ANTIVIRALES

ERNESTO PAUL MEDINA PAREDES

MÉDICO INTERNISTA – ASISTENCIAL – HOSPITAL II ESSALUD CAJAMARCA
DOCENTE ASIGNADO A MEDICINA I – MEDICINA II E INFECTOLOGÍA
BIOLOGÍA Y RESPUESTA VIRAL A LOS
FÁRMACOS
COMPETENCIAS MÍNIMAS A DESARROLLAR CON EL CONOCIMIENTO DE LA BIOLOGÍA
VIRAL
INTRODUCCIÓN
• Las infecciones virales pueden implicar cualquier estructura del
organismo.
• La mayor parte son asintomáticas, pero algunas varían desde una
corta pero benigna infección, como en el resfriado común, pasando
por infecciones rápidas y severas, como en el caso del Coronavirus,
hasta una infección prolongada y letal, como la causada por el VIH.
RESPUESTA CLÍNICA DE LAS INFECCIONES VIRALES
• Las respuestas clínicas varían desde la inflamación aguda (como en
las meningoencefalitis y neumonías), pasando por la hipertrofia e
hiperplasia tisular (ej.: verrugas genitales) y finalmente la terrible
oncogénesis (ej.: leucemia linfocítica de células T, hepatocarcinoma,
cáncer de cuello uterino o sarcoma de Kaposi).
INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA VIRAL
• La inhibición farmacológica de los virus depende de:
– La inhibición de pasos específicos en las vías de replicación viral, como en la
adhesión del virus a un receptor celular, la penetración y el desprendimiento
de la membrana, el ensamblaje proteico y la liberación de viriones.
– La inhibición selectiva de los pasos compartidos con la célula hospedera,
como la transcripción y la traslación.

Cabe destacar que la eficacia terapéutica potencial de un antiviral puede

evaluarse in vitro, pero las pruebas de sensibilidad in vitro de los virus a los
fármacos, tanto únicos como en combinación, son menos predictivas que las
pruebas de sensibilidad a antimicrobianos.
EFICACIA FRENTE A ALGUNAS INFECCIONES COMUNES
• La quimioterapia antiviral es efectiva frente a las infecciones
causadas por:
– Herpesvirus, especialmente VHS-1, VHS-2 y VVZ.
– Virus Influenza A (Gripe), pero sólo casos moderados o graves.
– Virus Sincitial Respiratorio (VSR).
– Virus de Hepatitis B (VHB).
– Virus Papiloma Humano (VPH).
– Virus arenavirus de la Fiebre de Lhassa (VFL).
– Virus de la Inmunodeficiencia Humana 1 y 2 (VIH – 1 y VIH – 2).
EL ÉXITO DE LA QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL DEPENDE DEL ESTADO
INMUNITARIO DEL HUÉSPED
• Los fármacos antivirales actualmente disponibles son virostáticos, su
retirada de los experimentos in vitro implica invariablemente el
reinicio de la replicación viral.
INFECCIONES POR HERPESVIRUS
TRATAMIENTO DE INFECCIONES COMUNES COMPLICADAS
RESPUESTA DE LOS HERPESVIRUS A LOS ANTIVIRALES
• Todos son ADN – virus. La mayor parte de infecciones por Herpesvirus
son asintomáticas excepto las infecciones por el virus Varicela Zóster
(VVZ).
• Las infecciones primarias por VHS – 1, VHS – 2, VVZ, VEB, CMV, VHH –
6 y VHH – 8 (Virus del Sarcoma de Kaposi o VHSK) responden bien al
tratamiento, pero no previene el desarrollo de infecciones latentes.
• Como consecuencia de lo anterior los Herpesvirus no pueden ser
erradicados.
• La mayoría de infecciones latentes se reactivan produciendo cuadros
asintomáticos hasta enfermedades crónicas y recurrentes.
RESPUESTA DE LOS HERPESVIRUS A LOS ANTIVIRALES
• Los Herpesvirus se adquieren por contacto directo con los exudados
infecciosos, como en el casos de las infecciones mucocutáneas (ej.
Vulvovaginitis, gingivoestomatitis o infección anogenital), infecciones
de la piel (ej. Herpes gladiatorum o panadizo del dedo), la queratitis y
la encefalitis necrosante fronto-temporal (ocasionalmente).
