INFECCIONES OPORTUNISTAS DEL SNC ASOCIADAS AL VIH

Introducción
La infección por el VIH conduce a una morbilidad y mortalidad sustancial en todo el mundo. En
2009, 33,3 millones de adultos y niños vivían con el VIH, dos tercios de los cuales se encontraban
en el África subsahariana. En general, la incidencia anual de nuevas infecciones ha disminuido en
un 19% desde el pico de la epidemia mundial de VIH en 1999, de acuerdo con el Objetivo de
Desarrollo del Milenio. No obstante, alrededor de 2,6 millones de personas fueron infectadas
recientemente en 2009, y la incidencia continúa aumentando en algunas regiones.17000 nuevas
infecciones por el VIH ocurren diariamente, el 95% de las cuales se encuentran en países de
ingresos bajos y medianos, Un tercio de los pacientes que necesitan medicamentos
antirretrovirales tienen acceso a ellos.1 En los países de altos ingresos, la introducción de la
terapia antirretroviral combinada (cART) en 1996 cambió mucho la incidencia de infecciones
oportunistas neurológicas, de 13,1 por 1000 pacientes-año en 1996-1997 a 1 · 0 por 1000 en 2006-
07 (tablas 1, 2) .2,7 Muchas de las infecciones oportunistas que afectan al SNC son enfermedades
que definen el SIDA, incluyendo la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), el
citomegalovirus del SNC, el SNC La tuberculosis, la meningitis criptocócica y la toxoplasmosis
cerebral, incluyendo la encefalitis lasmic de toxop (tabla 2), y todos tienen alta mortalidad
asociada.8 El tratamiento de las infecciones oportunistas del SNC en conjunción con cART mejora
la supervivencia, Pero estas infecciones siguen siendo importantes, especialmente cuando el
acceso a cART es limitado. En esta revisión nos centramos en las infecciones oportunistas del SNC
más comunes asociadas con la infección por el VIH en todo el mundo, y ofrecemos un resumen de
cada una en términos de epidemiología, presentaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento.

Biología de la infección por el VIH-1

El VIH-1 es responsable de la mayor parte de la pandemia mundial del VIH. Sólo 1-2 millones de los
33 millones de infecciones por VIH son causados por el VIH-2. El VIH-1 pertenece a la familia
Retroviridae y al género Lentivirus.9 Se trata de un virus de ARN de sentido positivo simple, que
contiene una transcriptasa inversa, que transcribe el ARN viral en ADN que se integra en el
genoma del huésped como un provirus. El VIH-1 se dirige principalmente a receptores CD4 e
infecta linfocitos T CD4-positivos y células de los linajes monocitos o macrófagos. HIV-1 también
infecta células CD4 negativas, incluyendo astrocitos, pero de manera restrictiva. Los subtipos del
VIH-1 se definen por co-receptores de quimiocinas: los virus T-trópicos usan CXCR4 (receptor para
SDF1, también denominado CXCL12) para infectar linfocitos y los virus M-trópicos usan CCR5
(receptor para RANTES, también denominado CCL5 y MIP1α O CCL3 / 4) para infectar a los
macrófagos.10,11 La infección por el VIH se caracteriza por tres estadios: infección primaria aguda,
estadio asintomático (latente) y enfermedad crónica sintomática. La progresión de la enfermedad
es muy variable: de 6 meses después de la seroconversión a más de 20-30 años, o la progresión
mínima podría ser visto en los supresores de élite. En ausencia de cART, el tiempo medio para el
desarrollo del SIDA es de 10 a 11 años 12, y la supervivencia media después de que el SIDA se
desarrolla es de 1,3 años, dependiendo del recuento de células CD4.13 Después de la infección
primaria, Se observa una viremia aguda diseminada.14 El agotamiento masivo inicial de las células
T de memoria asociadas al intestino15 conduce a las brechas físicas e inmunológicas de la mucosa
intestinal, así como a la expansión de algunas respuestas de células T CD8 positivas al VIH16, La
respuesta inmune crucial del huésped contra el VIH. Esta robusta respuesta inmune conduce a que
el virus quede atrapado dentro de las células dendríticas en el tejido linfoide y una marcada
reducción de la viremia.17 Sin embargo, el virus no se elimina completamente del cuerpo y la
replicación viral crónica y persistente conduce a la activación inmunológica sistémica. Además, las
células T y los macrófagos de memoria CD4 positiva en reposo sirven como depósitos a largo plazo
para la infección latente por VIH.18 La replicación viral persistente, la activación inmunológica
crónica y el deterioro progresivo de la función inmune resultan en una enfermedad sintomática
con deficiencia inmunitaria grave en la infección avanzada por VIH .19 Normalmente, las
infecciones oportunistas del SNC ocurren durante esta etapa de la infección por el VIH; La
disminución de la inmunidad y la alta carga de VIH, tanto sistemáticamente como en el SNC, crean
un medio favorable. Aparte de la deficiencia inmunitaria, otras características del VIH-1 podrían
facilitar directamente las infecciones oportunistas del SNC, por ejemplo en la LMP. La mayoría de
las infecciones oportunistas del SNC resultan de la reactivación de patógenos latentes, incluyendo
PML, encefalitis toxoplasmática y linfoma primario del SNC. La infección por VIH produce un
agotamiento sustancial del recuento de células CD4 y destruye preferentemente el sistema
inmune celular, que es crucial para la defensa contra las infecciones virales, fúngicas y parasitarias.

