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Favipiravir para el tratamiento de Covid-19: Informe de evaluación de tecnología

sanitaria

Preprint · June 2020

DOI: 10.13140/RG.2.2.36007.16805

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1 author:

Fernando Tortosa
Ministerio de Salud
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 Informe de respuesta rápida: Favipinavir para el
tratamiento de Covid-19

Coordinación Provincial de evaluación de medicamentos y otras

tecnologías

Autor/es: ​F. Tortosa

Droga: ​Favipiravir (FPV)

Conflictos de Interés: ​El autor de esta respuesta rápida no declara poseer

conflictos de interés.

Introducción

El Favipiravir1, o Avigan, es una droga desarrollada por Toyama Chemical,

una subsidiaria de FujiFilm. En 2014, fue aprobado en Japón para ser usado
como una droga de respaldo para la infección de influenza resistente. Es una
droga antiviral, y funciona inhibiendo la replicación viral en las células
infectadas, lo que previene o reduce la propagación del virus de una célula a
otra.

1
National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Favipiravir, CID=492405,
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Favipiravir (accessed on June 6, 2020)
Esta droga es para la influenza, principalmente, pero también se ha probado
in vitro​ por lo que, en los cultivos celulares, tiene actividad contra otros virus.

Por ejemplo, tiene cierta actividad contra el Ébola. Se probó en África

occidental en el momento en que se produjeron los brotes de Ébola, pero no
en grandes ensayos aleatorios y controlados. Por lo tanto, no hay pruebas
claras que digan que definitivamente funciona. Dado que tiene actividad
antiviral, ahora lo están probando contra el SARS-Cov-2, donde se ha
demostrado la actividad contra el virus.

El favipiravir es un derivado de pirazinacarboxamida con actividad contra los

virus ARN. El favipiravir se convierte en el derivado de ribofuranosiltrifosfato
por las enzimas del huésped e inhibe selectivamente la ARN polimerasa
dependiente de ARN viral de la gripe.

Tesauro del NCI (NCIt)

Favipiravir es miembro de pirazinas y una carboxamida primaria.

Descubierto por Toyama Chemical Co., Ltd. en Japón, el favipiravir es un

análogo de pirazina modificado que fue aprobado inicialmente para uso
terapéutico en casos resistentes de influenza. El antiviral se dirige a las
enzimas ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), que son necesarias
para la transcripción y replicación de genomas virales.

El favipiravir no solo inhibe la replicación de la influenza A y B, sino que el

fármaco se ha mostrado prometedor en el tratamiento de la influenza aviar, y
puede ser una opción alternativa para las cepas de influenza resistentes a los
inhibidores de la neuramidasa.

El favipiravir ha sido investigado para el tratamiento de patógenos

potencialmente mortales como el virus del Ébola, el virus de Lassa y ahora el
COVID-19.

Hipótesis y racional para el uso de Faripiravir en Covid-19

Existen datos preclínicos que han mostrado su efectividad en animales contra
varios tipos de Influenza: FPV se administró por vía oral a ratones BID a dosis
de 50, 150 o 300 mg / kg / día durante 5 días y se utilizó oseltamivir en el
grupo control. FPV protegió a los ratones de la infección letal de una manera
dependiente de la dosis. El FPV puede ser efectivo para proteger a los
ratones de la infección letal con ambos tipos salvajes y virus de la influenza B
resistentes al oseltamivir2 3.

Estudios observacionales en fase III en humanos que evaluaron efectividad

comparativa de Favipiravir + Oseltamivir versus Oseltamivir con Influenza4
mostraron un aumento de la eficacia de la terapia combinada de favipiravir y
oseltamivir versus monoterapia con oseltamivir en pacientes críticos con el
virus de la influenza en cuanto al tiempo de resolución del cuadro clínico.

Farmacocinética: Favipiravir tiene una absorción compleja, no linear

dependiente del tiempo y dosis, cuya bio-disponibilidad se ve afectadas por el
peso. El favipiravir tiene actividad antiviral como profármaco, ya que el
favipiravir se activa intra-celularmente. Puede tener beneficios potenciales
precozmente en la enfermedad, dado que necesita 1 día / ½ para activarse y
2 días / ½ para tener algún efecto. Incluso con una dosis alta de carga oral /
IV puede no lograr efectos sanguíneos adecuados.

Sin embargo el medicamento puede ser útil para pre-exposición o profilaxis

inmediata posterior a la exposición o al final del tratamiento en pacientes
convalecientes para garantizar la eliminación viral.

