NEFROPATIA LÚPICA

1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

El lupus eritematoso sistémico (LES) tiene una incidencia de 1-5 casos/100.000 habitantes. (Prevalencia
20-150 casos/100000 hab)

Es una enfermedad sistémica, autoinmune, inflamatoria y de curso crónico, que cursa en brotes. Es el
prototipo de enfermedad mediada por inmunocomplejos, y tiene una gran variedad de
manifestaciones clínicas, prácticamente puede afectar a cualquier órgano o sistema (igual que habíamos
visto con las vasculitis). El curso clínico está marcado por una enfermedad crónica con exacerbaciones y
remisiones. Tiene periodos de inactividad.

Afecta fundamentalmente a mujeres, la ratio de afectación mujer/hombre es de 9:1, es muy raro que
afecte a hombres. Sobre todo son mujeres jóvenes, en edad fértil, e 90% de los casos tienen entre 15-45
años. Es muy raro que un lupus debute a los 60 o a los 70 años, normalmente debuta en la edad fértil.

1.1.Patogenia

El LES es una enfermedad mediada por anticuerpos que consiste en una pérdida de la tolerancia
inmunológica a los antígenos nucleares. Determinados individuos genéticamente predispuestos en un
entorno estrogénico favorecedor al exponerse a factores ambientales (desconocidos en la mayor parte
de los casos) desarrollaran una alteración inmunitaria y manifestaciones clínicas del lupus.

Explicar este tipo de enfermedades a los pacientes es complicado: En un momento determinado el

cuerpo empieza a detectar como extraño algo que es suyo propio, con lo que se producen anticuerpos
que normalmente solo los deberíamos producir como defensas adquiridas delante de los patógenos, y
esto empieza a destruir el organismo.

Siempre son individuos genéticamente predispuestos. La ratio mujer/hombre era de 9:1, por tanto se
cree que los factores hormonales deben jugar un papel en la patogenia, ya que:

- Afecta a mujeres en edad fértil

- El embarazo puede ser desencadenante
- Los tratamientos hormonales con estrógenos también pueden ser desencadenantes. Estos
tratamientos favorecen el desarrollo de la enfermedad en individuos genéticamente
predispuestos.
Ejemplo: Hay una paciente ingresada en el hospital, de 34-35 años que ha hecho un debut de
lupus en el contexto de una estimulación ovárica para tener hijos.

Hay varios factores ambientales que favorecen la predisposición pero hay uno que es fundamental: los
pacientes con lupus tienen una gran fotosensibilidad, no pueden tomar el sol porque la exposición a los
rayos UV puede exacerbar la enfermedad. Se dice que esta exposición lisa los queratinocitos, y el
material nuclear que se libera induce a la producción de anticuerpos. Este es el mecanismo por el cual la
exposición solar favorece los brotes y el desarrollo de la enfermedad.
Son individuos geneticamente predispuestos que ante distintos estimulos ambientales sobretodo la
radiación UV o estimulo hormonal (mujeres en edad fèrtil tienen una gran predisposición a esta
enfermedad), se altera el sistema inmune, se empiezan a produir autoanticuerpos frente a antigenos
nucleares. El porque se depositan en un organo o otro en este momento es desconocido

Manifestaciones clínicas
- Manifestaciones músculo-esqueléticas

La manifestacions mas frecuentes son las músculo-esqueléticas: artralgias, mialgias inespecíficas, etc.

La mayoría de las pacientes presenta artritis migratoria e intermitente no deformante que puede ser
poliarticular y simètrica.

Però un 15-20% tienen artritis deformantes: La deformación más característica es la ARTROPATIA DE

JACCOUD, tanto en las manos como en los pies. Es una desviación cubital en ráfaga junto con
“deformidad en cuello de cisne” de los dedos y pulgar en Z; normalmente por subluxación de la
articulación metacarpo-falángica.
Nota. La profesora dice que tiene varias pacientes con esta deformidad, con los dedos en cuello de cisne. Al
hacerles una placa es normal, pero tienen estas deformidades articulares.
Manifestaciones cutáneo-mucosas

Son muy variables, la más frecuente es

Criterios diagnósticos

A continuación se muestran los criterios clásicos de diagnóstico del lupus. Vemos que hay criterios
clínicos, alteración hematológica (no estoy segura si dice esto?) y alteración inmunológica.
Nota. La profesora dice que los criterios se actualizaron el año pasado.