Características clínicas de las infecciones oportunistas del SNC Se debe sospechar infecciones
oportunistas del SNC en todas las personas con infección avanzada por el VIH. Las personas que no
son conscientes de su estatus VIH pueden presentar por primera vez infecciones oportunistas del
SNC. Además, en los pacientes en los que se inicia cART, la reconstitución inmunitaria en el
síndrome inflamatorio (IRIS) podría desenmascarar las infecciones oportunistas del SNC que antes
no se habían utilizado. Los principales rasgos diagnósticos de las infecciones oportunistas del SNC
son la presentación clínica, la evolución temporal y la LCR y las características radiológicas. Estas
infecciones se desarrollan típicamente cuando el recuento de células CD4 es inferior a 200 células
por μl. Un principio importante es que hasta un 15% de las infecciones oportunistas del SNC
involucran múltiples procesos concurrentes (panel 1) y, por lo tanto, un empeoramiento
inesperado después de iniciado el tratamiento para una infección oportunista debería estimular la
consideración de un segundo proceso. Las personas que han tenido recuperación inmunológica de
cART podrían estar en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas del SNC. Algunas infecciones,
como la encefalitis toxoplasmática y la meningitis criptocócica, evolucionan durante horas,
mientras que otras, como el LMP y el linfoma del SNC, suelen tener un curso más indolente, con
un desarrollo que suele tardar semanas o meses. Sin embargo, se pueden observar muchas
excepciones a estos patrones. Aunque muchas infecciones oportunistas del SNC están asociadas
con síntomas no específicos, tales como fiebre y letargo, la combinación de síntomas como un
nuevo patrón de cefalea o dolor de cabeza que dura más de 3 días, convulsiones de nueva
aparición o alteración de la función mental sugieren fuertemente Una lesión cerebral focal
aguda.20 La incidencia, el patrón temporal y el recuento típico de células CD4 para las infecciones
oportunistas comunes en el SNC se presentan en la tabla 3. El LCR y los patrones radiográficos se
presentan en las tablas 4 y 5, respectivamente. Las características de neuroimagen proporcionan
una guía, pero el diagnóstico nunca debe hacerse en los hallazgos de neuroimagen solo.
Un algoritmo de diagnóstico y manejo para la evaluación y manejo de lesiones de masa
intracraneal en pacientes con SIDA fue emitido por el Subcomité de Estándares de Calidad de la
Academia Americana de Neurología en 1998.38 Presentamos un algoritmo para el manejo de
pacientes con cefaleas y síntomas sugestivos De las infecciones del SNC (figura 1). Aunque se han
hecho muchos avances en el diagnóstico y tratamiento de las infecciones oportunistas del SNC, el
enfoque del algoritmo sigue siendo aplicable, especialmente en contextos de escasos recursos, por
ejemplo, en pacientes con múltiples lesiones en el SNC, podría ser apropiado el tratamiento
empírico con antitoxoplasmosis. Los pacientes con inmunosupresión severa (recuento de células
CD4 inferiores a 200 células por μl) corren riesgo de encefalitis toxoplasmática, meningitis
criptocócica, infección por citomegalovirus, linfoma primario del SNC y PML, mientras que los
pacientes con inmunosupresión moderada (recuento de células CD4 de 200 -500 células por μL)
están en riesgo de meningitis tuberculosa y PML. En contextos ricos en recursos, se utiliza una
batería de investigaciones para diagnosticar infecciones oportunistas del SNC (panel 2). La
evaluación de la LCR con la prueba de anticuerpos o la detección por PCR puede ser especialmente
útil en la identificación definitiva del organismo causal. Sin embargo, la disponibilidad y la
sensibilidad de estas pruebas varían, y en algunos casos el diagnóstico sigue siendo una tarea
difícil. La biopsia estereotáctica cerebral puede conducir a un diagnóstico de fi nitivo en tales casos
oa veces después de una terapia empírica fallida.39,40 La biopsia estereotáctica guiada por
imágenes, particularmente con sistemas estereotácticos compatibles con MRI que están asociados
con altos rendimientos diagnósticos (hasta 88- 90%) para las lesiones focales del SNC y baja
mortalidad (2-3%), facilita la detección temprana, el diagnóstico del tratamiento apropiado y el
pronóstico mejorado.39-41 Las infecciones oportunistas más frecuentemente diagnosticadas con
biopsia estereotáxica son LMP (29-30%), Linfoma primario del SNC (23-25%) y toxoplasmosis (15-
16%). La biopsia estereotáctica guiada por resonancia magnética podría estar indicada en
pacientes con lesiones solitarias en neuroimagen, en aquellos que presentan múltiples lesiones
que no han respondido al tratamiento antitoxoplasmótico y en aquellos con lesiones múltiples y
progresión neurológica

Principios de las infecciones oportunistas del SNC asociadas al VIH

• Las infecciones oportunistas del SNC típicamente ocurren cuando el recuento de células CD4 es
menor de 200 células por μL
• El diagnóstico debe basarse en la presentación clínica, la evolución temporal, la LCR y las
características radiográficas
• Múltiples infecciones Están presentes en el 15% de los casos y algunas infecciones pueden ser
reveladas sólo después de iniciar la terapia antirretroviral combinada
• La terapia antirretroviral combinada debe iniciarse, modificarse o continuar con una terapia
antimicrobiana apropiada
• Generalmente se requiere tratamiento antimicrobiano hasta la recuperación inmunitaria
(células CD4 Contar más de 200 células por μl) se logra con la terapia antirretroviral

