1.
Introducción homeostáticos de adaptación al medio, con obvias
La consecución de altos niveles de producción en la
ganadería determina una mayor dificultad de numerosos
sujetos para adaptarse al medio. Esto se traduce en
mayores tasas de reemplazo, reducción de la esperanza
de vida, aparición más frecuente de enfermedades
variadas y multifactoriales y un mayor uso de
medicamentos veterinarios. Los dos modelos más
estudiados son los cerdos en la fase de destete y puesta
a tierra y las vacas lecheras en el período posparto. En
estas fases, una mayor incidencia de problemas de
salud se relaciona principalmente con distintas
enfermedades condicionales, que causan una parte
significativa de las pérdidas económicas relacionadas
con la morbilidad, la mortalidad y la retirada temprana
del rebaño. En realidad, la aparición de enfermedades
condicionales se ve facilitada por la presencia de
fenotipos animales de alto rendimiento que exigen altas
habilidades técnicas y de gestión, adecuadas
∗ Autor correspondiente. Fax: +39030 2290392.
Dirección de correo electrónico:
massimo.amadori@izsler.it (M. Amadori).
http://dx.doi.org/10.1016/j.vetimm.2016.02
.011 0165-2427 / © 2016 Elsevier BV
Todos los derechos reservados.
estructuras logísticas y controles intensivos por parte
del criador. Por tanto, puede surgir una brecha
evidente entre las necesidades de los animales y el
entorno real en el que se crían. Estas condiciones de
riesgo fundamentales pueden coexistir durante un
período de tiempo con altos niveles de rendimiento de
producción, que luego disminuirán y eventualmente
cesarán cuando ocurran enfermedades clínicamente
manifiestas y / o disfunciones metabólicas graves;
ambos casos conducen al mismo resultado: retirada
temprana de los animales del proceso de producción
y aumento general de las tasas de sustitución de la
explotación.
En este sentido, el incremento productivo obtenido
a través de la selección genética no es en sí mismo
una causa de reducción del bienestar animal, sino un
factor que provoca que una parte de la población
animal no pueda responder con estrategias
adecuadas de adaptación ambiental. La selección
genética ha funcionado bien para conseguir el
incremento de producción requerido, pero no para
asegurar la plena eficacia de los mecanismos
repercusiones en el bienestar y la salud animal. La
respuesta suprarrenal reducida de los fenotipos de
cerdo presentes es un claro ejemplo de este principio
(Mormede et al., 2011).
Por lo anterior, se debe cuestionar la capacidad de
los fenotipos de animales de granja actuales para
generar respuestas inmunes eficaces a las vacunas y
ppatógenos microbianos y se deben desarrollar
modelos de estudio adecuados. Además de eso, es
probable que el fondo de la respuesta al estrés en
estos animales influya en los correlatos habituales de
la protección inmunitaria y dé lugar a imágenes
confusas. Por último, el tipo de respuesta inmune
adaptativa que se persigue también debe
cuestionarse en vista de conjuntos de datos
contradictorios sobre la respuesta inmune y la
enfermedad sostenida por patógenos microbianos
comunes. Estos tres temas se tratan en este
documento de revisión, cuyo objetivo es indicar los
principales obstáculos e incoherencias, así como las
posibles formas de avanzar.
2. Riesgo de aparición de enfermedades
La necesidad de una logística e infraestructura
eficientes y la asistencia adecuada de un ganadero
en las granjas intensivas se pueden comprender
adecuadamente sobre la base de los asombrosos
resultados productivos de los animales de granja. En
cuanto a los cerdos, las ganancias diarias de peso de
800-900 g en la fase final, 13-14 nacidos vivos /
camada, 25-28 lechones / cerda / año son
actuaciones comunes para los principales
productores de cerdas (Anónimo, 2009). En cuanto a
los pollos, el ciclo de producción de pollos de engorde
se ha ido acortando progresivamente a unos 35 días
para obtener sujetos de 2 kg de peso vivo y un índice
de conversión final en torno a 2,0 (ver, por ejemplo,
los informes técnicos de AVIAGEN sobre pollos de
engorde ROSS). En este marco, las enfermedades de
producción de los animales de granja han sido
reconocidas como afecciones multifactoriales
asociadas con las condiciones actuales de cría
intensiva y los fenotipos animales empleados para
este propósito.
