Control Neuroendocrino

de la Reproducción

El Eje Hipotálamo-Hipófisis

José F Cox
 El Eje Reproductivo
 La reproducción de los mamíferos está controlada por
un eje neuroendocrino formado por el hipotálamo, la
hipófisis y los ovarios.
 El Eje Reproductivo
 El hipotálamo, localizado en el cerebro, recibe información del
ambiente, del metabolismo y del aparato genital, la integra y la
traduce en un patrón de secreción de GnRH que define si el
individuo puede reproducirse, actuando sobre la hipófisis
 El Eje Reproductivo

 La GnRH llega a la hipófisis por la

circulación portal y activa la secreción
de FSH y LH que controlan la función
gonadal (ovarios y testículos).
 El Eje Reproductivo
Los ovarios y los testículos
tienen una doble función
regulada por FSH y LH:
✓Suministran los oocitos y
espermatozoides para el
proceso de reproducción.
 Secretan los esteroides
gonadales estradiol,
progesterona y testosterona que
controlan la función sexual de
los animales, pero además
regulan la secreción de GnRH
hipotalámica.
Clase Hipotálamo-Hipófisis
Objetivos:
✓ Mostrar la asociación entre el
hipotálamo y la hipófisis.
✓ Caracterizar las áreas hipotalámicas y
neuronas que regulan la liberación de
GnRH.
✓ Explicar los mecanismos que regulan
la secreción de GnRH:
Centro Cíclico
Centro Tónico
Feedback de esteroides gonadales
✓ Explicar el control de la secreción de
LH y FSH hipofisiaria.
Eje Hipotálamo-Hipófisis
El sistema portal que conecta el hipotálamo
y la hipófisis permite que una pequeña
concentración de hormonas lleguen a la
hipófisis sin diluirse en el flujo sistémico.
GnRH
Las neuronas GnRH son mas numerosas en el Núcleo
Arqueado (ARC) y en el área preóptica hipotalámica (POA)
 Secreción de GnRH
Depende la la unión del neurotransmisor a receptores de membrana y
de la activación de vías subcelulares que promueven la expresión
génica y la exocitosis de gránulos de GnRH en terminales axonómicos.
Neurona GnRH y su secreción
Tiene un patrón de secreción autónomo de tipo oscilatorio,
que es mas acelerado que el observado in vivo (pulsos de 2 seg
cada 5 seg vs de 5 min cada 30 min en ratones), lo que indica
que la sincronización y la frecuencia de los pulsos de GnRH
observados in vivo son reguladas por otras neuronas aferentes.
 Neurona GnRH y su secreción
Se requiere una estimulación mínima de 2 min de duración y 10 Hz
de frecuencia en 60 neuronas para generar un pulso de GnRH/LH.
Control de secreción de GnRH

Kisspeptinas (kiss1) son el control directo:

✓ Polipéptidos de 54 aá secretado por neuronas kiss1.
✓ Actúan uniéndose a su receptor kiss1r (GPR54)
✓Se localizan adyacente a
neuronas GnRH.
✓Las neuronas kisspeptinas
sinapsan con neuro-GnRH.
✓Las neuronas GnRH
expresan el receptor Kiss1r.
✓La administración de kisspeptina genera alzas
bruscas en actividad eléctrica, c-fos y secreción de
GnRH en las neuronas GnRH.
✓Ratones carentes del receptor kiss1r presentan
baja secreción de GnRH, son infértiles y evidencian
hipogonadismo-hipogonadotrófico.
Asociación entre neuronas GnRH (verde) y kisspeptinas (rojo) en el ARC.
Solo las neuronas GnRH del MBH (ARC) se activan para la generación de
un pulso.
 Patrones de secreción de GnRH:

✓ Secreción
tónica o basal:

Secreción pulsátil continua de baja frecuencia y amplitud

✓ Secreción cíclica:

Secreción pulsátil de alta frecuencia y amplitud y de corta duración

Centros de control de liberación de GnRH
Ubicado en el núcleo ARC del hipotálamo y
üCentro Tónico: está conformado por neuronas GnRH y
neuronas aferentes que controlan la
secreción de estas neuronas GnRH. Las mas
relevantes son las neuronas KNDy “Cindy”).
El centro tónico controla la frecuencia de pulsos de GnRH en
el periodo interovulatorio y la secreción de GnRH en machos.

Ubicado en el POA y ARC. Conformado por

üCentro cíclico: neuronas GnRH y neuronas kisspeptinas que
responden positivamente a la estimulación
por concentraciones altas de estradiol.

El centro cíclico es responsable del pick preovulatorio de GnRH.

