; Srinivasan et al., 1998 ; Luu et al., 2001 ). Los datos restantes de EEG libres de
artefactos para los ensayos con respuestas correctas se filtraron digitalmente utilizando el
filtro Notch (IIR, 5º orden) y el filtro de paso de banda elíptico IIR de 0,3–20 Hz. Los datos
de ERP promediados se corrigieron con la línea de base (200 ms) y los ERP después de
promediar y la corrección de la línea de base se re-referenciaron en un marco de
referencia promedio. Los EEG con respuesta bloqueada se segmentaron en una
respuesta previa de 500 ms a una respuesta posterior de 500 ms (es decir, un error de
comisión). En nuestras publicaciones anteriores que utilizaron una metodología similar
( Baruth et al., 2010a , b; Casanova et al., 2012 ; Sokhadze et al., 2012a , b ).

Potenciales relacionados con eventos (ERP)

Variables ERP dependientes bloqueadas por estímulo
Las variables dependientes para la región de interés frontal y fronto central (ROI) fueron
N100 (80–180 ms), N200 (220–350 ms), P2a (180–320 ms) y P3a (300–600 ms) , y para
el ROI parietal y parieto-occipital fueron las ondas ERP P100 (120–180 ms), N200 (180–
320 ms) y P3b (320–600 ms). Para el componente P2d (es decir, las diferencias de onda
del frontal P2a), calculamos la diferencia de onda (P2a a los objetivos menos P2a a los no
objetivos) para detectar la diferencia de medias entre dos condiciones, tanto en amplitud
como en latencia, dentro de la ventana posterior al estímulo de 180–320 ms.

Potenciales relacionados con eventos bloqueados por respuesta (ERN / Pe)

Las variables dependientes bloqueadas de respuesta en este estudio fueron la amplitud y
la latencia de la Negatividad relacionada con el error (ERN con un máximo de 40–150 ms
después del error) y la Positividad relacionada con el error (Pe, con un máximo de 100–
300 ms después del error). El ROI para los componentes ERN y Pe incluyó FCz, sitios
entre FCz y FC3-C1, y entre FCz y FC2-C2. El análisis de amplitud y latencia de ERN / Pe
se realizó con una aplicación personalizada en Matlab ( Clemans et al., 2011a ). La
validación de la identificación correcta de las ondas ERN y Pe se verificó mediante otra
aplicación personalizada de Matlab utilizando la transformación de wavelets ( Clemans et
al., 2011b ).
Estimulación magnética transcraneal
El TMS repetitivo se administró utilizando un dispositivo Magstim 220 (Magstim Corp.,
Sheffield, Reino Unido) con una bobina de ocho milímetros de 70 mm. El umbral de MT se
identificó para cada hemisferio en todos los participantes con autismo al aumentar la
salida del estimulador en un 5% hasta que se detectó una deflexión de 50 μV o una
contracción visible en el primer músculo interóseo dorsal (IED) en al menos 3 ensayos de
estimulación sobre la corteza motora controlando la IED contralateral. Las respuestas
electromiográficas (EMG) se registraron con un dispositivo de monitoreo fisiológico
multicanal J&J Engineering Inc C-2 con el software Physiodata (J&J Engineering, Inc.,
Bainbridge Island, WA).

El rTMS se administró semanalmente durante 18 semanas con los primeros seis

tratamientos sobre el DLPFC izquierdo, mientras que los siguientes seis fueron sobre el
DLPFC derecho, mientras que los seis tratamientos restantes se realizaron bilateralmente
sobre el DLFC (uniformemente en el DLPFC izquierdo y derecho). El sitio DLPFC para la
estimulación magnética se encontró colocando la bobina TMS 5 cm anterior, y en un
plano parasagital, en el sitio de máxima respuesta de IED. Se utilizó un gorro de natación
para facilitar el posicionamiento de la bobina TMS. El TMS se administró a una frecuencia
de 1,0 Hz y un 90% de TM. Hubo un total de 180 pulsos por día con nueve trenes con 20
pulsos cada uno. Hubo 20-30 s entre los intervalos de tren utilizados. La decisión de
seleccionar el 90% de la MT se basó en las publicaciones anteriores en las que se usó
rTMS para la estimulación de la DLPFC en diversos trastornos neurológicos y
psiquiátricos (revisado enPascual-Leone et al., 2000 ; Wassermann y Lisanby,
2001 ; Daskalakis et al., 2002 ; Gershon et al., 2003 ; Loo y Mitchell, 2005 ; Greenberg,
2007 ; Oberman et al., 2013 ).

Resultados clínicos de evaluación social y conductual

Para la evaluación del funcionamiento social y del comportamiento, utilizamos informes de
cuidadores y calificaciones de mejoría de los médicos. Cada participante fue evaluado
antes del curso de TMS y dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento con TMS. La
Lista de verificación de conductas aberrantes (ABC; Aman y Singh, 1994 ; Aman, 2004 )
es una escala de calificación administrada por el médico para evaluar la irritabilidad, el
abandono social / social, la estereotipia, la hiperactividad y el discurso inadecuado según
el informe del padre / madre / cuidador. Escala de Responsabilidad Social (SRS) . Escala
de comportamiento repetitivo: revisada (RBS-R; Bodfish et al., 1999) es una escala de
calificación completada por el cuidador que evalúa estereotipos, autolesiones, compulsivo,
ritualista, de rango similar y restringido ( Bodfish et al., 2000 ).

Análisis estadístico
El modelo primario para los análisis estadísticos de los datos de ERP y MT promediados
por el sujeto fue el ANOVA de medida repetida de dos factores. Las variables ERP
dependientes fueron la amplitud y la latencia de ERP en ROI predeterminadas. Los
factores dentro del participante fueron los siguientes: Estímulo (objetivo de Kanizsa,
estándar, no objetivo de Kanizsa), hemisferio (izquierda, derecha) y tiempo (línea de base,
postratamiento). El factor entre sujetos fue Grupo (TMS, WTL). Se realizaron análisis post
hoc cuando fue apropiado. RT, tasa de error (comisión, omisión y tasa de error total), se
analizaron utilizando el factor Tiempo y Grupo . Para las puntuaciones de comportamiento
clínico un tratamiento(Pre-vs. post-TMS / o período de espera) ANOVA se completó para
determinar los cambios asociados con la estimulación activa y las condiciones de
WTL. Se obtuvieron histogramas con curvas de distribución normales junto con datos de
asimetría y kurtosis para cada variable dependiente para determinar la normalidad de la
distribución y la idoneidad de los datos para ANOVA y t- tests. Para una determinación
más confiable de la normalidad de la distribución, se crearon parcelas residuales (es
decir, gráfico de probabilidad normal, histograma, ajustes y orden) utilizando el paquete
estadístico Minitab para indicar que el tratamiento con ANOVA está justificado. Todas las
variables dependientes en el estudio tuvieron distribución normal. Los valores
de p corregidos por Greenhouse-Geisser se emplearon cuando fue apropiado en todos los
ANOVA. A priorilas hipótesis se probaron con las pruebas t de Student para dos grupos
con igual varianza. Los intervalos de confianza (95% de la media, 95% CI) se calcularon
para cada conjunto de datos ERP ingresados para las pruebas t . Para la estimación del
tamaño y la potencia del efecto ( Murphy y Myors, 2004 ) utilizamos Partial Eta Squared
( η  2 ) y la potencia observada calculada utilizando α = 0.05. Se utilizaron los paquetes
estadísticos SPSS 19.0 y Sigma Stat 3.1 para el análisis de los datos.
Resultados
Respuestas de comportamiento (tiempo de reacción y precisión, RT post-error)

Tiempo de reacción (RT)

Los efectos de TMS en RT a los objetivos no fueron significativos. La comparación de RT

con los objetivos no produjo ningún efecto de Time X Group .