La clasificación está basada en 11 criterios clínicos y 6 criterios inmunológicos. Deben cumplirse 4 o

más criterios, con al menos un criterio clínico y otro inmunológico
o
La presencia solamente de nefritis lúpica con anticuerpos ANA o anti-dsDNA positivos (marcador
serológico del lupus positivo) ya es diagnóstico de lupus, independientemente de que no tenga
ninguna otra manifestación.
CRITERIOS CLÍNICOS

1. Lupus cutáneo agudo (afectación cutánea)

a. Eritema malar d. Lupus cutáneo subagudo

b. Lupus bulloso e. Erupción maculopapular lúpica
c. Necrosis toxica epidérmica f. Fotosensibilidad

2. Lupus cutáneo crónico (manifestaciones cutáneas)

a. Discoide (localizado o d. Tumidus

generalizado) e. Mucoso
b. Paniculitis lúpica (profundus) f. Eritema pernio lúpico
c. Hipertrófico o Verrucoso g. Superposición Discoide y Liquen plano

3. Úlceras orales y/o nasofaríngeas

4. Alopecia no cicatricial: se les cae el pelo con mucha frecuencia
5. Artritis
6. Serositis (pleuritis o pericarditis): hay pacientes que debutan con una pleuropericarditis
7. Enfermedad renal
a. Proteinuria persistente
b. Cilindros celulares
8. Enfermedad neurológica
a. Convulsiones
b. Psicosis
c. Mononeuritis múltiple
d. Neuropatía periférica o craneal
e. Estado confusional agudo
9. Anemia hemolítica
10. Leucopenia: menor de 4.000/mm3 en al menos una ocasión

o Linfopenia: menor a 1.000/mm3 en al menos una ocasión

11. Trombocitopenia: menor de 100.000/mm3 en al menos una ocasión

Es muy frecuente que los pacientes con lupus tengan anemia, leucopeni, linfopenia y
trombocitopenia

CRITERIO INMUNOLÓGICO

1. Anticuerpo antinuclear
2. Anticuerpos anti-dsDNA (2 veces el valor normal del laboratorio)
3. Anticuerpos anti-Sm
4. Anticuerpos antifosfolipídicos:
a. Anticoagulante Lúpico
b. VRDL falsamente positiva
c. Anticuerpos anti-cardiolopina IgG o IgM a título medio o alto
 d. Anticuerpos anti-β 2 glicoproteina
5. Complemento bajo (C3, C4 y/o CH50)
6. Prueba de Coombs positiva en ausencia de anemia hemolítica

CRITERIOS CLÍNICOS

1. Lupus cutáneo agudo (afectación cutánea)

a. Eritema malar
b. Lupus bulloso
c. Necrosis toxica epidérmica
d. Lupus cutáneo subagudo
e. Erupción maculopapular lúpica
f. Fotosensibilidad

2. Lupus cutáneo crónico (manifestaciones cutáneas)

a. Discoide (localizado o generalizado)

b. Paniculitis lúpica (profundus)
c. Hipertrófico o Verrucoso
d. Tumidus
e. Mucoso
f. Eritema pernio lúpico
g. Superposición Discoide y Liquen plano
3. Úlceras orales y/o nasofaríngeas
4. Alopecia no cicatricial: se les cae el pelo con mucha frecuencia
5. Artritis
6. Serositis (pleuritis o pericarditis): hay pacientes que debutan con una pleuropericarditis
7. Enfermedad renal
a. Proteinuria persistente
b. Cilindros celulares
8. Enfermedad neurológica
a. Convulsiones
b. Psicosis
c. Mononeuritis múltiple
d. Neuropatía periférica o craneal
e. Estado confusional agudo
9. Anemia hemolítica
10. Leucopenia: menor de 4.000/mm3 en al menos una ocasión

