Manual CTO

1.ª edición
Genética
Ecuador
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 INDICE

GENÉTICA
1. Generalidades y conceptos básicos sobre genética ..................................................................... 1
2. Genética molecular ............................................................................................................................................................................ 2
3. Ciclo celular ..................................................................................................................................................................................................... 5
4. Leyes de Mendel ..................................................................................................................................................................................... 8
5. Herencia mendeliana ...................................................................................................................................................................... 9
6. Herencia poligénica y multifactorial ...................................................................................................................... 11
7. Citogenética .................................................................................................................................................................................................. 12
Conceptos clave ...................................................................................................................................................................................... 16
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GENÉTICA

1. Generalidades y conceptos básicos sobre genética

1.1. Concepto y utilidad de la genética

La genética surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresión de los caracteres hereditarios. Desde
ese concepto clásico, culminado con los experimentos de Mendel hasta nuestros días, los conocimientos
de la genética se han extendido a todos los campos de la biología y, por supuesto también, a la medicina.

El concepto clásico de enfermedad genética es aquella enfermedad que afecta a un solo gen, y se da en el
1% de la población. Por tanto, enfermedad genética es aquélla en la que se altera la información del ADN
y como consecuencia se desarrolla un cuadro patológico.

Para que una enfermedad genética se convierta en hereditaria es necesario que la información anómala
afecte a las células germinales, de modo que pueda transmitirse a la descendencia.

El ejemplo más claro de enfermedad genética es el cáncer, que en la mayoría de los casos es una enfer-
medad adquirida debida a múltiples factores microambientales, virus,… y en general no se hereda. No
obstante, se pueden heredar ciertas alteraciones genéticas que predispongan al mismo.

1.2. Concepto de gen, cromosoma, locus, genotipo y fenotipo

Gen o cistrón es aquel segmento de DNA que contiene la información para sintetizar una molécula compleja.
Es la unidad física fundamental de la herencia. En un principio se creyó que un gen codificaba una proteína,
pero con el tiempo se vio que esa afirmación es falsa; lo que ocurre es que un gen sintetiza un péptido, y varios
péptidos se unen para formar una proteína. Por tanto, los genes no sólo codifican proteínas, sino que también
contienen la información para sintetizar otros elementos como el RNA de transferencia y el RNA ribosómico.

Cromosoma es la molécula de ADN, proteínas y ARN que contiene la información genética de una mane-
ra lineal. Es posible visualizarlo durante la mitosis y la meiosis.

Locus es el lugar que ocupa un gen en el cromosoma. Loci es el plural de locus.

Genotipo es el conjunto de los alelos que contiene un individuo. Es la información genética que define
el fenotipo. Fenotipo es el conjunto de características observables de un individuo. Por tanto, genotipo
es la composición genética de un individuo, mientras que fenotipo es la expresión de esa composición
genética, que da lugar a las características observables de un individuo.

1.3. Alelos, homocigoto y heterocigoto

Alelos son las distintas formas de expresión de un gen polimórfico. El 80% de los genes no presentan
variabilidad de una persona a otra, el 20% restante son los que marcan las diferencias individuales. Al con-