Exactitud

El análisis de errores de comisión y omisión arrojó una diferencia significativa entre

grupos en el porcentaje de error de comisión, F  (1, 52)= 4.32, p = 0.042. La prueba T mostró
una disminución significativa de la tasa de error de comisión en el grupo TMS
(disminución media de −6.38 ± 2.54%, IC del 95% de −11.61 a −1.15%, t  (26) = 2.50, p =
0.019). No pudimos encontrar diferencias entre grupos en la tasa de error de omisión. El
cambio en la tasa de error total (% de errores) también mostró una disminución solo en el
grupo de TMS (−7.47 ± 2.82%, IC del 95% de −13.26 a −1.67%, t  (26) = 2.64, p = 0.013).

RT post error

El efecto principal del Tiempo (Pre, Post) en la desaceleración normativa de RT post error

fue altamente significativo ( F  (1,50) = 15,14, p = 0.001, η  2 = 0.134, potencia observada =
0.795 en alpha (α) = 0.05).

El ANOVA de medición repetida de la ralentización de la RT posterior al error reveló que

las diferencias de los grupos de TMS y WTL en los cambios de la RT posterior al error
también fueron estadísticamente significativas, es decir, interacción del Grupo
de Tiempo X , F  (1, 52) = 8.05, p = 0.006, η  2 = 0.134, potencia observada = 0.795. El grupo
TMS mostró un aumento de RT posterior al error con un cambio positivo significativo en la
RT posterior al error. Este cambio se calculó como un cambio posterior a TMS posterior al
error RT menos un cambio previo al tratamiento posterior al error RT (49.9 ± 55.4 ms, IC
del 95% de 26.42 a 69.41 ms, t  (26) = 4.57, p <0.001). Figura 2muestra que en la línea de
base, tanto en los grupos de WTL como en los de TMS, la RT posterior al error fue
negativa (el exceso de velocidad posterior a los errores fue de −23.1 ± 34.7 ms y no fue
diferente entre los grupos en la etapa previa al tratamiento), mientras que en la RT de
post-error del grupo de TMS se volvió positivo (es decir, mostró una desaceleración
normativa), mientras que se mantuvo negativo en el grupo WTL.

Figura 2. Cambios en el tiempo de reacción (RT) posterior al error en TMS y grupos

de lista de espera en la línea de base y en la segunda prueba . El efecto
del Grupo Tiempo X es altamente significativo ( F = 8.05, p = 0.006). En la línea de base,
ambos grupos mostraron un exceso de velocidad de RT posterior al error, mientras que la
RT posterior al error de TMS se volvió positiva. El cambio de la RT posterior al error en el
grupo de TMS fue significativo ( t = 4.57, p <0.001).
Componentes ERP parietales y parieto-occipitales

P100

El curso de TMS tuvo efectos principales en la amplitud de ambos componentes P100

( F  (1,52) = 4,78, p = 0,033) y la latencia ( F  (1,52) = 15,00, p = 0,001). La respuesta de este
componente parietal y parieto-occipital de P100 (pico positivo dentro de 130–160 ms
después del estímulo) a los objetivos mostró un post-tratamiento de diferencia de amplitud
en el grupo (2.25 ± 2.93 μV, con un 95% CI de 1.14 a 3.37 μV, en TMS vs. 4.37 ± 3.89 μV,
IC del 95% de 2.83 a 5.91 μV, en WTL, F  (1,52) = 5.31, p = 0.025) y latencia (153.3 ± 43.99
ms, IC del 95% de 136 a 170 ms) TMS vs. 128 ± 18.42 ms, IC del 95% de 121 a 135 ms
en WTL, F  (1,52) = 7.54, p= 0.008). Las diferencias de grupo en respuesta a los objetivos y
no objetivos de Kanizsa se expresaron más en la latencia del P100 ( F  (1,52) = 4,91, p =
0,011). El efecto del Estímulo (Kanizsa no objetivo, Kanizsa objetivo, Kanizsa objetivo)
X Tiempo (Pre, Post) X Grupo (TMS, WTL) fue significativo ( F  (2,52) = 4.34, p = 0.015), y
este efecto fue parejo más potente para la comparación de estímulos estándar vs. objetivo
( F  (1,52) = 7.92, p = 0.007, η  2= 0.128, potencia observada = 0.789). El efecto se puede
describir como una latencia reducida para los no objetivos y una latencia aumentada para
los estímulos objetivo después del TMS pero no después del período de espera. No se
observaron diferencias hemisféricas para el componente P100.

N200

No hubo diferencias de grupo en la amplitud del componente parietal N200. La latencia de

N200 a los objetivos mostró un tratamiento posterior entre la diferencia de grupo en la
latencia con respecto a los objetivos (238.72 ± 58.58 ms, IC del 95% de 215 a 261 ms, en
TMS frente a 201.35 ± 24.27 ms, IC del 95% de 191 a 210 ms, en Grupo WTL, F  (1,52) =
9.34, p = 0.004) y cifras de Kanizsa ilusorias no objetivo (242.31 ± 62.42 m, IC del 95% de
217 a 267 m, en TMS vs. 208.27 ± 24.92 ms, IC del 95% de 198 a 218 ms, en el grupo
WTL, F  (1,52) = 6.92, p = 0.011). El análisis ANOVA de la latencia del N200 parietal a los
estímulos Kanizsa objetivo y no objetivo mostró un Estímulo(Objetivo, No objetivo)
X Tiempo (Pre, Post) XInteracción grupal (TMS, WTL), F  (2,52) = 3.69, p = 0.032. El efecto
se expresó como una mayor latencia para estímulos no diana en el grupo de TMS post-
tratamiento. También se observaron otras interacciones, por ejemplo, una hemisférica, ya
que el efecto se presentó con una latencia más retardada en el hemisferio derecho en el
grupo de TMS ( F  (1,52) = 7.15, p= 0.01, η  2 = 0.121, potencia = 0.747). Otra interacción
notable fue el efecto significativo del Grupo de Tiempo X , F  (1,52) = 4.60, p = 0.037, η  2=
0.08, potencia observada = 0.558, con TMS que muestra una latencia N200 más
prolongada para los estímulos Kanizsa no objetivo. Las pruebas post hoc demostraron
que en el grupo de tratamiento activo, la latencia aumentó (p. Ej., No objetivo,
bilateralmente 24.2 ± 11.8 ms, IC del 95% de 3.7 a 51.0 ms, t  (26) = 2.37, p = 0.025) junto
con la amplitud atenuada (−1.39 ± 3.26μV, IC del 95% de −2.63 a −0.15 μV, t  (26) =
2.30, p = 0.029), mientras que los cambios de latencia y amplitud de N200 en el grupo
WTL no fueron significativos (ver Figura 3 ) .
Figura 3. ERP parietales (sitios P1, P3, P7 de acuerdo con el sistema internacional
10-10) para identificar y determinar las cifras de Kanizsa no objetivo en TMS y
grupos de lista de espera ( N = 27 / por grupo) antes y después del tratamiento (TMS
/ o período de espera).