o Linfopenia: menor a 1.000/mm3 en al menos una ocasión

11. Trombocitopenia: menor de 100.000/mm3 en al menos una ocasión

 CRITERIOS CLÍNICOS 9. Anemia hemolítica
1. Lupus cutáneo agudo (afectación cutánea) 10. Leucopenia: menor de 4.000/mm3 en
a. Eritema malar
o Linfopenia: menor a 1.000/mm3 en al
b. Lupus bulloso
c. Necrosis toxica epidérmica 11. Trombocitopenia: menor de 100.000
d. Lupus cutáneo subagudo ocasión
e. Erupción maculopapular lúpica
Es muy frecuente que los pacientes
f. Fotosensibilidad
leucopenia, linfopenia y trombocitopenia
2. Lupus cutáneo crónico (manifestaciones cutáneas)
a. Discoide (localizado o generalizado) CRITERIOS INMUNOL
b. Paniculitis lúpica (profundus) 1. Anticuerpo antinucleares
c. Hipertrófico o Verrucoso 2. Anticuerpos anti-dsDNA (2 veces el v
d. Tumidus los anti-DNA de doble cadena
e. Mucoso específicos de lupus y los que se asoc
f. Eritema pernio lúpico afectación renal.
g. Superposición Discoide y Liquen plano
3. Anticuerpos anti-Sm
3. Úlceras orales y/o nasofaríngeas
4. Anticuerpos antifosfolipídicos:
4. Alopecia no cicatricial: se les cae el pelo con mucha frecuencia
5. Artritis a. Anticoagulante Lúpico
b. VRDL falsamente positiva
6. Serositis (pleuritis o pericarditis): hay pacientes que debutan con
c. Anticuerpos anti-cardiolopina
una pleuropericarditis alto
7. Enfermedad renal d. Anticuerpos anti-β 2 glicopro
a. Proteinuria persistente
b. Cilindros celulares 5. Complemento bajo (C3, C4 y/o CH5
sobretodo en periodos de activid
8. Enfermedad neurológica
complemento en sangre siempre
a. Convulsiones
complemento es por la vía c
b. Psicosis
hipocomplementemia C3 y C4 (las 2 e
c. Mononeuritis múltiple
d. Neuropatía periférica o craneal 6. Prueba de Coombs positiva en ausenc
e. Estado confusional agudo
Manifestaciones clínicas de la nefropatía lúpica

50% al debut; 75% a lo largo de la enfermedad

- 100% Proteinuria
- 80% Hematuria microscópica
- 30% Cilindros granulares
- 10% Cilindros eritrocitarios
- 1-2% Hematuria macroscópica

- Síndrome nefrótico
- Síndrome nefrítico
- Síndrome nefrótico + síndrome nefrítico
- Insuficiencia renal aguda/subaguda

Estos cilindros son patológicos, la

Indicaciones de la Biopsia Renal
Lupus eritematoso sistémico
única cilindruria que es fisiológica
es la de los cilindros hialinos,
asociados a la proteinuria de
Tamm-Horsfall; excepto esta todas
las demás proteinurias son
patológicas. Los cilindros
eritrocitarios no sirven mucho
pero son patogneumonicos de
patología glomerular.

- Proteinuria >0,5 gr/24 horas

 - Cociente proteínas/creatinina >0,5
- Sedimento activo
- Descenso en el filtrado glomerular no explicado

Sin criterios clasificación DX LES

- ANA/Anti-DNA + Proteinuria

Objetivo: Determinar el tipo así como la actividad y cronicidad de las lesiones

Clase I. Nefritis lúpica mesangial mínima: glomérulos normales con microscopia óptica, pero
mínimos depósitos mesangiales en inmunofluorescencia

Clase II. Nefritis lúpica proliferativa mesangial: hipercelularidad y expansión mesangial leve, en
la microscopia óptica, con depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia; puede haber
depósitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en microscopia electrónica

Clase III. Nefritis lúpica focal: lesiones en <50% de los glomérulos con lesiones de tipo
endocapilar o extracapilar, con depósitos subendoteliales, con o sin afectación del mesangio.
Pueden existir lesiones activas (A) o crónicas (C), por lo que se subdividen en:
- Clase III (A): lesiones activas (nefritis lúpica proliferativa focal)
- Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas (nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante)
- Clase III (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices (nefritis lúpica esclerosante focal)

Clase IV. Nefritis lúpica difusa, lesiones en ≥50% de los glomérulos, con depósitos difusos
subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales. Pueden tener lesiones A o C. Además, la
lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando ≥50% de los glomérulos afectados tienen menos de
la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando ≥50% de los glomérulos afectados tienen
más de la mitad del ovillo con lesiones) En esta clase se incluyen los depósitos «en asas de
alambre». Se subdivide en:
- Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa)
- Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lúpica proliferativa global difusa)
- Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y
proliferativa segmentaria difusa)
- Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa
global difusa)
- Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crónicas (nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa)
- Clase IV-G (C): lesiones globales crónicas (nefritis lúpica esclerosante global difusa)

