UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE MEDICINA

TEMA: BASES MOLECULARES PATOLOGICAS HUMANAS

CÁTEDRA: BIOLOGÍA MOLECULAR

 PROPOSICIONES

P1. _ objetivo de la Patología molecular es el conocimiento de la enfermedad desde el

punto de vista de su alteración molecular para contribuir a su diagnóstico y terapéutica.

P2. _ Las enfermedades genéticas se transmiten de generación en generación.

p3. _Las enfermedades genéticas pueden clasificarse en alteraciones genéticas, según su

extensión y en alteraciones genéticas, según el genoma afectado.

P4. _Enfermedades monogénicas: Enfermedades hereditarias causadas por la mutación o

alteración de un solo gen. Enfermedades nucleares y mitocondriales.

P5. _Enfermedad autosómica dominante. Sólo se necesita un alelo mutado del gen para
que la persona manifieste una enfermedad autosómica dominante.

P6. _Enfermedad autosómica recesiva. Para que la enfermedad se manifieste, se requiere

que los dos alelos del gen se encuentren mutados en la persona afectada.

P7. _Enfermedad ligada al cromosoma X, pueden transmitirse a su vez de forma

dominante o recesiva.

P8._ Enfermedades exógenas, adquiridas o ambientales: son producto de la interacción de

los individuos con agentes externos.

P9. _ Enfermedades biológicas: ocasionadas por agentes microbiológicos, como

parásitos, bacterias, hongos, virus o priones.

P10. _ Enfermedades nutricionales: alcoholismo, anemia ferropénica, deficiencia de

ácido fólico y vitaminas.

P11. _ Enfermedades ambientales: se subdividen en físicas (traumatismos) y químicas

(intoxicación por medicamentos o xenobióticos).

P12. _ Enfermedades multifactoriales o de origen complejo: es un reflejo del efecto

combinado de alteraciones producidas por factores genéticos (mutaciones múltiples de
genes) y factores ambientales o exógenos (agentes tóxicos).

P13. _ Labio leporino, cardiopatías congénitas, anencefalia, espina bífida,

malformaciones congénitas del sistema digestivo y respiratorio (Malformaciones congénitas)

P14. _ Tipos de cáncer, enfermedades cardiacas, presión arterial elevada, artrosis, artritis,
Alzheimer, Parkinson, sordera, ictus, demencia senil y diabetes mellitus Enfermedades
de la edad adulta

P15. _ Los pilares del diagnóstico de una afección genética son: historia clínica, examen
físico y exámenes de laboratorio.

BASES MOLECULARES PATOLOGICAS HUMANAS

 El objeto de estudio de la patología molecular es el conocimiento de la enfermedad
desde el punto de vista de su alteración molecular para contribuir a su diagnóstico y
terapéutica. A principios del siglo xx se estableció la expresión errores congénitos
del metabolismo para describir alteraciones hereditarias presentes durante la vida del
paciente, que afectan vías metabólicas específicas, debido a la ausencia o a la falta de
actividad de moléculas particulares (en su mayoría enzimas), como el albinismo, la
alcaptonuria, cistinuria y galactosemia.

La genómica incluye el genoma, así como la aplicación de pruebas genéticas, para

identificar las alteraciones responsables de una enfermedad. De manera análoga, la
transcriptómica y la proteómica defi nen el papel que desempeña el ARN y las
proteínas en el inicio o establecimiento de la enfermedad.

Clasificación molecular de las enfermedades humanas

Desde el punto de vista molecular, una enfermedad genética es una situación causada
por un cambio, llamado mutación, que se presenta durante la replicación,
transcripción o traducción de uno o varios genes.

Las enfermedades genéticas pueden clasificarse:

Alteraciones genéticas, según su extensión:

 mutación puntual (es la alteración de un solo nucleótido y la causa de las

enfermedades monogénicas)
 mutación mediana (normalmente tiene lugar en secuencias repetidas, como
los satélites o microsatélites, e implica la deleción o inserción de secuencias
de más de dos nucleótidos)
 mutación a gran escala (pueden ser cromosómicas o citogenéticas, y afectan
a cromosomas completos o a grandes fragmentos de ellos).