Debido a lo anterior, ciertos fenotipos animales que
muestran altos niveles de producción tienen un mayor
riesgo de aparición de enfermedades, como lo
demuestra, por ejemplo, la correlación, en los años
ochenta, entre la aparición de PRRS en porcinos e
 METRO. Amadori, C.Zanotti /Veterinario Inmunología yInmunopatología181(2016)2-9 3
híbridos de tipo magro, que se convirtió en un virus
subclínico. infección en un problema de salud animal
grave (Amadori y Razzuoli, 2014). En una perspectiva
global, el aumento del uso de medicamentos
veterinarios asociados con enfermedades de
producción constituye una gran amenaza para los
niveles generales de seguridad alimentaria. A este
respecto, la correlación crítica entre el bienestar
animal, la salud animal y la seguridad alimentaria
puede definirse por la cadena de eventos que se
describen en tabla 1. Esto implica que los modelos de
estrés crónico son mucho más relevantes para los
conceptos anteriores que los modelos de estrés
agudo, ya que los efectos del estrés sobre el sistema
inmunológico son generalmente adaptativos a corto
plazo y dañinos a mediano y largo plazo (Amadori et
al., 2009). Por lo tanto, un estrés agudo transitorio
puede incluso estar asociado con una mejor
respuesta inmune y ser considerado como un
adyuvante de la naturaleza en condiciones de campo
(Dhabhar y Viswanathan, 2005). En la práctica, la 25% de la mortalidad general en pollos de engorde,
sobreestimulación de los mecanismos fisiológicos de generalmente estimada entre 2 y 4% (Guo et al., 2007).
la homeostasis favorece la aparición de un estado de Las estimaciones no oficiales de los costes debidos a la
inmunosupresión, que a su vez predispone a la disbacteriosis oscilan entre 5 y 10 céntimos de euro por
aparición de la enfermedad. Las cifras de pollo de engorde. Sin embargo, lo que es más
enfermedades disponibles en los animales de granja importante, se estima que la disbacteriosis representa
confirman este principio fundamental. entre el 50 y el 70% del uso de antibióticos en pollos de
Las aves de corral muestran una prevalencia engorde en la UE. Las pérdidas por enteritis necrótica
frecuentemente alta de enfermedades de producción se estimaron hace muchos años (Van Der Sluys, 2000).
manifiesta. Hace unos años, se pensaba que la Recientemente se publicó en Bélgica un informe
ascitis explicaba interesante sobre el uso total de antibióticos asociados a
enfermedades de producción en aves de corral
(Persoons et al., 2012).
En el ganado lechero, una mejora espectacular de la
calidad de la leche en términos de recuentos de células
somáticas fue acompañada de un aumento
impresionante de la producción de leche en las vacas
frisias. Según el informe técnico de la Asociación
Italiana de Agricultores (AIA), el rendimiento medio de
leche en 651.489 lactancias de vacas frisias ascendió
en 2010 a 9.075 kg, con contenidos medios de 3,64% y
3,31% de grasas y proteínas, respectivamente. El
Fig. 1. Un ejemplo de fenotipo de cerdo de rápido
impacto de estas actuaciones en el bienestar y la salud
crecimiento y tipo magro.
de los animales ha sido considerable. En este sentido, a
tabla 1
medida que aumenta la capacidad genética para
Diagrama de flujo de caracterización de consecuencias
de la aparición de enfermedades en sistemas agrícolas producir leche, más vacas tienen enfermedades de
intensivos. producción; Las asociaciones entre el aumento de la
producción de leche y el aumento del riesgo de
enfermedades de producción, así como la reducción de
la fertilidad, están bien documentadas, pero se sabe
menos sobre los mecanismos biológicos detrás de estas
relaciones (Oltenacu y Broom, 2010). Así, las vacas
4 METRO. Amadori, C.Zanotti / VeterinarioInmunologíayInmunopatología 181(2016) 2-9
vivas en el noreste de Estados Unidos a los 48 meses
de edad pasaron del 80% en 1957 al 13% en 2002; en
las mismas granjas y en el mismo período el intervalo
medio entre partos pasó de 13 a 15,5 meses (Oltenacu
y Broom, 2010).
Según los datos oficiales de la Agencia Estatal de
Estadística de Italia (ISTAT), en Italia se producen 18
millones de cerdos / año; 10%
(1,8 millones) mueren durante el período de lactancia;
0,72 millones mueren en los primeros 80 días de vida
(4%); 0,54 millones mueren en el período de engorde
(3%); esto determina la espantosa cifra del 17% de
mortalidad, que debe evaluarse junto con el 11% (2
millones) de lechones sacrificados en circuitos laterales
como consecuencia de enfermedades que impiden la
culminación del ciclo productivo. Si bien los datos
anteriores pueden estar sesgados por las peculiaridades
locales de la producción porcina italiana (cerdos
"pesados" de 160-170 kg en el momento del sacrificio) y
la prevalencia desconocida de pérdidas accidentales (p.
Ej., Asfixia de lechones debajo de la cerda, descarga
eléctrica, intoxicación, accidentes de tráfico), se puede
concluir que las enfermedades de producción pueden
afectar a un tercio aproximadamente de la población
porcina en términos de mortalidad, morbilidad y
generación de “malos hacedores” entre destetados y
productores.