CART y manejo de las infecciones oportunistas del SNC

En los pacientes con infecciones oportunistas del SNC, el momento de la iniciación del cART es
pertinente para el manejo de los pacientes sin tratamiento previo, así como aquellos que han
recibido previamente cART. El uso de cART para lograr la restauración inmune es especialmente
efectivo en pacientes con infecciones oportunistas para las cuales no existe terapia antimicrobiana
efectiva, incluyendo PML, pero varias complicaciones son preocupantes, incluyendo interacciones
de drogas, efectos tóxicos e IRIS.
Las infecciones oportunistas del SNC que se desarrollan en pacientes que ya están tomando cART
podrían deberse a IRIS, especialmente en las primeras 12 semanas después de iniciar la TARC
(tabla 6). Alternativamente, la infección podría ser debido al fracaso del tratamiento con cART, y la
adherencia del paciente debe ser evaluada y la resistencia a los antirretrovirales debe ser probado.
En ambos escenarios, el cART debe continuar y modificarse en caso de fracaso virológico
(incapacidad para lograr o mantener la replicación viral a un nivel de ARN del VIH inferior a 200
copias por ml), fallo inmunológico (incapacidad para lograr o mantener una respuesta CD4
adecuada pese a la supresión virológica ), O se desarrollan reacciones adversas, además de la
terapia antimicrobiana. En los países de escasos recursos donde no se dispone de cART, un
régimen profiláctico antimicrobiano podría ayudar a prevenir las infecciones oportunistas del SNC.
Las directrices específicas de los centros para la prevención y el tratamiento de las infecciones
oportunistas en adultos y adolescentes infectados con el VIH proporcionan recomendaciones
útiles
Meningitis tuberculosa y abscesos cerebrales La OMS estima que un tercio de la población
mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis y que los individuos con coinfección por el
VIH corren un mayor riesgo de enfermedades activas diseminadas, incluyendo la meningitis
tuberculosa.42 La incidencia exacta de tuberculosos tuberculosos asociados al VIH La meningitis es
incierta debido a que los datos epidemiológicos son limitados, especialmente en las áreas donde
las tasas de co-infección son más altas, como el África subsahariana.42 La infección por
tuberculosis se produce después de la inhalación de bacilos aerotransportados que atraviesan los
alvéolos al torrente sanguíneo. La inmunidad intacta mediada por células T ayuda a controlar la
propagación hematógena. La enfermedad se disemina fácilmente en pacientes infectados con VIH
que han reducido el recuento de células CD4. En el cerebro, pueden formarse granulomas o focos
ricos dentro de las capas subepial y subependimal43 y éstos pueden expandirse para crear
tuberculomas o abscesos cerebrales parenquimatosos (tabla 5), o, más comúnmente, ruptura para
causar meningitis. La detección rápida es crucial en pacientes con meningitis tuberculosa asociada
al VIH, pero la detección de bacilos ácido-rápidos o el organismo causante por cultivo positivo o
PCR es a menudo difícil (tabla 4) .44 Las sensibilidades para estas pruebas han sido
tradicionalmente pobres en aproximadamente 50 Aunque los pacientes infectados con el VIH
tienen tasas de rendimiento superiores al 80%, posiblemente debido a respuestas inmunitarias
incompletas y al aumento de las cargas bacterianas.45 Ni las pruebas cutáneas de tuberculina
(sensibilidad 31%) ni el ensayo de liberación de interferón-γ QuantiFERON-TB Gold (Cellestis,
Valencia, CA, EE.UU., sensibilidad 60%) puede excluir con precisión la tuberculosis en individuos
con VIH, especialmente cuando los recuentos de células CD4 son inferiores a 200 células por μL.46
Las punciones lumbares reiteradas de gran volumen podrían mejorar el rendimiento.44 Las
pruebas de LCR que incluyen una prueba de amplificación de ácido nucleico tienen tiempos de
detección sustancialmente reducidos y pueden mejorar las sensibilidades de prueba cuando se
usan en combinación con microscopía de ácido-fastbacillus y muestras de muestra repetidas
(Tabla 4) .45 El tratamiento de la tuberculosis no difiere significativamente entre los pacientes con
y sin infección por el VIH. El régimen estándar comienza con isoniazida, pirazinamida, etambutol y
rifampicina durante 2 meses. La rifampicina reduce notablemente los niveles de inhibidores de la
proteasa y la nevirapina en el plasma, pero la rifabutina es una alternativa apropiada.47 Después
de esta fase inicial, la isoniazida y rifampicina o rifabutina se continúan durante al menos 9-12
meses.48 El papel de los corticosteroides y el momento óptimo La iniciación de cART en
conjunción con la terapia antituberculosis siguen siendo cuestiones controvertidas. En un ensayo
aleatorizado controlado de 545 pacientes con meningitis tuberculosa en Vietnam, un
corticoesteroide adyuvante (dexametasona) se asoció con una reducción del 30% en el riesgo
relativo de muerte, pero no una reducción significativa en la proporción de pacientes con
discapacidades severas.49 Un estudio más pequeño evaluó a 253 pacientes que fueron tratados
con tratamiento antituberculoso estandarizado, dexametasona adyuvante y co-trimoxazol
profiláctico y que fueron seguidos durante 12 meses. El inicio inmediato de la cART no mejoró los
resultados en comparación con la cART diferida durante 2 meses.32 Por lo tanto, se recomienda el
inicio tardío de cART en pacientes con meningitis tuberculosa asociada al VIH. La mortalidad por
meningitis tuberculosa asociada al VIH a menudo excede el 50%, lo que es aproximadamente el
doble de la tasa en pacientes sin VIH.43 Incluso con la adición de cART, la mortalidad no mejora.
Se ha calculado que la tuberculosis multirresistente (resistente al menos a la isoniazida ya la
rifampicina) representa el 3,6% de los diagnósticos de tuberculosis incidentes en todo el mundo, y
se ha documentado una enfermedad extensamente resistente a los fármacos (también resistente
a las fluoroquinolonas ya los fármacos inyectables de segunda línea) En al menos 58 países desde
2010.1 Las series de casos de meningitis tuberculosa asociada al VIH multirresistente a VIH
sugieren que la mortalidad es extremadamente alta.50,51 Esta enfermedad es motivo de gran
preocupación en entornos de escasos recursos porque el costo del tratamiento es 100 veces
mayor que el Para la meningitis tuberculosa susceptible.52 Se necesitan más estudios para
caracterizar mejor la meningitis tuberculosa multirresistente y extensivamente resistente a
fármacos asociada al VIH