Alteraciones genéticas, según el genoma afectado:

 Genoma nuclear o mitocondrial

A su vez, las alteraciones genéticas nucleares pueden clasificarse:

 Según el tipo de cromosoma afectado, ya que el defecto puede estar

localizado en los cromosomas sexuales (cromosomas X o Y) o en los
cromosomas autosómicos (22 pares).

Sin embargo, clásicamente, desde el punto de vista molecular, las enfermedades del ser
humano se dividen en:

1) enfermedades monogénicas o mendelianas (nucleares y mitocondriales)

2) enfermedades exógenas, adquiridas O ambientales.

3) enfermedades multifactoriales de origen complejo

 Enfermedades Monogénicas

En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), de ahí su

nombre de monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos.
Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales
debido a la mutación de un gen.

Hay diferentes patrones de herencia de un solo gen:

Autosómico dominante: la persona sólo necesita recibir el gen defectuoso de uno de

los padres para heredar la enfermedad. En estos casos las anomalías generalmente
aparecen en cada generación y cada niño afectado tiene un padre igualmente
afectado. Las personas no afectadas no transmiten la enfermedad. Cuando uno de los
padres está afectado, el hijo tiene un 50% de probabilidades de heredar la
enfermedad. Además, hombres y mujeres tienen la misma probabilidad de padecerla.
Ejemplo: Neurofibromatosis tipo 1.

Autosómica recesiva: Sólo los individuos que hereden las dos copias del gen
afectado (materna y paterna) heredarán la enfermedad. Los individuos con un solo
gen afectado serán portadores de la enfermedad, pero no la expresaran. Ejemplo:
Fibrosis quística.

Dominante ligada al cromosoma X: Los caracteres dominantes ligados al

cromosoma X son poco frecuentes. Se manifiestan en las mujeres que tienen una
mutación en una de las dos copias del gen en el cromosoma X, y en los hombres que
presentan el gen mutado en el único cromosoma X que tienen. Tanto los hijos como
las hijas de una madre afectada tienen un 50% de probabilidades de estar afectados,
aunque la manifestación de la enfermedad es generalmente más leve en mujeres que
en varones. Los varones afectados sólo trasmiten la enfermedad a sus hijas; sus hijos
serán sanos. Ejemplo: Raquitismo hipofosfatémico.

Recesivo ligado al cromosoma X: En estos casos, aunque la mujer sea portadora de

un gen anómalo, no padecerá la enfermedad, porque el cromosoma X normal
compensará la anomalía. En cambio, cualquier varón que reciba el cromosoma X
anómalo sufrirá la enfermedad. Cada hijo varón nacido de una mujer portadora de
una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X tiene un 50% de probabilidades de
heredar el gen defectuoso y por tanto de desarrollar la enfermedad. Cada una de las
hijas tendrá un 50% de probabilidades de heredar el gen defectuoso y ser portadora
de la enfermedad. Las portadoras generalmente no presentan síntomas de la
enfermedad, pero pueden tener un hijo afectado. Un hombre afectado por una
enfermedad ligada al cromosoma X no puede transmitir la enfermedad a sus hijos
varones, porque les aporta el cromosoma Y, pero se lo transmitirá a todas sus hijas,
que serán portadoras. Ejemplo: Hemofilia

Herencia ligada al cromosoma Y: Sólo los varones padecerán una enfermedad

ligada al cromosoma Y. Por lo tanto, un varón afectado transmitirá la enfermedad a
todos sus hijos, pero a ninguna de sus hijas. Este tipo de herencia es muy poco
frecuente.

Enfermedades nucleares

En Para su inclusión en este grupo, la enfermedad ha de

cumplir las siguientes características:

 Debe estar determinada genéticamente; es decir, deberse a mutaciones que

alteran la secuencia o la organización del genoma codifi cante.

 Debe afectar a moléculas en cantidad, estructura, actividad o función. En

especial, se alteran las proteínas, en cantidad o en actividad

 La alteración bioquímica que afecta a estructuras celulares o vías

metabólicas y causa la enfermedad debe ser el resultado de las alteraciones
en las moléculas. fermedades hereditarias causadas por la mutación o
alteración de un solo gen (o locus).

Enfermedades mitocondriales.

Estas enfermedades son inducidas por la pérdida o disminución de la función

mitocondrial de las células afectadas.