• Los neonatos desarrollan infecciones por VHS – 1 potencialmente
mortales al tener contacto con lesiones exocervicales y vulvares
durante el parto.
• Las infecciones por VVZ se adquieren por contacto con gotas
respiratorias y secreciones.
TRATAMIENTO PARA INFECCIONES POR HERPESVIRUS
• Fármacos Tópicos: Los antivirales como la Idoxuridina (5-yodo-2’-
desoxiuridina), inhiben la replicación del ADN viral al ser análogo de
nucleósidos sustituyendo a la Timidina, siendo su principal indicación
la queratitis viral. Otros fármacos antivirales con el mismo mecanismo
de acción son el Arabinósido de Adenina y la Trifluorotimidina.
Además se sabe que inhibe el metabolismo de células hospederas
infectadas al producir fosforilación del nucleótido trifosfato activo
(ATP-c, GTP-c, UTP-c).
• Fármacos sistémicos: El desarrollo de los inhibidores análogos de la
Guanosina, como Aciclovir han revolucionado el tratamiento de las
personas con factores de riesgo.
INHIBIDORES ANÁLOGOS DE LA GUANOSINA (IAG)
• Antes que aparezcan los IAG se usaba el Arabinósido de Arabina, pero
el resultado de su toxicidad discontinuó su uso.
• Siendo la molécula patrón el Aciclovir, es una Guanina unida a una
Ribosa acíclica, su aplicación endovenosa es más segura en encefalitis
viral en neonatos, cáncer y pacientes con VIH-SIDA.
• Son moléculas derivadas del Aciclovir el Penciclovir, Fanciclovir,
Valaciclovir, Edoxuridina, y Sorivudina.
• Tienen la ventaja, especialmente el Aciclovir, de fosforilarse
selectivamente por una cinasa viral antes que por una cinasa de la
célula hospedera.
INHIBIDORES ANÁLOGOS DE LA GUANOSINA (IAG)
• El Aciclovir y los demás IAG inhiben selectivamente al VHS y posee
una relación tóxica – terapéutica de 300:1 hasta 3000:1.
• Tiene mayor selectividad por la ADN – polimerasa viral.
• Inhibe la replicación viral mediante 3 pasos:
– El complejo Aciclovir-Trifosfato (Ac-3P) inhibe competitivamente la utilización
del desoxiguanosintrifosfato por parte de la ADN – polimerasa del VHS.
– El Ac-3P finaliza la elongación de la cadena de ADN del VHS cuando se
incorpora como sustituto análogo de la Guanosina impidiendo el enganche 3’
– 5’ Fosfodiéster necesario para permitir la adición del siguiente nucleótido.
– Se produce la inhibición no competitiva de la ADN – polimerasa viral por el
molde tridimensional con el complejo Ac-3P.
INHIBIDORES ANÁLOGOS DE LA GUANOSINA (IAG)
• La resistencia al Aciclovir se desarrolla durante su uso prolongado en
pacientes inmunocomprometidos.
• Las infecciones por cepas de VHS timidin-cinasa negativas o timidin-
cinasa positivas resistentes tienen una resistencia cruzada con todos
los demás IAG que requieran Timidina para su fosforilación.
• El Valaciclovir es un profármaco de Aciclovir esterificado con L-Valina,
hecho que aumenta la biodisponibilidad oral del Aciclovir hasta cuatro
veces. Se convierte en hígado y en intestino. Es eficaz contra VHS y
especialmente VVZ, ya tiene diez veces menos susceptibilidad que el
VHS.
INHIBIDORES ANÁLOGOS DE LA GUANOSINA (IAG)
• La Edoxuridina (Edx) inhibe preferentemente la ADN – polimerasa
viral del VHS – 2 evidenciándose in vitro más de dos veces respecto
de la ADN – polimerasa viral del VHS – 1. Su presentación en crema
3% está indicada para el tratamiento tópico de la infección genital por
VHS – 2 recurrente y precoz durante el estadio prodrómico.
• El Penciclovir es un derivado acíclico potente contra VHS, VVZ, CMV y
VEB, comparable al Aciclovir. Su molécula profármaco es el Fanciclovir,
su conversión ocurre en la pared intestinal e hígado, donde a su vez se
metaboliza preferentemente.
