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ACTUALIZACIÓN
Antibióticos
betalactámicos I
F. López Medrano, C. Díaz Pedroche
y R. San Juan Garrido
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Madrid.
Introducción
Los antibióticos betalactámicos constituyen, por su número
y relevancia clínica, el grupo más importante de antibióticos.
Fue Fleming el que observó el efecto destructivo del hongo
filamentoso Penicillium sobre las bacterias de la placa de cul-
tivo en 1928, pero fueron los estudios de Florey y Chain, en
la década de los 40 del siglo XX, los que permitieron la pro-
ducción comercial de penicilina de manera que pudiera ser
útil en la atención clínica de seres humanos1. Se puede afir-
mar que el empleo de la penicilina y de los antibióticos beta-
lactámicos, que desde entonces se fueron sintetizando, cons-
tituye un hito crucial en la historia de la Humanidad y un
gran paso para el desarrollo de otras disciplinas de la Medi-
cina, como la cirugía o el trasplante.
Los antibióticos betalactámicos presentan como caracte-
rística común la presencia del denominado anillo betalactá-
mico, constituido por la condensación de alanina y beta-di-
metilcisteína.
Clasificación
Los antibióticos betalactámicos se pueden clasificar en cua-
tro grandes grupos (tabla 1): penicilinas, cefalosporinas, car-
bapenemes y monobactámicos.
Penicilinas2
Las penicilinas se pueden dividir en cinco subgrupos (tabla 1),
según su espectro de acción, aunque existe cierta superposi-
ción entre los mismos. Las penicilinas de primera generación
tienen actividad preferentemente frente a bacterias gramposi-
tivas no productoras de betalactamasas, bacterias anaerobias y
algunas cocos gramnegativos (principalmente meningococo).
Las penicilinas semisintéticas resistentes a penicilinasas son el
tratamiento de elección frente a Staphylococcus aureus sensible
a penicilinas y estafilococos coagulasa negativos también sen-
sibles. Este grupo presenta actividad frente a estreptococos
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PUNTOS CLAVE
Espectro bacteriano. Los betalactámicos incluyen
antibióticos con actividad frente a bacterias
grampositivas, gramnegativas y anaerobios
Mecanismo de acción. Su mecanismo de acción
se basa en la inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana.
Resistencias. Se han descrito diversos
mecanismos de resistencia a estos antibióticos,
principalmente por producción de betalactamasas
o alteraciones diversas de las características de
la pared bacteriana.
Efectos adversos. En general son antibióticos bien
tolerados, y se debe tener especial precaución
con las reacciones de hipersensibilidad de tipo
inmediato (reacciones anafilácticas mediadas
por IgE).
(no así frente a enterococos), pero no es su tratamiento de
elección. Las aminopenicilinas presentan un espectro de ac-
ción similar al de las penicilinas de primera generación y ade-
más amplían el espectro frente a otros cocos gramnegativos y
frente a enterobacterias que no producen betalactamasas. Éste
es además el grupo de antibióticos betalactámicos que presen-
ta una mayor actividad frente a enterococos sensibles a peni-
cilinas. El cuarto grupo es el de las denominadas carboxipeni-
cilinas y el quinto el de las ureidopenicilinas. Estos dos grupos
presentan la característica de ampliar el espectro frente a ba-
cilos gramnegativos aerobios, de los cuales el más importante
a tener en cuenta es Pseudomonas aeruginosa. La mayoría de las
bacterias anaerobias grampositivas son sensibles a las penicili-
nas, al igual que la mayoría de las bacterias anaerobias gram-
negativas (salvo algunas excepciones importantes, como Bac-
teroides fragilis, que produce una betalactamasa).
Algunas bacterias son productoras de una enzima, denomi-
nada betalactamasa, capaz de romper el anillo betalactámico de
las penicilinas (fig. 1) y por tanto ser resistentes a su acción. Ac-
tualmente existe la posibilidad de combinar una penicilina con
un inhibidor de betalactamasas, de modo que el antibiótico sea
activo frente a la bacteria productora de esta enzima. Las com-
binaciones más importantes desde el punto de vista clínico de
un betalactámico con un inhibidor de betalactamasas son:
amoxicilina con ácido clavulánico, ampicilina con sulbactam y
piperacilina con tazobactam. Estas combinaciones son necesa-
rias, principalmente, para el tratamiento de: enterobacterias
productoras de betalactamasa, estafilococos productores de pe-
nicilinasas y Bacteroides fragilis productor de betalactamasa.