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 Manual CTO 1.ª Edición
junto de posibles alelos que pueden presentarse en un gen determinado
se llama serie alélica de ese locus.
Dependiendo de los dos genes colocados en ambos loci, los individuos
son:
- Homocigotos para una característica: si los genes situados en
ambos loci son iguales.
- Heterocigotos: si los genes de los loci son distintos.
1.4. Carácter dominante y carácter recesivo
El responsable del fenotipo del individuo es el grado de expresión de los
alelos, que según cómo se comporten se definen como dominantes, re-
cesivos o codominantes.
- Alelo dominante: es aquel gen que necesita estar presente so-
lamente en uno de los dos cromosomas homólogos para mani-
festar su efecto fenotípico. Así, los individuos que presenten este
alelo en uno de los dos cromosomas, es decir, que sean heteroci-
gotos para dicho alelo, manifestarán el fenotipo que determina.
- Alelo recesivo: es aquél que sólo expresa el fenotipo en indi-
viduos homocigotos, es decir, en aquéllos que contienen dicho
alelo en ambos loci de los cromosomas homólogos.
- Alelos codominantes: son aquéllos que tienen la misma fuerza
para expresarse. El heterocigoto para los dos alelos manifiesta un
fenotipo “mezcla” de los fenotipos de cada alelo. Ejemplo: fenoti-
po AB de grupo sanguíneo.
2. Genética molecular
2.1. ADN y ARN
Los ácidos nucléicos son polímeros formados por la unión de su estruc-
tura fundamental, el nucleótido, mediante enlaces de tipo fosfodiéster.
Los diferentes tipos de nucleótidos, así como la estructura, estabilidad y
organización dan lugar a diferentes tipos de ácidos nucleicos.
Los nucleótidos están formados por: una pentosa (azúcar), una base ni-
trogenada y un grupo fosfato.
Según la pentosa se definen dos tipos de ácidos nucleicos:
• Si contiene 2-desoxirribosa se forma ADN (ácido desoxirribonucleico).
• Si contiene ribosa se forma ARN (ácido ribonucleico).
Existen dos tipos de bases nitrogenadas:
• Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para ADN y ARN.
• Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para ARN; timina (T), exclusivo del
ADN, y citosina (C) común a ADN y ARN.
ADN
El ADN está contenido en el núcleo y formado por dos cadenas poliméri-
cas de nucleótidos, que se disponen en forma de hélice.
Los nucleótidos se unen a través de los carbonos de la desoxirribosa, de
manera que el carbono 3’ de uno se une al carbono 5’ de otro mediante
un grupo fosfato. La secuencia se lee por convección desde un nucleó-
2
tido que tenga el carbono 5’ libre hasta aquél que tenga el 3’ libre, por
tanto va en sentido 5’-3’.
Cada una de las cadenas de ADN tiene dicha secuencia 5’-3’ en un sen-
tido, una ascendente y otra descendente, por ello se dice que son anti-
paralelas.
Las dos cadenas se unen entre sí mediante puentes de hidrógeno que
enlazan las bases púricas y pirimidínicas, que se complementan de la si-
guiente forma: la guanina se une a la citosina y la adenina a la timidina.
El ADN se mantiene enrollado alrededor de las histonas y ambos consti-
tuyen los cromosomas.
RECUERDA
Los conceptos clave sobre la estructura del ADN son:
• Doble cadena.
• Complementariedad de bases (A-T, G-C).
• Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la información genética.
ARN
El ARN en cambio, por lo general, se encuentra en forma de cadena sencilla.
Los conceptos clave del ARN son:
• Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
• Complementariedad de bases (adenina-uracilo, G-C)
• Existen tres formas principales: ARN mensajero (ARNm), ribosomal
(ARNr) y de transferencia (ARNt).
• Inestable, de vida media corta, está implicado en los procesos de ex-
presión y regulación de los genes.
2.2. Estructura de la información genética.
Código genético
Cada célula contiene 46 moléculas lineales de ADN.
Como se ha descrito en el capítulo anterior, un gen es el segmento de
ADN que contiene la información necesaria para sintetizar una cadena
peptídica.
El ADN se transcribe a ARN y en los ribosomas se traduce a un péptido,
siguiendo una regla de descifrado denominada código genético.
La secuencia del ARN es leída en los ribosomas en grupos de tres nucleóti-
dos, que se denominan codones. Cada codón codifica un aminoácido. Dado
que hay cuatro bases distintas en el ADN, existen 64 posibles tripletes o co-
dones para codificar los 20 aminoácidos existentes, de tal forma que todos
los aminoácidos excepto metionina y triptófano están codificados por varios
codones. Por esta razón se dice que el código genético está degenerado.
Además, de los codones existentes, no todos codifican aminoácidos; tres de
ellos codifican la señal de fin de traducción del ARN (UAG, UGA y UAA) y otro,
el codón AUG, es el codón de inicio, que traduce para metionina.
Todos los seres vivos utilizan la misma clave, de modo que el código ge-
nético es universal. Sin embargo existen algunas diferencias entre eu-
cariotas y procariotas.
• La información contenida en los genes eucariotas no es continua,
GENÉTICA
está contenida en varios segmentos de ADN codificante llamados
exones, entre los que se halla ADN no codificante que se denominan
intrones. Estos últimos no se encuentran en los procariotas, cuya in-
formación es continua.
• En los procariotas y algunos eucariotas inferiores hay unas estructu-
ras génicas denominadas operones, que contienen la información
necesaria para producir varias proteínas distintas relacionadas fun-
cionalmente. Un operón se transcribe a un único ARNm, que se tra-
duce a una proteína que más tarde se parte en varias proteínas con
acciones distintas. Un ejemplo es el operón Lac de E. coli, que codifica
tres enzimas de la ruta metabólica de la lactosa.
RECUERDA
El código genético cumple estas características básicas:
• Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.
• Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe la se-
cuencia necesaria para codificar un aminoácido (aa).
• Cada aminoácido puede ser codificado por más de un triplete, esto se
denomina código degenerado.
• Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la traducción.
Todas las células somáticas de nuestro organismo contienen la misma
información genética (genotipo), sin embargo, el conjunto de los genes
que expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, dando lugar a células
de extirpes y funciones totalmente distintas. Incluso una misma célula
puede expresar genes diferentes en función de múltiples factores; un
ejemplo clásico son los linfocitos T que, en función de su estado de acti-
vación y de las vías por las que se ha activado, expresarán genes distintos
(activación de la expresión del gen), que posteriormente pueden volver
a no expresar (represión).
Básicamente el paso de la información genética a su producto proteico,
se resume en dos conceptos clave:
• Transcripción: paso de ADN a ARNm (sucede en el núcleo).
• Traducción: paso de ARNm a proteína (sucede en el citoplasma a ni-
vel del RER).
2.3. Transcripción
Es el proceso por el cual se pasa la información genética contenida en el
ADN a ARN mensajero, que lleva dicha información del núcleo al citoplas-
ma para sintetizar las cadenas peptídicas.
El ARNm se fabrica tomando como molde una de las cadenas del ADN
que constituye cada gen, mediante la enzima ARN polimerasa, que se
une a una secuencia de la cadena de ADN que va a transcribir llamada
promotor. Esta proteína se encarga de separar la cadena de ADN y des-
plazarse por ella, aportando tripletes complementarios a los codones del
ADN para formar ARNm, que será el ARN transcrito primario.
Hay que tener en cuenta que donde hay adenina en el ADN, el comple-
mentario para el ARNm es el uracilo (y no la timina como en el ADN).
Existen una serie de factores que afectan a la transcripción:
• Organización del ADN: la cromatina debe estar descondensada
para poder ser transcrita.
• Metilación del ADN: cuando el ADN tiene mucha metilación (en los
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dobletes CG), se expresa en menor medida.
• Regiones de los genes: los genes contienen tres tipos de regiones
que intervienen en su transcripción:
- Promotor: es una secuencia de ADN sobre la que se unen la ARN
polimerasa y los factores de transcripción para iniciar el proceso.
Contiene secuencias típicas (TATA, CAAT y GC) (Figura 1).
- Intensificador: al que se unen proteínas denominadas factores
de transcripción y otras proteínas reguladoras. Controlan la tasa
de transcripción.
- Silenciador: reprimen la transcripción.
Figura 1. Promotor de un gen
2.4. Regulación postranscripcional (el ARNm)
El ARNm formado en la transcripción se denomina transcrito primario de
ARN, y debe madurar. En este ARNm hay intrones y exones. En la madu-
ración han de retirarse los intrones, que contienen ADN no codificante,
mediante un proceso llamado splicing (corte y empalme)
Una vez formado el transcrito (ARNm) diversos factores pueden modifi-
car la expresión:
• Splicing alternativo: un mismo gen (ADN) puede dar lugar a diferen-
tes ARNm omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes este
fenómeno es fisiológico, mientras que en otros casos se produce por
mutaciones en las secuencias adyacentes a los límites entre exón e
intrón, confundiendo a la maquinaria de corte (splicing) que recono-
ce dónde comienza y termina el exón. Los intrones tienen gran im-
portancia en la regulación de la transcripción.
• Vida media del ARNm: viene condicionada por su secuencia, por el
nivel de traducción y por unas moléculas de ARN denominadas ARN
corto de interferencia (ARNsi).
RECUERDA
Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los genes su-
ceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postranscripcional.
2.5. Traducción
Es el proceso por el que, a partir de una molécula de ARNm, se sintetiza
una proteína. Tiene lugar en los ribosomas del RER (retículo endoplasmá-
tico rugoso).
El transporte de los aminoácidos hacia el ribosoma y su unión en un
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 Manual CTO 1.ª Edición
orden determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produ-
ce gracias a la molécula del ARNt (ARN de transferencia). Esta molécula
contiene un triplete de nucleótidos denominado anticodón, que es com-
plementario a los codones del código genético y aporta su aa correspon-
diente. El ARNt se une al ARNm en función de la complementariedad de
las bases del anticodón/codón.
Figura 2. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos codificados
por genes distintos (heterodímero)
2.6. Mecanismos de control genético
Aunque todas las células del organismo contienen en su núcleo la infor-
mación genética necesaria para fabricar cualquier péptido, una célula
determinada sólo utiliza un pequeño conjunto de genes, el resto están
bloqueados y no es posible utilizarlos.
La producción de ARN a partir de los genes está perfectamente controlada,
de modo que la cantidad de proteína producida sea siempre la necesaria.
Este control se realiza, a nivel de la regulación, en la transcripción del gen,
y a nivel postranscripcional.
Existen secuencias que son reconocidas por hormonas y factores de
transcripción para estimular o inhibir la transcripción (Figura 2).
La unión de la ARNpol al promotor no es suficiente para iniciar la trans-
cripción, sino que se necesitan otras señales, los factores de transcrip-
ción. También puede iniciarse dependiendo de un potenciador o enhacer,
que es otra secuencia de ADN diferente del promotor a la que se unen
proteínas reguladoras.
Los mecanismos de regulación postranscripcional ya han sido descritos.
Los más importantes son el splicing y el splicing alternativo.
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2.7. Mutación
Mutación es la alteración en la secuencia del ADN. El concepto clásico de
que mutación era igual a enfermedad está en desuso en la actualidad. No
se debe confundir mecanismo mutacional con tipo de herencia.
Conviene tener en cuenta que la secuencia del ADN de algunos ge-
nes varía entre individuos. Si esta variación se encuentra en más del
1% de la población se dice que es polimorfismo del ADN en lugar de
mutación. En realidad, los polimorfismos son mutaciones que se han
producido a lo largo de la evolución sin consecuencias patológicas,
dando diversidad a la especie, y se consideran por tanto variantes de
la normalidad.
Dependiendo de a qué estructura afecten las mutaciones pueden clasi-
ficarse en:
• Mutación génica: consiste en la alteración de un gen. Los principales
tipos son:
- Mutación puntual: afecta a un único nucleótido, sustituyendo
uno por otro Si las bases cambiadas son del mismo tipo, es decir,
una púrica por una púrica, se dice que es transición; mientras que
si son distintas (purina por pirimidina) se habla de transversión. Se
asimila al término SNP (Single Nucleotide Polymorphism).
- Deleción: es la eliminación de nucleótidos.
- Inserción de nucleótidos.
- Repetición en tándem, que da lugar a mutación por expan-
sión de tripletes. Algunos genes contienen una zona de repeti-
ción de un triplete de nucleótidos determinados. Estas regiones
son inestables, pudiendo en el proceso de replicación de ADN
aumentar el número de repeticiones por encima del de los alelos
normales y dando lugar a enfermedades. Ejemplos de enferme-
dades cuyo mecanismo mutacional es la expansión de tripletes
son el síndrome del X frágil (triplete CGG), la corea de Hunting-
ton (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) y la distrofia miotónica de
Steinert (CTG).
Se puede hablar de distintos tipos de mutaciones según el efecto que
tengan:
- Si no produce cambio de aminoácido (aa), se denomina muta-
ción silente.
- Si se produce cambio de aa, se denomina mutación de cambio
de sentido o mutación de sentido equivocado (se lee como un
codón distinto que codifica un aminoácido diferente).
- Si produce un codón de parada (codón stop) prematuro, se deno-
mina mutación sin sentido.
- Si se produce una inserción o deleción de un nucleótido se pue-
de alterar la pauta de lectura del gen, de manera que los aminoá-
cidos codificados finalmente son distintos (mutación con cambio
de pauta de lectura).
• Mutación genómica: es la pérdida o ganancia de cromosomas com-
pletos (cromosomopatías numéricas).
• Mutación cromosómica: afecta a la estructura de un cromosoma
dando lugar a cromosomopatías estructurales. Las más conocidas
son la deleción , la traslocación (un fragmento de cromosoma se va al
mismo cromosoma o a otro distinto) y la inversión.
Otra clasificación se puede establecer en función de cómo se originan y
de qué cambios producen.
GENÉTICA
• Mutaciones espontáneas: se producen de manera natural general-
mente durante la replicación del ADN en el ciclo celular.
• Mutaciones inducidas: se producen por la acción de agentes exter-
nos (radiaciones, agentes químicos).
• Mutaciones somáticas: afectan a cualquier célula menos a los ga-
metos, por ello no se transmiten a la descendencia.
• Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se transmiten a la
descendencia.
2.8. Biología molecular
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3. Ciclo celular
Todas las células somáticas de un individuo contienen el mismo número de
cromosomas. En la especie humana los cromosomas están duplicados, por
ello somos individuos diploides (2n). Los cromosomas de cada par se deno-
minan homólogos y contienen los mismos genes, pero difiriendo su proce-
dencia (materna o paterna). Cada cromosoma visualizado en metafase con-
tiene dos cromátidas exactas, llamadas cromátidas hermanas (ambas del
mismo origen). Es importante nombrar a la pareja de cromosomas sexuales,
que en el caso de los individuos masculinos no son homólogos (XY).