3. Fenotipos animales e inmunosupresión: el
modelo porcino
Las razones que subyacen a las cifras anteriores de
enfermedades en los cerdos de granja se remontan a
las características fundamentales de los fenotipos de
tipo magro actuales (Figura 1). En particular, el
porcentaje de peso del músculo cardíaco ha disminuido
del 0,38% en los jabalíes al 0,21% en los cerdos
Landrace modernos (Brambilla et al., 2002). Dichos
cerdos muestran una distancia media acentuada entre
los capilares y las fibras en las fibras musculares más
grandes (tipo II), lo que dificulta la eliminación eficaz de
metabolitos tóxicos y favorece la acumulación de ácido
láctico (Dämmrich, 1987). Además, la hipoxia tisular
resultante induce condiciones de respuesta persistente
al estrés oxidativo, lo que allana el camino a condiciones
clínicas graves como la enfermedad cardíaca de morera
(Korpela, 1990). Los cerdos de músculo magro
muestran de hecho concentraciones séricas
anormalmente altas de metabolitos reactivos del
oxígeno (ROM), a diferencia de los cerdos rurales
(Brambilla et al., 2002). Según la experiencia de los
autores, los niveles de ROM equivalen a≥Se puede
encontrar fácilmente H2O2 20 mM en cerdos delgados.
Esto implica un estrés oxidativo en condiciones de
reposo similar al del ser humano durante el ejercicio
físico intenso (Figura 2). La aparente paradoja de una
alta liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS)
en presencia de hipoxia se resolvió hace algunos años,
cuando se descubrió que la cadena de transporte de
electrones mitocondrial es en realidad un sensor de
oxígeno, que reacciona a una presión parcial de oxígeno
reducida por liberando ROS (Guzy y Schumacker,
2006). Las ROS alteran la prolina hidroxilasa (PHD), es
decir, un componente fundamental para la ubiquitinación
y degradación final del factor inducible por hipoxia
(HIF-). Bajo estas condiciones (Fig. 3), HIF- puede
formar un heterodímero funcional con el HIF- expresado
constitutivamente, penetrar en el núcleo y dar lugar a la
conocida respuesta de hipoxia (Guzy y Schumacker,
2006). Ésta es una característica fundamental. De
hecho, existen pruebas sólidas de que la respuesta a la
hipoxia es muy perjudicial para la homeostasis de las
células T. En particular, la hipoxia puede afectar a las
células T al bloquear la proliferación e inducir la muerte
celular, al tiempo que promueve la angiogénesis y la
supervivencia de las células circundantes (Melillo,
2010). El impacto en las células T determina la
inhibición de las funciones de las células T, cambio de
Th1 a Th2, activación mediada por TcR reducida
(Sitkovsky y Lukashev, 2005). Este proceso también se
ve impulsado por las continuas respuestas de IL-17 (Hot
and Miossec, 2011). En general, la hipoxia y las
respuestas impulsadas por HIF dan lugar a una
homeostasis alterada de las respuestas de las células T,
por lo que las respuestas Th2 y Th17 se favorecen en
detrimento de las Th1 y Treg (Figura 4). Además, el
proceso anterior puede incrementarse por factores de
crecimiento y citocinas que inducen la síntesis de
proteína HIF a través de vías que involucran PI3K /
AKT / mTOR y MAPK (Melillo, 2010). Los sensores ROS
pueden inducir una respuesta compensatoria basada en
la activación del factor de transcripción ARE y la
producción de componentes anti-oxidantes como SOD y
GpX (Ramprasath y Selvam, 2013). Sin embargo, a
menudo hay una falla en la respuesta anti-oxidante total
(OXY) en los cerdos, como se evidencia en los casos de
enfermedades en la granja (Brambilla et al., 2002). Los
resultados anteriores deben evaluarse a la luz de los
muy altos rendimientos productivos de los cerdos
magros. Por lo tanto, si la selección genética se utiliza
con fines de alta productividad y se adoptan perfiles de
nutrientes relevantes, un "estrés metabólico" absoluto
puede coincidir con el estrés oxidativo endógeno a la
aparición de la enfermedad. La correlación probada
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entre la administración de hormona del crecimiento en
vacas y la aparición de mastitis (Anónimo, 1999)
describe claramente la asociación entre el estrés
metabólico y la aparición de enfermedades (http: //
CE.europa.UE/comida/fs / sC/scah /out21 en.pdf).
Debido a lo anterior, es poco probable que los cerdos
de tipo magro bajo condiciones de estrés oxidativo
crónico generen respuestas de células T equilibradas y
efectivas debido a una homeostasis defectuosa del
compartimento de células T. En opinión de los autores,
esta es una de las principales características
estructurales que afectan la eficacia de las respuestas
inmunitarias adaptativas en los cerdos. Por lo tanto, se
deben realizar estudios de correlación entre el estrés
oxidativo constitutivo en los cerdos y la respuesta
inmune adaptativa a las vacunas y agentes microbianos
infecciosos. Sobre la base de tales estudios, se podría
argumentar a favor de estrategias de reproducción
adecuadas (fenotipos animales menos propensos al
estrés oxidativo) y de regímenes de alimentación con
antioxidantes para respaldar los protocolos de
vacunación actuales y otras medidas de control de
enfermedades en la granja.
