PROYECTO: MOLECULA ANASTRAZOL

MATERIA: INGENIERIA FARMACEUTICA

NOMBRES DE LOS INTEGRANTES DEL EQUIPO

AMARO REYES DIANA MARBETH
ARIAS AGUILAR OREANA
MARCELO LIMÓN SONIA
RAMÍREZ ACOSTA JOSÉ RAUL
ANASTRAZOL

Nombre clínico: Arimidex

Nombre IUPAC: 2- [3- (2-cianopropan-2-il) -5- (1,2,4-triazol-1-ilmetil) fenil] -2-
metilpropanonitrilo
Nombre InChi: InChI = 1S / C17H19N5 / c1-16 (2,9-18) 14-5-13 (8-22-12-20-11-
21-22) 6-15 (7-14) 17 (3,4) 10-19 / h5-7,11-12H, 8H2,1-4H3

MeSH ( Medical Subject Headings): 2,2'-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-

phenylene)bis(2-methylpropionitrile)
anastrazole
anastrozole
Arimidex
ICI D1033
ZD 1033
ZD-1033
ZD1033
Zeneca ZD 1033

Peso molecular: 293.374 g/mol

Biodisponiblilidad: 83-85%
Vida media: 46.8 horas
Estado: solido
1) OBTENCION: Derivado del triazol,es el prototipo de inhibidor irrebersible de la
aromatasa ,desarrollado en la decada de los 90 por la farmaceutica britanica
Zeneca

Las hormonas son sustancias producidas naturalmente en el cuerpo. Actúan como

mensajeros químicos y ayudan a controlar la actividad de las células y órganos.
Las terapias hormonales interfieren con la manera en la que se crean las
hormonas o cómo funcionan en el cuerpo.

Muchos cánceres de mama dependen de la hormona estrógeno para crecer. Este

tipo de cáncer de mama se llama cáncer de mama receptor de estrógeno positivo
(ER positivo).

Después de la menopausia, el estrógeno ya no se hace en los ovarios. En cambio,

está hecho en los tejidos grasos del cuerpo. Esto sucede cuando una enzima
llamada aromatasa cambia otras hormonas en estrógeno. Anastrozol es un
medicamento llamado inhibidor de la aromatasa. Bloquea este proceso y reduce la
cantidad de estrógeno en el cuerpo.

JUSTIFICACION
Escogimos esta molécula ya que el cáncer de mama es una enfermedad muy
peligrosa, con tratamientos muy nocivos para la salud y la economía. Aunque este
tipo de cáncer ER positivo tiende a crecer más lento y ser menos mortal si se
detecta a tiempo. La menopausia no aumenta el riesgo de cáncer de mama, pero
envejecer si, la edad media diagnosticadas con ER positivo es de 62 años, el
principal responsable es el estrógeno (más bien la cantidad acumulada de
exposición del estrógeno de una mujer con los años) ya que el 80% de este tipo
de cáncer es provocado por esta hormona en mujeres de 40 a 70 años. Ya que el
estrógeno estimula el tejido mamario y entre más tiempo las mamas estén
expuestas a esta hormona, es más probable padecer cáncer de mama. Las
mujeres que tienden a tener sobrepeso postmenapausea, tienen entre el 20 o 60%
más probabilidad de padecer dicho cáncer, ya que la grasa adicional es la
principal fuente de estrógeno. Este medicamento anastrozol tiene su mecanismo
de acción muy eficaz en contra del estrógeno que provoca el ER positivo en
mujeres postmenopáusicas. La reducción de su precio sería elaborar una
metodología con reactivos más baratos, ya que sus reactivos y procesos de
elaboración suelen ser muy complejos, ya que tanto el anastrozol de patente está
arriba de los $3000 y el genérico esta entre $2000 y $2500, el astronazol 100% en
polvo su precio en el mercado es de 1326.52USD, como podemos ver su precio
no varea mucho.
TOXICIDAD EN HUMANOS

Se notificaron anemia y leucopenia de 2 a 5% de los pacientes que recibieron

anastrozol en tratamientos de primera línea
McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 928] **PEER REVIEWED

Entre los pacientes que recibieron anastrozol como tratamiento de primera línea,
se reportó enfermedad tromboembólica en 18 pacientes, con 5 pacientes que
experimentaron trombosis venosa (incluyendo embolia pulmonar, tromboflebitis y
trombosis venosa de la retina) y 13 pacientes que experimentaron trombosis
coronaria y / o cerebral (incluyendo infarto de miocardio, isquemia de miocardio,
angina de pecho, accidente cerebrovascular (isquemia cerebral e infarto cerebral)
[McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 927] **PEER REVIEWED**