Son técnicas que permiten determinar la secuencia de ADN, analizar mu-

taciones… 3.1. Fases de la división celular (ciclo celular)

2.8.1. Reacción en cadena de la polimerasa Es el ciclo por el que pasan todas las células para dividirse y proliferar. En
él se pueden distinguir cuatro fases:

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la técnica básica de la Fase G1: en esta fase se encuentran la mayoría de las células del organis-
biología molecular. Si el objetivo es el estudio de un determinado gen de mo adulto. La duración es variable. Durante la misma se prepara la fabri-
un individuo, se necesita amplificar de manera específica el fragmento cación de ADN. En ella se dan una serie de cambios en la configuración de
concreto del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen mi- proteínas que llevan finalmente a la síntesis de ADN (Figura 3).
llones de copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, describimos los
elementos básicos de una PCR: En esta fase entran células que se encuentran fuera del ciclo celular, en
• ADN problema (el ADN del individuo a estudio). fase 0, en estado quiescente; mediante la estimulación por factores de
• Taq polimerasa, es la enzima encargada de unir nucleótidos para crecimiento. El punto que marca la frontera entre G0 y G1 es el punto de
sintetizar las moléculas de ADN a partir del molde del ADN del pa- restricción o punto R. Una vez pasado este punto, la célula debe terminar
ciente. el ciclo, originando dos células hijas. Si pasado este punto la célula detie-
• Primers u oligonucleótidos, son secuencias, de aproximadamente ne el ciclo la célula entra en apoptosis.
25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas de las zonas iniciales
(primer 5´) y finales (primer 3´) del fragmento de ADN que se quiere Fase S: en esta fase se duplica el ADN. Es de vital importancia la helicasa,
amplificar. Son necesarios, ya que dan la “señal” a la Taq polimerasa que separa las dos cadenas de ADN dejando espacio para que se una la ADN
para comenzar a funcionar. polimerasa. En la duplicación queda una cadena nueva y otra antigua, por
ello se dice que la replicación es semiconservativa. Dura entre 6 y 8 horas.
La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un número de-
terminado de veces en una máquina llamada termociclador. Cada ciclo Fase G2: va desde el fin de la síntesis de ADN hasta el comienzo de la
consta de tres fases: división. El ADN se condensa en los cromosomas, compuestos por dos
• Desnaturalización, se produce a 95 ºC, el ADN pasa a estar en forma cromátides hermanas que se unen mediante el centrómero.
de cadena sencilla.
• Anillamiento, generalmente entre 54 ºC y 64 ºC, la temperatura se Fase M: las cromátides hermanas se separan y cada una va a una célula hija.
baja para permitir que los primers se unan específicamente a su se-
cuencia complementaria sobre el ADN desnaturalizado del individuo.
La temperatura de anillamiento viene determinada por la secuencia
de nucleótidos del primer.
• Elongación, la Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las re-
giones donde han hibridado los primers y comienza a generar una
cadena de nucleótidos complementaria al ADN molde. La tempera-
tura óptima son 72 ºC. El producto de amplificación obtenido tras
realizar la PCR (amplicón) puede ser posteriormente analizado por
diferentes técnicas. A continuación, se describen muy brevemente
algunas de ellas. Secuenciación directa: consiste en la obtención de la
secuencia nucleótido a nucleótido. RFLP (Restriction Fragment Length
Polymorphism): tras someter al amplicón a una digestión enzimática,
se obtienen fragmentos de ADN de diferente tamaño. Se utilizan las
denominadas enzimas de restricción; existen múltiples enzimas de
restricción, siendo su acción específica de secuencia. En función de
si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicón, la enzima
cortará o no el ADN. Figura 3. Ciclo celular