Encefalitis toxoplasmática La encefalitis toxoplasmática sigue siendo la infección oportunista

neurológica más frecuente desde que se introdujo cART, aunque se ha observado una disminución
de la incidencia: en 2007, la incidencia en el Reino Unido fue de 0,4 por 1000 personas-año, · 2
sólo 10 años antes.7 Debido a que la encefalitis toxoplasmática es causada por la reactivación de
bradizotitos encriptados en lugar de infección primaria, las tasas varían según la seroprevalencia
de Toxoplasma gondii en la población. Los factores de riesgo para la encefalitis toxoplasmática
incluyen el grado de inmunosupresión y si se está usando la profilaxis para la neumonía por
Pneumocystis jiroveci, ya que el trimetoprim es también una terapia preventiva eficaz para la
encefalitis toxoplasmática. Después de la ingestión humana de ooquistes que contienen oocitos,
usualmente de huéspedes de fi nidos felinos, los taquizoítos activos se replican y se transforman
en bradizoitos latentes que persisten en el cerebro y el músculo.53 En individuos
inmunodeficientes, las células CD4 positivas son incapaces de suprimir esta latente La infección y
los taquizoítos vuelven a emerger y se replican.53 Los tachzoidos producen comúnmente
cerebritos necrotizantes focales rodeados por una gruesa pared de histiocitos y vasos infiltrados,
aunque puede haber una encefalitis más difusa, conocida como encefalitis nodular microglial, en
personas con trastornos graves Inmunosupresión.53 El diagnóstico de encefalitis toxoplasmática
se establece a menudo mediante mejoras clínicas y radiográficas después del tratamiento
empírico y por un test positivo de anticuerpos IgG contra T gondii en suero. Sólo cerca del 3% de
los pacientes tienen serología negativa.54 Cuando es clínicamente factible, la PCR de la LCR
obtenida por punción lumbar puede ser útil para detectar el parásito. La especificidad de la PCR es
excelente, aunque la sensibilidad es sólo de aproximadamente el 50% cuando se prueba en el
momento del inicio del tratamiento o cerca de él (tabla 4) .55 Las nuevas técnicas de PCR y las
pruebas para los antígenos secretores excretores-CSF aumentan la sensibilidad, Los costos de
estas pruebas siguen siendo prohibitivamente altos en áreas pobres en recursos.56-58 El linfoma
primario del SNC suele ser el principal diagnóstico diferencial. MRI, F-fl uorodesoxiglucosa PET y
SPECT podrían ayudar a distinguir rasgos específicos 59,60, pero una biopsia cerebral podría ser
necesaria si se observa una respuesta dudosa o empeorada al tratamiento empírico.
Tradicionalmente se ha utilizado pirimetamina, ácido folínico y sulfadiazina combinados, aunque el
trimetoprim-sulfametoxazol fue igualmente efectivo en un pequeño ensayo aleatorizado y es
quizá más económico para las regiones con pocos recursos.61 En un gran estudio clínico de
pacientes tratados presuntamente con toxoplasma Encefalitis, el tiempo mediano hasta la
respuesta al tratamiento fue de 5 días; 74% mejoraron en 7 días y 91% respondieron dentro de 14
días. El fracaso en mejorar dentro de los 10-14 días del inicio del tratamiento debe, por lo tanto,
estimular la reevaluación del diagnóstico, ya sea con SPECT de talio o biopsia cerebral.38 Los
corticoesteroides sólo se indican cuando se observa un efecto de masa sustancial y se deben
interrumpir tan pronto como posible. El tratamiento de inducción debe continuar durante al
menos 6 semanas, hasta que se registre una mejora radiográfica sustancial, incluida la pérdida de
realce del contraste 6, aunque en algunos pacientes la mejora del contraste puede persistir
durante meses o incluso años. La terapia de mantenimiento debe continuar en todos los pacientes
hasta que se consiga la reconstitución inmune (conteo de CD4 persistente de más de 200 células
por μL). Los anticonvulsivos están indicados sólo en pacientes con antecedentes de convulsiones
relacionadas con encefalitis toxoplasmática. A pesar de la introducción de cART, la mortalidad por
encefalitis toxoplasmática se mantiene alta en un 20-60% dentro del primer año del
diagnóstico.21,62 Bajo recuento de células CD4 en el momento del diagnóstico, antecedentes de
otras enfermedades definitorias del SIDA, 45 años, y la presencia de encefalopatía presagia un mal
pronóstico