Raramente se han notificado reacciones alérgicas sistémicas, como angioedema,

urticaria y anafilaxis, en pacientes que reciben anastrozol.
[McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 928] **PEER REVIEWED**

TOXICIDAD EN ANIMALES

Exposición aguda: en un estudio oral de toxicidad aguda en perros, la dosis letal

media fue superior a 45 mg / kg / día.
[Physicians Desk Reference 60th ed, Thomson PDR, Montvale, NJ 2006., p. 670] **PEER REVIEWED**
Exposición aguda: en ratas, se observó letalidad después de dosis orales únicas
superiores a 100 mg / kg y se asoció con irritación severa del estómago (necrosis,
gastritis, ulceración y hemorragia).
[Physicians Desk Reference 60th ed, Thomson PDR, Montvale, NJ 2006., p. 670] **PEER REVIEWED**

Exposición crónica: en ratones, las dosis orales de anastrozol de 5 a 50 mg / kg

por día durante hasta 2 años produjeron un aumento en la incidencia de tumores
benignos del estroma ovárico, epitelial y de células de la granulosa en ratones
hembras en todas las dosis y una mayor incidencia de Linfosarcoma en ratones
machos y hembras en dosis altas. En ratones hembras, también se observó un
aumento relacionado con la dosis en la incidencia de hiperplasia ovárica; Los
cambios ováricos observados se consideran efectos específicos de roedores de la
inhibición de la aromatasa...
[McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 928] **PEER REVIEWED**

Exposición crónica: En ratas a las que se administró anastrozol 1-25 mg / kg por

vía oral por sonda oral durante hasta 2 años, se observó un aumento en la
incidencia de adenoma y carcinoma hepatocelular y pólipos estromales uterinos
en las hembras. En ratas hembras, se observó un aumento relacionado con la
dosis en la incidencia de hiperplasia ovárica y uterina.
[McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 928] **PEER REVIEWED**

Toxicidad para el desarrollo o la reproducción: las ratas y los conejos que

recibieron dosis de anastrozol durante la organogénesis que fueron iguales o
superiores a 0,1 y 0,02 mg / kg / día (aproximadamente el 75% y el 33%,
respectivamente, de la dosis recomendada en humanos) mostraron un aumento
de las pérdidas durante el embarazo ( aumento de la pérdida previa y / o posterior
a la implantación, aumento de la reabsorción y disminución del número de fetos
vivos) y efectos relacionados con la dosis en ratas. Los pesos placentarios
aumentaron significativamente en ratas a dosis de 0.1 mg / kg / día o más.
[Thomson/Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. Volume 1, Greenwood Village, CO. 2006., p. 151] **PEER

REVIEWED**

Toxicidad del desarrollo o reproductiva / Deterioro de la fertilidad y los efectos en

los órganos reproductivos asociados con anastrozol se han demostrado en
estudios con animales. En ratas hembras, la administración oral de anastrozol en
una dosis de 1 mg / kg diariamente desde 2 semanas antes del apareamiento
hasta el día 7 del embarazo causó una alta incidencia de infertilidad y redujo el
número de embarazos viables. La pérdida de óvulos o fetos antes de la
implantación se incrementó en dosis iguales o superiores a 0,02 mg / kg diarios.
La recuperación de la fertilidad se observó después de un período de no
administración de 5 semanas que siguió a 3 semanas de administración
[McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 929] **PEER REVIEWED**

GENOTOXICIDAD
El anastrozol no demostró efectos mutagénicos en la prueba de Ames, la prueba
bacteriana de Escherichia coli, la prueba de mutación del ovario de hámster chino
K1. No fue clastogénico en un ensayo de linfocitos humanos con aberración
cromosómica in vitro ni en un ensayo de micronúcleo in vivo en ratas.
[Thomson/Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. Volume 1, Greenwood Village, CO. 2006., p. 151] **PEER

REVIEWED**

3) PROPIEDADES FISICAS, QUIMICAS Y FARMACEUTICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores enzimáticos, código ATC: L02B G03