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ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS I

TABLA 1 por un anillo betalactámico. Las

Clasificación de los antibióticos betalactámicos
Grupo Subgrupo
Penicilinas Bencilpenicilinas
Isoxazolilpenicilinas
Aminopenicilinas
Carboxipenicilinas
Ureidopenicilinas
Penicilinas combinadas con inhibidores
de betalactamasas
Monobactámicos
Carbapenemes
Cefalosporinas De primera generación
De segunda generación
De tercera generación
De cuarta generación
S nas de tercera generación: presenta buena actividad frente a
CH2 — CO — NH — CH — CH
1 mococo y enterobacterias) como cefotaxima y ceftriaxona, y
CO — N
Lugar de acción de las betalactamasas
S coccus aureus mucho mayor que las de segunda y tercera ge-
CH2 — CO — NH — CH — CH
COOH NH
1 Anillo betalactámico
Fig. 1. Estructura básica de las penicilinas. Anillo betalactámico y lugar de
acción de las betalactamasas.
cefalosporinas se pueden clasificar
Antibiótico (y vía de administración) en cuatro generaciones, que se co-
Bencilpenicilina-penicilina G (parenteral) rresponden aproximadamente con
Fenoximetilpenicilina-penicilina V (oral) su momento cronológico de co-
Cloxacilina (oral/parenteral) mercialización. Las cefalosporinas
Oxacilina (no uso clínico) presentan en general actividad tan-
Meticilina (no uso clínico) to frente a bacterias grampositivas
Amoxicilina (oral/parenteral) como frente a bacterias gramnega-
Ampicilina (oral/parenteral) tivas, aunque con notables diferen-
Ticarcilina (parenteral) cias entre ellas. Las cefalosporinas
Piperacilina (parenteral) de primera generación son las que
Amoxicilina-ácido clavulánico (oral/parenteral) presentan una mayor actividad
Ampicilina-sulbactam (parenteral) frente a estafilococos no producto-
Piperacilina-tazobactam (parenteral) res de betalactamasas, incluido
Aztreonam (parenteral) Staphylococcus aureus. Las cefalos-
Imipenem (parenteral)
porinas de segunda generación
Meropenem (parenteral)
aumentan su actividad frente a bac-
Ertapenem (parenteral)
terias gramnegativas de la comuni-
Cefadroxilo (oral)
dad y las de tercera generación
Cefalexina (oral)
frente a bacterias gramnegativas de
Cefradina (oral/parenteral)
adquisición nosocomial. También
Cefazolina (parenteral)
Cefalotina (parenteral)
las cefalosporinas de tercera gene-
Cefaclor (oral)
ración presentan mayor actividad
Cefuroxima (oral / parenteral)
frente a bacterias productoras de
Cefonicida (parenteral) infección respiratoria, como neu-
Cefoxitina (parenteral) mococo, Haemophilus influenzae,
Cefixima (oral) Klebsiella pneumoniae y Moraxella
Cefditoren (oral) catarrhalis. Hay sólo dos cefalospo-
Cefotaxima (parenteral) rinas con actividad aceptable frente
Ceftriaxona (parenteral) a Pseudomonas aeruginosa, que son
Ceftazidima (parenteral) ceftazidima (dentro de las de terce-
Cefepime (parenteral) ra generación) y cefepime (de cuar-
ta generación). Esta última cefalos-
porina presenta un espectro de
actividad que aúna las ventajas de las diferentes cefalospori-
C(CH3)2 bacterias grampositivas y gramnegativas (por ejemplo neu-
CH-COOH por otra parte presenta actividad frente a Pseudomonas com-
parable a la de la ceftazidima. Además esta cefalosporina de
última generación presenta una actividad frente a Staphylo-
C(CH3)2 neración. Respecto de las bacterias anaerobias, las cefalospo-
rinas mantienen una actividad aceptable frente a anaerobios
CH-COOH grampositivos como los peptoestreptococos pero escasa
frente a Bacterioides fragilis, salvo un subgrupo de cefalospo-
rinas de segunda generación, denominadas cefamicinas, que
incluyen a cefoxitina y cefminox.