Además de eso, es probable que las condiciones
de estrés oxidativo crónico provoquen un control
homeostático deficiente de las respuestas
inflamatorias. En particular, el estrés oxidativo da
como resultado la liberación de enzimas,
denominadas "redoxkines", que amplifican las señales
de la respuesta inflamatoria inducida por TNF y
también tienen otras actividades similares a las de las
citocinas, vinculando el estrés oxidativo con la
inmunidad innata (Salzano et al., 2014).
4. Respuesta inmune a antígenos de estrés y
correlatos de protección.
Los datos anteriores implican la existencia de altos
niveles de respuesta inmune innata a patrones
moleculares asociados al daño.
(DAMP) como ácido úrico, ATP, productos de estrés
oxidativo, etc., liberados por las células estresadas.
Curiosamente, el estrés oxidativo puede ser la vía
final común de la reacción del inflamasoma,
unificando una plétora de eventos relacionados con el
estrés (Martinon y col., 2009). Además, los
neoantígenos expresados en células estresadas
como MIC, HSP 60, T10, T22, CD1c, descritos en
ratones, humanos y también en ganado, son
reconocidos por el "Sistema de vigilancia del estrés
linfoide" (Hayday, 2009). Este alto nivel de respuesta
inmune de referencia a menudo coexiste con otros
5
estímulos inflamatorios como resultado de la mala
higiene de la granja y la presión infecciosa asociada
de patógenos ambientales comunes. En las granjas
porcinas, este resultado se ve facilitado por prácticas
de gestión comunes como:
• Crianza cruzada, (a) de lechones más allá de los 2
días de vida, (b) de un número elevado de lechones /
cerda, (c) entre diferentes corrales.
• Coexistencia de flujo hacia atrás y hacia adelante de
animales entre las diferentes unidades de producción.
• Falta de procedimientos de todo incluido en las
unidades de parto y destete.
• Falta de ropa y calzado desechables para el personal
al pasar a otros corrales. Falta de regímenes de
cuarentena adecuados para los cerdos de reemplazo.
Las características anteriores (por nombrar
algunas) aumentan la presión infecciosa en las
granjas de cerdos, como lo demuestran los altos
niveles de IFN- en muchas muestras de plasma de
cerdos aparentemente sanos y prósperos en las fases
posterior al destete y de puesta a tierra (Amadori M. ,
resultados no publicados). En este escenario, la
respuesta de IFN de tipo I de los cerdos a los 5-6 días
después del destete (Razzuoli et al., 2011) representa
una indicación importante de una acción de control
homeostático frente a los efectos nocivos del estrés
del destete temprano (Amadori et al., 2012).
Curiosamente, la presión infecciosa debe entenderse
como exposición tanto a agentes microbianos como a
LPS en el aire, que definitivamente es un riesgo
ocupacional para el personal de la granja de cerdos
(Zhiping y col., 1996). No hace falta decir que tales
niveles de respuesta de fondo a factores estresantes
infecciosos y no infecciosos pueden poner en peligro
la evaluación correcta de correlatos inmunitarios
reconocidos de protección. Las reacciones cruzadas
inespecíficas más importantes probablemente se
observarán in vitro debido a la expresión constitutiva
de antígenos de estrés (MIC, ULPB 1-3) en muchas
líneas celulares establecidas de origen epitelial y
endotelial utilizadas para la propagación y pruebas in
vitro de los virus animalesTran y col., 2008). En
nuestra experiencia, las líneas celulares establecidas
de cerdo
6 METRO. Amadori, C.Zanotti / VeterinarioInmunologíayInmunopatología 181(2016) 2-9

Fig. 2. Los cerdos de tipo magro presentan niveles de estrés oxidativo en condiciones de reposo similares a los de
los humanos durante el ejercicio físico intenso.

Fig. 3. La cadena de transporte de electrones mitocondrial es en realidad un sensor de oxígeno, que reacciona a
una presión parcial de oxígeno reducida liberando ROS. Las ROS alteran la prolina hidroxilasa (PHD), es decir, un
componente fundamental para la ubiquitinación y degradación final del factor inducible por hipoxia (HIF-). En estas
condiciones, HIF- puede formar un heterodímero funcional con el HIF- expresado constitutivamente, penetrar en el
núcleo y dar lugar a la respuesta de hipoxia. Reproducido con autorización (Guzy, RD; Schumacker, PT, 2006.