P300 (P3b)

Encontramos diferencias entre los grupos en la amplitud de P3b que se expresaron como
un componente más atenuado después del tratamiento en el TMS en comparación con el
grupo de WTL solo a los estándares sin Kanisza (2.69 ± 2.96 μV, IC del 95% de 0.88 a
3.61 μV, en TMS vs. 5,09 ± 3,98 µV, IC del 95% de 3,21 a 6,14 µV, en WTL, F  (1,52) =
5,25, p = 0,026). No encontramos interacciones de la amplitud de P3b utilizando
los factores de estímulo , hemisferio, tiempo y grupo de ANOVA . El factor
de estímulo (objetivo, Kanisza no objetivo, estándar) tuvo un efecto principal en la latencia
de P3b ( F  (2,53) = 11,59, p <0,001). La latencia de P3b mostró efectos significativos
del tiempo.factor en cada estímulo: latencia de P3b a objetivos, 364.15 ± 63.08 ms, IC
95% de 340 a 380 ms, en TMS vs. 326.13 ± 28.27 ms, IC 95% de 314 a 337 ms, en
WTL, F  (1, 52) = 8.16, p = 0.006; Kanizsa no objetivo, 356,68 ± 67,26 ms, IC del 95% de 333
a 384 ms, en TMS frente a 322,93 ± 21,55 ms, IC del 95% de 314 a 331 ms, en
WTL, F  (1,52) = 6.94, p = 0.011; y estándares, 354.89 ± 64.68 ms, IC 95% de 330 a 379 ms,
en TMS vs. 323.54 ± 20.68 ms, IC 95% de 315 a 331 ms, en WTL, ( F  (1,52) = 5.25, p=
0.026). El análisis ANOVA de medición repetida de la latencia P3b también indicó una
diferencia significativa entre los grupos para todos los tipos de figuras ilusorias, por
ejemplo, una latencia P3b aumentada como resultado de rTMS ( Tiempo × interacción
de grupo , F  (1,52) = 4.32, p = 0.044), que se puede describir como una latencia posterior al
tratamiento más prolongada en TMS, más corta en el grupo WTL.

Componentes frontales y fronto-centrales ERP

N100

La comparación de la amplitud postratamiento y la latencia del componente ERP N100

mostró una amplitud disminuida y una latencia prolongada para las cifras de Kanizsa
objetivo y no objetivo en el grupo TMS, mientras que la magnitud N100 se mantuvo
prácticamente sin cambios en el grupo WTL. Los efectos del factor tiempo en la amplitud y
la latencia a los objetivos fueron significativos (en la prueba post-TMS, amplitud, −1.54 ±
1.83 μV, IC del 95% de −2.72 a −0.88 μV, en TMS vs. −2.91 ± 2.96 μV, 95% IC de −3.59 a
−1.74 μV, en WTL, F  (1,52) = 4.62, p = 0.036; mientras que latencia, 140.85 ± 32.76 ms, IC
del 95% de 127 a 153 ms, en TMS vs. 120.83 ± 20.87 ms , IC 95% de 112 a 129 ms, en el
grupo WTL). Efectos del tiempoen N100 frontal a no objetivos también fue
estadísticamente significativo (amplitud, −1.36 ± 1.63 μV en TMS vs. −2.37 ± 2.07 μV en
WTL, F  (1,52) = 4.47, p = 0.04; latencia, 140.59 ± 23.22 ms en TMS vs. 125.4 ± 13.38 ms en
WTL, F  (1,52) = 8.58, p = 0.005). No hubo interacción de la amplitud N100 y la latencia en
los factores de estímulo , hemisferio y grupo .

N200

Se observó una diferencia significativa entre el Grupo (TMS, WTL) en la amplitud N200

( F  (1,52) = 8.24, p = 0.006, η  2 = 0.119, potencia observada = 0.804). La interacción
del Estímulo (Objetivo Kanizsa, No Kanizsa) X Hemisferio (Izquierda, Derecha)
X Grupo (TMS, WTL) alcanzó significación ( F  (1,52) = 4.64, p = 0.037) apuntando a un
N200 más negativo para los objetivos con menos N200 negativo a Kanizsa no objetivo
como resultado de rTMS (Figura 4). El grupo TMS mostró menos diferencias hemisféricas
después del tratamiento, mientras que el grupo WTL tuvo una amplitud más negativa de
N200 en el hemisferio derecho. Un efecto del Grupo de Tiempo X para la latencia de
N200 fue significativo ( F  (1,52) = 7.26, p = 0.009, η  2 = 0.119, potencia observada = 0.754),
produciendo una latencia prolongada para los objetivos post-TMS. Además,
el análisis post hoc con prueba t mostró que la latencia del N200 se hizo estadísticamente
más prolongada para dirigir los estímulos en el grupo TMS en ambos hemisferios (13.31 ±
34.03 ms, IC del 95% de 26.2 a 0.36 ms, t  (26) = 2.10, p = 0,044).
Figura 4. ERPs frontales y frono-centrales (Fz, F2, F2-FCz, F1-FCz) para las figuras
de Kanizsa objetivo y no objetivo en TMS y grupos de lista de espera ( N = 27 / por
grupo) antes y después del tratamiento ( TMS / o período de espera). Los
componentes frontales de P2a (280–320 ms después del estímulo) están marcados con
una línea azul.

