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RESUMEN:
Se ha establecido una reacción de formación de enlaces N-S oxidativos para la síntesis
de 1,2,4-tiadiazol que emplea yodo molecular como único oxidante. Las características de
la presente reacción incluyen ningún uso de metales de transición, condiciones de
reacción suaves, operación simple, y el tiempo de reacción corto. Este enfoque sintético
versátil es ampliamente aplicable a una variedad de sustratos de imidoilo y guanil tiourea
para producir derivados de 1,2,4-tiadiazol sustituidos con 5-amino y 3,5-diamino,
respectivamente, de manera eficiente y escalable.
INTRODUCCIÓN:
La formación de enlaces N-S oxidativos es un enfoque sintético útil para la construcción
de estructuras que contienen nitrógeno y azufre. En los últimos años, tales
transformaciones se lograron mediante oxidación aeróbica catalizada por cobre 1 y
ciclación oxidativa mediada por yodo hipervalente (III). Como reactivo económico y poco
tóxico, el yodo molecular se ha empleado con éxito para construir C − C y C − X (X = N, O
o S) se unen mediante la funcionalización directa de C-H3. Sin embargo, las aplicaciones
de yodo en las reacciones de formación de enlace heteroátomo-heteroátomo permanecen
relativamente poco desarrolladas. En 2016, Jiang y Li 4 revelaron una heterociclación
intermolecular [3 + 2] para la síntesis de 1,2,3-tiadiazol usando la combinación de I 2 y O2
como fuentes de oxidación. Anteriormente, también describimos una ciclación oxidativa
habilitada por I2 / KI de N-aril amidinas para sintetizar 1,2,4-triazoles fusionados a 1,5
mediante la formación de enlaces N-N5 (Esquema 1).
Esquema 1. Ruta propuesta para acceder a 1,2,4-tiadiazoles a través de la formación
de enlaces N-S oxidativos mediados por I2 basados en el trabajo anterior.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Los sustratos requeridos 3 se prepararon fácilmente mediante la reacción de adición de
amidinas a los isotiocianatos correspondientes (véase la sección experimental).
Inicialmente, tomamos imidoil tiourea 3b como el sustrato modelo con el que investigar la
ciclación oxidativa mediada por I2 para la síntesis de 5-amino-1,2,4-tiadiazol. El producto
esperado 1b se formó en ausencia de base en CH2Cl2 a temperatura ambiente; sin
embargo, la conversión aún estaba incompleta después de 32 h, dando el producto 1b
con un rendimiento del 89% (entrada 1, Tabla 1). La adición de bases inorgánicas podría
acelerar la reacción (entradas 2−3), con K2CO3 resultando en un mejor rendimiento. La
detección adicional de solventes (entradas 4-8) sugirió que MeCN es el medio más
efectivo para esta transformación. Sin embargo, tanto la tasa de conversión como el
rendimiento del producto se vieron afectados en MeCN sin base (entrada 9).
Una vez establecidas las condiciones óptimas de reacción (entrada 8 en la Tabla 1),
buscamos examinar el alcance del sustrato y la generalidad de esta metodología para la
síntesis de tiadiazol. Una gama de imidoil tioureas 3 se sometió a las condiciones de
ciclación oxidativa anteriores, y todas se convirtieron de manera suave y eficiente en los
5-amino-1,2,4-tiadiazoles 1 deseados (Esquema 2). Tomando la síntesis de 1a como
ejemplo, la reacción se realizó con éxito en la escala de gramos. Es compatible tanto con
los grupos donadores de electrones (EDGs) como con los grupos extractores de
electrones (EWGs) en el anillo N5-fenilo (R1) (1a-j). La buena tolerancia del grupo
funcional permite la presencia de un resto éster carboxílico en el sustrato, como en 1i. El
N5-ciclohexilamino-1,2,4-tiadiazol (1k) también se preparó a partir del precursor
correspondiente con un rendimiento excelente. Además, se sintetizaron 5-amino-1,2,4-
tiadiazoles sustituidos con 2-arilo y 2-alquilo (1l-u) en estas condiciones de reacción
suaves con altos rendimientos. Entre ellos, el análogo 3-(2,6-diclorofenil) -5- (4-
cloroanilino) (1u) se ha demostrado previamente con una potente actividad inhibidora de
fungicida y escualeno epoxidasa.11
Sobre la base de estos resultados experimentales junto con nuestro trabajo previo de
formación de enlaces N-N oxidativos mediados por I 2, 5 se propone un mecanismo de
reacción tentativo para esta reacción de formación de N-S intramolecular (Esquema 4).
Tomando como ejemplo la formación de tiadiazol 1a, la yodación oxidativa promovida por
la base del sustrato 3a genera una especie de yodo plausible A. Luego, el enlace S-I en el
yoduro A escinde y, en consecuencia, se forma un ion de amonio B a través de un SN2'-
tipo de ciclación de A con un nuevo enlace N-S formado. Finalmente, la posterior
desprotonación por base proporciona el marco de 5-amino-1,2,4-tiadiazol 1a.
CONCLUSIONES
En resumen, hemos establecido una reacción oxidativa de formación de enlaces N-S
mediada por I2 para la síntesis de 1,2,4-tiadiazol. Este enfoque sintético práctico y sin
metales de transición funciona bien con una amplia gama de sustratos de imidoilo y guanil
tiourea y puede realizarse de manera segura en la escala de gramos. Las características
tales como alta eficiencia, condiciones de reacción leves, operación simple y tiempo de
reacción corto lo convierten en una alternativa atractiva para la preparación de 5-amino-
1,2,4-tiadiazoles. Además, por primera vez, este método sintético proporciona un acceso
directo a los derivados N3, N5-simétricamente y N3, N5-asimétricamente sustituidos con
3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol.
(a)
Condiciones de reacción: 4 (0.5 mmol), yodo (0.6 mmol), K 2CO3 (0.75 mmol), MeCN,
temperatura ambiente y 15 min (se dan rendimientos aislados). (b) El rendimiento de la
reacción se realizó en CH2Cl2 durante 16 h.
Información general.
Los espectros de 1H y 13C NMR se registraron en un espectrómetro de 400 MHz (100 MHz
para 13C NMR). Los valores de desplazamiento químico se dan en partes por millón (ppm)
con Tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los patrones de pico se indican de la
siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; hept, hepteto; m, multiplete. Las
constantes de acoplamiento (J) se informan en hertz (Hz). Los puntos de fusión se
determinaron en un aparato de punto de fusión micro sin correcciones. Los espectros
infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro FT-IR. Los espectros de masas de alta
resolución (HRMS-ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Q-TOF. La
cromatografía instantánea en columna se realizó sobre gel de sílice 200-300 de malla, y el
eluyente fue una mezcla de EtOAc y éter de petróleo (PE). CH 2Cl2 y EtOH fueron
reactivos analíticos y se usaron sin ningún tratamiento previo.