Detección de oxígeno por mitocondrias en el complejo III: la paradoja del aumento de especies reactivas de
oxígeno durante la hipoxia. Exp.Physiol. 91 (5), 807–819. Wiley editor). © 2006 Los Autores. Recopilación de
revistas. © 2006 The Physiological Society.

Fig. 4. En condiciones de hipoxia tiene lugar una desregulación importante de las respuestas de las células T: se
favorecen las respuestas Th2 y TH17, mientras que se inhiben las respuestas Th1 y Treg. Las mismas
condiciones pueden ser reproducidas por otros estímulos inflamatorios que activan la vía de señalización de HIF.
 METRO. Amadori, C.Zanotti /Veterinario Inmunología yInmunopatología181(2016)2-9 7
(PK-15c28) y el mono (MARC-145) expresan tales claro en animales que experimentan una infección
antígenos de estrés en su superficie, según lo microbiana en curso. Por lo tanto, existen al menos tres
establecido por medio de un NKG2D-humano infecciones microbianas que cuestionan el papel
Quimera fcZanotti et al., 2015). Esto puede tener graves beneficioso de las respuestas inmunitarias adaptativas
repercusiones en los inmunoensayos para virus como vigorosas a los agentes microbianos en los animales
PCV2 y PRRSV. Así, infectados:

Fig. 5. Las respuestas de IFN pueden dirigirse a antígenos de estrés expresados en las líneas celulares
establecidas utilizadas para la propagación y las pruebas in vitro de virus animales. En un IFN-
Ensayo ELISPOT para circovirus porcino 2 (PCV2) en PBMC de cerdos vacunados con PCV2, las dos flechas
negras a la derecha indican respuestas de IFN más fuertes a un criolizado de cerdo
Células PK15c28 comparadas con PCV2 inactivadas
cultivadas en las mismas células.
• PRRS. Como se ilustra en un artículo de revisión
anterior (Amadori y Razzuoli, 2014), Las vacunas
Las PBMC de cerdos infectados / vacunados con PCV2
contra el PRRS y los anticuerpos neutralizantes de
pueden mostrar una respuesta más alta a un criolizado
alta titulación pueden ser protectores en el huésped
de células de control en comparación con el virus
no tratado. Por el contrario, existe una fuerte
relevante cultivado en las mismas células en un ensayo
evidencia de que los altos niveles de respuestas
ELISPOT para IFN-- células secretorasFigura 5).
inmunitarias inflamatorias y adaptativas a
Asimismo, es probable que la presencia de antígenos
infecciones en curso sostenidas por algunas cepas
de células necróticas en cualquier ensayo de respuestas
de PRRSV de tipo I, subtipo III, UE dan lugar a
de citocinas inflamatorias a agentes microbianos
formas clínicas graves de enfermedad y patología
aumente las respuestas inespecíficas a niveles muy
pulmonar. Esto no se observa en animales de
altos. Por lo tanto, siempre que no se puedan usar virus
control, no infectados y cerdos infectados con la
purificados o proteínas virales in vitro, los controles
mayoría de las cepas de PRRSV de la UE de tipo I,
adecuados deben incluir los posibles DAMP y los
subtipo I, lo que da lugar a poca o ninguna
antígenos de estrés contenidos en el antígeno viral
respuesta inmunitaria inflamatoria y adaptativa. Se
crudo.
puede observar el mismo resultado en cerdos que
recibieron vacunas específicas de ADN del PRRSV
5. ¿Qué tipo de respuesta inmunitaria protectora? y luego se sometieron a una infección de desafío
(Amadori y Razzuoli, 2014). Estos hallazgos son en
Existe un amplio consenso en la comunidad científica realidad una reminiscencia del modelo de Arterivirus
de que las respuestas inmunitarias adaptativas fuertes y murino en el que los niveles de viremia y el curso
duraderas a los agentes microbianos son generalmente temporal son los mismos en ratones
beneficiosas para el huésped no infectado y sin inmunológicamente tolerantes y de control (Rowland
experiencia, con algunas excepciones menores como y col., 1994), lo que implica un papel insignificante
las infecciones por virus sincitial respiratorio (VSR) en el de la inmunidad adaptativa en la eliminación de una
ganado (Antonis y col., 2003). El panorama no es tan infección por Arterivirus establecida. Estos
8 METRO. Amadori, C.Zanotti / VeterinarioInmunologíayInmunopatología 181(2016) 2-9
hallazgos deberían impulsar a la comunidad
científica a realizar más esfuerzos de investigación
en el campo de las respuestas inmunitarias innatas
"educadas" (Horowitz y col., 2011), como nuevo y
atractivo escenario para el control de las infecciones
microbianas.
• Salmonela. En el modelo de infección entérica por
Salmonella, existe una fuerte evidencia de que una
respuesta inmune proinflamatoria del huésped
cambia la composición de la microbiota intestinal.