Meningitis criptocócica Antes de la introducción de cART, el 5-10% de los pacientes con SIDA
desarrolló meningitis criptocócica. Aunque la incidencia ha disminuido, esta enfermedad sigue
siendo una preocupación importante en el África subsahariana y en el sur y sureste de Asia.63
Cryptococcus neoformans es una levadura encapsulada comúnmente encontrada en el suelo y en
los excrementos de las palomas. Cryptococcus gattii se encuentra generalmente en las regiones
tropicales y subtropicales y causa enfermedades en individuos inmunocompetentes.64 La
exposición a Cryptococcus spp probablemente se produce por inhalación de esporas, lo que
conduce a infección pulmonar primaria, infección latente o enfermedad diseminada. La meningitis
criptocócica se cree que es el resultado de la reactivación de la infección latente en pacientes
inmunocomprometidos.65 Aunque se describe como meningitis, la levadura forma típicamente
acumulaciones quísticas en los espacios de Virchow-Robin, alrededor de los vasos sanguíneos
profundamente penetrantes en el cerebro y los nervios craneales Quistes de burbujas de jabón. La
punción lumbar con manometría es especialmente útil para el diagnóstico de meningitis
criptocócica, ya que la presión de apertura del LCR suele aumentar (tabla 4) .66 El perfil del LCR en
la presentación es normal en aproximadamente el 30% de los pacientes.67 Detección
microscópica con tinción con tinta India Y el cultivo fúngico del LCR son diagnósticos. Los
inmunoensayos de los antígenos criptocócicos son rápidos, sensibles y específicos y confieren un
valor pronóstico.68 La detección del antígeno urinario tiene una alta sensibilidad y puede ser útil,
especialmente en entornos de escasos recursos, en el contexto clínico apropiado.69 Clínicamente,
la meningitis criptocócica es Más notable por su propensión a causar hidrocefalia comunicante con
aumento de la presión intracraneal, que se desarrolla en más del 15% de los pacientes70. El
manejo agresivo de la presión intracraneal elevada es crucial para disminuir el riesgo de muerte
temprana. Se cree que la reabsorción deteriorada del LCR por las vellosidades aracnoides se debe
a las cápsulas de polisacárido pegajosas. Los pacientes con aumento de la presión intracraneal
típicamente presentan dolor de cabeza, vómitos, cambios visuales, pérdida auditiva, parálisis del
nervio abducente y deterioro de la conciencia; Sin embargo, esta complicación puede ser
silenciosa y potencialmente fatal. La disfunción en múltiples nervios craneales puede ocurrir
debido a la meningitis basal asociada. La punción lumbar repetida de alto volumen con frecuencia
conduce a un alivio sintomático inmediato y puede revertir la morbilidad neurológica, como la
ceguera o la sordera.71 Los datos sobre el manejo de la presión intracraneal elevada en la
meningitis criptocócica son limitados. Las guías recomiendan punciones lumbares diarias en serie
si la presión de apertura es persistentemente mayor de 25 cm H2O.72 Se recomienda el drenaje
del LCR para reducir la presión en un 50% oa una presión en el rango normal (menos de 20 cm
H2O). Se han utilizado drenajes lumbares o incluso derivaciones ventriculoperitoneales si el
aumento de la presión intracraneal sigue siendo difícil de controlar.73 El tratamiento
recomendado para la meningitis criptocócica es la anfotericina B por vía intravenosa en
combinación con flucitosina oral durante un mínimo de 2 semanas, seguido de fluconazol oral
durante al menos Al menos 8 semanas.72 La anfotericina B liposómica se asocia con menores
riesgos de efectos tóxicos renales y otros efectos secundarios que la anfotericina B convencional y
tiene una eficacia similar, pero es más costosa.74 La flucitosina combinada con anfotericina B
conduce a una mayor velocidad Y una mayor esterilización del LCR que la anfotericina B sola. 75 Se
requiere profilaxis con fl uconazol hasta que se obtenga una reconstitución inmunológica duradera
con un recuento de células CD4 superior a 200 células por μL En entornos de recursos limitados,
sólo se toman anfotericina B y fl uconazol Una amplia prueba en África apoya el uso de fl uconazol
como profilaxis primaria, independientemente de la Los pacientes reciben cárdena.76 IRIS afecta
al 10-40% de los pacientes con meningitis criptocócica, y el riesgo aumenta en los individuos que
son antirretrovirales ingenuos y que tienen altas concentraciones de ARN del VIH. La mortalidad
para IRIS asociada con meningitis criptocócica es de 33-66% .77 El manejo adecuado de IRIS
incluye la continuación de cART, terapia antifúngica y un curso de corticosteroides

Encefalitis por citomegalovirus Las enfermedades neurológicas causadas por citomegalovirus son
raras pero muy graves. La infección puede conducir a encefalitis, retinitis, radiculomielitis o
mononeuritis multiplex. Aunque la encefalitis por citomegalovirus parece ocurrir a tasas similares
en todo el mundo, la retinitis tiene una distribución geográfica distinta: es la enfermedad ocular
predominantemente asociada al VIH en Asia, donde hasta un tercio de los pacientes infectados
por el VIH están afectados. 78 El herpesvirus omnipresente, el citomegalovirus es endémico en
todo el mundo y generalmente causa infecciones asintomáticas o clínicamente benignas. La
mayoría de las personas han sido infectadas por el momento en que llegan a la edad adulta. La
alta neurovirulencia de algunas cepas de citomegalovirus y los factores de riesgo genéticos del
huésped podrían desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades neurológicas79. En
casos de sospecha de encefalitis por citomegalovirus, se debe hacer una imagen cerebral con
contraste. El aumento de la meníngea o la inflamación periventricular puede observarse en los
pacientes infectados, pero estos hallazgos no son específicos de la encefalitis por citomegalovirus
(tabla 5) 80. La PCR del LCR es altamente sensible y específica en el diagnóstico de encefalitis por
citomegalovirus (tabla 4) y También podría ser positivo en pacientes con radiculomielitis por
citomegalovirus. Los resultados de PCR cuantitativos también pueden ayudar en la evaluación de
la gravedad de la enfermedad y en la monitorización de la respuesta a la terapia antiviral, con una
sensibilidad de 250 copias por ml y una especificidad diagnóstica de 90-99% .81 Una pleocitosis
pleural neutrofílica con cultivo bacteriano negativo es altamente Sugiriendo la infección por
citomegalovirus.82 La retinitis asociada con la infección por citomegalovirus suele ser
diagnosticada por áreas de infarto hemorrágico, revestimiento perivascular y opacificación
retiniana en la fundoscopia. Los pacientes con encefalitis por citomegalovirus se presentan
comúnmente con encefalopatía de progresión rápida, a menudo con hiponatremia debido a
afectación suprarrenal.83 También pueden ocurrir síntomas de encéfalo y convulsiones. Los
pacientes con complicaciones extraoculares frecuentemente tienen retinitis de citomegalovirus
previo o concurrente y deben someterse a fondocopia, ya que la ceguera puede desarrollarse si la
enfermedad de la retina no se trata. Los síntomas visuales pueden incluir flotadores, pérdida de
visión periférica o escotoma central, pero no todos los pacientes son sintomáticos. La pérdida
visual en la retinitis por citomegalovirus suele ser el resultado de la necrosis retiniana, pero el
edema macular, el desprendimiento de retina y la papilitis también pueden reducir la agudeza
visual.84 La radiculomielitis típicamente afecta a las regiones lumbosacra y puede presentarse
como un síndrome de cauda equina rápidamente progresivo. La presentación clínica se asemeja al
síndrome de GuillainBarré, excepto que el LCR generalmente tiene un predominio de neutrófilos y
la imagen por resonancia magnética muestra el aumento del contraste y las raíces nerviosas
mucho más espesadas. Hay poca evidencia disponible para guiar de fi nitivamente el tratamiento
de la encefalitis por citomegalovirus. Generalmente se utilizó una combinación de ganciclovir y
foscarnet antes de la introducción de cART, pero este régimen se asocia con efectos adversos
sustanciales. El uso de cART más un tratamiento anticytomegalovirus es favorecido. El ganciclovir
fue el primer agente disponible y sigue siendo el tratamiento de primera línea, aunque las
mutaciones en los genes víricos UL97 o UL54 pueden conducir a la resistencia a fármacos.
Ganciclovir sólo está disponible por vía intravenosa, pero su profármaco, valganciclovir, puede
administrarse por vía oral. Mientras que un implante intraocular de liberación sostenida trata la
retinitis por citomegalovirus en el ojo afectado, se recomienda ganciclovir oral para prevenir la
retinitis por citomegalovirus o enfermedad extraocular.85 El Foscarnet se usa cuando los pacientes
desarrollan leucopenia limitante de la dosis mientras toman ganciclovir o en casos resistentes al
ganciclovir, Aunque se ha demostrado cierta resistencia cruzada. Cidofovir es un inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral después de la conversión a una forma activa. Dado que la
activación del cidofovir no se basa en quinasas virales, conserva su actividad para el
citomegalovirus con mutaciones UL97, pero las mutaciones en los genes de ADN polimerasa, como
UL54, conducen a la resistencia.86 Debe continuar la profilaxis secundaria con
anticytomegalovirus oral a largo plazo Hasta que se logra una recuperación inmune sostenida con
cART.87 Las pruebas de susceptibilidad a fármacos basadas en la detección de mutaciones
inductoras de resistencia conocidas en el genoma viral pueden ayudar a guiar la terapia antiviral