2
D.F. Smee, B.L. Hurst, M.H. Wong, K.W. Bailey, E.B. Tarbet, J.D. Morrey, et al.
Effects of the combination of favipiravir (T-705) and oseltamivir on influenza A virus infections in mice.
Antimicrob Agents Chemother., 54 (2010), pp. 126-133
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.00933-09 | Medline
3
E.B. Tarbet, M. Maekawa, Y. Furuta, Y.S. Babu, J.D. Morrey, D.F. Smee.
Combinations of favipiravir and peramivir for the treatment of pandemic influenza A/California/04/2009
(H1N1) virus infections in mice.
Antiviral Res., 94 (2012), pp. 103-110
4
Wang Y, Fan G, Horby P, et al. Comparative Outcomes of Adults Hospitalized With Seasonal Influenza
A or B Virus Infection: Application of the 7-Category Ordinal Scale. Open Forum Infect Dis.
2019;6(3):ofz053. Published 2019 Feb 15. doi:10.1093/ofid/ofz053
Esta biodisponibilidad compleja ha sido evaluada en personas infectadas con
Ébola5 necesitando dosis sumamente altas para lograr una biodisponibilidad
apropiada.

Estado de aprobación en agencias regulatorias

El favipiravir en sí mismo no está aprobado por la FDA en los EE.UU., ni en

ningún otro lugar que no sea Japón. Sin embargo hace poco la FDA aprobó 2
ensayos de fase III en 3 hospitales de Boston para el tratamiento de
COVID-19.

En el año 2014 la ANMAT a través de la disposición 2148 (Exp:

1-0047-0002-000161-13-1) con fecha 10 de Abril de dicho año, aprueba el
ingreso a Argentina de dicha medicación, para ser utilizado en un ensayo
clínico en Fase III randomizado controlado contra placebo para el tratamiento
de la Influenza.

El Fondo de Inversión Directa de Rusia (RDIF)6 y el Grupo ChemRar

anuncaron que esta droga fue aprobado en Rusia como un agente
terapéutico COVID-19, a los hospitales rusos.

Avifavir recibió un certificado de registro del Ministerio de Salud de la

Federación de Rusia, el Fondo de Inversión Directa de Rusia (RDIF), el fondo
de riqueza soberana de Rusia, y el Grupo ChemRar anunciaron la entrega de
60,000 tratamientos de avifavir a los hospitales rusos en junio de 2020.

5
Nguyen TH, Guedj J, Anglaret X, et al. Favipiravir pharmacokinetics in Ebola-Infected patients of the
JIKI trial reveals concentrations lower than targeted. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(2):e0005389.
Published 2017 Feb 23. doi:10.1371/journal.pntd.0005389
6
RDIF and ChemRar Group launch JV for production of antiviral drug Favipiravir. Press release,
26.03.2020. Extraido de: https://rdif.ru/Eng_fullNews/4951/
Ensayos clínicos en desarrollo y estado del arte en la investigación de
Favipinavir y Covid-19

Tabla: Estudios en desarrollo no publicados

ChiCTR Clinical study for safety and efficacy of Favipiravir in the treatment of novel
20000 coronavirus pneumonia (COVID-19)
29600

ChiCTR Efficacy and Safety of Favipiravir for novel coronavirus–infected

20000 pneumonia: A multicenter, randomized, open, positive, parallelcontrolled
30254 clinical study

ChiCTR Randomized controlled trial for safety and efficacy of Favipiravir in the
20000 treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) with poorly
30113 responsive ritonavir/ritonavir

ChiCRT Favirpiravir combined with Tocilizumab in the treatment of novel

20000 coronavirus pneumonia (Covid-19) - A multicentre, randomised controlled
20894 trial

ChiCRT Clinical trial of favirpiravir tablets combined with chloroquine phosphate in

20000 the treatment of novel coronavirus pneumonia (Covid-19)
30987

JPRNjR A prospective multi-centre open trial to evaluate the safety and

CTs03
 11902 efficacy of Favipiravir in patients infected with covid-19
26

JPRNjR Multicentre, open-label randomised trial of favipiravir in

CTs04
11901 asymptomatic and minimally symptomatic patients infected with
20 SARS-Cov2 to evaluate viral load reduction

NCT04 Evaluating the Efficacy and Safety of Bromhexine Hydrochloride

27376
3 Tablets Combined With Standard Treatment/ Standard Treatment

in Patients With Suspected and Mild Novel Coronavirus Pneumonia

(COVID-19)

NCT04 Favipiravir Combined With Tocilizumab in the Treatment of Corona

31022
8 Virus Disease 2019

ChiCTR Randomized, open-label, controlled trial for evaluating of the efficacy and
20000 safety of Baloxavir Marboxil, Favipiravir, and LopinavirRitonavir in the
29548 treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID19) patients

Favipiravir versus Lopinavir / Ritonavir: ChiCTR2000029600

Este documento, compartido con OMS antes de su publicación ha sido

retirado y no hay información sobre cuándo será publicado. El documento
examina los efectos de Favipiravir versus Lopinavir / ritonavir en pacientes
con COVID-19 confirmado por laboratorio que recibieron FPV oral (Día 1:
1600 mg dos veces al día; Días 2–14: 600 mg dos veces al día) más
interferón (IFN) -α por inhalación de aerosol (5 millones de U dos veces al
día) se incluyeron en el brazo FPV de este estudio, mientras que los
pacientes que fueron tratados con LPV / RTV (días 1-14: 400 mg / 100 mg
dos veces al día) más IFN-α por inhalación de aerosol (5 millones de U dos
veces al día) fueron incluido en el brazo de control.