La herencia mitocondrial es una de las excepciones a los principios de transmisión

mendeliana de las enfermedades monogénicas, ya que su herencia es exclusivamente
por línea materna y se ven afectadas por la heterogeneidad genética o heteroplasmia.

Heteroplasmia. Cada célula tiene varias mitocondrias, y cada una de éstas, múltiples
copias del mtDNA. ES decir, en una célula hay muchas moléculas independientes de
mtDNA, que no siempre tienen exactamente la misma secuencia, en especial debido
a su elevada tasa de mutación. Esto hace que la manifestación de la enfermedad
asociada a la mutación sea muy variable y complica los estudios clínico y
genealógico. Las enfermedades mitocondriales poseen síntomas muy variados, de
gravedad diversa, y afectan a distintos tejidos, incluso para una misma causa
genética.

Un ejemplo de estas enfermedades es:

Síndrome de MELAS. También se denomina encefalomiopatía mitocondrial o

acidosis láctica. Es un trastorno asociado con una mutación A-G en el ARNt, en la
posición 3243 en 80% de los casos descritos, aunque se han notifi cado otras
mutaciones. Los síntomas, además de la triada característica, pueden incluir migraña,
vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía,
disfunción tubular renal proximal y miopatía.
Esquema pre-categorial

P7

P2 P10

Enfermedades
exógenas y
multifactoriales.

P1 P9

P6

Redacción Científica
 Enfermedades exógenas, adquiridas o ambientales

El origen de estas enfermedades no está determinado gené- ticamente y son

producto de la interacción del individuo con agentes externos. Según su origen, se
clasifican en:

a) Enfermedades biológicas. Ocasionadas por agentes microbiológicos, como parásitos,

bacterias, hongos, virus o priones. Algunos de los ejemplos más representativos de estas
enfermedades son:

Virus: virus de inmunodeficiencia humana (agente causal del sida), virus de

papiloma humano (asociado al cáncer cervicouterino), virus herpes zóster (principal
agente de varicela).

Bacterias: Staphylococcus aureus (agente causal de síndrome séptico), Streptococcus

pyogenes (el grupo A, productor de la faringitis purulenta y en ocasiones de la fiebre
reumática y escarlata).

Priones: proteínas que producen degeneración del sistema nervioso central (inducen
la enfermedad de Creutzfeld-Jacob –ECJ– en humanos, encefalopatía espongiforme
bovina o enfermedad de las vacas locas en reses y scrapie en ovejas). Hay tres clases
principales de la enfermedad de ECJ: puede ser adquirida a través del consumo de
partes de animales infectados, sobre todo tejidos nerviosos, pero también puede ser
esporá- dica o hereditaria.

b) Enfermedades nutricionales. Alcoholismo, anemia ferropénica, deficiencia de ácido

fólico y vitaminas.
c) Enfermedades ambientales. Se subdividen en:

Físicas: traumatismos o accidentes.

Químicas: intoxicación por medicamentos o xeno- bióticos, envenenamiento por

gases tóxicos (monóxido de carbono), quemaduras por componentes químicos
(ácidos, álcalis, líquidos flamables).

Varios de los ejemplos anteriores son condicionados o exacerbados por factores como
el área geográfica, el cli- ma, la urbanización o las políticas sociales, que aumen- tan la
vulnerabilidad humana a padecer enfermedades de tipo exógeno. Como ejemplo de estos
factores cabe men- cionar el aumento de la temperatura en las tierras altas, las guerras y
el calentamiento global.

Enfermedades multifactoriales o de origen complejo

A diferencia de las enfermedades monogénicas, la manifes- tación clínica de

enfermedades multifactoriales es un refle- jo del efecto combinado o interacción
acumulativa de alteraciones producidas por factores genéticos (mutaciones múltiples, a
veces simultáneas, en un número impreciso de genes) y factores ambientales o exógenos
(efecto nutricio- nal, agentes tóxicos, estrés oxidativo, factores psicológicos, etcétera).