P2d

El P2a frontal se calcula como una diferencia media entre la amplitud de P2a para apuntar
la amplitud de Kanizsa menos P2a a los estímulos de Kanizsa no objetivo. TMS tuvo un
efecto significativo en la amplitud P2d ( F  (1,52) = 6.56, p = 0.013). Los valores de referencia
en ambos grupos fueron similares (−2.35 μV en TMS vs. −2.51 μV en WTL) pero
mostraron una diferencia significativa después del tratamiento (1.34 ± 4.65 μV en TMS vs.
−1.97 ± 3.56 en el grupo WTL). ANOVA mostró una interacción significativa entre
el Grupo de tiempo X , F  (1,52) = 4.11, p = 0.048, η  2= 0.075, potencia observada =
0.512. El efecto puede describirse como P2d que se vuelve positivo después de TMS, es
decir, el componente P2a para los objetivos fue mayor que para los no
objetivos. La prueba t de muestras pareadas confirmó que la amplitud P2d aumentó
significativamente después de TMS (3.70 ± 7.47 μV, IC del 95% de 6.71 a 0.68 μV, t  (26) =
2.52, p = 0.018). Las diferencias en la latencia P2d entre los grupos no fueron
significativas (Figura 5 ).
Figura 5. La amplitud de la onda de diferencia P2a frontal (llamada P2d = [P2a a los
objetivos menos P2a a los no objetivos] ) en ambos hemisferios muestra el efecto de
las interacciones del Grupo de Tiempo X ( F = 4.11, p = 0.048) . La onda de diferencia
(P2d) fue negativa en la línea de base en ambos grupos (es decir, una menor amplitud de
los objetivos en comparación con los no objetivos), pero se vuelve positiva después de
TMS. El aumento de P2d fue significativo en el grupo de TMS ( t = 2.52, p = 0.018).

P300 (P3a)

El tratamiento tuvo un efecto principal sobre la amplitud del componente frontal P300
(P3a) ( F  (1,52) = 4.27, p = 0.044). La amplitud de P3a mostró un efecto
del Grupo Tiempo X que fue estadísticamente significativo ( F  (1,52) = 4,64, p = 0,036). El
TMS activo mostró una disminución post-tratamiento del P3a bilateralmente en todos los
estímulos, mientras que el grupo WTL no mostró diferencias en absoluto. La prueba t
de muestra apareada mostró que la disminución de la amplitud en el grupo de TMS fue
significativa tanto para Kanizsa no objetivo (−1.93 ± 3.09 μV, IC del 95% de −0.54 a −3.33
μV, t  (26) = 2.85, p= 0.008) y los estímulos Kanizsa objetivo (−2.91 ± 3.84 μV, IC del 95%
de −0.64 a −5.18 μV, t  (26) = 2.64, p = 0.014). No se detectaron efectos principales ni
interacciones en la latencia del P3a frontal.

Respuesta Bloqueada Frontal y Fronto-Central ERN y Pe

Dos sujetos no mostraron un número suficiente de errores de comisión y se excluyeron
del análisis. Los grupos TMS y WTL mostraron diferencias significativas en la amplitud de
la ERN ( F  (1,50) = 6.20, p = 0.016) y la latencia ( F  (1,50) = 5.82, p = 0.023). La amplitud de
ERN durante los errores de comisión en cinco sitios frontales y fronto-centrales mostró
una interacción marginal del Grupo de Tiempo X ( F  (1,50) = 4.05, p = 0.05), y la prueba t
de muestra apareada mostró un aumento significativo de la negatividad de ERN en el
Grupo de TMS (por 2.97 ± 3.21 μV, IC del 95% de 0.36 a 4.60 μV, t  (26)= 2.40, p = 0.023,
ver Figura 6 ). El análisis de ANOVA de latencia ERN produjo un efecto estadísticamente
significativo del Grupo de Tiempo X , ( F  (1,  = 4.24, p = 0.041, η  2 = 0.099, potencia
50)

observada = 0.55). Laprueba T de los cambios de latencia ERN en el grupo TMS mostró

una disminución significativa (−28.1 ± 13.8 ms, IC del 95% de −4.22 a −52.1 ms, t  (24) =
2.41, p = 0.023). La amplitud y la latencia de la onda Pe en ambos grupos no se
modificaron significativamente después del tratamiento. Figura 7 muestra las formas de
onda ERN y Pe en dos grupos en la primera (línea de base) y en la segunda prueba.

La Figura 6. Negatividad relacionada con el error (ERN, 40–120 ms después del

error) muestra la interacción del Grupo de Tiempo X ( F = 4.05, p = 0.05). La amplitud
ERN post-TMS se volvió significativamente más negativa ( t = 2.40, p = 0.023). N = 26 /
por grupo, ya que 2 sujetos de 54 no cometieron errores de comisión en la segunda
prueba.
Figura 7. Negatividad relacionada con el error (ERN) y Positividad (Pe) de los sitios
EEG de la línea media fronto central. Las formas de onda de gran tamaño en el sitio
fronto-central (entre F2 y FCz, N = 26 por grupo) muestran una amplitud más negativa y
una latencia más corta de la ERN en el grupo de TMS posterior al tratamiento. El pico
ERN que se produce dentro de 40–140 ms después del error se marca con una línea azul.

Evaluaciones de Comportamiento Clínico Post-TMS

Encontramos una disminución significativa en los patrones de comportamiento repetitivo y
restringido del estereotipo después de 18 sesiones de rTMS bilateral, según lo medido por
el RBS-R ( Bodfish et al., 1999 ) y los analizamos utilizando una prueba t de Student
de muestra pareada . La puntuación total de RBS-R disminuyó de 23.4 a 19.1, la
disminución promedio fue de −4.29 ± 5.9, IC del 95% de −1.95 a −6.63, t  (26) = 6.63, p =
0.001. Los cambios en las puntuaciones de subescala individuales se muestran en la
Figura 8 , donde tanto la subescala Comportamiento estereotípico como la subescala de
comportamiento Ritualista / Igualdad muestran una disminución significativa (en
consecuencia, −1.00 ± 1.77, IC del 95% de −0.28 a −1.71, t  (26) = 2.89 , p= 0.008 y −1.33 ±
2.21, IC del 95% de −0.45 a −2.21, t  (26) = 3.12, p = 0.004). También se identificó una
reducción significativa en la subescala de irritabilidad medida por el ABC ( Aman y Singh,
1994 ), es decir, −2.07 ± 5.12, IC del 95% de −0.40 a −4.10, t  (26) = 2.10, p = 0.045. Las
subescalas de letargo e hiperactividad mostraron reducciones de puntajes aún más
pronunciadas (letargo, −2.11 ± 3.93, IC 95% de −0.51 a −3.72, t  (26) = 2.71, p = 0.012;
hiperactividad, −4.03 ± 7.68, 95% de 0.99 a −7.07, t  (26) = 2.72, p= 0.011). Los cambios de
los puntajes de calificación de subescala individuales en el grupo de TMS se muestran en
la Figura 9 . El grupo WTL no tuvo diferencias significativas en ninguna de las
calificaciones de escala RBS-R o ABC como resultado del período de espera.

Figura 8. Cambios en las puntuaciones de la Escala de conducta repetitiva (RBS-R)

después del tratamiento con TMS / lista de espera en comparación con los niveles
de referencia en dos grupos de niños con TEA ( N = 27 / por grupo). Las
puntuaciones de comportamiento estereotípico, comportamiento ritualista y RBS total
disminuyeron significativamente en el grupo de TMS.
Figura 9. Cambios en las puntuaciones de la Lista de conductas aberrantes (ABC)
después del tratamiento con TMS / lista de espera en comparación con los niveles
de referencia en dos grupos de niños con TEA ( N = 27 / por grupo). Los puntajes de
irritabilidad, letargo e hiperactividad disminuyeron significativamente después del SMT.

