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3.4.1 Conceptos básicos y aplicación
en la Industria Farmacéutica
Mezclado
Proceso físico en el que no varía la naturaleza de
los componentes individuales. El proceso de
mezcla se realiza mediante un movimiento
suficiente de las partículas.

Proceso en el que se distribuyen mecánicamente


dos o más sustancias sólidas entre sí, lo más
homogéneamente posible resultando un material
unitario (homogéneo).
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Mezclado

Es una operación universal en la industria.

Se busca conseguir que cualquier porción del


polvo tenga idéntica composición.

Lograr la distribución uniforme.

Permite mantener a las materias primas sin


que cambien sus propiedades físicas o
químicas.
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Objetivo
Lograr la distribución más regular posible de los
componentes.

Aplicaciones
Esta operación se usa prácticamente en la
obtención de todos los productos farmacéuticos
sólidos.

El mezclado tuvo una mayor importancia cuando se


introdujo en la FEUM el concepto de “uniformidad
del contenido”.
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UTILIDAD
Las materias primas en polvo son muy útiles para la elaboración de
numerosas formas farmacéuticas. Las operaciones unitarias que se
realizan con ellos resultan complejos debido a características
intrínsecas del material (estructura molecular, pureza) y a un número
considerable de propiedades asociadas a las partículas individuales
que componen una mezcla. La caracterización de las materias primas
en polvo le permite al farmacéutico formulador conocer, modificar o
aprovechar sus características y comportamientos para resolver,
entender y corregir fenómenos como la segregación y propiedades de
flujo deficiente, optimizar la operación de mezclado o la
compresibilidad de un granulado y, resolver problemas
biofarmacéuticos como la solubilidad de un fármaco de un comprimido
en el tracto gastrointestinal, o mejorar la estabilidad de una
suspensión, entre muchos otros fenómenos.
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MEZCLADO EN LA
INDUSTRIA FARMACEUTICA
Medio de Homogenización
(Forma farmacéutica en polvo)

Formación de comprimidos

Grageas

Granulados

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3.4.3 Mezclado de sólidos: mecanismo, tipos
de mezcladores, ventajas y desventajas.

FORMAS DE MEZCLADO
 Existen dos:

• El material es empujado por aletas o paletas.

• El material es levantado hasta cierta altura,


desde donde cae, combinado en parte como
lluvia fina y en parte rodando sobre si mismo.
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Mecanismos del mezclado
• MEZCLADO DIFUSIVO

• MEZCLADO CONECTIVO

• MEZCLADO POR CORTE

• MEZCLADO NEUMÁTICO

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Mezclado Difusivo
Partículas distribuidas sobre una superficie renovada. El
material es volteado conforme es elevado más allá de su
ángulo de reposo.
El material es redistribuido como partículas individuales a
través de superficies renovadas continuamente que separan
porciones distintas de la masa en movimiento.

Se debe al movimiento aleatorio


individual de las partículas.

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Mezclado Convectivo
Grupos de partículas adyacentes son transferidas de un
lugar en la masa a otro y predomina en mezcladores que
utilizan un elemento de mezclado que se mueve en un
contenedor estacionario.

El material se lleva de una posición a otra en porciones


apreciables.

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Mezclado por Corte o por Deslizamiento
Donde diferentes planos del material son
cortados dentro de la masa y hay un re-
arreglo de planos conforme la carga
principal cae de un extremo al otro en el
mezclador.
A lo largo de planos de corte, grupos de
partículas son transferidos de una zona a
otra.
Se produce cuando una capa de material
se mueve o fluye sobre otra capa.

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Mezclado Neumático
Las partículas son desplazadas como resultado de la expansión del lecho
de polvo por la entrada de un gas.
Se basa en la acción de un chorro de aire a altas velocidades que
expulsan el material a través de una cámara donde todas las
partículas se entremezclan en un flujo turbulento. Entre las
condiciones del material para cargar el equipo está que los polvos
no deben ser cohesivos y la diferencia entre densidades debe ser
mínima para evitar la segregación. Si los polvos son cohesivos se
formarán aglomerados. Existen algunos modelos que pueden
realizar las funciones de secado y granulación del material.