En cualquier caso, la complejidad del origen dificulta un diagnóstico preciso, lo que

ha llevado a que una misma enfermedad reciba distintos nombres. Como no se trata de
trastornos de un único gen, la herencia de estas alteraciones no sigue la genética clásica
mendeliana; a pesar de ello, son más comunes dentro de una familia que entre
individuos no emparentados. Para que el síndrome se presente en otro miembro de la
misma familia es necesario que se reúna una combinación de cambios génicos y
medioambientales. Entre estas enfermedades pueden citarse malformaciones
congénitas (labio leporino, cardiopatías congénitas, anen- cefalia, espina bífida,
malformaciones congénitas del siste- ma digestivo y respiratorio, etc.), que se
manifiestan desde el nacimiento y pueden ser producidas por un trastorno durante el
desarrollo embrionario o el parto, o como conse- cuencia de un defecto hereditario. Las
exposiciones a pro- ductos químicos o radiaciones en el medio ambiente pueden inducir
resultados reproductivos adversos, como reducción en la fertilidad, abortos espontáneos,
bajo peso al nacer, malformaciones y deficiencias del desarrollo. Otra categoría son las
enfermedades de la edad adulta (algu nos tipos de cáncer, enfermedades cardíacas y
presión arte- rial elevada, artrosis, artritis, Alzheimer, Parkinson, sordera, ictus,
demencia senil y diabetes mellitus); en todas estas enfermedades se ha observado una
predisposición genéti- ca. Las condiciones en las que se transcurre por la vida adulta
obedecen a diversos factores de índole personal, familiar y cultural. Entre los factores
con un papel decisivo en la incidencia de estas enfermedades se incluyen el con- sumo
prolongado de ciertos medicamentos y drogas, el tabaquismo, el consumo excesivo de
 alcohol, el sedentaris- mo, la nutrición inadecuada y dietas hipercalóricas. Por ejemplo,
entre los principales factores ambientales que incrementan el riesgo de presentar
diabetes tipo 2 son la nutrición excesiva y una forma de vida sedentaria, con el
consiguiente sobrepeso y obesidad. Un tratamiento completo de la diabetes no sólo debe
incluir la disminución de calorías consumidas y ejercicio físico moderado y habitual,
sino también un control médico constante. De igual mane- ra, el nivel educativo, los
ingresos, las funciones sociales y las expectativas personales influyen en la modificación
de los hábitos de vida, que serán condicionantes del futuro envejecimiento.

Rastreo y diagnósticos en las afecciones genéticas

Se debe sospechar una afección genética cuando un niño presente: bajo peso, un
tamaño pequeño para su edad gesta- cional, hipotonía, malformaciones externas e
internas, dis- morfias, dificultad para alimentarse, vómitos, somnolencia, convulsiones,
etc. Los pilares del diagnóstico de una afección genética son: historia clínica, examen f
ísico y exámenes de laboratorio. A continuación, se hace referencia a estos últimos
exámenes, ya que complementan el diagnóstico clí- nico. Los exámenes de
laboratorio se pueden realizar para:

• Rastreo de poblaciones en riesgo: cuando se tienen sos- pechas de que el producto

puede ser portador de la enfermedad por antecedentes familiares, se obtiene una muestra
de vellosidad coriónica después de la semana 10 de gestación. Ésta es la forma más
común de diag- nóstico prenatal en poblaciones de riesgo, como por ejemplo en la
enfermedad de Tay-Sacks en judíos.
• Rastreo familiar de portadores: se lleva a cabo para determinar qué personas son
portadoras del gen y, por tanto, pueden transmitir la enfermedad a sus hijos. El
objetivo de estas pruebas es evitar que dos personas portadoras tengan hijos entre
ellos.
• Programa de tamiz neonatal (screening): constituye una prioridad dentro de la
atención en problemas de salud pública, ya que busca en una población a los
individuos que presentan alguna característica fuera de lo normal o que haga
sospechar de la presencia de una enferme- dad, para su posterior tratamiento. Este
método se rea- liza a partir de gotas de sangre, lo que hace posible determinar una
amplia gama de moléculas. Entre los principales padecimientos que se detectan
mediante este procedimiento son:
• Alteraciones endocrinas: hiperplasia adrenal congénita e hipotiroidismo congénito,
fibrosis quística.
• Alteraciones de las células de la sangre: anemia falciforme.
• Errores innatos del metabolismo de los carbohidratos: galactosemia.
• Errores innatos del metabolismo de los aminoácidos: fe- nilcetonuria, homocistinuria
y enfermedad de la orina con olor a jarabe de maple o arce, trastornos del ciclo de la
urea, acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica.
• Errores innatos del metabolismo de los ácidos orgánicos: deficiencia de la biotinidasa.
• Trastornos de la carnitina y de la oxidación de ácidos grasos: trastornos
neuromusculares, cardiacos o muerte súbita.
• Problemas pulmonares y digestivos: fibrosis quística.