INHIBIDORES ANÁLOGOS DE LA ADENOSINA (IAA)
• El Arabinósido de Adenosina (Ara-A), inhibe la replicación viral de los
Herpesvirus mediante un mecanismo similar a los IAG.
• Consiste el Ara-A en una Adenosina unida al Arabinosa. Constituye un
tratamiento eficaz en forma Parenteral para la Encefalitis por VHS o
infección neonatal por VHS.
• Su uso tópico está indicado especialmente para tratar la queratitis por
VHS.
INHIBIDORES ANÁLOGOS DE LA PIRIMIDINA (IAP)
• La Sorivudina: Es un análogo de nucleósido de Pirimidina que inhibe el
VVZ in vitro concentraciones hasta 1000 veces inferiores de las que se
requieren con el Aciclovir. Es igual de potente que el Aciclovir contra
VHS – 1 pero inactivo contra CMV y VHS – 2.
• Tiene un efecto mielotóxico produciendo gran pancitopenia al inhibir
el metabolismo hepático del 5’ – Fluorouracilo.
INHIBIDORES ANÁLOGOS NO NUCLEÓSIDOS (IANN)
• El Foscarnet es (fosfonoformato trisódico) es un pirofosfato inorgánico
estereoquímicamente idéntico a metabolitos trifosfatos de nucleótidos
liberados por la acción de la ADN – polimerasa.
• Inhibe eficazmente al VHS, VVZ, VEB, VIH – 1, VHS y VVZ resistentes al
Aciclovir, e inhibe al CMV resistentes al Ganciclovir.
• Su mecanismo de acción permite inhibir la ADN – polimerasa de los
Herpesvirus y la transcriptasa inversa del VIH sin necesidad de
metabolismo intracelular previo.
• Se une reversiblemente al sitio de unión del pirofosfato, inhibe la
rotura del pirofosfato de las moléculas de nucleótido entrantes y
previene la elongación de la cadena de ADN. Alta selectividad viral.
Efectivo únicamente endovenoso.
INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS
TRATAMIENTO DE INFECCIONES LOCALIZADAS Y SISTÉMICAS
ANÁLOGOS DE LA DESOXIGUANOSINA (IADG)
• El Ganciclovir (Gan) es un análogo de la Desoxiguanosina, inhibe la
replicación del Citomegalovirus (CMV).
• El Ganciclovir se fosforila formando el complejo ATP-Ganciclovir (ATP-
Gan), luego inhibe competitivamente a la ADN – polimerasa viral y
finalmente bloquea la incorporación de nuevos nucleótidos en el eje 3’
– 5’ de la hebra de ADN.
• Su eliminación es plenamente renal, puede producir mielotoxicidad
expresada en anemia y neutropenia.
• Se indica especialmente en infecciones locales y sistémicas por CMV.
INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO
FORMAS GRAVES DE LAS INFECCIONES MÁS COMUNES
TRATAMIENTO DE LA INFLUENZA A
• Representan el grupo de virus con más tendencia a la variación
antigénica de las proteínas Neuraminidasa (N) y Hemaglutinina (H) de
su cobertura viral.
• Actualmente el tratamiento se brinda únicamente a pacientes que
tienen un cuadro sistémico con Síndrome de Distrés Respiratorio del
Adulto (SDRA) incluso requiriendo asistencia ventilatoria.
• Se tiene disponibilidad de 3 medicamentos para su tratamiento:
Oseltamivir (de primera elección), Amantadina (elección secundaria) y
Rimantadina.
INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA
• Oseltamivir es un profármaco activado por esterasas hepáticas, se
activa formando carboxilato de Oseltamivir, un inhibidor selectivo de
la Neuraminidasa de los virus de la gripe A y B. Las cepas del virus
influenza A H1N1, influenza A H3N2 e influenza B son en su mayoría
susceptibles.
• Inhibe selectivamente la enzima N codificada por el virus, responsable
de liberar al virus de las células infectadas y favorecer su
diseminación, el fármaco interfiere en las etapas de agregación y
liberación de las partículas virales por las células infectadas.
• Otro medicamento de este mismo grupo es el Zanamivir.
INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA
• Tiene una excelente absorción oral, con una biodisponibilidad
directamente proporcional a la dosis, siendo convertido en 75% a su
forma activa en el hígado.