Como resultado, Salmonella enterica serovar
Typhimurium (Salmonella typhimurium) puede
superar la resistencia a la colonización ejercida por
bacterias comensales y dar lugar a un aumento de
la infección de las células epiteliales intestinales.
Por lo tanto, la defensa inmunológica del huésped
puede cambiar el equilibrio entre el patógeno y la
microbiota a favor del patógeno (Stecher y col.,
2007).
• Infecciones por hongos. En el modelo de Candida
albicans, las respuestas Th1 y Th17 junto con el
bucle de defensinas IL23-IL22 son muy necesarias
para el control de infecciones agudas. Sin embargo,
en una fase posterior, las células dendríticas (DC) y
las células T reguladoras (Treg) amortiguan los
niveles previos de respuesta inmune adaptativa y
dan lugar a la "Tolerancia protectora", entendida
como la defensa inmune del huésped sin
eliminación del patógeno (Santamaria et al., 2011).
Se puede argumentar que dicho perfil de respuesta
inmune es beneficioso para el huésped en términos
de mantenimiento de la memoria y ausencia de
daño tisular (Romani y Puccetti, 2006). La búsqueda
de la "tolerancia protectora" también podría ser
relevante para las infecciones microbianas de los
animales de granja, donde los signos de la
enfermedad pueden ser la expresión de respuestas
inflamatorias mal reguladas en el marco de una alta
presión infecciosa ambiental como resultado de una
mala higiene de la granja.
6. El papel fundamental de la microbiota
El término "microbiota del huésped" se entiende
como el conjunto de microorganismos que residen en
un entorno establecido, como intestino, piel, boca,
vagina, etc. La microbiota intestinal corresponde a la
enorme población microbiana que vive en el intestino,
que contiene billones de microorganismos con unas
1000 especies diferentes, la mayoría de ellas
específicas de cada sujeto. Más allá de las ventajas
nutricionales reconocidas (almacenamiento de
energía, producción de vitaminas B y K, producción
de ácidos grasos de cadena corta), las principales
propiedades de la microbiota asociadas con la
resistencia a enfermedades incluyen la inhibición de
la colonización de patógenos, la degradación de los
xenobióticos y la estimulación tanto del desarrollo
como del mantenimiento del sistema inmunológico
(Del Chierico et al., 2012). La microbiota puede
prevenir la colonización de patógenos aumentando la
velocidad del tránsito intestinal, compitiendo por el
espacio y los nutrientes y ejerciendo un amensalismo
absoluto, es decir, la producción de sustancias (como
ácidos grasos lácticos y de cadena corta, peróxido de
hidrógeno o bacteriocinas) tóxicas para otras
especies microbianas. . Estas propiedades son la
base de la eficacia de los procedimientos de
"exclusión competitiva" (Kerr y col., 2013), así como
de lattobacilos y otros probióticos en la profilaxis de
enfermedades de animales de granja (Nader-Macias
et al., 2008; Espeche et al., 2012). En consecuencia,
se demostró que una mezcla de probióticos que
contiene Lactobacillus rhamnosus y Lactobacillus
helveticus previene la mortalidad inducida por C.
rodentium en ratones recién nacidos, mientras que el
tratamiento de ratones con estreptomicina antes de la
infección por C. rodentium resultó en un aumento de
10 a 50 veces en la abundancia de C. rodentium en el
intestino (Collins et al., 2014). También hay evidencia
de que los probióticos pueden actuar como poderosos
adyuvantes para las vacunas de rotavirus de las
mucosas en el intestino, así como como moduladores
de una mejor respuesta del huésped a la infección por
rotavirus (Vlasova et al., 2016).
Más importante aún, el correcto desarrollo y
mantenimiento de los mecanismos de defensa
inmune innatos y adaptativos en las mucosas y
distritos periféricos dependen en gran medida de la
microbiota intestinal (Macpherson y Harris, 2004). A
su vez, las células inmunes proporcionan funciones
efectoras que mantienen una microbiota estable, en
el marco de mecanismos dirigidos a la homeostasis
mutua (Thaiss y col., 2014). Además, la microbiota
intestinal ejerce un control inflamatorio sustancial del
ecosistema intestinal. Las bacterias comensales
pueden inhibir la activación de NFkB al interrumpir el
control de la célula huésped sobre la ubiquitinación y
degradación (Neish y col., 2000), y también pueden
estimular las respuestas de IL-10 al liberar
metabolitos de polisacáridos digeridos complejos
(Saemann y col., 2000).
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El tema de la microbiota es de suma importancia
para el control inmunológico de las infecciones
microbianas, ya que las prácticas establecidas de
manejo de granjas en granjas avícolas y porcinas
afectan el desarrollo normal de la microbiota
intestinal.