Control de la secreción tónica
de GnRH
Neuronas KNDy (ARC):
✓Conectan con Neu-GnRH
✓ Las neuronas KNDy co-expresan
kisspeptina, neurokinina B y
dinorfina.
✓ Virtualmente todas tienen
receptores para estradiol,
progesterona y testosterona.
✓ Su activación específica genera un
pulso de GnRH y su supresión genera
supresión de los pulsos de GnRH.
✓Se distribuyen en el ARC distal y
medial en ambos lados del 3er
ventrículo.
Los péptidos NKB y Dinorfina regulan los pulsos de
secreción de kisspeptina por las neuronas KNDy
Antagonista de NK3RAA
Las neuronas KNDy del núcleo
Arqueado (ARC) son
responsables de la secreción de
pulsos de GnRH
 Regulación del Centro Tónico y Cíclico
✓La regulación mas importante
es la ejercida por los esteroides
sexuales (estradiol, progesterona
y testosterona). Las neuronas
GnRH no expresan receptores
para esteroides pero sí las
neuronas KNDy que median sus
efectos en las neuronas GnRH.
✓Neuronas aferentes
monitorean también otro Progesterona Testosterona
número de señales metabólicas y
ambientales y conducen la Estradiol
información a las neuronas
GnRH.
Control de secreción de GnRH
 Regulación del Centro Tónico y Centro Cíclico
Neuronas aferentes a las neuronas GnRH captan información
periférica y la canalizan al centro tónico que regula el patrón de
secreción de GnRH, es decir, su frecuencia de pulsos.
 +

Neuronas con receptores a esteroides que pueden hacer sinapsis con neuronas GnRH o
con interneuronas que regulan las neuronas GnRH a nivel hipotalámico.
Neurotransmisor* % neurona Area % de Efecto en
o neuropéptido GnRH hipotalámica células con GnRH
contactadas ERa
Dopamina* 12-18% POA/AHA, ARC 3-17% Inhibe
GABA* 20% POA 44% Inhibe
Glutamato* 73% POA/ARC 41-77% Estimula
Dinorfina 35% POA/AHA/ARC 90% Inhibe
b-endorfina 65% ARC 90% Inhibe
Neuropéptido Y 25% ARC 4-12% Inhibe/Estimula
Somatostatina 80% VMN 30% Inhibe
1
Kisspeptina > 90% ARC/POA >90% Estimula
(ARC)
1
Goodman e Inskeep, 2007. En ovejas, Caraty y Franceschini, 2008.
Control de la secreción de GnRH:
Centros tónico (generador de pulsos)
y cíclico
 Regulación del centro tónico por estradiol
✓Acción: En concentraciones
bajas el estradiol reduce el ARC POA
número de neuronas que
expresan y el nivel de expresión
de kiss1mRNA.
✓ Expresión de la acción: En
animales ciclantes inhibe la
amplitud y restringe la frecuencia
a un máximo de 1 pulsos/hora de
GnRH/LH.
✓En animales no ciclantes
(prepúberes y anestro estacional),
inhibe la frecuencia y amplitud de
los pulsos de GnRH/LH.
Regulación del centro tónico por progesterona
✓La progesterona no tiene efectos
sobre la expresión génica de kiss1.
✓ Inhibe frecuencia de pulsos de
GnRH aumentando la secreción de
dinorfina principalmente, que
hiperpolariza la membrana neuronal
impidiendo la depolarización.
Evidencia:
✓Neuronas tienen PR (receptores).
✓La adición de opioides y agonistas en
el 3V y en el MBH genera inhibición de
secreción de GnRH.
✓Antagonistas a opioides (naloxona)
aumentan secreción de GnRH.
La progesterona inhibe la secreción de GnRH
Inhibe frecuencia de pulsos de GnRH aumentando la secreción de
opioides endógenos, dinorfina principalmente.
Regulación del centro tónico por testosterona

✓ La testosterona inhibe frecuencia de pulsos de GnRH

reduciendo la expresión de kiss1 mRNA.
Evidencia:
✓Neuronas kisspeptina expresan AR.
✓Después de la castración los niveles de kiss1mRNA en el
MBH aumentan dramáticamente. El efecto es revertido por
terapia de reemplazo con testosterona.
✓ El aumento de kiss1mRNA coincide con el aumento de
pulsos de GnRH/LH.
✓ El aumento post castración de LH puede ser revertido por
antagonistas a kisspeptina.
✓Mutaciones (ratones knock-out) para AR implican a la
testosterona .
Regulación de la frecuencia de pulsos de GnRH/LH en
diversos estados fisiológicos.
Regulación de la secreción cíclica de GnRH por kisspeptinas:

✓ ARC y POA presenta neuronas kisspeptina.