• La absorción no se altera con la administración de alimentos. El
profármaco y su metabolito no son sustratos del sistema microsomal
CYP 450. Su comportamiento cinético es lineal.
• Su vida media es breve, una a tres horas. El metabolito activo se
elimina principalmente por vía renal (90%). La insuficiencia renal
reduce el aclaramiento del fármaco siendo necesario reducir la dosis.
INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA
• Es considerado un fármaco categoría C durante el embarazo.
• El beneficio o eficacia clínica de los medicamentos se demuestra en
ensayos clínicos y revisiones sistemáticas o metanálisis de ensayos
clínicos.
• El principal beneficio demostrado es la disminución de la duración de
la enfermedad en aproximadamente un día si el tratamiento se inicia
tempranamente (en las primeras 48 horas).
• No se ha demostrado efecto significativo en cuanto a la reducción de
complicaciones como neumonía, sinusitis, bronquitis y otitis media.
BLOQUEADORES DEL DESPRENDIMIENTO DEL VIRIÓN
• La Amantadina y la Rimantadina bloquean el desprendimiento de la
cubierta del virión mediante la unión específica al fragmento
hidrofóbico de la proteína M2 del virus, que es un tetrámero
polipeptídico transmembrana que funciona como canal iónico para el
transporte de Hidrogeniones (H+).
• Por lo tanto inhiben la acidificación del virión necesaria para la
disociación de la ribonucleoproteina M1 antes de introducirse en el
interior del núcleo de la célula hospedera.
• Libera Dopamina de las neuronas Dopaminérgicas centrales, por lo
que se debe tener cuidado en los pacientes con Parkinson.
INFECCIONES POR VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO
FORMAS GRAVES DE LAS INFECCIONES MÁS COMUNES
TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR VSR
• Especialmente en niños menores de dos años, en especial lactantes de
6 o menos meses puede originar bronquiolitis, incluso Distrés
Respiratorio pudiendo ser letal.
• También puede verse en adultos especialmente en pacientes con
cáncer e inmunocomprometidos puede ser mortal.
• El adecuado tratamiento de soporte es la base del tratamiento.
• La Rivabirina (1-B-D-ribofurasonil-1,2,4-tiazo-3-carboxamida) es el
tratamiento de elección en la forma más grave de enfermedad.
• La Rivabirina primero se fosforila y forma un complejo Rivabirina
Trifosfato (RTP) que inhibe la 5’-guanililación del ARN-m sintetizado.
TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR VSR
• De esta manera se inhibe la inosina-5-fosfato-deshidrogenasa,
interfiriendo en la síntesis de Guanosina-Trifosfato (GTP), inhibiéndose
así la síntesis del ácido nucleico.
• Se puede administras vía endovenosa, oral o en aerosol inhalada. Se
elimina en forma renal. Su tiempo de semivida es de dos semanas,
por tanto una buena dosis de ataque es terapéuticamente beneficiosa.
• Se indica preferentemente en infecciones respiratorias bajas graves
en neonatos y lactantes con deficiencias cardiovasculares, pulmonares
o inmunológicas subyacentes.
• También se brinda en el tratamiento de la Enfermedad de Lhassa.
OTRAS INFECCIONES VIRALES TRATADAS CON
INTERFERONES
NUEVAS FORMAS DE TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON INTERFERONES
• Los Interferones (IFN) son citosinas tipo glicoproteínas secretadas por
células inmunitarias con un amplio espectro de replicación antiviral.
• Se conocen tres clases de IFN:
• Cuatro subtipos se han identificado: IFN-Alfa, IFN-Beta-1, IFN-Beta-2 e
IFN-Gamma. De estos, los subtipos IFN-Alfa, IFN-Beta-1 e IFN-Beta-2
son secretadas por la mayoría de inmunocitos.
• Los IFN interfieren con la penetraci’6n vira, la pérdida de la envoltura,
la síntesis o metilación de ARN-m, la traslación de las proteína viral,
el ensamblaje y la liberaciones de viriones.
TRATAMIENTO CON INTERFERONES
• Luego de administrarse por vía endovenosa se puede detectar su
marcador 2’-5’-oligoadenilato en el plasma y en el citosol de las
células resistentes a la infección.
• El IFN se distribuye por todo el organismo y se usa en diversas
infecciones virales:
– Infección por VHB crónica reactivada.