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 Manual CTO 1.ª Edición

Figura 4. Distintas frases de la mitosis

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GENÉTICA
Existen puntos de control para garantizar el correcto desarrollo del ciclo,
que lo detienen si la célula no está en condiciones de pasar a la siguiente
fase. Uno de los más importantes es la proteína P53, que actúa en el paso
de G1 a S y de G2 a M, de manera que si el ADN está dañado detiene el
ciclo y activa los mecanismos de reparación, y si no se puede reparar pro-
mueve la apoptosis de la célula.
Hay dos tipos de división celular: la mitosis y la meiosis, ésta última sólo
se da en células germinales.
3.2. Mitosis (Figura 4)
Es el proceso de división celular por el que, a partir de una célula diploide
(2n), se originan dos idénticas (cada una de ellas 2n). Requiere la duplica-
ción previa del ADN (fase S del ciclo celular) y la división en dos núcleos y,
por tanto, dos células (cariocinesis y citocinesis). Las fases de la mitosis son:
• Profase: el núcleo se disuelve. La cromatina se condensa formando
los cromosomas, que están formados por dos cromátides. Los cen-
triolos que se formaron por división antes de entrar en la fase S mi-
gran a polos opuestos de la célula (polarización de la célula). Entre
ambos centriolos se establece una red de microtúbulos llamada huso
acromático o huso mitótico.
• Prometafase: comienza cuando se rompe la envoltura nuclear y los
cromosomas entran en contacto con las fibras del huso.
• Metafase: los cromosomas alcanzan el grado de máxima condensa-
ción y se sitúan en la zona ecuatorial de la célula, de manera que es el
momento en el que son más visibles al microscopio.
• Anafase: separación de cromátidas hermanas y migración hacia los
polos celulares.
• Telofase: división del citoplasma (citocinesis) y formación de dos cé-
lulas independientes.
Antes de entrar en el ciclo la célula madre tiene un contenido de ADN
2n, es decir, es diploide. Al finalizar la fase S pasa a tener 4n puesto que
el ADN se duplica, y después de la mitosis las dos células hijas vuelven
a tener 2n. El número de cromosomas siempre es de 46, pero en la fase
G1 cada cromosoma contiene sólo una cromátide (una sola molécula de
ADN), mientras que en la fase S se duplican haciendo que en G2 y la mito-
sis el cromosoma esté formado por dos cromátides.
3.3. Meiosis
Es el mecanismo de división por el cual una célula diploide (2n) da lugar a 4
células haploides (n). Por tanto, cada una de las células contiene la mitad de
la información genética de la célula madre. Es el proceso fundamental para
la formación de los gametos o células de la reproducción sexual. Cada célu-
la haploide o gameto contiene una de las cuatro cromátidas de la pareja de
cromosomas homólogos presentes en la célula madre.
La meiosis consta de dos divisiones sucesivas. La primera es más comple-
ja, mientras que la segunda es prácticamente igual a la mitosis.
Fases de la meiosis:
• 1.ª división meiótica: las cromátidas hermanas, formadas por la du-
plicación de cada cromosoma que ocurre en la fase S, se comportan
como una unidad.
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- Profase I:
› Leptoteno. Condensación de cromatina formando los cro-
mosomas.
› Zigoteno. Los cromosomas homólogos se emparejan for-
mando una sinapsis. Permanecen unidos en algunas regio-
nes mediante un complejo sinaptinémico.
› Paquiteno. En esta fase puede observarse al microscopio
electrónico el complejo sinaptonémico. Se produce la re-
combinación meiótica, sobrecruzamiento o crossing over, de
forma que las cromátidas homólogas se entrecruzan e inter-
cambian ADN entre ellas. Es un mecanismo de variabilidad
genética entre los distintos gametos (Figura 5).
› Diploteno. Visualización de las zonas de sobrecruzamiento o
quiasmas entre las cromátidas homólogas.
› Diacinesis. Desaparición de la membrana nuclear y separación
de los cromosomas, que permanecen unidos por los quiasmas.
- Metafase I: máxima visualización de los cromosomas en la placa
metafásica.
- Anafase I: disyunción o separación de los cromosomas (uno
a cada polo celular). Errores en esta fase dan lugar a las aneu-
ploidías.
- Telofase I: formación de membrana nuclear y separación celular.
• 2.ª división meiótica: consta de profase II, metafase II, anafase II y
telofase II, y es fundamental para la separación de cada cromátida en
una célula que será, por tanto, haploide.
Figura 5. Recombinación de dos parejas de cromosomas
3.4. Gametogénesis
Es el proceso por el que se forman los gametos. Ocurre mediante meiosis.
No obstante, existen una serie de particularidades de cada género que
caben ser mencionadas.
Ovogénesis
Las células germinales primordiales en ambos sexos se originan en cé-
lulas de la pared del saco vitelino, al final de la tercera semana de vida
intrauterina.
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 Manual CTO 1.ª Edición
Estas células migran al ovario (al testículo en el hombre) en la 5ª semana y
allí se convierten en ovogonias. Se multiplican mediante mitosis y entor-
no al quinto mes se diferencian en ovocitos primarios, los cuales duplican
su ADN y comienzan la meiosis, deteniéndose en diplotena.
Cada 28 días se reinicia un nuevo ciclo ovárico. En la primera quincena
del ciclo se reanuda la meiosis (que se había interrumpido en la vida
fetal) en un ovocito primario o varios, y tiene lugar la primera división
meiótica, que origina dos células: el ovocito secundario, que contiene la
práctica totalidad del citoplasma, y el primer corpúsculo polar. Cuando
el ovocito secundario está en la metafase de la II división meiótica se
produce la ovulación y se vuelve a detener la meiosis.
Sólo si se produce la entrada del pronúcleo masculino, es decir, si se fecun-
da el ovocito secundario, se reanuda la meiosis. Una vez concluida la se-
gunda división, se forman el segundo corpúsculo polar y el óvulo maduro,
que contiene los dos pronúcleos (el masculino y el femenino). Cuando se
fusionan ambos pronúcleos la célula recibe el nombre de cigoto.
En la mujer la única célula que contiene dotación haploide, es decir 23
cromosomas, es el segundo corpúsculo polar.
Espermatogénesis
Un espermatocito primario al final de la meiosis originará cuatro esper-
matozoides, cada uno de ellos con 23 cromosomas, es decir con dotación
haploide (n). Dos tendrán 22 autosomas más un cromosoma X y dos ten-
drán 22 autosomas más un cromosoma Y. La duración aproximada de la
espermatogénesis es de 74 días.
4. Leyes de Mendel
Es un conjunto de tres leyes que Mendel desarrolló para describir las caracte-
rísticas de la descendencia, utilizando para ello experimentos con guisantes.
4.1. Primera Ley de Mendel
o Ley de la uniformidad de los híbridos
de la primera generación
Cuando se cruzan dos variedades de individuos de raza pura, es decir,
homocigotos para un determinado carácter, todos los descendientes de
la primera generación serán iguales entre sí.
P
AA aa
F1
Aa
Primera ley de Mendel
8
Para probar esto experimentó con dos razas de guisantes, cada una de
ellas homocigótica, con distintos fenotipos, una amarilla y otra verde. El
fenotipo de la generación filial F1 era igual al de uno de los progenitores.
4.2. Segunda ley de Mendel
o Ley de la segregación
Esta ley la obtuvo tras hacer un nuevo experimento con plantas proce-
dentes de las semillas de la generación filial F1 y polinizarlas entre sí. Ob-
tuvo semillas amarillas y verdes, en proporción 3:1. De ello concluyó que
aunque el alelo determinante del fenotipo coloración verde había des-
aparecido en la primera generación, volvía a manifestarse en la segunda.
F1
Aa Aa
A a
F2 A
3:1 a
Segunda ley de Mendel
La segunda ley, por tanto, establece que durante la formación de los ga-
metos, cada alelo de un par se separa del otro. Esto se explica mediante
la meiosis que tiene lugar en la gametogénesis. Así, cada gameto va a
contener solamente un alelo para cada gen, de manera que el cigoto con-
tendrá un alelo procedente de la madre y otro del padre, asegurando la
variabilidad genética.
4.3. Tercera ley de Mendel o ley de la herencia
independiente de caracteres
Esta ley se aplica cuando se contemplan dos caracteres distintos, cada
uno de los cuales se transmite siguiendo las leyes anteriores, con inde-
pendencia del otro.
Mendel cruzó guisantes amarillos lisos con guisantes verdes rugosos (ho-
mocigóticos ambos para los dos caracteres). Las semillas obtenidas eran
todas amarillas y lisas, cumpliéndose la primera ley para cada uno de los
caracteres considerados (color y textura).
Si se cruzan las plantas de la generación F1 se aprecia que los alelos se
transmiten con independencia unos de los otros, dado que en la segunda
generación aparecen todo tipo de guisantes: amarillos lisos y rugosos,
verdes lisos y rugosos, es decir, aparecieron fenotipos que no se habían
dado ni en la generación parental ni en la filial F1.
Hay que tener en cuenta que esta ley sólo se cumple en genes que no es-
tán ligados o que están en regiones muy separadas, ya que si están muy
pegados en el cromosoma, puede que en el sobrecruzamiento de las cro-
mátidas se transmitan juntos (es lo que se llama ligamiento genético).
GENÉTICA 14