En México, la Norma Oficial Mexicana NOM-007- SSA2-1993 sólo establece como

obligatoria la prueba para detectar el hipotiroidismo congénito (2011), afección cau-
sada por la disminución de la producción de la hormona tiroidea en un recién nacido,
que puede ocasionar retardo mental severo y retraso en el crecimiento. También la
Secretaría de Salud promueve el tamiz auditivo, para detec- tar sordera congénita e
hipoacusia (disminución de la audi- ción). Como ya se ha mencionado el diagnóstico
prenatal genético se realiza mediante una biopsia de vellosidades coriales
(amniocentesis), prueba de la alfa-fetoproteína en sangre materna (AFP), ecografía,
cordocentesis, determi- nación de células fetales en sangre materna, fetoscopia, et., para
detectar enfermedades genéticas del producto durante el embarazo. En la actualidad,
se dispone incluso de méto- dos de diagnóstico genético preimplantacional (análisis
diagnóstico de una o más células embrionarias), que conlle- va la selección
embrionaria para la implantación de embrio- nes no afectados.

Tratamiento y prevención de enfermedades genéticas

La mayoría de las enfermedades genéticas no tienen trata- miento definitivo o

curativo y, en general, éstos son sinto- máticos. Una vez realizado el diagnóstico en
forma pre o posnatal, existen medidas terapéuticas que mejoran la calidad de vida
de los pacientes afectados.

Aprendizaje basado en problemas

“FIBROSIS QUSTICA”
 FIBROSIS QUÍSTICA  

CFTR
GEN

ENZIMA codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)

FUNCIÓN Su principal función consiste en facilitar el transporte activo de iones de cloro hacia el exterior
NORMAL de la membrana celular.

En la enfermedad genética conocida como fibrosis quística o mucoviscidosis, el gen que codifica
FUNCIÓN
la proteína CFTR presenta una mutación, lo cual ocasiona que la concentración de cloro y sodio en
ALTERADA
las secreciones corporales esté aumentada.

Resumen

La fibrosis quística (abreviatura FQ) es una enfermedad genética de herencia

autosómica recesiva que afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al
páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso
en estas zonas. Es uno de los tipos de enfermedad pulmonar crónica más común en
niños y adultos jóvenes, y es un trastorno potencialmente mortal; los pacientes suelen
fallecer por infecciones pulmonares debido a Pseudomonas o Staphylococcus.

Es producida por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de

la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína
interviene en el paso del ion cloro a través de las membranas celulares y su
deficiencia altera la producción de sudor, jugos gástricos y moco. La enfermedad se
desarrolla cuando ninguno de los dos alelos es funcional.1 Se han descrito más de
1500 mutaciones para esta enfermedad, la mayoría de ellas son pequeñas deleciones
o mutaciones puntuales; menos de un 1 % se deben a mutaciones en el promotor o a
reorganizaciones cromosómicas.

La FQ afecta a múltiples órganos y sistemas, originando secreciones anómalas y

espesas de las glándulas exocrinas. La principal causa de morbilidad y mortalidad es
la afectación pulmonar, causante del 95 % de los fallecimientos, sobre todo por
infecciones repetidas originadas por obstrucción bronquial debida a la secreción de
mucosidad muy espesa. Otros órganos afectados son el páncreas y en ocasiones el
testículo.23 4

Es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucásica, con una
incidencia en dicha población de aproximadamente 1/5000 nacidos vivos. Se calcula
que una de cada 25 personas de ascendencia europea, es portadora de un alelo no
funcional.

El nombre fibrosis quística hace referencia a los procesos característicos de

cicatrización (fibrosis) y formación de quistes dentro del páncreas, reconocidos por
primera vez en 1930. También recibe la denominación de mucoviscidosis (del lat.
muccus, "moco", y viscōsus, "pegajoso").

