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SISTEMA DE
COAGULACIÓN
PROCESO HEMOSTÁTICO
Actores principales en el desarrollo del
proceso
Pared Plaquetas
vascular
ENDOTELIO
Sistema de
coagulación
Sistema
Plg-Plm
PROCESO HEMOSTÁTICO
Proceso de Equilibrio
Iniciación y Propagación
(Plaquetas- Sist. de Coagulación) Formación del
coágulo
Inhibición
(Sist.Inhibidores)
Eliminación
Sist.
Disolución del Recuperación de
Plasminógeno-
coágulo integridad vascular
Plasmina
Reparación
Sistema de coagulación
Zimógenos Enzimas
Cofactores
Trombina
Enzima llave de todo el sistema
Fibrinógeno Fibrina
Componentes del sistema de coagulación
Manifestación clínica
Proteína Síntesis Características PM Vida Nivel de Nivel Hemorragi Trombosis
(kD) media referencia hemostático a
(horas)
Factor tisular fibrobl.adventicia, Prot integr. memb 47 ?
CML
Inducible Monoc ,
CE, PMN, plaq?
Micropartículas
Fibrinógeno Hepatocitos sustrato 340 72-120 180-400 mg/dl 50-80 mg/dl + +
Factor Factor
CH2 CH2
CH2 CH COOH
COOH COOH
Vit K
quinona
Anticoagulante oral Anticoagulante oral
Factores dependientes de vitamina K
o Factor II
o Factor VII
o Factor X
o Factor IX
o Proteína C
o Proteína S
o Proteína Z
Otros Componentes indispensables del sistema de coagulación
Fosfolípidos aniónicos
Ines Ca2+
Receptores celulares
APTT TP
AMPLIFICACIÓN
Activación de cofactores, Thromb Haemost 2001; 85:958
activación plaquetaria Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:2463
generación de trombina
Rojo: Plaquetas
(anti CD41)
Verde: FT
N Engl J Med2008; 359:938
Celeste Fibrina
www.nejm.org
Verde: FT
Verde: plaq sin activar
Rojo: colágeno
Amarillo: plaq
activadas
Modelo de formación del trombo por injuria por laser en arteriola del cremaster
PDI de CE es la fuente más importante en la formación del trombo Furie, JCI 2008, 118:1123
SH de Cys 186 y 209 deben estar
reducidas para mantener el TF
encriptado
La mantienen así :
1-El sistema tioredoxina/
tioredoxina reductasa
2- entorno de PL neutros y lipid
rafts
3- Nitrosilación del residuo de
Binds VIIa slowly Binds VIIa rapidely
Does not cleave X cleaves X Cys?
Philiip Hoggs ISTH 2013
Expresión de factor tisular Constitutiva
fibroblastos
Cel muscular lisa
N
Inducible
Dominio
extracelular endotelio
monocitos
neutrófilos
Dominio
transmembrana LPS
Citoquinas
Dominio Factores de crecimiento
C
citoplasmático Alta expresión de FT:
NFkB • Neoplasias
• Sepsis
• Reacciones inflamatorias
Núcleo importantes
• Complicaciones obstétricas
• Ateroesclerosis
mRNA
Ratones con altas cc de P sel soluble tenían
acortado el TC, presentaban alta cc de MP de
origen leucocitario expresando FT
P sel
Estas interacciones CD40-CD40L inducen síntesis de citokinas pro
FT
inflamatorias, expresión de mol de Adhesión y expresión de FT
PS GL1 tanto en leucocitos como en células endoteliales
CD40L
CD40
- -
FT
-
Fase de contacto -
QAPMPK K -
- - XIIa Esta unión ↑1 x 106
-
XII
actividad catalítica
de VIIa
VIIa - FT Ca+2 FT VII
-QAPM
XI
XIa
IX
La presencia de los
cofactores aumenta mucho
al velocidad y la eficiencia
de los complejos V VaV Ca+2 Xa
multimoleculares
enzimáticos Tenasa II
intrínseco y protrombinasa TROMBINA
TROMBINA
IIa
IIa
XIIIa XIII
FIBRINA Ca+2 Fibrina
ESTABLE Fibrinógeno
soluble
COAGULACIÓN INFLAMACIÓN
PPK
FXIa
FXI PK
FXIIa Permeabilidad por
acción sobre B2
HK Bradiquinina
HKa HKa receptor
NO depend
- - - - - - - - - - - - - vasorelajación de
CML perivascular
- ----
Poli P de gránulos plaquetarios
FIBRINA FIBRINOGENO
PROTROMBINASA
TF Xa + Va
TF VIIa X
Protrombina
MP de origen leucocitario
(monocitos) y endotelial
Su importancia en la MP de origen
acumulación de FT en
leucocitario
ausencia de importante
exposición del subendotelio (monocitos),
esta dado por la velocidad plaquetarias y
con que se acumulan, (< 60 endoteliales
seg de la injuria), mientras
que reclutamiento de
leucocitos es en 2 a 3 min
1. Sin flujo VIIa presente en baja cc en sangre son suficientes para sostener el sistema, feed back + de Xa no
es necesario, inhibición por TFPI no es esencial
2. En condiciones de flujo a bajo shear rate, Xa es removido entonces activación adicional de VII a VIIa por Xa
se pone en marcha, por lo que el sistema de coagulación es insensible al flujo en estas condiciones,
estableciendo el balance entre fedd back + e inhibición de Xa por TFPI
3. A alto shear rate, Xa es eliminado de circulación muy rapidamente por lo que el feed back positivo no se da, y
de alguna manera se elimina la posibilidad de generar activación sustentable del sistema de coagulación.