En cuanto a las aves de corral, la separación entre
los sitios de incubación y los de la granja implica una
colonización defectuosa de la microbiota. La
resistencia a las enfermedades no se desarrollaría
adecuadamente, ya que la microbiota de las aves
adultas no podría ejercer una impronta positiva en los
primeros días de vida (Stanley y col., 2013). Esta
condición de riesgo puede estar relacionada con el
desarrollo de disbacterias intestinales (Teirlynck y
col., 2011), que a su vez se asocia con una mayor
colonización de patógenos en el intestino (Ducatelle
et al., 2015).
En los cerdos, el destete temprano a las 3-4
semanas de edad implica un riesgo para la salud
animal (Amadori et al., 2012). Esta es la razón por la
que los tratamientos antibióticos se realizan con
frecuencia en esta fase. Sin duda, estas tienen
repercusiones a corto y largo plazo en la salud
animal, basadas en una reducción sustancial de la
diversidad de la comunidad bacteriana intestinal
(Janczyk y col., 2007). Además, la tendencia a las
cepas bacterianas resistentes a los antibióticos
aumenta con los tratamientos concomitantes con
óxido de zinc y antibióticos al destete (Bednorz et al.,
2013). Lo que es más importante, los tratamientos
con antibióticos en lechones podrían tener
posteriormente repercusiones desfavorables en
términos de salud animal. Aunque se dispone de
escasos datos en el modelo porcino, en cambio existe
una fuerte evidencia en humanos de que la alteración
de la microbiota con antibióticos orales a menudo
precede a la aparición de varios patógenos entéricos
(Pavia y col., 1990; Pepin et al., 2005). Estos explotan
la alteración de la microbiota al catabolizar los
carbohidratos de la mucosa liberados por la
microbiota durante su expansión dentro del intestino
(Ng et al., 2013). Además, estos datos están de
acuerdo con el modelo de colitis de ratón tratado con
estreptomicina, que imita la enfermedad humana
después de la eliminación de la microflora intestinal
(Ilg y col., 2009). No hay ninguna razón por la que
este principio no sea válido también en el intestino del
cerdo. En particular, los efectos proinflamatorios de
los tratamientos con antibióticos en el intestino debido
a la alteración del microbioma podrían tener cierta
importancia. Curiosamente, un estudio de campo en
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cerdos sometidos a tratamientos con antibióticos al
destete demostró concentraciones plasmáticas de
LPS significativamente más altas en rebaños
"problemáticos", en comparación con los controles
"sanos" (0,21± 0,1 frente a 0,08 ±0.06 ng / mL, P
<0.005), acompañado de niveles significativamente
más altos de IFN- e IL-12 (P 0.02) (Candotti, Rota
Nodari y Amadori, resultados no publicados). En
consecuencia, como se destaca en un artículo de
revisión nuestro (Amadori et al., 2012), la
permeabilidad intestinal al destete es el resultado
probable de una respuesta al IFN (Beaurepaire et al.,
2009) en el marco de una importante respuesta
inflamatoria al estrés del destete temprano (Pie et al.,
2004). La alteración del microbioma antes
mencionada exacerbaría tal proceso y causaría una
exclusión competitiva reducida de bacterias
patógenas. Se necesitan más estudios para definir la
posible influencia a largo plazo de los tratamientos
con antibióticos en los brotes posteriores de la
enfermedad sostenida en los cerdos por Lawsonia
intracellularis (enteritis proliferativa porcina) y
Brachyspira hyodysenteriae (disentería porcina).
7. Vacunación e inmunomodulación
Los conceptos ilustrados en las secciones anteriores
describen propiedades muy diferentes de los agentes
microbianos asociados con las enfermedades de los
animales de granja y diversas relaciones posibles entre
el huésped y el patógeno. Esto exige estrategias de
control de enfermedades flexibles destinadas a una
prevención rentable de pérdidas y el uso de antibióticos
en la granja. Este último tema es hoy en día de gran
importancia debido al papel reconocido de los
tratamientos farmacológicos en animales de granja en la
generación de cepas bacterianas patógenas resistentes
a múltiples fármacos (Fey y col., 2000), y debido al
escaso desarrollo de nuevas moléculas antibióticas
eficaces para hacer frente a una amenaza tan
fundamental. Esto fue claramente indicado por el Centro
Europeo para la Prevención y el Control de
Enfermedades y la Agencia Europea de Medicamentos
(ECDC / EMEA,http: // www.ecdc.europa.eu / enotario
públicoublicaciones / Publicaciones / 0909 TER los
Bacteriano Desafío Hora a React.pdf). Por lo anterior, la
inmunoprofilaxis exitosa en los sistemas de cría
intensiva exige esfuerzos coordinados y
multidisciplinarios en términos de cría de animales,
manejo e higiene de la granja, correcta elección y
armonización de diferentes herramientas profilácticas
(vacunas, inmunomoduladores, pre y probióticos). Este
10 METRO. Amadori, C.Zanotti / VeterinarioInmunologíayInmunopatología 181(2016) 2-9
último debe adoptarse sobre la base de un análisis
correcto del estado de la salud animal en la granja, para
compensarlo con la logística y la infraestructura de la
granja y la disponibilidad de recursos. Sobre una base
inmunológica genuina, los brotes de enfermedades
causados por agentes microbianos oportunistas
generalizados deben estar dirigidos generalmente a
tratamientos de inmunoestimulación adecuados con
modificadores de respuesta biológica (BRM) o productos
sintéticos. Estos han demostrado ser efectivos en
ensayos de campo bajo condiciones experimentales
controladas durante mucho tiempo (Mayr y col., 1986).