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TIPOS DE MEZCLAS

Separación Ideal u Aleatoria


total ordenada
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MEZCLADORES DE ARMAZON
ROTATORIO SIN MEDIOS AGITADORES
•Mezclado difusivo suave
•Útil para materiales friables
•Insuficiente para materiales Cohesivos

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MEZCLADORES DE ARMAZON
ESTACIONARIO CON MEDIOS AGITADORES
 Difusión + convección
 No válido para materiales Friables

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MEZCLADORES DE ARMAZON ESTACIONARIO CON
SISTEMAS DE MEZCLADO MÓVILES

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MEZCLADORES ESTÁTICOS
SIN AGITACIÓN INTERNA

Mezclado convectivo
Grandes volúmenes
Materiales poco cohesivos
Alimentación de otros equipos

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CRITERIOS DE SELECCIÓN
MEZCLADORES • FACILIDAD PARA CARGAR,
MÓVILES: DESCARGAR Y LIMPIAR
• VERSÁTILES
• MATERIALES FRIABLES
• NO PARA MATERIALES COHESIVOS
ºMEZCLADORES • PUEDEN REALIZAR MALAXADO
ESTÁTICOS CON (GRANULACIÓN HÚMEDA)
AGITACIÓN
INTERNA: • NO PARA MATERIALES FRIABLES
• MEC. CONVECTIVO (+ DIFUSIVO)

MEZCLADORES • MATERIALES POCO COHESIVOS,


ESTÁTICOS: QUE SEGREGAN CON FACILIDAD
• MECANISMO CONVECTIVO
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VENTAJAS Y DESVENTAJAS

 Hay que tener en cuenta no solo el elemento


mezclador sino también la forma del recipiente.
Un elemento mezclador muy bueno puede
resultar inútil en un recipiente inadecuado.

 Además, no debe perderse de vista el resultado


exacto que se quiere alcanzar, de modo que pueda
obtenerse una mezcla ampliamente suficiente
para conseguir dicho resultado con un coeficiente
de seguridad bastante grande.

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 De ordinario, el costo adicional que exige la capacidad
mas grande del mezclador es insignificante comparado
con el costo de toda la instalación que interviene en el
proceso
 Un mezclador bien diseñado puede evitar un
embotellamiento en la fabricación.
 El número de dispositivos utilizados para mezclar
materiales es muy grande, y muchos de ellos no se
distinguen por su perfección.
 Esto no excluye, por supuesto, el desarrollo futuro de
modelos nuevos y mejores, pero nos proporciona una
base.

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Equipos de carcasa móvil
Tambor o cilindro
Cúbico
Doble cono
Doble carcasa o calzoncillo

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MEZCLADOR VENTAJAS DESVENTAJAS
Tambor ó Las paletas y Si tiene obstáculos
cilíndrico la inclinación será de difícil
mejoran el limpieza
flujo

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Cúbico El eje de Las superficies
rotación se lisas provocan
puede volcamiento
angular. Las esquinas
dificultan su
limpieza

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MEZCLADOR VENTAJAS DESVENTAJAS
Doble cono Facilita el flujo No se debe cargar
cruzado del con más del 50%
material. de su capacidad.
Es rápido y fácil
de limpiar.
Doble carcasa o Es de los No se debe cargar
pantalón mezcladores más con más del 50%
eficientes. de su capacidad.
Es de fácil
descargue y
limpieza.
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Equipos de carcasa fija
Cintas
Sigma
Tornillo vertical
Palas
Lecho fluidizado
Palas fluidizado

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MEZCLADOR VENTAJAS DESVENTAJAS
Cintas Se ejerce un buen Posee una
barrido del velocidad baja.
material. Ciclos largos.
Bajo consumo de No para
energía.

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materiales frágiles.

Sigma Rompe fácilmente Liberan calor y


los aglomerados. consumen mucha
Útil en el energía.
mezclado sólido- Difícil limpieza.
líquido. Muy lentos.
Útil en materiales Propensos a la
pastosos. contaminación.
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MEZCLADOR VENTAJAS DESVENTAJAS
Tornillo vertical Es rápido. Difícil limpieza.
Consume poca
energía.
No produce

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agregación.
Puede llevar dos
tornillos.
Palas El movimiento No apropiado
ocurre en tres para materiales
dimensiones. frágiles.
Produce
turbulencia
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MEZCLADOR VENTAJAS DESVENTAJAS
Lecho fluidizado Puede granular y Los materiales
secar. deben poseer una
densidad similar.