Esto cambia cuando un vaso con alto shear rate, disminuye el flujo por formación del trombo plaquetario o
por estenosis
Anclaje de factores K dependientes
sobre superficies celulares, plaquetas
activadas, MP, CE activadas
PT
Xacat
EGF
VaH Ca+
+
Ca+ Ca+
+ +
La estimulación por múltiples vías produce aumento de Ca2+
sostenido necesario para la expresión de PS
Activación
de calpaína
Apoptosis por ↑ Ca++
plaquetaria activa
caspasas
Activación de
Anoctamin 6
Modelo de coagulación basada en las plaquetas
Deficiencia de V y VIII
•Rara, autosómica recesiva. Cosanguinidad, judíos sefaradíes
•Manifestaiones
•Espontáneas : epistaxis
•Port extracción dentaria, post CX o trauma, metrorragia
Deficiencia de V y VIII
•Ambos cofactores tienen homología estructural y además
comparten mecanismos de empaquetamiento
•Alteración genética en cromosoma 18 en “Lectin Manose
binding type 1” (LMAN1) en la mayor parte de los casos, y con
menor frecuencia en el “Multiple factor deficiency 2“ (MCFD2)
que codifican para 2 proteínas presentes en el ERGIC53
(componente compartamental intermedio entre el Retículo
endoplásmico y el Golgi)
Domino B de factor V mantiene al FV sin actividad de cofactor a
través de impedimentos estéricos para que el FV se una al factor Xa
en las superficies fosfolipídicas, mutantes sin domino B tienen
actividad de cofactor aún sin ser clivados
A1 A2 B A3 C1 C2 Factor V
A1 A2 Ca 2+ A3 C1 C2 Factor Va
A1A1 A2 B 200KDa
Ca 2+
A3 C1 C2 80KDa factor VIII circulante unido a FvW (inactivo)
vWF
Trombina
50KDa A1 A1 A2 43KDa
Cromosoma X Cromosoma 12
0 0
CE
Sinusoide hepático
CE
Hepatocitos Megacariocito
C2 C1 A3 vWF
vWF
vWF
Formación de los complejos procoagulantes en
la fase de iniciación
Hocking et al 2002
SERINO
Zimógenos PROTEASAS Proteasas activas
s s s s
II IIa
GLA
s s s s
VII VIIa
GLA GLA
s s s s
IX IXa
GLA GLA
s s s s
X Xa
GLA GLA
s s s s
s s
s XI s XIa
s s s s
s s s s
XII XIIa
s s s s
PK K
Dominio tipo factor de Dominios tipo
Dominio Kringle crecimiento epidermal (EGF) Dominio Apple fibronectina 1 y 2 Sitio activo serina
respectivamente
Estructura del Factor IX unido a PL
aniónicos a través del dominio Gla
Mecanismo de activación del Factor IX
Factor IXa Factor IXa doble mutado Factor IXa fisiológicamente
con hiperactividad en acción
1 2
Meizotrombina Pretrombina-2
F1+2/A B F1+2 AB
S S S S
2 1
a-trombina a-trombina
F1+2 A B F1+2 A B
S S S S
Aa Fibrinógeno
Bb
FPA
FPB
SS
SS
SS
Dominio E
g Dominio D
Nº aa PM(KDa)
Cad Aa 610 66,5
Bb 461 52,0
g 411 46,5
FIBRINOFORMACIÓN
FIBRINOPÉTIDOS A Y B
MONÓMERO DE FIBRINA
FORMACIÓN DE MICROFIBRILLAS DE FIBRINA
D E D
FPA FPB
a) Bβ Aα
-SS-SS-
- -SS-
-SS-
γ
γ Aα Bβ
b)
b b
B B
a D E D a
A A
a a a a
D E D E
b b
b b
b b
B B
a D E D a
Fibrinógeno
D E D a-trombina
FPAs
FPBs
Fibrina soluble
Proteólisis
FIBRINOFORMACIÓN Polimerización
Estabilización
FPA
D E aTrombina FPB
D +
Fibrinógeno Monómero de Fibrina
Fibrina soluble
F XIIIa Ca+2
Fibrina insoluble
2 subunidades A
Factor XIII – 320kD
2 subunidades B
Subunidad A
Sitio Catalítico
N
IIa
Subunidad B
Transporte y N IIa
estabilidad de
Péptido de activación
subunidad A
Entrecruzamiento longitudinal
transversal
Transversal
Interacciónes
intercelulares
Inflamación Coagulación
Formación de
micropartículas de CE,
Plaq y leucocitos
www.fundacionfavaloro.org
INFLAMACION
Procoagulantes Anticoagulantes
↑ FT
↓ trombomodulina
↑ activación celular con
expresión de FL ↓ expresión de
↑ Fibrinógeno heparan sulfato
Activación de la Sist fibrinolítico ↑ a1AT (inh de APC)
vía intrínseca ↑ PAI I
www.fundacionfavaloro.org
Generación total de trombina
<4% >96%