Discusión
Nuestros resultados muestran cambios significativos en las respuestas de
comportamiento (precisión, ralentización de la RT posterior al error) y en los índices de
ERP en etapa temprana y posterior del procesamiento de señales relevantes para la tarea
como resultado de 18 sesiones del curso de tratamiento de rTMS de baja frecuencia en
niños con TEA.

El participante en el grupo de TMS mostró una disminución de la amplitud y una latencia

prolongada de los componentes parietales P100 y N200 a todos los estímulos, más para
las señales no objetivo. El componente parietal P3b ERP también se prolongó sin cambio
de amplitud en el grupo TMS. En nuestro estudio anterior ( Sokhadze et al.,
2009b , 2010a , 2013b) en los cortes parietales y parieto-occipitales, el grupo con autismo
mostró una latencia significativamente prolongada de N100 y una amplitud reducida de
N200 a los objetivos en comparación con los controles neurotípicos. La latencia del P3b
fue más larga que los distractores, sin ninguna diferencia de grupo de amplitud con los
objetivos y las novelas. El grupo ASD tenía latencias prolongadas a las novelas pero no a
los objetivos, con un efecto que se expresa mejor en el hemisferio derecho. Los
resultados indican el exceso de esfuerzos necesarios para la diferenciación de objetivos
de novelas no objetivo en individuos con TEA. El tratamiento con TMS mejoró el proceso
de reconocimiento de objetivos durante el desempeño en la tarea. Especialmente
informativo a este respecto fue el cambio positivo de la onda de diferencia P2d frontal que
indica un aumento del componente P2a para atacar los estímulos Kanizsa frente a los
estímulos Kanizsa no objetivo,

Además, en la misma topografía frontal, el componente N200 fue más negativo para los
objetivos en comparación con las figuras ilusorias no objetivo y tuvo una latencia más
larga, lo que dio como resultado una magnitud globalmente mayor de N200 para los
objetivos. Siguiendo el curso de TMS, el componente N200 en los sitios frontales se volvió
más negativo para los objetivos y, al mismo tiempo, fue significativamente menos negativo
para ambos tipos de estímulos no objetivo. El componente P2a frontal positivo seguido
por el componente ERP N200 negativo (ambos alcanzando un máximo dentro de 280–
320 post-estímulo) en las pruebas de bola de juego visual están asociados con la
categorización, el cierre de la percepción y el enfoque de la atención, lo que finalmente
indica que se ha formado una representación perceptiva ( Potts et al., 2004). Esta onda se
mejora si el estímulo presentado contiene una característica o atributo que define el
objetivo en la tarea de acuerdo con Potts et al. (2004) . Se informó previamente
( Sokhadze et al., 2009a ; Baruth et al., 2010c) que los individuos con TEA en
comparación con los controles típicos mostraron una mejora de N200 irrelevante en
comparación con los estímulos relevantes para la tarea, y el hallazgo de que N200 se
volvió más negativo para Las cifras de Kanizsa del objetivo y el tratamiento posterior al
SGMS con distractores no negativos a no objetivo indican una tendencia a la
normalización del patrón de respuesta que apunta a un mejor procesamiento de la señal
visual y una discriminación más efectiva del objetivo.

Los resultados indican una reducción de la P3a frontal tanto a los estímulos objetivo como
a los no objetivos post-TMS en nuestros pacientes con TEA. En nuestros estudios
anteriores que compararon TEA y controles típicos, informamos que el grupo de TEA
mostró N100, P100 y P3b prolongados con los estímulos de las dianas, enfatizando un
cambio indicativo de anormalidades de atención sostenida en comparación con los
controles. Al mismo tiempo, el grupo ASD exhibió un P3a prolongado para las novelas, y
esto se puede considerar como un marcador de orientación deteriorada hacia la novedad,
y finalmente disminuyó el funcionamiento asociativo e integrativo frontal. En el estudio
actual, nuestros resultados no muestran diferencias en la amplitud, aunque la latencia del
P3a todavía se retrasó.

En el autismo se detectó una activación excesiva en la corteza parietal en las primeras

etapas del procesamiento de los no objetivos, ya sea estándares o distracciones poco
frecuentes, y al mismo tiempo una activación insuficiente de las regiones frontales
integradoras en las últimas etapas del procesamiento de la blanco. una tarea visual similar
que usaba el paradigma de los tres estímulos con los nuevos personajes raros
( Sokhadze et al., 2009b , 2010a). Nuestros resultados en una serie de tareas extrañas
visuales indicaron ERP frontales tempranos mejorados y prolongados y un retraso P3a
tardío a estímulos no objetivo, lo que sugeriría baja selectividad en el preprocesamiento y
en una etapa posterior subactivación de las regiones integradoras. En general, esto es
una indicación de una red sobre conectada donde las entradas sensoriales evocan
potenciales evocados anormalmente grandes para estímulos desatendidos tales como
estándares frecuentes y distractores novedosos raros en todas las etapas del
procesamiento de la señal visual con signos de una selectividad reducida de la activación.

Los resultados del estudio actual indican que el rTMS puede haber facilitado la atención y
la discriminación de los beneficiarios al mejorar las resoluciones de conflictos durante el
procesamiento de estímulos relevantes para la tarea e irrelevantes para la tarea. La
latencia de la P3b posterior se prolongó a los objetivos, pero se redujo tanto a los
estímulos Kanzisa no objetivo como a los no Kanizsa después de la EMTr. El P3b se ha
relacionado con la relevancia de la tarea y el carácter relacionado con la decisión del
estímulo, ya que indica la actualización de la memoria y el cierre del procesamiento del
ensayo individual ( Picton, 1992 ). Anteriormente ( Sokhadze et al.,
2009a , b, 2012b ) notamos que los individuos con autismo mostraron picos P300
prolongados a distractores irrelevantes en comparación con los controles típicos, que fue
similar a los efectos informados por otros grupos (Courchesne et al., 1989 ; Townsend et
al., 2001 ). Las anomalías en el procesamiento de la información auditiva y visual
sensorial han sido descritas en TEA por diferentes investigadores ( Kemner et al.,
1994 , 1999 ; Bomba y Pang, 2004 ). Sin embargo, la mayoría de estos estudios
analizaron e informaron resultados de potenciales cognitivos tardíos como P3b centro-
parietal ( Courchesne et al., 1989 ; Ciesielski et al., 1990 ) y P3a frontal ( Townsend et al.,
2001). Hay solo unos pocos artículos que informan las diferencias de los componentes de
ERP de latencia corta en las personas con autismo. La mayoría de estos estudios
enfatizan la sobreactivación así como un patrón anormal de procesos de percepción
básicos como la baja selectividad independientemente de la modalidad, el control
atencional anormal de arriba hacia abajo que incluye la atención atendida tardía a nuevos
estímulos y los déficits en los procesos de integración de la información ( Belmonte y
Yurgelun -Todd, 2003 ). En niños con desarrollo típico, el P3a fronto-central se produce
más temprano en el tiempo en comparación con el P300 parietal (P3b), pero en sujetos
autistas se encontró que los componentes de P3a y P3b alcanzan un pico casi
simultáneamente sobre los sitios frontal y parietal en una prueba de atención espacial
( Townsend et al., 2001). Se cree que la latencia de P3a está asociada con la velocidad
de la orientación atencional hacia estímulos novedosos significativos y refleja los procesos
de memoria de trabajo en la corteza prefrontal. El centro-parietal P3b generalmente se
describe como un componente cognitivo que indexa la actualización y el cierre del
contexto. Se encontró que este potencial cognitivo se retrasó, pero no se atenuó
significativamente en el grupo de niños con autismo en comparación con los controles
típicos ( Sokhadze et al., 2009a , b , 2010a , 2012b ).
Los resultados del estudio pueden indicar la facilitación de los procesos visuales de
discriminación del objetivo y la mejora de la habituación de los distractores irrelevantes
para la tarea después del TMS. Informamos una mejora significativa en la precisión de los
MT, una tasa de error total más baja y una desaceleración de la RT post-error normativa
mejorada después de un curso de rTMS de 18 sesiones. Estos resultados respaldan
nuestros hallazgos anteriores que describen la mejora en la atención, el control ejecutivo y
la inhibición de la respuesta irrelevante del tratamiento post-TMS en el autismo.