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una infección oportunista rara pero severa del SNC
que es causada por la reactivación del virus JC latente, un poliomavirus, en individuos
inmunosuprimidos. A diferencia de la mayoría de las otras infecciones oportunistas del SNC
asociadas al VIH, que son muy raras cuando el recuento de células CD4 es superior a 100-200
células por μL, la LMP ocurre ocasionalmente en pacientes con un recuento de células CD4 mucho
mayor (tabla 3). La seroprevalencia del virus JC en la población general es de 50-90%, 91-93 y
alrededor del 30% de las personas arrojan el virus en la orina.94 La incidencia de LMP ha
disminuido de siete casos por 1000 pacientes-años antes de la introducción de cART A 0,7 por
1000 (tabla 1) 7. Los mecanismos subyacentes a la patogénesis de la LMP, especialmente el modo
de adquisición, latencia y diseminación del virus JC, sitio de reactivación y escape de la
inmunosuvi- sión del SNC, La infección por el virus JC es típicamente asintomática93 y el virus
permanece en los riñones, la médula ósea y el tejido linfoide.96 El ADN del JC-virus es detectable
en el tejido cerebral de individuos sin PML, pero con frecuencia variable (11-68% 98 La secuencia
patogénica de los acontecimientos El desarrollo del PML es incierto. El virus arquetípico no es
patógeno y para que se produzca la virulencia neurológica y el PML, se requieren cambios
mutacionales en la región de control no codificante y en la proteína viral VP de la cápside VP1, que
modula la unión del gangliósido.99 Si el PML se desarrolla a partir de una entrada del cerebro
primario de neurovirulento JC de los linfocitos circulantes después de la reactivación en la médula
ósea96,100,101 o si el virus latente experimenta una reactivación secundaria dentro del cerebro
no está claro. En el cerebro, el virus JC infecta principalmente oligodendrocitos102 y astrocitos 103
y, ocasionalmente, células granulares cerebelares104 y neuronas piramidales corticales105,106. El
VIH-1 puede actuar directamente como un cofactor para la replicación de JCvirus a través de la
proteína TAT del VIH-1, mediante transactivación del El promotor tardío del virus JC en las células
gliales, que proporciona un mecanismo patógeno adicional.107 La LMP provoca típicamente
lesiones desmielinizantes multifocales en la sustancia blanca, y los pacientes a menudo presentan
un déficit neurológico focal que se ha desarrollado durante varias semanas. Se han descrito otras
enfermedades menos frecuentes asociadas con la infección por el virus JC, incluyendo la
neuronopatía de los gránulos de los virus JC101 con ataxia cerebelosa, encefalopatía del virus JC y
JC- Virus de la meningitis.105.106 Las áreas unifocales o multifocales de hiperintensidad en la
sustancia blanca subcortical en T2-ponderado, la recuperación de la inversión flúido-atenuada La
resonancia magnética asociada con las lesiones hipointense bien demarcadas en la resonancia
magnética ponderada T1 es altamente sugestiva de PML. La cinta cortical se guarda clásicamente
(tabla 5, figura 2). Raramente, el único hallazgo radiológico es la atrofia cerebelosa grave111. El
diagnóstico definitivo de la LMP se establece mediante la detección del virus JC en el LCR por PCR.
La sensibilidad diagnóstica varía según los laboratorios, pero la especi fi cidad es alta (tabla 4)
.112,113 La biopsia cerebral puede ocasionalmente requerirse para con fi rmar el diagnóstico. El
pilar del tratamiento para la LMP en pacientes infectados con VIH es la reconstitución inmune con
cART. Este enfoque ha mejorado la supervivencia desde el 10% antes de la introducción de cART
hasta el 50-75% desde 23,114-116. La presencia de linfocitos T citotóxicos CD8 positivos positivos
para JC en el plasma se asocia con una supervivencia mejorada.117 Sin terapia antiviral Con e fi
cacia probada está disponible. Los agentes diversos, como el interferón alfa, la citarabina, la
metacina, la mirtazapina (un bloqueador del receptor 5-HT2A que puede impedir la entrada de
JCvirus en las células gliales), 120 y cidofovir, 121 han mostrado poca o ninguna eficacia. La baja
eficacia del cidofovir puede deberse a una penetración pobre en el SNC ya efectos secundarios
limitantes de la dosis, pero un derivado lipídico, CMX001 (Chimerix, Durham, NC, EUA), ha
mostrado resultados prometedores in vitro.122 Una complicación común, La respuesta in fl
amatoria exagerada, IRIS, que está asociada con cART, podría desenmascarar o, paradójicamente,
empeorar la PML con resultados variables.109 Los corticosteroides administrados a diversas dosis
y para diferentes duraciones de tratamiento han tenido algunos efectos positivos sobre la
inflamación cerebral. Las directrices de los CDC sugieren el uso de corticosteroides para IRIS
asociado a PML, pero no en individuos sin ninguna evidencia de in fl amación