✓ El número en el POA es sexualmente
dimórfico. En machos no se logran alzas
masivas de kisspeptinas/GnRH.
✓ Neuronas GnRH adyacentes expresan
Kiss1r y responden a alzas de kiss1.
✓ Neuronas kisspeptina presentan
receptores para ER y responden a E2 con
secreción aguda de kisspeptinas.
✓ Neuronas GnRH responden eléctricamente a
la adición de kisspeptinas.
✓ Ratones knockout para ER no responden
a la adición de E2 con aumento de GnRH y el
efecto es revertido con kisspeptina.
✓ E2 genera aumento gradual de c-fos que
parte en el ARC e incorpora otras áreas
hipotalámicas (40-60% neu-GnRH)
Evidencia clínica del rol de kisspeptinas
en el control de la liberación de GnRH
Efecto de los esteroides en el centro cíclico
Estradiol:
✓ Estimula la expresión de Kiss1
mRNA y la secreción de Kp.
✓Es la señal desencadenante del
pick preovulatorio.
✓ La magnitud de la concentración
de estradiol folicular determina las
características del pick de LH y la
sincronización con el estro.
Progesterona:
✓Inhibe el centro cíclico con
concentraciones mínima de 1
ng/ml; bloquea el pique de GnRH
inhibiendo neuronas reactivas a
estradiol.
Las neuronas GnRH localizada en el POA y MBH (ARC) son
reclutadas para un pick de GnRH
Control de secreción de GnRH por esteroides
RESUMEN

Estradiol:
✓ Rol irrelevante en centro
tónico de ciclantes. Significativo en
no ciclantes
✓ Activa el centro cíclico (3-4 pg/ml
mínimo).
Progesterona:
✓ Inhibe centros tónico y cíclico
(depende de la dosis; mínimo 1ng/ml).
Testosterona:
✓ Inhibe centro tónico.
 Requerimientos endocrinos para máxima fertilidad

Niveles altos de
Niveles altos de
progesterona post
estradiol preovulación
ovulación
 Acción de GnRH en la hipófisis
Sensibilidad hipofisiaria a GnRH depende:
✓ Número de receptores para GnRH.
✓ Cantidad de LH liberable.
✓ Eficiencia de producción de FSH.
Respuesta hipofisiaria a GnRH depende:
✓ Número de receptores para GnRH.
✓ Cantidad de LH liberable.
✓ Eficiencia de producción de FSH.
Acción de GnRH en la hipófisis
Producción de LH:
✓ Depende estrictamente de la
activación de receptores para
GnRH. GnRH activa expresión
génica para cadenas α y β
✓ Es secretada de manera regulada
y se libera por exocitosis de
gránulos almacenados bajo
la membrana del gonadotropo.
✓La progesterona puede inhibir su
liberación controlando
primariamente la secreción de
GnRH.
 Acción de GnRH en la hipófisis
Producción de FSH:
✓Es producida preferencialmente
por una frecuencia baja de secreción
de GnRH.
✓Se secreta de manera constitutiva,
es decir, a medida que es producida
por el gonadotropo.
✓Su liberación es inhibida a nivel
hipofisiario por inhibina y estradiol
que actúa regulando la expresión
génica de la cadena FSHB.
✓La progesterona no tiene efecto
sobre la regulación de FSH.
Padmanabhan y Cardoso (2019)
Control del pick de LH/FSH por
GnRH
✓ Aumento de GnRH liberado (20-40x;
100-200 ng/ml de LH en ovinos).
✓ Aumento de receptores para GnRH en
los gonadotropos, acción potenciada
por estradiol.
✓ Aumento en la síntesis y cantidad de
LH liberable en la hipófisis, también
potenciada por estradiol folicular.
✓ Un 10-20% de la LH liberada se
estima es responsabilidad de la acción
del estradiol en la hipófisis.
 ARC + POA

Resumen
Eje
Hipotálamo-
Hipófisis
 Mensajes para la casa
✓El eje reproductivo es un eje integrado funcionalmente,
de tipo neuro-endocrino, que controla la reproducción de
los individuos.
✓A través de una variedad de señales, neuronas en el
hipotálamo monitorean el estatus endocrino, metabólico y
ambiental a que están expuestos los individuos y traducen
la información en un patrón de secreción de GnRH.
✓ Los patrones de secreción de GnRH son de tipo tónico y
cíclico y están regulados por neuronas que se localizan en
áreas definidas y con sus propios mecanismos de control,
los centros tónico y cíclico.
✓La liberación tónica de LH determina el potencial de
reproducción de los individuos porque controla la
gametogénesis y esteroidogénesis en machos y hembras.
Una baja frecuencia de pulsos, suprime la reproducción,
mientras que una frecuencia propia de la fase folicular,
culmina con estro y ovulación en las hembras.
✓ La liberación cíclica controla la ovulación de folículos
maduros y el potencial de desarrollo luteal subsiguiente.
Es controlada inhibitoriamente por progesterona en
hembras ciclando y es estimulada por concentraciones
altas de estradiol.
✓La FSH también participa críticamente en la
gametogénesis y esteroidogénesis, su producción es mas
autónoma y es controlada por inhibina y estradiol.