En nuestros estudios piloto de rTMS iniciales ( Sokhadze et al., 2009b , 2010a ) utilizamos

solo seis sesiones de rTMS de baja frecuencia aplicadas solo al DLPFC izquierdo y
evaluamos el desempeño conductual en una tarea de atención visual en niños con
autismo. De una manera muy similar, nuestro estudio actual también encontró una
reducción notable en el N200 frontal y una latencia alterada del P3b parietal a estímulos
irrelevantes para la tarea. Además, de manera similar a la presente investigación, también
encontramos una reducción significativa en la tasa de errores de respuesta luego de
un ciclo más corto de la prueba de TCP / SMS prefrontal ( Sokhadze et al.,
2009b , 2012a ; Baruth et al., 2010a). Se podría decir que encontramos cambios aún más
pronunciados en los ERP cognitivos como P2d, N200 y P3b en este estudio que tuvieron
la mayor cantidad de tratamientos de EMTr (18 sesiones). En otro estudio que usó este
tiempo 12 sesiones de rTMS, encontramos una reducción significativa en los patrones de
comportamiento repetitivos y restringidos, así como una reducción significativa en la
irritabilidad según los cuestionarios clínicos y de comportamiento ( Casanova et al.,
2012 ). Los resultados de la sesión actual 18 -el largo tratamiento con RTMS confirma y
amplía nuestros hallazgos previos de conductas repetitivas reducidas ( Sokhadze et al.,
2009a , b , 2010a , b ; Baruth et al., 2010b ) e irritabilidad ( Baruth et al., 2010a ,b )
siguiendo el curso rTMS de baja frecuencia. Cabe señalar que encontramos reducciones
significativas en la irritabilidad solo como resultado de 12 sesiones de estimulación
bilateral ( Baruth et al., 2010a ), mientras que las reducciones en el comportamiento
repetitivo han sido significativas después de seis sesiones de estimulación a la DLPFC
izquierda ( Sokhadze et al., 2009b , 2010a ).
Fue una decisión muy razonable seleccionar DLPFC como un sitio para la estimulación
rTMS. El DLPFC procesa los componentes de la memoria de trabajo, el proceso de toma
de decisiones y regula la capacidad de enfocar la atención en objetivos relevantes para la
tarea al tiempo que inhibe las respuestas a los distractores ( Gray et al., 2003 ; Enriquez-
Geppert et al., 2010 ; Matzel y Kolata, 2010 ). La alteración sugerida en la relación entre la
excitación cortical y la inhibición, especialmente en la corteza prefrontal en individuos con
autismo ( Casanova et al., 2002a , 2006a , b ) se confirmó en individuos con síndrome de
Asperger ( Casanova et al., 2002c). La reducción del tono inhibitorio cortical y un aumento
de la relación E / I podrían afectar de manera adversa los patrones de activación cortical,
lo que podría resultar en islas aisladas de actividad excitadora coordinada y en una alta
tasa de comorbilidad de TEA y epilepsia ( Tuchman y Rapin, 1997 ). Creemos que un
curso de 18 sesiones neuromoduladoras de rTMS de baja frecuencia puede restaurar el
equilibrio E / I cortical mediante la activación selectiva de células de doble ramal en la
periferia de las minicolumnas corticales ( Casanova et al., 2006a , b ; Casanova,
2007 ). Se demostró que las anomalías minicolumnares en el autismo son más
significativas dentro de la corteza prefrontal, más específicamente, la DLPFC y el CAC
( Fernández-Duque et al., 2000 ;Mesulam, 2000 ; Casanova et al., 2002b , 2006a , b ).

Rubenstein y Merzenich (2003) plantean la hipótesis de que, en algunas formas de

autismo, podría deberse a un alto nivel de excitación (E) desproporcionado o una
inhibición (I) desproporcionadamente débil, lo que da como resultado una relación E / I
alta. Se propone que los circuitos corticales con dicho nivel E / I mejorado se caractericen
por una diferenciación funcional deficiente que puede llevar a anomalías de gran alcance
en la percepción, la memoria y la cognición y el control motor. Entre otros defectos, los
individuos con autismo tienen anormalidades de procesamiento perceptivo bien
conocidas, incluida una hipersensibilidad a la estimulación auditiva, visual y táctil ( Gomot
et al., 2002 ; Plaisted et al., 2003). Los estudios de sistemas perceptivos en modelos
animales pueden proporcionar información útil sobre los mecanismos subyacentes a las
perturbaciones sensoriales en el autismo. En particular, las investigaciones sobre el
desarrollo auditivo en ratas que utilizan manipulación modulada del ruido mostraron que la
representación de las entradas de sonido en la corteza permanece pobremente
diferenciada cuando la corteza está experimentando un desarrollo en condiciones de
señal a ruido muy deficientes ( Chang y Merzenich, 2003). El equilibrio E / I en la corteza
está controlado por los números relativos y la actividad funcional de las neuronas
glutamatérgicas y GABA-ergicas. Las anomalías del desarrollo neurológico pueden llevar
a un aumento en el número, la morfología o el equilibrio funcional de las neuronas
excitadoras frente a las inhibitorias, y pueden llevar a un estado hiperexcitable típico del
autismo. El ruido excesivo en las estructuras corticales que procesan información también
afecta negativamente el desarrollo de representaciones normalmente
diferenciadas. Representaciones relativamente indiferenciadas de señales de orientación
o estímulos significativos darían como resultado una respuesta mayor y menos
selectiva. Dicha representación excesiva por respuestas no diferenciadas podría explicar
las fuertes reacciones aversivas a los estímulos auditivos, táctiles y visuales que son
comunes en el autismo.