Los enfermos presentan una alta concentración de sal (NaCl) en el sudor, lo que
permite llegar al diagnóstico mediante su análisis, realizando el test del sudor.
También mediante pruebas genéticas prenatales, natales a través de gibson y cooke.

No existe ningún tratamiento curativo, sin embargo hay tratamientos que permiten
la mejora de los síntomas y alargar la esperanza de vida. En casos severos, el
empeoramiento de la enfermedad puede imponer la necesidad de un trasplante de
pulmón. La supervivencia media a nivel mundial de estos pacientes se estima en 35
años, alcanzando valores más altos en países con sistemas sanitarios avanzados; por
ejemplo en Canadá la duración media de la vida era de 48 años en 2010.
Actividades

Mensaje 1:

La manifestación clínica de las enfermedades multifactoriales es un reflejo del

efecto combinado o interacción acumulativa de alteraciones producidas por factores
genéticos y factores ambientales o exógenos.

L_ m_n_f_st_c_ _n cl_n_c_ d_ l_s _nf_rm_d_d_s m_lt_f_ct_r_ _l_s _s _n

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pr_d_c_d_s p_r f_ct_r_s g_n_t_c_s y f_ct_r_s _mb_ _nt_l_s _ _x_g_n_s.

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Mensaje 2:

Las enfermedades monogenénicas son enfermedades hereditarias causadas por la

mutación o alteración de un solo gen. También se les conocen como enfermedades
mendelianas, ya que se transmiten en la descendencia.

L_s _nf_rm_d_d_s m_n_g_n_n_c_s s_n _nf_rm_d_d_s h_r_d_t_r__s c__s_d-s

p_r l_ m_t_c__n _ _lt_r_c__n d_ _n s_l_ g_n. T_mb__n s_ l_s c_n_c_n c_m_
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_a_ __fer_ed_de_ m_no_e__ni_as s_n e_fe__eda__s he__di__ria_ c__sada_

p_r _a m_tac__n _ a__erac_ón d_ _n s_lo g__. T__bi_n _e l_s c_no_en c__o
_nf__me__des __ndelia_as, y_ q_e s_ tr__smit_n e_ l_ d__cen_enc_a.

L_s _nf_rm_d_d_s m_n_g_n_n_c_s s_n _nf_rm_d_d_s h_r_d_t_r__s c__s_d-s

p_r l_ m_t_c__n _ _lt_r_c__n d_ _n s_l_ g_n. T_mb__n s_ l_s c_n_c_n c_m_
_nf_rm_d_d_s m_nd_l__n_s, y_ q__ s_ tr_nsm_t_n _n l_ d_sc_nd_ncia.

_as e_fer_ed_des m_no_en_ni_as _on e_fe__eda_es _e_edi_a_ias _au_a_as _or

_a _u_a_ión o a__e_ación _e u_ _o_o _en. _am_ié_ _e _es _o_oce_ _o_o
e_fe__eda_e_ me_de_ia_as, _a _ue _e _ra__mite_ e_ _a de__ende_cia.

_a_ __fer_ed_de_ m_no_e__ni_as s_n e_fe__eda__s he__di__ria_ c__sada_

p_r _a m_tac__n _ a__erac_ón d_ _n s_lo g__. T__bi_n _e l_s c_no_en c__o
_nf__me__des __ndelia_as, y_ q_e s_ tr__smit_n e_ l_ d__cen_enc_a.

L_s _nf_rm_d_d_s m_n_g_n_n_c_s s_n _nf_rm_d_d_s h_r_d_t_r__s c__s_d-s p_r l_

m_t_c__n _ _lt_r_c__n d_ _n s_l_ g_n. T_mb__n s_ l_s c_n_c_n c_m_
_nf_rm_d_d_s m_nd_l__n_s, y_ q__ s_ tr_nsm_t_n _n l_ d_sc_nd_ncia.

L_s _nf_rm_d_d_s m_n_g_n_n_c_s s_n _nf_rm_d_d_s h_r_d_t_r__s c__s_d-s p_r l_

m_t_c__n _ _lt_r_c__n d_ _n s_l_ g_n. T_mb__n s_ l_s c_n_c_n c_m_
_nf_rm_d_d_s m_nd_l__n_s, y_ q__ s_ tr_nsm_t_n _n l_ d_sc_nd_ncia.