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos Debido a que el estrógeno
actúa como un factor de crecimiento para las células de cáncer de mama
dependientes de hormonas, el anastrozol reduce la concentraciones tumorales de
estrógeno que inhibe el crecimiento del tumor y retrasa la progresión de la
enfermedad. El anastrozol inhibe selectivamente la conversión de andrógenos a
estrógenos. En mujeres posmenopáusicas, la secreción ovárica de estrógenos
disminuye y la conversión de andrógenos suprarrenales (principalmente
androstenediona y testosterona) en estrona y estradiol en tejidos periféricos (tejido
adiposo, músculo e hígado), catalizada por la enzima aromatasa, es la principal
fuente de estrógenos. El anastrozol inhibe la enzima aromatasa mediante la unión
competitiva al hemo de la unidad del citocromo P-450 de la enzima; La supresión
de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos reduce las concentraciones
séricas de los estrógenos circulantes, incluidos la estrona, el estradiol y el sulfato
de estrona. El anastrozol inhibe selectivamente la síntesis de estrógenos y no
 afecta la síntesis de corticosteroides suprarrenales, aldosterona ni hormonas
tiroideas. En animales, no se ha demostrado que el anastrozol posea actividad
directa progestogénica, androgénica o estrogénica, pero se han observado
alteraciones en las concentraciones circulantes de progesterona, andrógenos y
estrógenos.Empleando un método altamente sensible, una dosis diaria de 1 mg de
anastrozol produjo en mujeres postmenopáusicas una supresión del estradiol
superior al 80%. Anastrozol no tiene actividad progestogénica, androgénica ni
estrogénica. Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no tiene ningún efecto
sobre la secreción de cortisol ni de aldosterona, determinadas antes o después de
la prueba estándar de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
Por tanto, no se necesitan suplementos de corticoides
[McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists,

Bethesda, MD. 2006., p. 929] **PEER REVIEWED**

4) NÚMERO DE PATENTE: USRE36617 En los Estados Unidos, Inventor Philip N.

Edwards, Michael S.Large
Patente expedida 14/03/2000 Patente vencida 27/06/2010

NUMERO DE PATENTE: CA1337420 En Canadá, Inventor Philip N. Edwards,

Michael S.Large
Patente expedida 24/10/1995 Patente vencida 24/10/2012

5) PRODUCTOS COMERCIALES:

  AMENUR Comp. recub. con película 1 mg

  ANASTROZOL ACCORD Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL APOTEX Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL ARISTO Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL AUROVITAS SPAIN Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL BLUEFISH Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL CINFA Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL COMBIX Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL KERN PHARMA Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL LIDERFARM Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL MABO Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL MYLAN Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL NORMON Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL PENSA Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL PHARMAGENUS Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL RANBAXY Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL RATIO Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL SANDOZ Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL STADA Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL TARBIS Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL TEVA Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL VEGAL Comp. recub. con película 1 mg
  ANASTROZOL VIR Comp. recub. con película 1 mg
  ARIMIDEX Comp. recub. con película 1 mg

6) REACTIVOS
2,2 '- (5-metil-1,3-fenileno)
Di (2-metilpropiononitrilo)
N-bromosuccinimida
Peróxido de benzoilo
5-metil-1,3-fenileno
3,5-bis (bromometil)
Tetracloruro de carbono
Bromuro de tetrabutilamonio
Tolueno
Diclorometano
Diacetonitrilo
Cianuro de potasio
Yodometano
Dimetilformamida
7) OBTENCION DE ANASTROZOL A NIVEL LABORATORIO
Una mezcla de 2,2 '- (5-metil-1,3-fenileno) di (2-metilpropiononitrilo), (2,26 g), N-
bromosuccinimida (1,78 g), peróxido de benzoilo (0,05 g) y tetracloruro de carbono
(50 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se filtró, y el filtrado se evaporó
a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (20 ml),
se añadió triazol sódico (1,8 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron a
sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna, diluyendo con acetato de etilo, para dar 2,2 '- [5- (1H-
1,2,4-triazol] 1-ilmetil) -1,3-fenileno] di (2-metilpropiononitrilo), pf 81-82 ° después
de la cristalización en acetato de etilo / ciclohexano.

El compuesto de 5-metil-1,3-fenileno utilizado como material de partida en el

proceso anterior se puede preparar de la siguiente manera:

Una mezcla de 3,5-bis (bromometil) tolueno (30 g), bromuro de tetrabutilamonio (1

g), cianuro de potasio (17.6 g), diclorometano (100 ml) y agua (30 ml) se agitó
vigorosamente y se calentó a reflujo. 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua
(100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron,
se secaron y se evaporaron a sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna, diluyendo con éter de petróleo (pe 60º-80º): acetato de
etilo (3: 1 en volumen), para dar 2,2 '. - (5-metil-1,3-fenileno) diacetonitrilo, pf 73 74
° después de la cristalización en tetracloruro de carbono.