Clase V. Nefritis lúpica membranosa: engrosamiento de la membrana basal glomerular con

depósitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelial de la membrana basal;
se puede asociar con expansión mesangial. Puede aparecer en combinación con las clases III o IV.
También puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopáticas en las
fases iniciales

Clase VI. Nefritis lúpica esclerosada: con afectación de más del 90% de los glomérulos, sin
actividad residual
 Epithelial Pattern of Injury

• Subepithelial antibodies & complement inflict cytotoxic injury on the podocyte resulting in a
nonproliferative capillary wall lesion
• Smaller, low avidity, relatively cationic deposits formed in relative antigen excess may be more
likely to deposit across the anionic GBM; may dissociate and reform in situ
• Examples:
o SLE-associated forms of membranous GN

Glomerular Patterns of Immune Complex Mediated Injury

• Ig Factors determining pattern: — Ig class, subclass and antigen specificity — capacity to bind and
activate complement and proteases — ability to evoke a cellular inflammatory response

• Immune Complex Factors determining pattern: — Avidity / Charge / Size — Rate of production and
clearance — Ratio of antigen to antibody

• Location of deposition !

Patogenia

Tres patrones de daño glomerular por IC: Epitelial, Mesangial y Endotelial

Mesangial Pattern of Injury

• Mesangial hypercellularity and matrix accumulation result from mesangial immune complex
accumulation

• Relatively low levels of intermediate sized high-avidity immune complexes favor deposition limited to
mesangium

• Example: — Mesangial proliferative lupus nephritis

Nefropatía Lúpica tipo I

Microscopía óptica normal

Inmunofluorescencia: depósitos mesangiales

Función renal normal

“Nefropatía Silente”

NO requiere tratamiento

Tratamiento guiado por manifestaciones extrarrenales

Nefropatía Lúpica tipo II

Microscopía óptica: Hipercelularidad y expansión mesangial

Inmunofluorescencia y microscoía electrónica: Depósitos mesangiales

Clínica:

- Creatinina normal
- Hematuria microscópica
- Proteinuria subnefrótica

TRATAMIENTO ESTEROIDEO SI PROTEINURIA SIGNIFICATIVA >1-2 gr a pesar de tratamiento

renoprotector
Endothelial Pattern of Injury

• Subendothelial immune complex deposition leading to

— endocapillary proliferation and leukocyte accumulation

— endothelial injury

— capillary necrosis / crescents

• Favored by large amounts of intermediate sized high-avidity immune complexes

• Example: — endocapillary proliferative forms of LN

Nefropatía lúpica tipo III

<50% de los glomérulos afectados

Activas, crónica, A+C

Microscopía óptica:

- Proliferación endo-extra capilar

- Depósitos subendoteliales

Inmunofluorescencia / Microscopía electrónica:

- Depósitos subendoteliales, focal

Clínica:
 - Proteinuria (sd. Nefrótico y/o + nefrítico)
- IRA (subaguda)

Nefropatía lúpica tipo IV (Difusa)

>50% glomérulos afectados
Depósitos de predominio subendotelial
CLINICA:
o Síndrome nefrótico y/o nefrítico
o Glomerulonefritis rápidamente progresiva
o Insuficiencia renal

Epithelial Pattern of Injury

Subepithelial antibodies & complement inflict cytotoxic injury on the podocyte resulting in a
nonproliferative capillary wall lesión

Smaller, low avidity, relatively cationic deposits formed in relative antigen excess may be more likely to
deposit

across the anionic

GBM; may dissociate
and reform in situ

Examples:

-- SLE-associated forms of membranous GN

Nefropatía Lúpica clase V (membranosa)

Engrosamiento de la membrana basal

Microscopía óptica: Tinción Metenamina Plata “Spikes”

Inmunofluorescencia/microscopía electrónica: depósitos subepiteliales segmentarios-globales

Clínica: Sd nefrótico / proteinuria masiva

Depósitos endoteliales- trombos hialinos

Clase V + III y/o + IV

Nefropatía Lúpica clase VI (esclerosis)