Varón enfermo (Aa)

Varón sano

Mujer enferma (Aa)

Mujer sana

A a
a Aa aa
a aa aa

A: alelo patológico
a: alelo normal

Herencia autosómica dominante

gen, han heredado dos copias o alelos, uno de procedencia paterna y

otro de procedencia materna. Se va a utilizar la siguiente nomenclatura:
P A (alelo “enfermo”) y a (alelo “sano”).

AABB aabb Existen dos conceptos que conviene tener en cuenta para entender la
herencia:
• Penetrancia de un alelo es la probabilidad de que se presente un de-
F1 terminado fenotipo (enfermedad) entre las personas que poseen ese
AB Gametos ab
alelo. Se mide como el porcentaje de individuos que poseen el alelo
alterado y además expresan el fenotipo correspondiente sobre el to-
tal de personas que contienen el alelo responsable de dicho carácter.
AaBb
individuos con el gen que expresan el genotipo
Tercera ley de Mendel Penetrancia =
total de individuos con el gen

• Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado

5. Herencia mendeliana alelo penetrante. En una enfermedad son los diferentes grados de
afectación de los individuos que la padecen.

La herencia es la transmisión de unas determinadas características entre

individuos, de una generación a otra. 5.1. Herencia autosómica
Este apartado se centrará en los mecanismos básicos de la herencia impli-
cados en las enfermedades genéticas humanas. Se debe recordar que los Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los auto-
individuos de la especie humana son diploides, es decir, que para cada somas o cromosomas no sexuales.

Varón enfermo (aa)

Varón portador (Aa)

Varón sano

Mujer enferma (aa)

Mujer portadora (Aa)