Estos productos deben usarse en animales sanos justo
antes de la fase crítica en la que se observa un aumento
de la prevalencia de la enfermedad (por ejemplo,
destete, transporte, mezcla de grupos). Los tratamientos
están destinados a una mayor resistencia a las
enfermedades como resultado de una adecuada
inmunocompetencia de los animales de granja frente a
patógenos ambientales comunes. Cuando los
problemas de la enfermedad se deben a una respuesta
inflamatoria desregulada, el control de la enfermedad a
menudo se puede lograr mediante tratamientos orales
con dosis bajas de interferón alfa (Cummins y col.,
2005). Estos demostraron ser efectivos en varios
modelos humanos y animales de enfermedades virales
e inmunopatológicas (Tompkins, 1999; Dec y Puchalski,
2008) sin los efectos secundarios tóxicos de los
tratamientos parenterales en dosis altas, también
observados en el ganado (Straub, 1995). En nuestra
experiencia, los tratamientos orales con interferón alfa
en dosis bajas demostraron ser efectivos en brotes de
PRRS respiratorio (Amadori y Razzuoli, 2014), es decir,
una enfermedad basada en un sinergismo crucial entre
el virus del PRRS y el LPS bacteriano (van Gucht et al.,
2003).
8. Evaluación del riesgo de enfermedad
La detección de una respuesta inmune innata
temprana de los animales de granja a los factores
estresantes comunes no infecciosos puede conducir a la
evaluación del riesgo de enfermedad, mientras que el
monitoreo de parámetros iguales o similares después de
la aparición de la enfermedad puede ser la base de
sistemas de pronóstico efectivos. En la práctica, la
detección de tales respuestas en fases críticas de los
ciclos agrícolas puede representar una evidencia
importante de una impronta negativa del sistema
inmunológico innato después de la exposición a
estresores ambientales y metabólicos, que se asocia
con una mayor prevalencia de enfermedades y uso de
drogas en fases posteriores (Trevisi y col., 2012).
La experiencia acumulada hasta ahora en ganado
(Bertoni y col., 2008; Trevisi y col., 2012) y en cerdos
(Moscati et al., 2011) puede ser la base de un enfoque
de diagnóstico de segunda generación para las
enfermedades de producción de los animales de granja,
basado en ensayos de inmunología clínica
seleccionados. Estos se ocuparán de parámetros
robustos y fáciles de usar de la inmunidad innata
asociados con una mala adaptación ambiental y un alto
riesgo relevante de aparición de enfermedades. El
mayor potencial para el control de enfermedades en los
rebaños y la reducción del uso de antibióticos (Trevisi et
al., 2014) puede justificar la adopción de dicha
estrategia sobre una base sólida de costes y beneficios.
Más importante aún, tal intervención está en línea con
las expectativas fundamentales de los legisladores, las
partes interesadas y los consumidores sobre la
seguridad alimentaria.
9. Conclusión
Los enfoques inmunológicos actuales para el control
de enfermedades en animales de granja necesitan una
reevaluación fundamental siguiendo la evolución de los
sistemas agrícolas, la globalización de los mercados, los
cambios climáticos y, lo que es más importante, la
aparición de fenotipos animales susceptibles a
enfermedades. No es probable que las infecciones
sufridas por agentes microbianos oportunistas
generalizados se contrarresten eficazmente únicamente
con vacunas convencionales o avanzadas. Estas
infecciones exigen la adopción de estrategias flexibles
de control de enfermedades, basadas en la búsqueda
de diferentes tipos de respuesta inmunitaria. Estos
pueden incluir mayor inmunocompetencia para
patógenos ambientales, tolerancia protectora, mejor
control de la respuesta inflamatoria, maduración de
respuestas inmunes innatas (Horowitz y col., 2011).
Estos nuevos enfoques deben estar respaldados por
estrategias de reproducción adecuadas para la
resistencia a las enfermedades (Mallard et al., 2015) y
mediante ensayos de inmunología clínica predictiva de
inmunidad innata. Estos pueden indicar un riesgo de
enfermedad como resultado de una impronta negativa
del sistema inmunológico innato por factores
estresantes ambientales y metabólicos, no infecciosos.