Cefalosporinas3
La actividad antibacteriana de las cefalosporinas fue descrita
por primera vez por el Profesor Brotzu, de la Universidad de
Cerdeña, a partir de hongos aislados en las ciénagas del puer-
to de Cagliari. Su estructura básica también está constituida
Carbapenemes4
Este grupo de antibióticos deriva de la tienamicina, un com-
puesto producido por una bacteria denominada Streptomyces
cattleya. Son el grupo de betalactámicos con un espectro de
actividad más amplio, porque son muy estables frente a be-
talactamasas. Son tres los antibióticos incluidos en este gru-
po: imipenem, meropenem y el más recientemente comer-

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
cializado ertapenem5. Estos antibióticos son activos frente
a bacterias grampositivas (aunque no, en general, frente a
enterococos), gramnegativas y anaerobias. El espectro de
actividad de estos tres compuestos es parecido, aunque con
pequeños matices: imipenem es ligeramente más activo
frente a bacterias grampositivas (incluido Staphylococcus au-
reus sensible a penicilinas) que meropenem y que ertape-
nem. Estos dos últimos presentan una actividad algo mayor
frente a especies aerobias gramnegativas. Ertapenem pre-
senta una diferencia importante frente a imipenem y mero-
penem, que no tiene actividad frente a Pseudomonas aeru-
ginosa.
Monobactámicos4
Dentro de este grupo especial de antibióticos betalactámicos
se encuentra comercializado solamente un antibiótico: aztre-
onam. Presenta la peculiaridad de ser activo exclusivamente
frente a bacterias gramnegativas aerobias (incluido Pseudomo-
nas aeruginosa) pero no frente a bacterias grampositivas ni
frente a anaerobios.
Mecanismo de acción
Los betalactámicos son antibióticos que basan su acción te-
rapéutica en la inhibición de la síntesis de la pared bacteria-
na6. La pared bacteriana tanto de las bacterias grampositivas
como de las gramnegativas, es una estructura rígida de pep-
tidoglucanos, que las protege de la ruptura osmótica. Las
bacterias producen en su pared bacteriana unas proteínas de-
nominadas proteínas ligadoras de penicilinas (penicillin-bin-
ding proteins [PBP]) que son sobre las que actúan en general
los antibióticos betalactámicos. La función de la PBP es ca-
talizar una serie de reacciones de transpeptidación y carboxi-
peptidación necesarios para la síntesis de peptidoglucanos de
la pared bacteriana. Por tanto los betalactámicos actúan in-
hibiendo la síntesis de la pared bacteriana y secundariamen-
te provocando una lisis de las mismas al perderse la acción
estabilizadora antiosmótica de dicha pared. La síntesis de la
pared bacteriana constituye una etapa crítica en la reproduc-
ción de las bacterias. Dado que los betalactámicos actúan in-
hibiendo la síntesis de los peptidoglucanos, estos antibióticos
sólo actúan frente a bacterias que se están reproduciendo ac-
tivamente.
La diferente afinidad de los diversos betalactámicos por
las PBP de diversas bacterias explica las diferencias en la ac-
tividad bactericida de los diferentes antibióticos según el tipo
de bacteria.
La acción mantenida frente a las bacterias, a pesar de que
la concentración de antibiótico se encuentre por debajo de la
concentración mínima inhibitoria (CMI), es lo que se deno-
mina acción postantibiótica. Los betalactámicos son capaces
en ocasiones de unirse de manera persistente a las PBP. Este
fenómeno es el que explicaría la acción postantibiótica de pe-
nicilinas y cefalosporinas frente a bacterias grampositivas.
Los carbapenemes presentan además acción postantibiótica
frente a gramnegativos.
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Mecanismo de resistencia bacteriana
Pocos años después de la comercialización de las penicilinas,
empezaron a describirse cepas bacterianas resistentes a este
grupo de antibióticos. Desde entonces el incremento en el
porcentaje y en los mecanismos de resistencias de las bacte-
rias frente a los betalactámicos ha sido incesante.
Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia de las
bacterias a los antibióticos betalactámicos: a) destrucción de
los antibióticos por betalactamasas; b) imposibilidad de los
antibióticos de atravesar la membrana externa de las bacte-
rias gramnegativas para alcanzar su objetivo, que son las
PBP; c) mecanismos de expulsión de los antibióticos a través
de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y d)
baja actividad de unión de los antibióticos a las PBP.