Mujer sana

A a
A Aa Aa
a Aa aa
A: alelo normal
a: alelo patológico

Herencia autosómica recesiva

9
 Manual CTO 1.ª Edición

5.1.1. Autosómica dominante - Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
- Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfer-
mos y 50% portadores.
Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un alelo enfermo. - Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos serán en-
Para estas enfermedades existirán dos genotipos y dos fenotipos básicos: fermos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores.
• Aa o aA: enfermo. - Sólo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50%
• aa: sano. sanos.
- La penetrancia suele ser completa.
La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos caracte-
rísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad tardía de aparición La consanguinidad favorece la reunión en un individuo de genes rece-
y expresión clínica variable. Esta última característica está en función de sivos poco frecuentes de tal forma que en poblaciones endogámicas son
la penetrancia y expresividad del gen afectado. Se conocen más de 1.500 más frecuentes las enfermedades de base genética transmitidas con he-
enfermedades que siguen esta herencia. La más frecuente es la hiperco- rencia recesiva.
lesterolemia familiar (Tabla 1).
La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta
· Corea de Huntington enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo se tiene
· Distrofia miotónica en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, más
· Enfermedad de Alzheimer
resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no
· Esclerosis tuberosa
· Esferocitosis hereditaria alteradas del gen de la anemia falciforme).
· Hipercolesterolemia familiar
· Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
La enfermedad monogénica autosómica recesiva más frecuente es la
· Osteogénesis imperfecta
· Otosclerosis anemia drepanocítica (Tabla 2).
· Poliposis colónica familiar
· Poliquistosis renal del adulto
· Síndrome de Marfan · Déficit de 1-antitripsina
· Poliquistosis renal infantil
· Enfermedad de Tay-Sachs
· Talasemia 
Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante · Enfermedad de Wilson
· Talasemia 
· Fibrosis quística
· Xeroderma pigmentosum
· Hemocromatosis
Patrón hereditario. Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen un
Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva
patrón característico:
• Transmisión vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor
afectado. No hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la 5.1.3. Herencia autosómica con limitación sexual
expresión).
• Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotípicamen-
te homocigoto recesivo. Muchas enfermedades, cuyos loci se sitúan en autosomas, se expresan en
• Un enfermo tendrá un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos sanos. ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es una
• Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos. enfermedad autosómica recesiva que tiene una incidencia diez veces in-
• Cierta proporción de afectados se deben a una mutación de novo o ferior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores ajenos a
espontánea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, éste con patrón la enfermedad, como la pérdida de hierro menstrual o la ingesta de hierro
de herencia dominante. más reducida en mujeres.
La penetrancia suele ser incompleta, es decir, que en algunas perso-
nas el gen sano se comporta como dominante. Otro ejemplo es la calvicie: los heterocigotos para un par de alelos auto-
sómicos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son mujeres.
Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie se manifiesta
5.1.2. Autosómica recesiva como dominante en los hombres y recesivo en las mujeres.

Un individuo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos. 5.2. Herencia ligada al cromosoma X,
Los genotipos/fenotipos posibles son:
dominante y recesiva
• aa: sano.
• aA o Aa: sano portador.
• AA: enfermo. Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromo-
somas sexuales (X o Y).
Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y
transmitir la enfermedad.
Patrón de herencia: 5.2.1. Herencia ligada al cromosoma X
• Transmisión horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos
enfermos.
• Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro proge- Existe herencia ligada al X dominante y recesiva. Como los individuos
nitor también sea portador. masculinos sólo portan un cromosoma X (XY) en el caso de heredar el
• Se pueden dar los siguientes casos: alelo enfermo, siempre serán fenotípicamente enfermos.

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GENÉTICA 14

Varón enfermo (XaY)

Varón sano

Mujer portadora (XAXa)

Mujer no portadora

XA Xa XA Xa

Xa XAXa XaXa XA XAXA XAXa

Y XAY XaY Y XAY XaY

XA: alelo normal Xa: alelo patológico

Herencia ligada al X recesiva

X recesiva: todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas.
No se transmite nunca de padre enfermo a hijo varón enfermo (ya que
el padre sólo transmite su cromosoma Y a los hijos varones). Uno de los
ejemplos más característicos es la hemofilia.
X dominante: pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de
la afectación suele ser menor que en los varones afectados. Esto se expli-
ca debido al fenómeno de Lyon o inactivación de un cromosoma X en las
mujeres. En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está inactivado,
esta inactivación es independiente para cada célula y clásicamente se ha
definido como aleatoria.
Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominante
son muy discutidos, decantándose la mayoría de los autores por los térmi-
nos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia incompleta.
5.2.2. Herencia ligada al cromosoma Y
Sólo se pueden transmitir de varón a varón. En el cromosoma Y se en-
cuentran genes determinantes para una correcta definición del sexo
fenotípico (gen SRY, relacionado con síndrome del testículo feminei-
zante) y para el desarrollo de la espermiogénesis.
6. Herencia poligénica
y multifactorial
deliana. El mecanismo poligénico supone la participación de diferen-
tes alelos situados en distintos loci dentro de un genoma. Estos alelos
interaccionan de forma aditiva e independiente. Ninguno de ellos es
esencial, pero el conjunto proporciona el riesgo para una enfermedad
determinada.
El componente genético poligénico está implicado en las enfermedades
crónicas más comunes: epilepsia, artrosis, diabetes, enfermedad corona-
ria, psicosis maniaco-depresivas, esquizofrenia, alcoholismo…
Estas enfermedades son el resultado de un componente poligénico aso-
ciado a un componente ambiental.
Individualmente, los distintos genes implicados en la herencia poligénica
siguen los mismos patrones mendelianos que la monogénica, pero al tra-
tarse de un grupo genético, la herencia del grupo en conjunto no sigue
las leyes de Mendel, puesto que:
• Los alelos de los caracteres distintos pueden estar en distintos cro-
mosomas.
• Aun estando en el mismo cromosoma pueden separarse en la meio-
sis. Las personas con determinados marcadores genéticos están
más o menos dispuestas a contraer ciertas enfermedades. Ejemplo:
asociación de enfermedades al sistema de alelos del complejo ma-
yor de histocompatibilidad HLA. En individuos con HLAb27 existen
100 veces más de probabilidades de desarrollar espondilitis anqui-
losante.
6.1. Dermatoglifos

Se dice que un rasgo es poligénico cuando varios genes contribuyen al
fenotipo final. Si hay una interacción entre genes mutados, factores am-
bientales y estilo de vida, se dice que es multifactorial. Estos trastornos
afectan al 5-10% de los familiares de primer grado. El riesgo depende
de dos factores, del número de familiares afectados y de la gravedad de
la enfermedad. Por otra parte, hay enfermedades que se dan más en un
sexo que en otro, por ejemplo la estenosis pilórica congénita, que se da
en niños con una frecuencia 5:1 con respecto a las niñas.
Esto explica la existencia de una serie de enfermedades en las que se
demuestra una clara tendencia familiar, pero no siguen un modelo claro
de herencia. Así pues se dice que siguen un patrón de herencia no men-
Son las crestas dermopapilares y sus configuraciones, consecuencia de
la especialización de la piel. Se encuentran en la palma y planta. Una vez
formados no sufren modificaciones debidas al ambiente, pero sí pueden
alterarse antes de su correcta formación, en la vida intrauterina, durante
el tercer y cuarto mes.
Puede deberse a factores genéticos, como las alteraciones cromosó-
micas numéricas y estructurales, o ambientales, como enfermedades
maternas o tóxicos. Se cree que se heredan siguiendo un patrón de
herencia poligénica. Se han observado anomalías que se dan con más
frecuencia en determinadas enfermedades, la más estudiada es el sín-
drome de Down.