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Palas planetario Puede mezclar Son lentos.
polvos,
semisólidos y
líquidos.
Son muy
eficientes.
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3.4.4 Factores que afectan al mezclado
Propiedades físicas de los materiales a mezclar:
• Tamaño de las partículas
• Densidad
• Forma y Rugosidad
• Elasticidad
• Fragilidad de las partículas
• Propiedades de flujo
• Tendencia de aglomeración
• Carga eléctrica
• Contenido de humedad
• Cristalinidad
• Polimorfismo
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Tamaño de las partículas
La diferencia de tamaño de las partículas de
los distintos componentes de una formulación
son la causa principal de la segregación
(efecto opuesto a la mezcla).
o Segregación por infiltración
o Segregación por trayectoria
o Segregación por decantación

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Tamaño de las partículas
• El tamaño de las partículas condiciona la relación entre
las fuerzas de cohesión, dependientes de la superficie
de las partículas, y las fuerzas inerciales y gravitacionales
que dependen de la masa de las mismas.
• A menor tamaño de las partículas, las fuerzas de
cohesión aumentan.
• Para obtener un grado óptimo de mezcla, las sustancias
que se deseen mezclar deben mostrar grados de
movilidad similares.
• Si no lo tienen, se favorece la segregación de las
sustancias de la mezcla.
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Tamaño de las partículas
• Cuando la movilidad de los componentes es similar, si
ésta es baja (los componentes son de pequeño
tamaño de partícula), habrá dificultad para conseguir
la mezcla homogénea.

• Sin embargo, las mezclas así obtenidas poseen una


gran estabilidad.

• Como consecuencia de todo lo dicho, para optimizar


la operación de mezclado, deben utilizarse sustancias
cuyo tamaño de partícula sea lo más parecido posible.

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Densidad de las partículas
• El material más denso tiende a desplazarse hacia abajo,
aunque el tamaño de las partículas sea similar.
• Este efecto se potenciara si las moléculas más pequeñas
son también las más densas.
• El tamaño y la densidad se pueden contrarrestar entre
si .

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Densidad de las partículas
 Si los componentes de la mezcla poseen una
densidad diferente, por acción de la gravedad se
producirá una movilidad diferencial de las partículas
que puede provocar la segregación de los
componentes de la mezcla.

 Por ello, la diferencia de densidad de los


componentes disminuye la estabilidad de las
mezclas.

 Sin embargo, la influencia de este factor es


notablemente menor que la del tamaño de las
partículas.
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Forma y Rugosidad de las partículas
• La principal influencia de la forma y rugosidad de las partículas en el
proceso de mezcla se refiere a su capacidad para transmitir la energía
cinética recibida de los órganos del mezclador o de otras partículas.
• Parámetros: Esfericidad, dimensión fractal

• Fáciles de
mezclar • Reduce la • Disminuyen la
• Con mayor tendencia a la segregación
facilidad de segregación
segregación TFI, M en C Lourdes A. Santana Castillo 37
Otros factores que afectan al mezclado
Proporción de los componentes de la mezcla.

 La homogeneidad en el mezclado es tanto más difícil de


conseguir cuanto más diferentes son las cantidades de
cada componente.

 En la industria farmacéutica ocurre con frecuencia que


el componente más importante (el fármaco) es el que se
encuentra en menor proporción, lo cual agrava el
problema, ya que es precisamente la concentración de
este componente la más difícil de homogeneizar.