Una mezcla de este diacetonitrilo (11.5 g), yodometano (42 g) y dimetilformamida

(150 ml) se enfrió en un baño de hielo y se agitó mientras se añadía hidruro de
sodio (50% de dispersión en aceite mineral, 15 g) en porciones durante 1 h . La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se
añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los
extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron a sequedad a presión
reducida, y el residuo se cristalizó en tetracloruro de carbono para dar el material
de partida de 5-metil-1,3-fenileno requerido, pf 126 ° -127 °.
2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylene]bis(2-methylpropanenitrile) 1
Producto terminado de anastrozol

8) ENSAYOS DE IDENTIDAD
A) CROMATOGRAFIA
Proceder como se indica en la Valoración. El tiempo de retención obtenido en el
cromatograma con la preparación de la muestra corresponde al tiempo de
retención obtenido en el cromatograma con la preparación de referencia.
Fase móvil. Acetonitrilo:agua (40:60), filtrar y desgasificar.
Diluyente: Agua:acetonitrilo (50:50).
Preparación de referencia. Preparar una solución de la SRef en diluyente que
contenga 0.04 mg/mL de anastrozol.
Preparación de la muestra: Pasar no menos de 10 tabletas a un matraz
volumétrico, agregar agua hasta un volumen del 40% de la capacidad del matraz
volumétrico, agitar con movimientos giratorios hasta la desintegración de las
tabletas (aproximadamente 10 min). Agregar un 40% de la capacidad del matraz
volumétrico de acetonitrilo, someter a la acción de un baño de ultrasonido por 15
min, agitar esporádicamente, mantener la temperatura del baño a 25 °C. Llevar al
aforo con diluyente. Centrifugar una porción de la solución a 3500rpm por 10 min.
Usar la solución clara para el análisis. La concentración final debe ser de 40μg/mL
de anastrozol.
Condiciones del equipo. Columna de 15 cm × 4.6 mm, empacada con L1 de 5
μm; detector UV a una longitud de onda de 215 nm; flujo de 1.0 mL/min.
Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo, repetidas veces, volúmenes iguales de
(20 μL) de la preparación de referencia. El factor de coleo debe ser no mayor a 2.0
y las desviación estándar relativa no mayor a 2.0 % .Una vez ajustados los
parámetros de operación, inyectar al cromatógrafo por separado, volúmenes
iguales (20 μL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra y
calcular la
Cantidad de anastrozol (C17H19N5) en la muestra tomada, por medio de la
siguiente fórmula: 𝐶𝐷(𝐴𝑚𝐴𝑟𝑒𝑓)
Donde
C = Cantidad por mililitro de anastrozol en la preparación de referencia
D = Factor de dilución de la muestra
Am = Área bajo el pico obtenido en el cromatograma con la preparación de la
muestra.
Aref = Área bajo el pico obtenido en el cromatograma con la preparación de
referencia.

B) ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA
El espectro IR de una dispersión de la muestra en bromuro de potasio,
corresponde con una preparación similar de la SRef de anastrozol. Preparación de
la muestra. Pesar no menos de 20 tabletas, calcular su peso promedio, triturar
hasta polvo fino, pesar el equivalente a 8 mg de anastrozol en un recipiente
adecuado. Agregar 10 mL de dietil éter y someter a la acción de un baño de
ultrasonido por 5 min. Eliminar la parte superior de la mezcla y pasar la parte
inferior a través de un filtro de nylon de tamaño de poro de 0.45 µm. en otro
recipiente adecuado conteniendo 400 mg de bromuro de potasio grado
espectrofotómetro. Evaporar la mezcla bajo nitrógeno y secar a 50 °C con vacío
por 1 hora.
9) CONCLUCION
El anastrozol es un medicamento muy eficiente en contra del cáncer de mama ya
que es un inhibidor muy potente en contra de la enzima aromatasa, ya que esta
enzima ataca o cambia las hormonas en estrógenos, esto sucede después de la
menopausia, lo cual conlleva al cáncer de mama receptor de estrógeno positivo
(ER positivo). Así su recomendación terapéutica en mujeres con dicho
padecimiento es de 1 mg hasta 10mg diariamente, ingerirlo de esta forma no tiene
efectos secundarios. Su comprobación es por medio de cromatofrafia y
espectrofotometría infrarroja.
Su precio es muy elevado en el mercado mexicano, ya sea el medicamento de
patente o el genérico, de igual forma su eficiencia es muy alta para dicho
padecimiento.

10) BIBLIOGRAFIA
https://www.drugbank.ca/drugs/DB01217

https://www.chemie.tu-darmstadt.de/media/ak_fessner/damocles_pdf/2016/Anastrozole.pdf

http://www.freepatentsonline.com/y2008/0177081.html

http://www.freepatentsonline.com/20080177081.pdf

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2187