11
 Manual CTO 1.ª Edición
6.2. Herencia mitocondrial
El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por vía mater-
na (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que sólo el ovocito aporta
mitocondrias durante la fecundación al cigoto.
El ADN mitocondrial sufre una alta tasa de mutaciones, por lo que en un
mismo individuo y célula pueden existir diferentes ADN mitocondriales
(heteroplasmia). Esta característica confiere una gran variabilidad a la ex-
presión de las enfermedades con herencia mitocondrial.
Algunos cuadros de encefalopatía y miopatías se transmiten característi-
camente por herencia mitocondrial.
Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo de
herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome MELAS (del inglés
myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el síndrome
MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).
7. Citogenética
7.1. Aspectos generales
La citogenética engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnología
ha evolucionado desde el clásico cariotipo (visualización de los cromo-
somas en metafase a través de un microscopio), hasta las modernas téc-
nicas de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Estas técnicas se han
utilizado para el estudio de aneuploidías (monosomías y trisomías) y
para la determinación de traslocaciones cromosómicas, fundamental-
mente.
Figura 6. Anomalías cromosómicas estructurales
12
7.2. Clasificación de los cromosomas
Los cromosomas se pueden dividir teniendo en cuenta distintas caracte-
rísticas. Una de ellas es atendiendo a la posición del centrómero, que los
divide en: metacéntricos, submetacéntricos, acrocéntricos y telocéntricos.
De forma más práctica, la división que más se hace es atendiendo a si
define el sexo o no:
• Cromosoma autosómico: en la especie humana hay 22 pares de cro-
mosomas autosómicos.
• Cromosoma sexual: hay un par de cromosomas sexuales, bien XX
o XY.
7.3. Cariotipo
Es el conjunto de cromosomas de una célula. Se refiere al número, forma
y tamaño de los cromosomas de una determinada especie. En su estudio
se pueden colocar de forma ordenada, obteniendo un ideograma.
7.4. Anomalías cromosómicas
Las alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son de
dos tipos: estructurales y numéricas.
Cualquier anomalía cromosómica puede presentarse de modo congéni-
to en la totalidad de las células del organismo (el cigoto ya presentaba la
alteración), o bien en células aisladas (mosaicismo). Se considera que del
65% al 80% de las alteraciones cromosómicas del cigoto se asocian con
abortos espontáneos. La mayoría de los casos son esporádicos y no existe
GENÉTICA
una historia familiar; el riesgo de recurrencia en madres que tienen ya un
hijo con una alteración cromosómica es del 1%.
Existen anomalías cromosómicas adquiridas (sólo afectan a algunas células
y tejidos del organismo) en patologías como el cáncer, la exposición a mutá-
genos químicos y radiaciones ionizantes. En los casos adquiridos suele haber
una gran heterogeneidad en las alteraciones cromosómicas, mientras que
en los congénitos la alteración es la misma para todas las células afectadas.
7.4.1. Anomalías cromosómicas estructurales
Consisten en una reordenación lineal de los genes sobre los cromosomas
(Figura 6). La incidencia es de uno cada 2.000 nacimientos, siendo las más
frecuentes las deleciones y traslocaciones.
• Deleción. Pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, de la
información contenida en él. Una deleción se nombra con el número
del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos.
• Microdeleción. Son deleciones no observables por técnicas citoge-
néticas habituales (pero sí por técnicas de biología molecular).
Tienen interés clínico las deleciones:
- 13q14- brazo largo del cromosoma 13, asociada al retinoblasto-
ma.
- 22q11- brazo largo del cromosoma 22, asociada al síndrome de
Di George.
- 5p15- brazo corto del cromosoma 5, que origina el síndrome del
maullido de gato.
• Duplicación. Repetición de un segmento cromosómico.
• Inversión. Cambio de sentido de un segmento cromosómico.
• Transposición. Un segmento delecionado de un cromosoma
se traslada a otra posición, bien dentro del propio cromosoma o
a otro distinto. En el 15% de las deleciones, el fragmento se tras-
Figura 7. Traslocación robertsoniana
14
pone en otro cromosoma; el contenido genético de la célula es el
mismo, por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta
(reordenamiento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los
cromosomas en la meiosis, unos gametos llevan el cromosoma de-
lecionado y otros el que tiene el fragmento añadido, lo que origi-
nará que, en la descendencia, aparezcan monosomías o trisomías
parciales.
• Traslocación. Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la
reparación, se intercambian los segmentos. Se denomina también
traslocación balanceada o recíproca. La nomenclatura de las traslo-
caciones consiste en: la letra t y, entre paréntesis, los cromosomas
implicados por orden numérico, separados por punto y coma. Por
ejemplo, la traslocación 8-14 del linfoma de Burkitt se indicaría así
t(8;14).
• Cromosomas dicéntricos. Es una traslocación o transposición en
la que el segmento traslocado lleva centrómero; por tanto, el nuevo
cromosoma tendrá dos centrómeros.
• Cromosomas en anillo. Se produce una deleción en los dos polos
de un cromosoma y en la reparación se empalman ambos extre-
mos.
• Isocromosomas. Deleción de un brazo y duplicación del otro, dando
lugar a cromosomas con ambos brazos idénticos.
• Roturas cromosómicas. Hay cuadros clínicos, de herencia autosó-
mica recesiva, en los que se observan abundantes roturas cromosó-
micas, como el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y el xero-
derma pigmentosum, que, como se vio anteriormente, se deben a una
reparación defectuosa de las lesiones en el ADN.
• Traslocación robertsoniana (Figura 7). Es una situación intermedia
entre las anomalías numéricas y estructurales. Se produce por la fu-
sión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos cro-
mosomas quedan preservados. Los gametos que producen los por-
tadores de esta traslocación dan lugar a trisomías o monosomías de
un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal portador
de la traslocación posee 45 cromosomas (uno de ellos en realidad es
13
 Manual CTO 1.ª Edición
doble). Algunos casos de síndrome de Down o de Patau se producen
por este mecanismo. Los enfermos presentan 46 cromosomas, uno
de ellos doble.
7.4.2. Anomalías cromosómicas numéricas
El número euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anoma-
lía numérica cuando hay una variación (ganancia o pérdida) del número
euploide.
Poliploidía: la célula tiene un número de cromosomas distinto de 46,
pero múltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; etc.), el 1,7% de las
concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban como
abortos espontáneos.
Aneuploidía: situación en la que una célula tiene un número de cromo-
somas distinto del euploide y que no es múltiplo de 23. Las trisomías son
las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.
Las aneuploidías distintas de las trisomías y el síndrome de Turner que
afectan a todas las células del organismo no son compatibles con la vida,
pero sí se pueden observar en material de abortos y en grupos celulares
aislados en patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición a mutá-
genos químicos y radiaciones).
Trisomías
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de más. Más
de la mitad de los abortos espontáneos presentan aneuploidía, habién-
dose detectado trisomías de todos los pares, excepto del 1. La trisomía
más frecuente en la especie humana es la del par 16, pero sólo se ve en
abortos espontáneos.
Sólo se ven en la práctica médica enfermos con trisomías de los gono-
somas y de los pares 21, 13 y 18. A la edad adulta sólo llegan los pacien-
tes de síndrome de Down y los portadores de trisomías de gonosomas.
• Trisomía del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente
en clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos con
esta trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos).
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado
por falta de disyunción (separación de cromosomas o cromátidas) en
la meiosis. Un 1% son mosaicos: coexisten células 46 y 47,+21, y se
originaron por falta de disyunción en una de las primeras mitosis de
la vida embrionaria. El 3-4% tienen un reordenamiento balanceado
(traslocación robertsoniana), siendo la más frecuente t(14q;21q). Los
genes responsables de la patología típica del síndrome están en la
región 21q22.1 del cromosoma.
Es la primera causa de retraso mental y la segunda, el síndrome de X
frágil (primera causa de retraso ligado al sexo).
• Trisomía del 18. Síndrome de Edwards. Predomina en mujeres. El
95% de los fetos afectados acaba como abortos espontáneos, y de
los que llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida. Origen:
no disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo de recurrencia
es del 1%.
• Trisomía del 13. Síndrome de Patau. El 90% muere en el primer año
de vida.
Origen: en el 80% de los casos, una no disyunción meiótica; en el res-
14
tante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre
los cromosomas 13 y 14: t(13;14q).
Alteraciones de los cromosomas sexuales
Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como
rasgo principal infertilidad, mientras que las autosómicas originan mal-
formaciones graves y retraso mental. Las más frecuentes son:
• Síndrome de Turner (45,X). Es la única monosomía compatible con la
vida. Frecuencia: 1/5.000 mujeres. Aunque es la aneuploidía más habi-
tual en embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer, siendo la
frecuencia de abortos espontáneos de los fetos 45, X del 99%.
Un 50% son monosomías puras (45, X): todas sus células tienen 45
cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un
cariotipo 46, XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, existien-
do deleciones en su brazo corto.
La patología del síndrome se debe a la no expresión de algunos ge-
nes, situados en el segmento homólogo del cromosoma X, que de-
ben estar duplicados para un metabolismo celular normal.
Para que el ovario se desarrolle normalmente es necesaria la presen-
cia de los dos cromosomas X. El hecho de que sólo haya uno hace que
se forme una estructura llamada cintilla ovárica, que hace que en la
pubertad no se produzca función ovárica adecuada y que por tanto
no se dé un desarrollo sexual adecuado.
Además hay una serie de características asociadas a la enfermedad:
talla corta, cuello corto y ancho, pterigium colli, implantación baja de
las orejas y el pelo, cardiopatías congénitas.
• Síndrome de la “superhembra” o triple X (47,XXX). Origen: no
disyunción meiótica. Es un síndrome mal definido. La mayor parte de
las ocasiones no aparece patología. Se ha asociado con retraso mental
leve y psicosis. En pacientes que poseen más de tres cromosomas X
(48, XXXX, 49, XXXXX, etc.) aparece retraso mental y cuadros psicóticos,
que son más intensos cuanto mayor sea el número de cromosomas X.
• Síndrome de Klinefelter (47, XXY). Aparece en hombres. Origen: no
disyunción meiótica. En el 60% de los casos, el cromosoma X extra es
de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. En sus
células tienen un corpúsculo de Barr, característica propia de las célu-
las “femeninas”. Sintomatología: microrquidia, azoospermia y gineco-
mastia, como consecuencia del hipogonadismo masculino primario.
En algunos casos aparece retraso mental y conducta antisocial.
• Síndrome del “supermacho” (47,XYY). En estudios de cribado reali-
zados sobre recién nacidos que luego fueron controlados, se eviden-
ció que son más altos que la media, suelen tener inteligencia normal
o algo disminuida, generalmente no son estériles (pueden tener hijos
sanos) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas conductuales.
• Síndrome del cromosoma X frágil o de Martin-Bell. Es, en frecuencia,
la segunda causa de retraso mental tras el síndrome de Down y la prime-
ra ligada al sexo. Se trata de un síndrome recesivo ligado a la fragilidad
de la región Xq27.3 (telómero del brazo largo del cromosoma X). El me-
canismo de la enfermedad es la expansión de secuencias de tripletes. El
síndrome se denomina así porque el telómero presenta un aspecto des-
hilachado, como si se hubiese roto por mínimas manipulaciones (frágil).
Sintomatología: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor
tamaño del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso
mental moderado.
GENÉTICA
Bibliografía
• Harrison. Principios de Medicina Interna. McGraw-Gill, 2010.
• Klug WS, Cummings MR, Spencer CA. Conceptos de genética. Madrid.
Pearson Educación, 2006.
• Laso. Patología Médica. Barcelona. Masson 2005
• Manual CTO de Medicina y Cirugía. 7ª edición.
• Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8ª edición.
14
• Novo FJ. Genética Humana. Madrid. Prentice-Hall, 2007.
• Oliva R, Ballesta F, Oliva J, Clária J. Genética Médica. Madrid. Díaz de
Santos Ediciones, 2008.
• Read. Nueva genética clínica. Barcelona. Omega, 2008.
• Tagu D, Moussard C. Fundamentos de las técnicas de biología molecu-
lar. Zaragoza. Acribia Editorial, 2006.
15
 Manual CTO 1.ª Edición