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Otros factores que afectan al mezclado
Proporción de los componentes de la mezcla.
• Cuando el fármaco se encuentra en una proporción mucho menor
que la del resto de componentes, se recomienda proceder del
siguiente modo: si llamamos x al peso en gramos del fármaco que
debe incluirse en la mezcla, se procederá en primer lugar a mezclar
la totalidad del fármaco con otros x gramos formados por el resto de
los componentes. A continuación se mezcla el polvo así obtenido
con otro peso similar para obtener 4x gramos de mezcla. El proceso
continúa hasta agotar la totalidad de las sustancias. De este modo se
asegura un reparto más homogéneo del fármaco y, por lo tanto, una
dosificación más exacta.
• Otra posibilidad consiste en mezclar el fármaco en primer lugar con
el excipiente con el que guarde mayor afinidad y, a continuación,
añadirlos al resto de los componentes.

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Otros factores que afectan al mezclado
Formación de cargas eléctricas

• Si aparecen, se dificulta la obtención de una mezcla


homogénea debido a la tendencia de las partículas a
agruparse.

• Este fenómeno puede disminuirse:

- Usando tensoactivos, que hacen que las superficies de las


partículas se hagan más conductoras, facilitando la
anulación de las cargas formadas.
- Aumentando el contenido en humedad de la mezcla.

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Factores que afectan al mezclado
Consideraciones mecánicas:
• Mezcladores
• Potencia
• Impulsores
• Mecanismo de mezclado
• Velocidades

Consideraciones económicas
 Tiempo
 Costo
 Mantenimiento
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Una característica básica en el mezclado de
polvos es la resistencia que presenta el conjunto
de partículas a fluir.

Ésta se define como la condición crítica, en la cual


se inicia el flujo desde un estado estacionario.

Dos de las variables que impiden el flujo del


sistema de partículas son la fricción y la fuerza
de cohesión.

Éstas a su vez dan lugar a la resistencia de


tensión y la resistencia de corte.
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La fricción se define como la resistencia al
movimiento durante el deslizamiento o rodamiento
que experimenta un cuerpo sólido al moverse sobre
otro con el cual está en contacto. Esta resistencia al
movimiento depende de las características de las
superficies de las partículas y del material que lo
contiene.

Las fuerzas de cohesión entre sólidos son de varios


tipos:
-Fuerzas de Van der Walls(fvw)
-Fuerzas de atracción electrostática(Fe)
-Fuerzas de enlace por puentes líquidos(lq)

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 Las fuerzas de Van der Walls actúan entre las
moléculas de la superficie de los sólidos, en una
distancia muy corta, de aproximadamente 10-5 cm.

A  dp1 * dp2 
Fvw  *
2 

12 * l  dp1  dp2 

Donde:
A = constante propia del material,
l =distancia entre las partículas,
dp =diámetro de las partículas
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 Las fuerzas electrostáticas (Fe) las cuales están
cargadas eléctricamente, una carga positiva (q1) y
otra carga negativa(q2) están dadas en unidades de
Coulomb por:
 1 2*l 
Fe  q1 * q2 *  
Fe= q1*q2 (1-2* l/dp)
 dp 
 Las fuerzas de enlace por puentes líquidos entre dos
sólidos, es la suma de las fuerzas debidas a la
presión de succión capilar y a la tensión superficial
del líquido.

 Una de las características más importantes, es el tipo o


forma de aglomerarse o de empacarse de las partículas,
antes de iniciar el mezclado.
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 Esta variable tendrá gran importancia en la resistencia a
fluir de un conjunto de partículas.
 Otro tipo de fuerza de cohesión sería un puente sólido, el
cual se formaría bajo la influencia de la temperatura,
presión, humedad y el contenido de agua.
 La fuerza estaría dada por la resistencia del material que
forme el puente.
 La resistencia al corte de una masa o sistema de
partículas se da a lo largo de planos paralelos a la fuerza
de ruptura.
 Esta resistencia se deriva de la fricción y de la
interconexión entre las partículas además de la cohesión
entre las partículas.

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 En el ejercicio práctico del mezclado
tenemos en el sistema de partículas unas
grandes y otras pequeñas, por lo cual cabe
la posibilidad de que las partículas pequeñas
atraviesen por los huecos que dejan las
grandes.
 Lo cual podría ocasionar una separación
selectiva por tamaños, conocida como
segregación o des-mezclado.
 Si la relación del diámetro de las partículas
mayores, dividido por el diámetro de las
menores, es mayor a 1.2, se favorecería el
des-mezclado.