Betalactamasas7
De estos cuatro mecanismos de acción el más frecuente es la
destrucción del antibiótico mediante betalactamasas capaces
de lisar el anillo betalactámico, inactivando inmediatamente
la acción del fármaco. Se han descrito cuatro tipos de beta-
lactamasas, correspondientes a las clases A, B, C y D6. Las
betalactamasas pueden ser producidas a partir de genes cro-
mosómicos de las bacterias, o pueden ser transmitidas de
bacteria a bacteria por plásmidos o trasposones. A su vez, las
betalactamasas pueden ser constitutivas o inducibles. En este
segundo caso es la presencia de betalactámicos la que hace
que se “desrepriman” las betalactamasas, de modo que la
bacteria se hace resistente durante el tratamiento (este es un
mecanismo bien descrito con algunas bacterias, como Serra-
tia o Enterobacter, que se pueden convertir en resistentes in-
tratratamiento a algunos antibióticos, como las cefalospori-
nas). Las betalactamasas pertenecientes a las clases A, B y C
son, en realidad, PBP de pequeño tamaño que muestran una
afinidad mayor por el antibiótico que las PBP que intervie-
nen en la síntesis de la pared bacteriana, y que son capaces de
hidrolizar el anillo betalactámico de manera irreversible. Las
betalactamasas de clase B no son estructuralmente PBP. Se
trata de enzimas dependientes de zinc, capaces de romper el
anillo betalactámico. Las betalactamasas de interés clínico
más importantes son las de clase A y C. Las de clase A son
capaces de romper el anillo betalactámico de las penicilinas y
en ocasiones también de las cefalosporinas. Sólo de manera
excepcional tienen actividad frente a carbapenemes. Estas
betalactamasas suelen ser inhibibles por ácido clavulánico.
En ocasiones se producen mutaciones puntuales de las beta-
lactamasas de clase A, que aumentan su espectro de inhibi-
ción hasta incluir monobactámicos y cefalosporinas de terce-
ra generación (además de hacerlas resistentes a inhibidores
de betalactamasas). Se trata de las denominadas betalactama-
sas de espectro extendido (BLEE) o betelactamasas de es-
pectro ampliado (BLEA)8,9. En los últimos años este tipo de
betalactamasas se ha convertido en un importante problema
desde el punto de vista clínico, en relación con la infección,
habitualmente de adquisición nosocomial, por bacterias
como Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli. La producción
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de BLEE implica que la bacteria sólo es sensible a los carba-
penemes, dentro del grupo de antibióticos betalactámicos.
Muchas de estas bacterias productoras de BLEE son además
resistentes a quinolonas, lo que limita aún más el espectro de
antibióticos que se puede emplear en caso de infección gra-
ve por una de estas bacterias.
Las betalactamasas de clase C son activas frente a cefa-
losporinas y no son inhibidas por ácido clavulánico. Las be-
talactamasas de clase B son las que presentan un espectro de
inhibición más grande, son capaces de hidrolizar el anillo de
todos los betalactámicos excepto el de los monobactámicos.
Impermeabilización de la membrana
bacteriana
Las bacterias gramnegativas poseen una estructura externa a
su pared celular, denominada membrana bacteriana, que está
constituida por una capa exterior lipopolisacárida y una capa
interior fosfolipídica. Los antibióticos betalactámicos son ca-
paces de atravesar la membrana bacteriana (al igual que otras
moléculas de pequeño tamaño) a través de unos canales de
estructura proteica denominados porinas. Este paso es fun-
damental para que el antibiótico alcance la pared bacteriana
donde va a ejercer su acción terapéutica. En ocasiones se
producen mutaciones en las porinas de la membrana bacte-
riana de las bacterias gramnegativas, que no permiten el paso
de los betalactámicos a su través, de modo que la bacteria se
hace resistente a su acción.
Mecanismo de expulsión
En ocasiones las bacterias se dotan de las denominadas
“bombas de expulsión”, capaces de expulsar del espacio peri-
plásmico a los betalactámicos que habían conseguido atrave-
sar la membrana bacteriana a través de las porinas. Este me-
canismo de resistencia se suele presentar en combinación
con la producción de betalactamasas y la presencia de pori-
nas impermeables a determinados betalactámicos.
PBP de baja afinidad por los betalactámicos
En este caso la resistencia bacteriana se basa en la alteración
de las PBP de la bacteria, que dificultan su unión al antibió-
tico y por tanto la acción terapéutica del mismo. Es impor-
tante recordar que este mecanismo de resistencia bacteriana
se puede intentar contrarrestar mediante la administración
de altas dosis de antibiótico. Este mecanismo de resistencia
es de especial relevancia clínica en el caso del Streptococcus
pneumoniae10. Cada vez con más frecuencia se describen ce-
pas de neumococo, productoras de infección en seres huma-
nos, con CMI cada vez mayores para penicilinas. El trata-
miento de cepas de neumococo productor de infección
respiratoria exige el empleo de dosis cada vez mayores de pe-
nicilinas. En el caso de infección meníngea se han descrito
fracasos terapéuticos por infección por cepas de neumococo
resistente a la penicilina por este mecanismo.
ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS I
Características farmacocinéticas11
Cada uno de los grupos de betalactámicos presenta unas ca-
racterísticas peculiares farmacocinéticas. En primer lugar,
existen penicilinas que se pueden administrar por vía oral o
parenteral (como penicilinas de primera generación, amoxi-
cilina, con o sin ácido clavulánico, ampicilina, cloxacilina) y
otras cuya vía única de administración es la parenteral (car-
boxipenicilinas, ureidopenicilinas y la combinación ampicili-
na-sulbactam). En general la absorción por vía oral de cloxa-
cilina no es suficiente para el tratamiento de infecciones
relevantes por S. aureus, por lo que en este caso se prefiere el
empleo de otros betalactámicos (por ejemplo amoxiclavulá-
nico). En el caso de las aminopenicilinas, la absorción por vía
oral de amoxicilina es mucho más favorable que la de ampi-
cilina. Recientemente se ha comercializado en España una
formulación de amoxicilina con ácido clavulánico que per-
mite administrar altas dosis de amoxicilina y con un interva-
lo más cómodo para el paciente (2.000 mg de amoxicilina
con 125 mg de ácido clavulánico cada 12 horas). Esta for-
mulación es especialmente útil para el tratamiento de infec-
ciones del tracto respiratorio bajo en las que exista posibili-
dad de infección por neumococo con sensibilidad disminuida
a las penicilinas12. Existen preparados de penicilinas de pri-
mera generación (penicilina benzatina y penicilina procaína)
que se pueden administrar por vía intramuscular, con un
tiempo de liberación prolongado, lo que las hace especial-
mente útiles en algunas situaciones, como la profilaxis de la
fiebre reumática. La penetración en el líquido cefalorraquí-
deo (LCR) de las penicilinas en caso de presencia de menin-
ges inflamadas puede alcanzar el 10%-20%. La eliminación
de las penicilinas se produce principalmente por vía renal. La
excepción es el ácido clavulánico, que presenta cierto meta-
bolismo por vía hepática.
En el caso de las cefalosporinas, como se puede observar
en la tabla 1, existen compuestos de administración tanto por
vía oral como por vía parenteral. Las cefalosporinas de pri-
mera y segunda generación que se pueden administrar por
vía oral se deben reservar para infecciones leves o moderadas
producidas por bacterias sensibles a las mismas (por ejemplo
infecciones no complicadas del tracto urinario). Las infec-
ciones graves sistémicas se deben tratar con cefalosporinas
de tercera o cuarta generación, que se deben administrar por
vía intravenosa. Más recientemente se han comercializado
cefalosporinas de tercera generación de administración por
vía oral, cefixima13 y cefditoren14, útiles en el tratamiento de
infecciones que no requieran ingreso hospitalario del tracto
respiratorio o urinario. Para infecciones del sistema nervio-
so central se deben emplear cefalosporinas de tercera o de
cuarta generación, por ser las únicas que presentan una ade-
cuada penetración en el LCR. La mayoría de las cefalospori-
nas se eliminan por vía renal, alcanzando altas concentracio-
nes en la orina. No obstante, algunas cefalosporinas
presentan un metabolismo hepático: 30% en el caso de cefo-
taxima y cefixima y de hasta el 40% en el caso de ceftriaxo-
na. Esto debe tenerse en cuenta para el tratamiento de infec-
ciones de la vía de excreción biliar. En algunas infecciones en
las que es necesaria la administración por vía parenteral de
ceftriaxona a altas dosis, por ejemplo en el caso de meningi-
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)

tis, es importante recordar que existe el riesgo de precipita- TABLA 2

Efectos adversos en relación con la administración de betalactámicos
ción del antibiótico con obstrucción de la vía biliar.