Conceptos clave
• Concepto de fenotipo y genotipo: el patrimonio genético de un individuo recibe el nombre de genotipo. El
fenotipo es la expresión observable fruto de la expresión génica.
• Concepto de locus genético: el lugar concreto que ocupa un gen en el genoma humano (localización en un
determinado segmento de un cromosoma concreto).
• Alelos: son las distintas formas que puede adoptar la secuencia de un gen polimórfico. Si las dos copias
de un gen son iguales, el individuo es homocigoto para ese gen; si son distintas (dos alelos diferentes), el
individuo es heterocigoto.
• Alelo dominante: se expresa con estar presente en un cromosoma (heterocigosis).
• Alelo recesivo: sólo se puede expresar si ambos alelos son iguales (homocigosis).
• Alelos codominantes: se expresan independientemente de cuál sea el otro alelo del cromosoma homólogo.
• Los genes contienen secuencias promotoras e intensificadoras que regulan su expresión.
• La secuencia de los genes eucariotas no es continua, consiste en segmentos de ADN codificante (exones)
que llevan intercalados segmentos de ADN no codificante (intrones). Los genes procariotas no contienen
intrones.
• El ADN se transcribe a ARN primario (copia del gen) y debe ser procesado para eliminar los intrones (splicing)
y obtener el ARNm, que será traducido a péptido en los ribosomas.
• La herencia poligénica se implica en las enfermedades crónicas más comunes del hombre: diabetes, enfer-
medad coronaria, artrosis, esquizofrenia, psicosis maniaco depresiva, epilepsia. Participan distintos alelos en
distintos loci de forma aditiva e independiente.
• Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las que el número de cromosomas no es el eu-
ploide (46) y no es múltiplo de 23. Si son anomalías múltiplo de 23, se denominarían poliploidía. Las trisomías
son las aneuploidías más frecuentes de la especie humana.
• La más frecuente es la trisomía del 16, sólo vista en abortos espontáneos.
• La más frecuente en la clínica es el síndrome de Down, trisomía del 21, única trisomía que alcanza la etapa
adulta.

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