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 Una dispersión grande del tamaño
provocaría un empaquetamiento más denso,
dificultando la penetración de unas partículas
entre otras, aunque una vez mezcladas el
des-mezclado, por la misma razón, no se
llevaría a cabo.

 La densidad verdadera juega también un


importante papel en el mezclado y des-
mezclado, dado que las partículas más
densas podrían “sedimentar” por efecto de la
gravedad.

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3.4.5 REOLOGÍA de polvo.
Rama de la Física que tiene por objeto el conocimiento de
la deformación o flujo de la materia.

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 ÁNGULO DE REPOSO:
Ángulo formado entre la horizontal y la pendiente de una
pila de polvo de un material por determinar, se considera
una medida de la fracción entre partículas que conforma, la
masa y mezcla de polvos.
 L1  L2 
1
tan  
a  2 
D
altura
tan(a ) 
a = ángulo de reposo
0.5diámetro
L1 y L2 longitudes de los costados del montículo formado
D = diámetro del montículo formado
tan-1 = función tangente inversa
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ÁNGULO DE REPOSO:
Es el máximo ángulo que se forma entre la pendiente de
un polvo acumulado en forma de cono y un plano
horizontal. Es un ensayo simple que nos permite estimar
las propiedades de flujo de un polvo o granulado. Se
considera como una medida de la movilidad de las
partículas y de la cohesividad entre ellas.

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Metodología.
 VII. METODOLOGÍA
 1. Si es necesario, pasar una cantidad suficiente de la muestra a través de
un tamiz de número 18 (1.00 mm) para deshacer los aglomerados que se
hubieran formado durante el almacenamiento. Si la muestra es un
granulado, evitar forzar el paso por el tamiz ya que puede afectar la
integridad del granulado, provocando un cambio en la velocidad de flujo y
ángulo de reposo.
 2. Lavar, sanitizar y secar perfectamente el embudo y la placa de vidrio.
 3. Colocar el embudo sobre el anillo y fijarlo al soporte a una altura de 7
cm, tomando como referencia la parte final del tallo del embudo y la mesa
de trabajo. Figura 1.
 4. Colocar una hoja de papel milimétrico debajo del embudo, de tal forma
que el orificio de salida quede centrado en el papel. Colocar la placa de
vidrio, previamente pesada, encima del papel milimétrico. Figura 2.

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 5. Tapar el orificio de salida del embudo con el dedo índice de
la mano derecha (no olvidar colocarse guantes) para evitar la
salida del polvo cuando se vierta. Con la mano izquierda sujetar
el embudo por el borde, para evitar que se mueva. Figura 2.
 6. Con ayuda de una cuchara o directamente de la bolsa
introducir la muestra en el embudo, evitando compactarla.
Llena hasta 2 cm antes del borde de éste. Figura 2.
 7. Nivelar el polvo, si fuera necesario, cuidadosamente y sin
compactar
 8. Fijar el cronómetro en ceros.

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 9. Retirar el dedo del orificio del embudo, para permitir el flujo del
polvo, sin dejar de sujetarlo con la mano izquierda.
 10. Registrar el tiempo necesario para que toda la muestra fluya y se
forme el cono con el polvo. Figura 3.
 11. Medir el diámetro y la altura (no olvidar restar la parte de la regla
que no cuenta con graduación) del cono formado en la placa de
vidrio. Figura 4.
 12. Pesar la muestra y restar el peso de la placa de vidrio.
 13. Realizar el análisis por triplicado, con muestras diferentes que no
han pasado por un procesos de vibración o compactación.
 14. Una vez terminada la prueba lavar y sanitizar el embudo y la
placa de vidrio con alcohol al 70%.

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TFI, M en C Lourdes A. Santana
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Castillo
PROPIEDADES DE FLUJO Y SU CORRESPONDIENTE ÁNGULO DE REPOSO

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Comparación del comportamiento del flujo de polvo,
asignado como porcentaje del óptimo flujo posible (0-
100), comparado con los valores de ángulo de reposo.
Fluidez y desempeño. Ángulo de reposo (grados).

Excelente (90-100), no forma 25-30


arcos o cúpulas.