Casanova et al. (2003) el estudio indicó que las minicolumnas en los cerebros de las
personas con autismo son estrechas y han alterado la organización interna. Más
específicamente, sus minicolumnas tienen menos espacio neuropil periférico, que es el
conducto para proyecciones inhibitorias de circuitos locales. Un defecto en estas
interneuronas GABAérgicas puede correlacionarse con el aumento del equilibrio E / I y la
prevalencia de convulsiones entre los pacientes autistas. Los autores concluyeron que las
interneuronas GABAérgicas son vitales para el procesamiento de la señal sensorial (por
ejemplo, capacidad de filtrado, discriminación adecuada de la señal, etc.), lo que
proporciona un supuesto correlato con la sintomatología autista. Como se señaló en una
revisión reciente sobre el uso de TMS en TEA ( Oberman et al., 2013), El TMS podría ser
particularmente informativo para detectar anomalías en las relaciones E / I en ASD dado
los estudios teóricos sobre el papel de las interneuronas GABAérgicas en la etiología del
autismo ( Hussman, 2001 ) y específicamente el papel del alto equilibrio E / I en el
autismo ( Casanova et al. 2003 ; Rubenstein y Merzenich, 2003 ). Nuestro estudio actual
apoya la idea de que el rTMS es capaz de mejorar la relación E / I como se manifiesta en
las respuestas electrocorticales al procesamiento del estímulo sensorial en la prueba de
atención visual selectiva.
Este estudio TMS fue guiado por la teoría del autismo "minicolumnar". La base jerárquica
de la organización modular de la corteza cerebral es bien reconocida en la literatura. La
corteza cerebral se origina durante el desarrollo del cerebro, ya que las células germinales
del ventrículo y posteriormente las zonas subventriculares se dividen asimétricamente y
los neuroblastos resultantes migran hacia la superficie pial (para una revisión,
ver Casanova y Trippe, 2006 ). Los neuroblastos que migran parten el preplato para
formar la corteza incipiente en la que las células que llegan adquieren una configuración
ordenada de adentro hacia afuera utilizando translocación somal o proyecciones de la glía
radial como un andamio ( Marín-Padilla, 1998).). La disposición vertical resultante de las
células dentro de este sistema dinámico sirve como un elemento de atracción para las
interneuronas satelitales para poblar su espacio neuropil periférico. Las neuronas que
migran radialmente proporcionan futuras células piramidales, mientras que aquellas que
siguen un camino tangencial, principalmente desde las eminencias ganglionares, están
destinadas a ser interneuronas. Diferentes tipos de interneuronas forman unidades
diádicas con células piramidales y el conjunto resultante de células, junto con sus
proyecciones aferentes / eferentes, constituyen unidades de procesamiento de
información mejor conocidas como minicolumnas ( Marin-Padilla, 2010 ). Estudios
recientes indican que las funciones cognitivas superiores, incluidas nuestras funciones
ejecutivas, se derivan del funcionamiento de estos módulos o minicolumnas ( Opris et al.,
2013 ).

Los estudios topográficos de la morfometría minicolumnar en TEA han mostrado la mayor

desviación de los neurotípicos en la corteza prefrontal ( Casanova et al.,
2002d , 2006a , 2010 ). Algunos investigadores han explicado este hecho como resultado
del tiempo de maduración prolongado de esta estructura, lo que brinda una ventana de
tiempo más amplia para que factores exógenos alteren su desarrollo ( Opris y Casanova,
2014 ). Dentro de la región del cerebro rostral, las anomalías dentro de la DLPFC podrían
servir como un correlato patológico con los déficits observados de la función ejecutiva en
el autismo ( Opris y Casanova, 2014). Dada la orientación vertical de los elementos
inhibidores dentro de la periferia de las minicolumnas (p. Ej., Células de doble ramillete),
se ha propuesto que el rTMS en ASD podría ayudar preferentemente a construir el
entorno inhibitorio de estas estructuras modulares. Dado que la corteza dorsolateral
prefrontal ha sido una fuente de minicolumnopatía significativa en estudios publicados
postmortem, podría verse como un objetivo para la estimulación mediante el uso de rTMS
( Casanova et al., 2002b , 2012). Además, considerando los efectos trans-sinápticos de
rTMS, el gran número de conexiones DLPFC podría proporcionar un efecto terapéutico en
cascada en otras partes del cerebro. En el autismo, el análisis de imágenes
computarizadas sugiere la presencia de una minicolumnopatía caracterizada por una
mayor densidad de módulos y una disminución en su espacio neuropil periférico
( Casanova et al., 2002a ). Los déficits descritos anteriormente por nuestro grupo se han
corroborado utilizando una variedad de técnicas neuronomorfométricas (p. Ej., Árbol de
expansión mínimo euclidiano, índice de nivel de gris), en una muestra independiente
realizada por un estudio internacional en el que los investigadores estaban ciegos a las
variables del estudio, y en los resultados publicados de otros investigadores ( Casanova
et al., 2002d , 2006a ;Buxhoeveden et al., 2006). El ancho disminuido del espacio neuropil
periférico minicolumnar se ve a lo largo de las láminas II-VI, lo que sugiere un déficit de un
elemento anatómico en común a todas las capas ( Casanova et al., 2010 ). Dado que los
elementos inhibidores pueblan todas las capas del compartimento lateral de la patología
de minicolumna que involucra a estos elementos podría contribuir a un déficit en el
entorno inhibitorio lateral o periférico de estos módulos. Estos hallazgos ganan
credibilidad gracias a los registros de EEG que utilizan paradigmas de enmascaramiento
lateral y estudios de umbral que utilizan estímulos de aleteo que sostienen la presencia de
un déficit inhibitorio lateral en el autismo ( Kéïta et al., 2011 ; Puts et al., 2014). Es
plausible proponer que el rTMS de baja frecuencia aumenta el tono inhibitorio y mejora la
inhibición lateral, y esto puede resultar en una mejora de las funciones ejecutivas.