Los carbapenemes y el monobactámico se pueden admi- Tipo de reacción Frecuencia (%)
nistrar exclusivamente por vía parenteral. Presentan una di- Reacciones mediadas por un mecanismo alérgico
fusión aceptable al LCR en presencia de meninges inflama- Anticuerpos IgE: anafilaxia, urticaria en las primeras 72 horas 0,004 – 0,4
das. Su eliminación se produce casi en exclusiva por vía Anticuerpos citotóxicos: anemia hemolítica Poco frecuente
urinaria. Cabe destacar la vida media más prolongada del úl- Complejos antígeno-anticuerpo Poco frecuente
timo de los carbapenemes comercializados, ertapenem, que Enfermedad del suero
permite una cómoda administración en dosis única diaria. El Hipersensibilidad retardada: reacciones cutáneas 4–8
imipenem se metaboliza por dihidropeptidasas en el túbulo Reacciones idiopáticas 4-8
contorneado proximal del riñón, produciendo metabolitos Exantema cutáneo
inactivos altamente nefrotóxicos. Por ello el imipenem se Fiebre
debe administrar siempre en unión de cilastatina, que actúa Urticaria tardía
como inhibidor de las dihidropeptidasas. De esta forma se Gastrointestinales 2–5
evita la formación de estos metabolitos y el imipenem au- Dolor abdominal epigástrico

menta su eliminación inalterada por la orina de un 5% a un Diarrea

50%-70%.
6,15,16
Efectos secundarios
Los antibióticos betalactámicos se pueden considerar, en ge-
neral, como fármacos seguros, con pocas interacciones, po-
cos efectos secundarios y poca probabilidad de que estos sean
graves o comprometan la vida del paciente. El efecto secun-
dario más frecuente son molestias gastrointestinales inespe-
cíficas, especialmente cuando se administra el fármaco por
vía oral. El efecto secundario más grave son las reacciones de
hipersensibilidad.
En la tabla 2 se recogen los efectos secundarios más im-
portantes de los betalactámicos. Por su relevancia clínica las
reacciones de hipersensibilidad se tratan de manera específi-
ca más adelante.
La presencia de dispepsia o dolor epigástrico es un efec-
to secundario relativamente frecuente cuando se administran
betalactámicos por vía oral. Suele ser un efecto secundario
leve, controlable con tratamiento sintomático y que no sue-
le requerir de la suspensión del fármaco. Sin embargo, la
presencia de diarrea puede ser un efecto secundario impor-
tante. En el caso de tratamientos ambulatorios por vía oral es
importante advertir al paciente de la posibilidad de desarro-
llo de este efecto secundario, para que en el caso de que la
clínica sea tolerable, no interrumpa la toma del mismo (por
ejemplo en el tratamiento de infecciones potencialmente
graves como neumonía o pielonefritis). La aparición de dia-
rrea no es un efecto secundario exclusivo de los antibióticos
betalactámicos administrados por vía oral, también puede
producirse en relación con la administración parenteral. Es
importante tener en cuenta, sobre todo en relación con tra-
tamientos prolongados, la posibilidad de que la diarrea no se
deba al propio antibiótico, sino que sea debida a la toxina de
Clostridium difficile.
Algunos efectos secundarios se producen sobre todo en
relación con tratamientos prolongados, de semanas de evo-
lución, como los que en ocasiones son necesarios para el tra-
tamiento de endocarditis u osteomielitis. Una posibilidad
son las alteraciones hematológicas, principalmente neutro-
penia, eosinofilia o alteraciones plaquetarias (trombopenia o
trombocitosis). Suele ser un efecto secundario reversible rá-
Hematológicos
Anemia hemolítica Poco frecuente
Neutropenia 1–4
Disfunción plaquetaria
Hepáticos
3
1–4
Elevación de transaminasas
Neurológicos Poco frecuentes
Convulsiones
Renales
Nefritis intersticial 1–2
Cistitis hemorrágica Poco frecuente
pidamente si se suspende la administración del fármaco.
También se puede producir en relación con tratamientos
prolongados la elevación de las transaminasas. El grupo de
penicilinas semisintéticas empleadas para el tratamiento de
infecciones estafilocócicas es el que con mayor frecuencia
produce este efecto adverso.
Otro efecto adverso que puede producirse en relación
con la administración prolongada de betalactámicos (espe-
cialmente con penicilinas) es la nefritis intersticial. El cuadro
clínico típico se caracteriza por la elevación de la creatinina
sérica, la presencia de eosinofilia, prurito y exantema cutá-
neo. Pero es importante recordar que en ocasiones el cuadro
es incompleto, incluso sólo con insuficiencia renal. La sos-
pecha clínica debe conducir a la retirada del antibiótico em-
pleado, lo que suele ser suficiente para controlar el cuadro
clínico, aunque en ocasiones es necesaria la administración
de esteroides.