Linfoma primario del SNC La infección por el VIH es un factor de riesgo bien establecido para el
linfoma primario del SNC.123 Desde que se introdujo la TARC, la incidencia entre las personas con
infección por VIH ha disminuido sustancialmente124, y ahora es una enfermedad rara. Entre 2001
y 2007 en los EE. UU., Se notificaron alrededor de 26 nuevos casos de linfoma primario del SNC
por cada 100 000 personas-año entre personas con SIDA comparado con 0,38 casos entre
personas sin SIDA.125 El lyphoma primario del SNC debe distinguirse de la participación
secundaria de El SNC en el linfoma sistémico. La patogénesis del linfoma primario del SNC en el
VIH / SIDA se asocia de forma variable con múltiples alteraciones genéticas, incluida la activación
del proto-oncogén (MYC, PIM1, RHOH, también conocida como TTF y PAX5) 126 y la infección por
el virus Epstein-Barr monoclonal. Los linfomas primarios del SNC son tumores de células B de alto
grado que son marcadores multicéntricos y expresos del centro germinal, incluidos los marcadores
BCL-6 e IRF-4 (también conocidos como MUM1) y pan-B, incluyendo CD19, CD20, CD22 , Y
CD79a.128 Las características clínicas del linfoma primario del SNC son no específicas y pueden
incluir letargia, cambios cognitivos, cefalea y síntomas neurológicos focales de una lesión de masa
intracraneal. Las presentaciones también pueden estar limitadas a las leptomeninges y,
excepcionalmente, a la médula espinal. Las células del linfoma se observan en la cámara anterior
del ojo en el 20% de los pacientes.128 Los síntomas sistémicos B típicos no suelen estar presentes.
La TC o MRI con contraste mejorado suele revelar lesiones multifocales, predominantemente
supratentoriales, que se extienden a lo largo de los tractos de materia blanca, que muestran un
contraste heterogéneo con el gadolinio (tabla 5). El uso de imágenes corporales contrastadas,
como la TC del tórax, el abdomen y la pelvis, o el PET de todo el cuerpo, es imprescindible para
excluir el linfoma sistémico. El estándar de oro para el diagnóstico de linfoma primario del SNC es
la biopsia cerebral. La PCR es altamente sensible (tabla 4) y debe usarse para probar el ADN del
virus de Epstein-Barr en la LCR, a menos que la punción lumbar esté contraindicada. El valor
predictivo positivo del ADN del virus de Epstein-Barr podría ser tan bajo como 29% y la
especificidad también es baja.129 La cuantificación del ADN del virus de Epstein-Barr presente en
el LCR puede mejorar la especificidad del linfoma primario del SNC en comparación con el
cualitativo (96% vs 66% cuando se utiliza una carga de ADN de corte de 10 000 copias por ml) .130
La citopatología del LCR casi nunca es informativa. El SPECT de aluminio puede ayudar a distinguir
el linfoma primario del SNC de otras infecciones, como la encefalitis toxoplasmática, con
sensibilidad y especificidad de aproximadamente el 90% .131 Recomendamos la proyección de
SPECT de ²⁰¹thallium cuando el tratamiento empírico de la encefalitis toxoplasmática parece fallar,
Neoplasma en lugar de infección. Los corticosteroides pueden oscurecer los resultados de la
biopsia y, por lo tanto, deben evitarse a menos que se requiera para prevenir una hernia
inminente. Los pacientes con infección por el VIH y el linfoma primario del SNC generalmente
tienen malas perspectivas a pesar del tratamiento, 132 con una supervivencia media de 2
meses.133 El nivel de evidencia para el tratamiento del linfoma primario del SNC es bajo; Las
personas con infección por el VIH han sido excluidas de dos ensayos de fase 3 y un ensayo
aleatorizado de quimioterapia de fase 2 para el linfoma primario del SNC.128 El cART es el
tratamiento definitivo para el linfoma primario del SNC relacionado con el VIH y la radioterapia
puede mejorar la supervivencia