Los déficits de la función ejecutiva siempre estuvieron en el centro de atención en la

investigación del autismo. La función ejecutiva del monitoreo del desempeño del
comportamiento comprende la detección de errores y el monitoreo del conflicto de
respuesta, funciones que pueden medirse utilizando ERP con respuesta bloqueada como
ERN y Pe ( Gehring et al., 1993 ; Carter et al., 1998 ; Van Veen y Carter, 2002 ; Mars et
al., 2005 ; Arbel y Donchin, 2009 , 2011 ). El ERN es un componente bien estudiado
cuyos parámetros se investigaron en diferentes condiciones de tareas experimentales, y
sus vínculos con el procesamiento de errores han sido bien establecidos ( Carter et al.,
1998 ; Falkenstein et al., 2000 ;Gehring y Caballero, 2000 ; Van Veen y Carter,
2002 ). Hay un mayor número de estudios de investigación que examinan ERN durante
errores de comisión en niños ( Davies et al., 2004 ). Se establece que las funciones
ejecutivas normalmente mejoran con la edad ( Huizinga et al., 2006 ) junto con la
demostración de que el ACC, que ahora está asociado con el monitoreo del desempeño
ejecutivo, experimenta importantes cambios de maduración desde la infancia hasta la
adolescencia, y luego a la edad adulta ( Arbel y Donchin, 2009 , 2011 ). Además, la
maduración del procesamiento de errores de estudio se puede utilizar para comprender
los mecanismos de diversos trastornos del desarrollo neurológico, como el TDAH y el
TEA, que presentan alteraciones en el control de ejecución (Liotti et al., 2005 ; Vlamings
et al., 2008 ; Zhang et al., 2009 ; Sokhadze et al., 2010b ). Las anomalías de ERN se
interpretan como reflejo de las deficiencias en el procesamiento temprano de
errores. Varios estudios han investigado la relación funcional entre la ERN y la N200
bloqueada por estímulo fronto-central, mientras que algunos sugieren que representan
procesos neurofisiológicos distintos ( Ridderinkhof et al., 2004 ), otros sugieren que
representan diferentes puntos temporales de la misma proceso de respuesta a los
conflictos de vigilancia ( Yeung y Cohen, 2006 ).

Uno de los hallazgos más importantes del estudio actual fue la replicación del aumento de
la amplitud de ERN y la latencia acortada post-TMS informada en un estudio previo con
12 sesiones de rTMS ( Sokhadze et al., 2012a ). De acuerdo con nuestro estudio anterior
( Sokhadze et al., 2012a ), el componente Pe no cambió después del SMT. Este
componente tiene una topografía más posterior y se expresa como una positividad
provocada después del ERN ( Falkenstein et al., 2000 ; Nieuwenhuis et al.,
2001 ; Overbeek et al., 2005 ). En nuestro estudio anterior con la aplicación de rTMS en
ASD ( Sokhadze et al., 2009a , b , 2010a ; Baruth et al., 2010c) Encontramos que la
mayoría de los cambios en el EEG, como el ERP y las oscilaciones de frecuencia gamma
EEG evocadas, ocurrieron en las primeras etapas del procesamiento del estímulo visual
(por ejemplo, menos de 200 ms después del estímulo), y dieron como resultado una mejor
discriminación del objetivo del blanco. estímulos. La facilitación del reconocimiento del
objetivo después del tratamiento con TMS y la inhibición temprana más efectiva de los
distractores no objetivo conduce a un traspaso menos pronunciado del
sobreprocesamiento no objetivo. Anteriormente, sugerimos que los efectos de
neuromodulación positivos más expresados en los primeros ERP en lugar de en los ERP
tardíos podrían deberse a una mayor supresión de estímulos irrelevantes para la tarea y
una discriminación de los objetivos de los no objetivos durante la atención.

Otro problema metodológico crítico que se considerará en ausencia de efectos

significativos de TMS en Pe en el autismo podría estar relacionado con el número de
errores de la comisión, ya que esta medida depende del número real de errores
cometidos ( Franken et al., 2007 ). Es factible sugerir que la magnitud del Pe se vio
afectada por el número reducido de errores de comisión en el grupo TMS activo. Nuestra
investigación previa del complejo ERN / Pe en el autismo ( Sokhadze et al., 2010b)
también mostraron diferencias de Pe entre el TEA y los niños típicos en la tarea de bichos
visuales similares, pero estas diferencias se encontraron solo en una forma de latencia
significativamente prolongada del Pe en el grupo de TEA. Existe la posibilidad de una
disociación de los efectos ERN y Pe, ya que la generación de la onda Pe podría verse
afectada por la falta de retroalimentación acerca de la precisión de la RM, lo que resulta
en una menor conciencia de error ( Hewig et al., 2011 ).

En general, nuestros hallazgos concuerdan con una revisión reciente de las aplicaciones
de rTMS en la investigación y el tratamiento del autismo ( Oberman et al.,
2010 , 2013 ). En esa revisión, los autores concluyeron que, aunque los resultados de los
estudios publicados son prometedores, sugieren que los protocolos específicos
de EMMS ( Enticott et al., 2010 , 2012 , 2013 ; Fecteau et al., 2011 ) dirigidos a regiones
seleccionadas de la corteza pueden conducir a una mejoría en el comportamiento
deficiencias en algunos individuos con TEA, los resultados terapéuticos siguen siendo de
carácter preliminar y, además, los ensayos controlados a gran escala necesarios para
establecer la seguridad y eficacia de estos protocolos de neuromodulación deben llevarse
a cabo (Oberman et al., 2010 , 2013 ).
Se deben tener en cuenta algunas limitaciones al estudio. A menudo se informa en
estudios de TMMS que los efectos de la estimulación magnética generalmente no
desaparecen en aproximadamente una semana. Creemos que cambiar a un régimen de
sesión por semana (por ejemplo, Casanova et al., 2012 ; Sokhadze et al., 2012a ) mejoró
nuestro protocolo y dio como resultado mejores medidas de resultados
clínicos. Probablemente, la duración de la permanencia en el tratamiento de la rTMS en
lugar de la intensidad sea una de las claves principales de las mejoras de comportamiento
y electrocríticas que observamos en nuestras últimas pruebas de tMS en ASD ( Baruth et
al., 2010b , 2011 ; Sokhadze et al., 2010a , 2012a ; Casanova et al., 2012). Se debe
reconocer que la potencia (90%) y el cronograma (número de pulsos magnéticos emitidos
por cada sesión, ruptura de 10 a 20 s entre trenes, etc.) de nuestro rTMS es relativamente
inferior a los utilizados por otros protocolos de tratamiento de TMS. Sin embargo, debe
mencionarse que otros protocolos conocidos de TMS estaban dirigidos a psicopatologías
como la depresión mayor resistente al tratamiento o trastornos neurológicos como la
enfermedad de Parkinson en adultos. Una limitación más del estudio es el uso de un
grupo de lista de espera como grupo de control en lugar de usar un diseño de ensayo
clínico aleatorizado (ECA) con una condición de simulación de EMT. A pesar de que
nuestro grupo tiene una bobina e interfaz Magstim TMS a medida que permite el
cegamiento de la entrega de TMS, consideramos este estudio como un piloto preliminar
con un diseño de grupo WTL. y un plan para considerar la progresión a un diseño de ECA
en las etapas futuras. También es posible considerar como una limitación la dificultad de
probar en una investigación no invasiva sobre el cerebro humano que el rTMS de baja
frecuencia está activando principalmente inter-neuronas de doble ramillete. Esperamos
que los futuros estudios neurofisiológicos en modelos animales puedan encontrar apoyo
para nuestra hipótesis.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier
relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de
intereses.