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Buena (80-89), no forma arcos. 31-35

Regular (70-79), fluye con 36-40


vibración.
Pasable (60-69), material en el 41-45
límite, puede formar arcos.
Mala (40-59), usar vibración y 46-55
agitación.
Muy mala (20-39). 56-65

Muy, muy mala (0-19), sistemas ≥66


especiales de alimentación.
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VELOCIDAD DE FLUJO:
Cantidad del material que es capaz de fluir desde un
recipiente (embudo o tolva) en un tiempo
determinado o como el tiempo necesario para que
fluya una determinada cantidad de polvo.
masadelamuestra( g ) g
v 
tiempo(segundos) s

También puede calcularse con la pendiente de la línea


resultante de graficar la masa contra el tiempo (g/s).
Uno de los factores más importantes que determinan
el flujo de los polvos a través de un orificio es el
diámetro de éste.
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Los resultados pueden expresarse como sigue:

1. Como la medida de 3 determinaciones, si


ninguno de los valores individuales se desvían
del valor medio por más del ± 10%.
2. Como un intervalo, si los valores individuales se
desvían del valor medio por más del ± 10%,
pero no por más del ± 20%.
3. Como un tiempo infinito, si la muestra no llega a
fluir completamente.
4. Como “no fluye” si la muestra no se desplaza.

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DENSIDAD:
Relación de masa con respecto al volumen de una
sustancia a 20 ºC.
DENSIDAD APARENTE
Es la relación peso/volumen de un polvo antes de
comenzar el proceso de compactación para determinar la
densidad compactada.
m
a 
V
Donde:
a: Densidad aparente (g/mL)
m: Masa del polvo o granulado (g)
V: Volumen total ocupado por el sólido sin compactar (mL)

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DENSIDAD COMPACTADA:
Involucra la relación peso volumen, los espacios vacios internos de un polvo y también
los espacios vacios entre las partículas.
Es la medida de la porosidad de los polvos, que depende del largo y la forma de las
partículas.
Es la relación de la masa de un polvo o granulado que se ha compactado parcialmente
(g/mL).
Esta propiedad influye en la compresibilidad, porosidad, disolución de tabletas.
Si la forma de las partículas es heterogénea la c es alta.

m
c 
V
Donde:
c: Densidad compactada (g/mL)
m : Masa del polvo o granulado (g)
V: Volumen ocupado por el sólido compactado (mL)

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Índice de Hausner (IH):
Es la medida de la comprensibilidad de los polvos.
Indica el grado de fluidez de un polvo. Entre mas sea
compresible, menor fluidez tendrá.
c
IH 
a

Interpretación
Densidad (IH) Flujo
< 1.25 Excelente
1.25-1.5 Bueno
> 1.5 Pobre
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Índice de compactación o Índice de Carr:
Corresponde a la aptitud de un polvo para modificar su densidad
por el efecto de compactación.
Es una medida de compactabilidad, es decir la resistencia a
una compresión adecuada.

 c   a  Interpretación
%C    *100 Índice de Carr (%C) Compresión
 c  5-15 Excelente
12-16 Bueno
 a  18-21 Favorable
%C  1   *100
  c 
23-35 Pobre
35-38 Muy pobre
>40 Pésimo
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COMO AFECTA LAS PROPIEDADES DE
FLUJO A UN POLVO
Los tipos de influencia más importantes son:

1.Propiedades físicas de las partículas (tamaño,


distribución, forma, dureza, elasticidad, porosidad,
superficie.

2. Factores ambientales (aire, humedad, presión externa,


vibración, que afectan a la distribución y empaquetamiento
de las partículas.

3. Cambios en las partículas individuales, por


aglomeración, cargas electrostáticas, cambios en
propiedades químicas.

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Referencias:
Perry H. Robert, Green D.O., Maloney J.O.,
Manual de Ingeniero Químico, Ed. Mc Graw-
Hill, 6ta ed., Tomo V, México 1992.
Alpizar, Ramos, María del socorro y Efrén
Hernández Baltazar, Formas Farmacéuticas
Sólidas, 2aedición, Universidad Nacional
Autónoma de México, Facultad de Química,
Facultad de Farmacia, 2009.

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