>90% de los glomérulos

Microscopía óptica: perdida de morfología glomerular

Clínica:

- Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT)

- US – Renal
- (pequeños, pérdida relación corteza-medula)

Espectro cambiante afectación glomerular

Gravedad/Respuesta Tratamiento

Indice de actividad (>9/24)

- >30% Semilunas celulares (Medias Lunas)

- Necrosis fibrinoide
- Trombos hialinos
- Clase III – IV
- Clase IV + V

Progresión ERCT / Falta de respuesta

Indice de cronicidad (>6/12)

- Semilunas fibrosas
 - Esclerosis
- Fibrosis tubular
- Atrofia tubular

Biopsia Renal / Nefropatía Lúpica

- Confirmación-diagnóstico…
- Tipo histológico
- Evaluar actividad-cronicidad
- Pronóstico
- Selección de tratamiento

Pronóstico vital: Supervivencia 10 años

- Clase I-II: 100%

- Clase III: 91%
- Clase IV: 93%
- Clase V: 95%

Pronóstico Renal: Probabilidad ERCT 10 años

- 32% Clase IV
- 30% Clase III
- 18% Clase V
- 5% Clase II

Tratamiento Nefropatía Lúpica

Objetivo:

- Remisión parcial – completa

- Disminuir número de recaídas – exacerbaciones
- Morbilidad – mortalidad

Inmunosupresores + esteroides

Tratamiento NL-Fase inducción (3-6 meses)

1ª elección:

- Ciclofosfamida IV mensual (NHI, EUROLUPUS)

- Mofetil de Micofenolato (2-3 gramos)

2ª elección:

- CsA, Azatioprina, Tacrolimus

Tratamiento NL-Fase mantenimiento (18 meses)

1ª elección:

- Mofetil de Micofenolato (<2g/día)

- Azatioptina (1-2 mg/kg/día

2ª elección:

- CsA, Tacrolimus

Ciclofosfamida-Nefropatia Lúpica

Ventajas:

- Metanálisis prueban eficacia (NIH; Eurolupus)

- Barato
- Efectos adversos predecibles
- Seguimiento estrecho (controles toxicidad medular)
- Porcentaje de respuesta/remisión >70%
- Porcentaje de recaídas inferior al 20%

Desventajas:

- Disfunción ovárica con dosis acumuladas superiores a 12 gramos

- Soporte hospitalario

Micofenolato de mofetilo-Nefropatia lúpica

Ventajas:

- No inferioridad respecto a Ciclofosfamida

- Afroamericanos-hispanos vs caucásicos
- Menos efectos adversos que CFM
- No induce esterilidad
- Tratamiento ambulatorio

Desventajas:

- Coste
- MMF 4-6 pastillas al dia+PDN+Cloroquina, etc: >12 comprimidos/dia
- Intolerancia oral-diarrea
Rituximab en Nefropatia Lúpica
Otras nefropatías asociadas al lupus

Afectación vasos: relativamente frecuente

A. Depósitos de IC en los vasos asociados a los depósitos glomerulares

VASCULITIS con necrosis fibrinoide y trombosis

B. Trombosis venosa renal en el contexto del síndrome nefrótico

C. Microangiopatía trombótica: secundaria a Ac antifosfolípido/Anticoagulante lúpico Promueven la

coagulación, trombosis arteriales y venosas, trombocitopenia; livedo reticularis abortos; trastornos
neurológicos

A nivel renal microtrombos en pequeñas arterias y capilares glomerulares de forma aislada 10%
(primarios) o asociados a otras formas de nefropatía lúpica. 50% pacientes con N lúpica tipo III o IV
tienen trombos hialinos Precisan anticoagulación oral crónica
Conclusiones

• Hasta el 50% de los pacientes con LES desarrollan enfermedad renal (>500 mg/dia proteinuria y/o
sedimento activo) durante el primer año del diagnóstico.

• La nefritis lúpica se define como la presencia de depósitos inmunes a nivel renal. La

localización,naturaleza y la cronicidad de los depósitos determinan el tipo de lesión observada en la MO
(I-VI)

• Otros tipos de nefropatía no asociados a depósitos inmunes se pueden observar en el lupus

• Inmunofluorescencia muestra un patrón full-house: C3,C1q, IgG, IgA, IgM