El ensayo evaluó los cambios en la tomografía computarizada de tórax, la

eliminación viral, la seguridad (brazo de FPV de 35 pacientes y 45 pacientes
en el brazo de control)

El brazo FPV mostró una eliminación viral más rápida y una mejora
significativa en la imagenología de tórax (91.43% versus 62.22% en control).
Sin embargo, el estudio tiene algunos preocupaciones metodológicas.

Terapia convencional versus favipiravir o arbidol. ChiCTR2000030254

El resultado primario fue la tasa de recuperación clínica de 7 días, la duración

de la fiebre y el tiempo de alivio de la tos y oxigenoterapia auxiliar o mecánica
no invasiva y la tasa de ventilación fueron los resultados secundarios.

Los pacientes con TC de tórax con imágenes de infección por COVID-19

confirmada por laboratorio, de 18 años o más fueron asignados al azar para
recibir favipiravir o arbidol (120 pacientes fueron asignado al grupo favipiravir
y 120 al grupo arbidol.

La recuperación fue un poco más rápida en el grupo de favipiravir, sin

embargo, el estudio no muestran diferencia estadística, el número de
recuperaciones clínicas en el día 7 fue: 71/116 favipiravir vs 62/120 control
61% vs 52%, por lo que la diferencia no es significativa.
Cuando el análisis se restringe a una enfermedad leve al ingreso, el número
de pacientes recuperados en el día 7 fueron 70/98 para favipiravir 62/111
71% vs 56%; así que la diferencia no tampoco fue significativa.

Ensayos clínicos actuales

Un ensayo7 en curso realizado por Cai y col para COVID-19 en Japón con
1,800 mg (el doble de dosis de carga) en el día 1 seguido de 800 mg dos
veces al día del día 2 al 10, (Favipinavir día 1: 1600 mg 2 veces al día, de los
días 2 a 14: 600 mg 2 veces) con monitoreo de función hepática y
provocando como evento adverso más frecuente Intolerancia gástrica ha
mostrado aumento de aclaramiento viral y mejoría tomográfica. Sin embargo
estos resultados, sólo pueden observarse en estos desenlaces y en pacientes
con enfermedad leve.

En el ensayo clínico en marcha que usa como comparador Arbidol

ChiCTR2000030254, el resultado principal fue la recuperación clínica al día 7,
71/116 favipiravir vs 62/120 control (61% vs 52%, una diferencia no
significativa). Los resultados más alentadores del ensayo fueron los efectos
sobre la tasa de uso de oxígeno suplementario, el tratamiento o ventilación
mecánica no invasiva.No hubo muertes informó, incluso en el brazo de
control en estos pacientes hospitalizados. Esto parece sugieren que estos
pacientes pueden haber sido hospitalizados en una etapa muy temprana de
la enfermedad o con síntomas leves. Este ensayo en marcha tiene evidencia
de muy baja certeza (evidencia inirecta en pacientes leves, desenlaces
probablemente sesgados y débiles, bajo número de eventos), pero puede
sugerir que favipiravir tiene alguna actividad contra el Covid-19

Conclusiones

7
Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., … Liu, L. (2020). Experimental Treatment with
Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering, pre proof, 1–23.
https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007.
View publication stats

Los estudios de fase III de favipiravir para la influenza demostraron mejor

eficacia que Oseltamivir, sin embargo, la evidencia no permitió el registro
(baja certeza, efecto sobre desenlaces poco importantes)

En el análisis de la evidencia disponible en Covid-19 (tomando en cuenta los

2 ECA en Wuhan) son necesarios datos confiables e interpretables sobre
eficacia y seguridad en pacientes con COVID-19 hospitalizados (no hay
diferencia estadística entre el favipiravir y el brazo de control)

Requiere una dosis muy alta para lograr una biodisponibilidad adecuada (12
comprimidos por día) y existen serias dificultades para lograr una
biodisponibilidad apropiada.

No se encuentra aprobado para su uso por la mayoría de las agencias

regulatorias.

Podría no lograrse un suministro apropiado del medicamento.

Sólo se recomienda su uso en el marco de ensayos clínicos, debido a eficacia

y seguridad no comprobada, dudas acerca de su biodisponibilidad y
preocupación sobre el probable efecto teratogénico.