– Infección por VHC, VHD y VHE.
– Condiloma Acuminado por Virus Papiloma Humano (VPH).
– Papilomatosis laríngea por VPH.
– Sarcoma de Kaposi por VHSK (VHH – 8).
TRATAMIENTO CON INTERFERONES
• Efectos adversos destacables son la fatiga, fiebre, escalofríos, fiebre,
cefalea, anorexia, mialgias, artralgias, vómitos, diarrea y diaforesis.
• Entre sus efectos adversos mas graves tenemos pancitopenia,
hepatitis tóxica medicamentosa, depresión severa con intentos de
suicidio, ataxia, temblores, convulsiones, sedación, coma, arritmias
supraventriculares por cardiotoxicidad, neurastenia con fatiga crónica,
espasmo laríngeo, angioedema y urticaria.
INFECCIONES POR VIH
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE GRAN AMPLITUD (TARGA)
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS (ITIN)
• Zidovudina es el prototipo de este grupo de análogos de los
nucleótidos inhibidores del VIH, además produce el mismo efecto
frente al HTLV-1 y HTLV-2 y otros retrovirus de mamíferos.
• Todos interfieren en en la replicación viral al inhibir competitivamente
la transcriptasa inversa cuando, luego de la fosforilación y formando
el complejo Zidovudina-Trifosfato, logra bloquear la elongación del
ADN-híbrido.
• Todos pierden actividad por el desarrollo de mutaciones en la
transcriptasa inversa.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS (ITIN)
• Zidovudina tanto oral como endovenosa además previene las
infecciones por gérmenes oportunistas en pacientes con fase SIDA.
• Si se administra luego de las 15 semanas de gestación reduce muy
significativamente el riesgo infección neonatal por VIH.
• Se ha comprobado la mejora de los síntomas neurológicos, incluso
mejorando la función cognitiva por encefalopatía y demencia por VIH.
• Sus efectos adversos más comunes son mielotóxicos, especialmente la
anemia macrocítica y la neutropenia.
• Otros efectos son cefalea, nauseas, miopatía, hepatomegalia, acidosis
láctica y anafilaxia.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS (ITIN)
• Zidovudina tanto oral como endovenosa además previene las
infecciones por gérmenes oportunistas en pacientes con fase SIDA.
• Si se administra luego de las 15 semanas de gestación reduce muy
significativamente el riesgo infección neonatal por VIH.
• Se ha comprobado la mejora de los síntomas neurológicos, incluso
mejorando la función cognitiva por encefalopatía y demencia por VIH.
• Sus efectos adversos más comunes son mielotóxicos, especialmente la
anemia macrocítica y la neutropenia.
• Otros efectos son cefalea, nauseas, miopatía, hepatomegalia, acidosis
láctica y anafilaxia.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE
LOS NUCLEÓSIDOS (ITINN)
• Obviamente son medicamentos que no guardan similitud
estereoquímica con los nucleótidos, pero que producen el mismo
efecto terapéutico.
• Efavirenz representa el fármaco prototipo.
• Presenta efectos neurológicos cefalea, pesadilla, depresión o
ansiedad, y algunos son mielotóxicos, especialmente la anemia
macrocítica y la neutropenia.
• Otros efectos son cefalea, nauseas, miopatía, hepatomegalia, acidosis
láctica y anafilaxia.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
• Inhiben la enzima encargada de la maduración de las proteínas
virales e inhiben de forma potente la replicación viral.
• El Saquinabir y el lopinavir/ritonavir representan los fármacos
prototipo.
• Sus efectos adversos son menos mielotóxicos, especialmente la
anemia macrocítica y la neutropenia.
• Otros efectos son cefalea, nauseas, miopatía, hepatomegalia, acidosis
láctica y anafilaxia.
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN (IF)
• Su mecanismo de acción es inhibir la fusión de la cubierta viral del VIH
con la membrana celular, impidiendo el ingreso del contenido viral en
los linfocitos.
• Su actividad frente al VIH es independiente de correceptor utilizado
(CCR5 y/o X4) y su perfil de resistencias es completamente diferente
al de los otros ARV.
• Su uso en la actualidad está reservado para pacientes con virus
multirresistentes.
• El fármaco prototipo es el Emfuvirtide, pero también disponemos del
Maraviroc, Raltegravir y Dolutegravir.