Ante la posibilidad de que se produzcan estos efectos se-
cundarios relacionados con la duración del tratamiento, es
importante que a todos los pacientes a los que se les admi-
nistran betalactámicos por espacios de tiempo prolongados,
se les realice un control analítico al menos semanal. La apa-
rición de uno de estos efectos secundarios con uno de estos
grupos de antibióticos no implica que necesariamente se
vaya a reproducir si se administran fármacos pertenecientes
a otro grupo de betalactámicos, aunque sí es probable que se
reproduzca si se administra de nuevo el antibiótico respon-
sable de ese efecto secundario.
La fiebre es otro efecto secundario de los betalactámicos
que aparece con más frecuencia cuando la administración de

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TABLA 3
Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a betalactámicos
Tipo de reacción Descripción Anticuerpos
I Reacción anafiláctica inmediata IgE
II Reacción citotóxica o citolítica IgM, IgG
III Enfermedad por inmunocomplejos Complejos solubles
antígeno-anticuerpo
IV Reacciones retardadas de hipersensibilidad Ninguno conocido
mediadas por inmunidad celular
Otras Idiopáticas
Adaptada de Weiss ME18.
los mismos se produce por vía intravenosa y durante tiempo
prolongado. En ocasiones se acompaña de eosinofilia. Es un
efecto secundario a veces difícil de distinguir de la fiebre pro-
ducida por el propio proceso infeccioso que se está tratando.
La clave para distinguir entre estas dos situaciones clínicas sue-
le estar en la disociación que existe entre la fiebre y la situación
general del paciente, que no impresiona de gravedad, en el
caso de que el responsable sea el propio antibiótico. En oca-
siones la fiebre secundaria a betalactámicos puede persistir du-
rante varios días más tras la suspensión de su administración.
Un efecto secundario importante, aunque afortunada-
mente no muy frecuente, de los betalactámicos son las con-
vulsiones. Son más frecuentes con las penicilinas y con imi-
penem, aunque se pueden desencadenar con cualquier
betalactámico. Los factores de riesgo para su aparición son la
patología neurológica previa y la insuficiencia renal. Por eso
en caso de elevación de la creatinina sérica y necesidad de ad-
ministrar un carbapenem, se debe intentar administrar me-
ropenem antes que imipenem.
Reacciones de hipersensibilidad17,18
Estos son los efectos secundarios más graves de la adminis-
tración de betalactámicos (potencialmente mortales en algu-
nos casos). En la tabla 3 se recoge la clasificación de este tipo
de reacciones, según su mecanismo de producción inmuno-
lógico. Las reacciones más graves son las mediadas por IgE,
que pueden ser inmediatas (aparecen en menos de una hora
tras la exposición al fármaco) o aceleradas (en las primeras 72
horas). Estas reacciones precisan de una exposición previa al
antibiótico responsable para que se produzca la sensibiliza-
ción. Pueden cursar en forma de exantema cutáneo más o
menos pruriginoso, laringoespasmo, broncoespasmo o en
ocasiones incluso en forma de shock anafiláctico. Estas son
el tipo de reacciones que pueden ser detectadas mediante
las pruebas de reacción cutánea a las penicilinas. Este tipo
de prueba se considera en general segura (menos del 1% de
reacciones graves sistémicas). La negatividad de las pruebas
cutáneas a la penicilina, realizada por manos expertas, garan-
tiza casi en un 100% la ausencia de una reacción de hiper-
sensibilidad grave inmediata tras la administración de este
tipo de betalactámicos.
Además de las pruebas cutáneas es muy importante la
anamnesis sobre episodios previos de exposición a betalactá-
ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS I
Células Reacciones clínicas
Mastocitos y basófilos Anafilaxia, urticaria
Cualquier célula con isoantígenos Anemia hemolítica, citopenias, nefritis
intersticial
Interviene el sistema de complemento
Ninguna directamente Enfermedad del suero, fiebre
medicamentosa
Interviene el sistema de complemento
Linfocitos T activados Dermatitis de contacto
¿? Erupciones macopapulares, eosinofilia,
síndrome de Stevens-Johnson
micos, para el estudio de una posible reacción alérgica. La
información facilitada por el paciente es muy importante,
pero debe ser analizada teniendo en cuenta los siguientes as-
pectos: en ocasiones el sujeto interesado puede confundir la
presencia de otros efectos secundarios menos graves con una
verdadera reacción alérgica: hasta el 10% de la población
puede referir una historia de alergia a betalactámicos, pero
cuando se estudia detalladamente a estos sujetos la conclu-
sión es que solamente entre el 10% y el 30% de estos casos
quedan confirmados con los estudios de reacción cutánea.