La encefalitis del virus del herpes simple El virus del herpes simple es una causa infrecuente de
infecciones oportunistas del SNC. En estudios de antes y después del uso generalizado de cART, la
detección de PCR en el LCR del ADN para el virus del herpes simple tipo 1 o 2 fue de sólo 2%,
135.136 mientras que la detección de citomegalovus fue de 74% en adultos con infección por VIH
y síntomas neurológicos. Se ha descrito la coinfección del virus del herpes simplex 2 y del virus de
Epstein-Barr.136 El virus del herpes simple es un virus neurotrópico. El tipo 1 se adquiere
comúnmente en la vida temprana y puede permanecer latente en ganglios sensitivos específicos
del SNC. El tipo 2 se adquiere por contacto con las superficies mucosas infectadas y la
seroprevalencia aumenta con la edad y el número de parejas sexuales.35 La encefalitis
necrotizante, que frecuentemente afecta los lóbulos frontales temporal e inferior, se produce en
pacientes con infección por VIH, En ausencia de una respuesta in fl amatoria vigorosa. Las lesiones
herpéticas cutáneas no son predictivas de la infección del SNC por el virus del herpes simple. La
presentación clínica de la infección por el virus del herpes simple del SNC en el contexto del VIH /
SIDA varía ampliamente e incluye fiebre, dolor de cabeza, fiebre del cuello, vómitos,
desorientación, pérdida de memoria, disfasia, depresión, confusión, cambio de personalidad,
convulsiones, alucinaciones visuales y Fotofobia.35 El virus del herpes simple tipo 1 típicamente
causa encefalopatía que puede desarrollarse subaguda durante varias semanas. El virus del herpes
simple tipo 2 típicamente causa una meningoencefalitis de uso frecuente que puede reaparecer.
La PCR del LCR es altamente sensible (100%) y específica (99,6%) para el ADN del virus del herpes
simple, según lo confirmado por la autopsia 135, y puede ayudar a identificar casos de encefalitis
leve, aunque son posibles resultados falsos negativos Cuando la prueba se realiza menos de 72 h
después de la aparición de los síntomas.137 La electroencefalografía muestra más comúnmente
descargas epileptiformes lateralizadas periódicas en las regiones frontotemporales.35 La imagen
del cerebro ponderada en T2 muestra hiperintensidades en la mayoría de los casos ya veces
lesiones de gadolinio que implican los lóbulos temporales inferomediales 35, Las lesiones también
pueden afectar el tronco encefálico, el cerebelo, el diencéfalo y las zonas periventriculares. El
tratamiento de elección es de 30 mg / kg de aciclovir diariamente, administrado por vía
intravenosa durante 14-21 días. El fármaco se convierte en trifosfato de aciclovir, un potente
inhibidor de la polimerasa del ADN del virus del herpes simple, que se requiere para la replicación
viral. El ganciclovir y el foscarnet también se han utilizado con cierto éxito, 135,136 y se ha
descrito la resistencia al aciclovir.138 Se han notificado recidivas en los 3 meses posteriores al
tratamiento y se ha notificado un ensayo de 90 días de valaciclovir después del tratamiento de
inducción se ha completado, pero los resultados se esperan

Conclusiones Aunque las infecciones oportunistas del SNC están disminuyendo en frecuencia,
siguen teniendo un efecto devastador en las personas VIH positivas, especialmente aquellas en las
que el diagnóstico se retrasa o el tratamiento del VIH es inadecuado. La mortalidad es a menudo
alta incluso con el tratamiento apropiado, y las recurrencias y de fi ciencias neurológicas residuales
son comunes. Para algunos trastornos, como el LMP, el linfoma primario del SNC y la tuberculosis
multirresistente, los tratamientos curativos aún no están disponibles, lo que subraya la necesidad
urgente de prevención y detección temprana del VIH y las infecciones oportunistas asociadas al
SNC. El acceso al cART puede salvar vidas, y los programas mundiales para implementar este
tratamiento en países pobres en recursos son claramente los principales factores para reducir la
incidencia de infecciones oportunistas del SNC. La infección simultánea con más de una infección
oportunista del SNC es una consideración importante en el cuidado de los pacientes infectados
con el VIH, lo que se suma al desafío de manejar las complicaciones neurológicas de la infección
por VIH. Las relaciones entre el VIH y las enfermedades infecciosas como la neurosífilis, el varicela
zoster y algunas que son poco frecuentes en contextos de altos ingresos (por ejemplo, malaria
cerebral, enfermedad de Chagas y neurocisticercosis) no se discuten aquí, pero merecen más
investigación y atención. Se requiere vigilancia en pacientes con infección por VIH que reciben
cART, ya que el IRIS asociado al SNC siempre debe considerarse cuando un paciente empeora
clínicamente después del inicio del tratamiento (tabla 6). Debido a la escasez de datos de ensayos
clínicos, el tratamiento de casi todas las infecciones oportunistas del SNC requiere una elección
terapéutica basada en datos de pacientes sin infección por VIH o evidencia indirecta de estudios
de cohortes o series de casos. En general, la carga de infecciones oportunistas del SNC en personas
con VIH / SIDA ha disminuido sustancialmente, lo que es una medida de tratamiento extendido y
exitoso con cART. El conocimiento adquirido a medida que la epidemia del VIH se desarrolla ha
llevado a una mejor comprensión de las infecciones múltiples que eran anteriormente raras. Este
conocimiento puede usarse ahora para tratar a pacientes en otros contextos, como en el contexto
de la inmunosupresión para trasplantados
Aloinjertos y en la prueba de nuevos fármacos inmunomoduladores para enfermedades
autoinmunes. Sin embargo, los pacientes con infecciones por el VIH no reconocidas y, por tanto,
no tratadas, seguirán presentándose con infecciones oportunistas del SNC. Ya sea debido al
estigma asociado con el diagnóstico de VIH, el escaso acceso a la atención médica, la falta de
disponibilidad de cART, la falta de adherencia u otros factores, la persistencia de este grupo
vulnerable de individuos debe impulsar los resultados para los pacientes con SNC oportunista
Infecciones en el contexto del VIH