De ahí la importancia de remitir a todos los sujetos que pre-
sentan el supuesto antecedente de “alergia a la penicilina o
sus derivados” a un servicio de alergia donde se pueda reali-
zar un estudio detallado que confirme o descarte esa supues-
ta hipersensibilidad. Pero también es importante recordar
que hay reacciones graves a la administración de betalactá-
micos (por ejemplo el síndrome de Stevens Jonson) no me-
diados por IgE y por tanto no reproducibles mediante las
pruebas cutáneas. En estos casos la anamnesis detallada del
paciente resulta de crucial importancia para el diagnóstico y
para evitar la futura administración de los antibióticos res-
ponsables.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II, III y IV
(tabla 3) suelen producir efectos secundarios más allá de las
72 horas tras su administración (como algunos de los co-
mentados previamente). En general, se trata de reacciones
menos graves y que se controlan adecuadamente tras la sus-
pensión del fármaco responsable.
Una cuestión de indudable relevancia clínica es el em-
pleo de otros antibióticos betalactámicos en sujetos con una
reacción de hipersensibilidad mediada por IgE frente a peni-
cilina (pruebas cutáneas positivas). En estos casos se admite
que, dada la similitud en la estructura de todas las penicili-
nas, no se deben administrar tampoco penicilinas semisinté-
ticas ni aminopenicilinas ni carboxi ni ureidopenicilinas.
Respecto de los carbapenemes la información disponible es
contradictoria: los estudios más recientes confirman la posi-
bilidad de reacción cutánea en un porcentaje no despreciable
de los casos, por lo que, en general, no se recomienda su em-
pleo en pacientes alérgicos a la penicilina. Respecto de las ce-
falosporinas19, se han descrito hasta un 10% de reacciones
cruzadas en pacientes alérgicos a penicilinas, por lo que se
debe limitar su empleo en esta circunstancia, salvo en situa-
ciones de infecciones con compromiso vital, sin opciones te-
rapéuticas alternativas y bajo estrecha monitorización clíni-
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
ca, hasta que se puedan realizar las pruebas específicas de
provocación20. Dentro de los antibióticos betalactámicos, el
fármaco cuya administración se considera más segura en su-
jetos con antecedentes de reacción alérgica grave a la penici-
lina es aztreonam (pero cabe recordar que es un antibiótico
sin actividad frente a bacterias grampositivas ni frente a ana-
erobios).
Consideraciones sobre el empleo
en situaciones clínicas especiales
Como se comentó previamente los betalactámicos pre-
sentan una eliminación preferentemente por vía urinaria, de
modo que en el caso de insuficiencia renal se produce un
alargamiento de su vida media y por ello precisan de reduc-
ción de dosis en estas circunstancias. En cuanto a la admi-
nistración de betalactámicos en caso de insuficiencia hepáti-
ca se puede afirmar que en general no precisan de ajuste de
dosis en esta circunstancia, ni siquiera para aquellos con cier-
ta eliminación por vía biliar. En los niños, como con otros
antibióticos, se debe ajustar el tratamiento al peso y circuns-
tancias metabólicas correspondientes a las diferentes etapas
del desarrollo. La revisión exhaustiva de las dosis en caso de
insuficiencia renal o hepática y en los niños sobrepasa las
pretensiones de esta revisión, puede ser consultada en los
manuales periódicamente publicados al respecto21.
Por último, hay una circunstancia importante a tener en
cuenta respecto de la administración de betalactámicos, se
trata de su empleo en la mujer embarazada22. En general se
considera a los betalactámicos como fármacos seguros en
esta situación, ya que existe una amplia experiencia histórica
de administración de betalactámicos en mujeres embaraza-
das que refuerzan esta afirmación. Dado que no existen estu-
dios suficientes diseñados específicamente sobre población
de mujeres gestantes, se considera a la mayoría de estos an-
tibióticos dentro de la categoría B de la clasificación de la
Food and Drug Administration (FDA) sobre empleo de fárma-
cos en el embarazo. La categoría B incluye a aquellos fárma-
cos sobre los que no hay estudios específicos en mujeres ges-
tantes, pero que por la experiencia de empleo previo en seres
humanos y estudios en animales se considera aceptablemen-
te segura su administración durante el embarazo.
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• Importante •• Muy importante
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