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Objetivos
• Comprender la fisiopatología del síndrome metabólico.
• Jerarquizar la distribución del tejido adiposo.
• Articular los procesos que conducen a la insulinorresistencia y sus consecuencias.
Contenidos
Síndrome Metabólico. Fisiopatología ................................................................................. 2
Introducción .............................................................................................................. 2
Etiopatogenia y fisiopatología del síndrome metabólico ......................................................... 5
Limitación de la adipogénesis (fallo en la respuesta de crecimiento del tejido adiposo) ................. 6
Formación de nuevos adipocitos .................................................................................... 6
Alteración en la oxidación grasa .................................................................................... 8
Respuesta adipocitaria anómala a la insulina ...................................................................... 9
Ubicación o topografía del tejido adiposo ........................................................................ 10
Grasa visceral (obesidad “central”) ............................................................................... 10
Depósito ectópico de grasas ........................................................................................ 11
Modificaciones en la elaboración de sustancias por el adipocito ............................................ 11
Leptina ................................................................................................................. 12
Adiponectina .......................................................................................................... 12
Otras hormonas ....................................................................................................... 13
Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria asociada a la insulinorresistencia .................. 13
Insulinorresistencia a nivel hepático. Hígado graso ............................................................ 14
Músculo y síndrome metabólico .................................................................................... 16
La importancia de los adipocitos locales: tejido perivascular disfuncional ................................ 17
Trastornos inmunológicos y el síndrome metabólico ........................................................... 18
Conclusiones ............................................................................................................ 19
Bibliografía .............................................................................................................. 20
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Para algunos autores fue el médico sueco Kyling en 1920 quien por primera vez desde la
clínica mencionó un grupo de condiciones que se presentaban en forma conjunta:
hiperglucemia, hipertensión y gota. Por otro lado, habría sido Himsworth quien en 1936 en
forma indirecta hizo referencia a la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus (DM)
cuando describió que “habría 2 tipos de diabetes: insulinosensible e insulinoinsensible”.
Jean Vague en sus publicaciones consideró que existían diferentes formas de obesidades con
distinta repercusión particularmente en cuanto a la posibilidad de asociarse con diabetes y
otros trastornos metabólicos (aterosclerosis, gota y enfermedad calculosa). Señaló a la
obesidad “androide” (central) como el tipo de “obesidad diabetogénica”. A principios de los
años 50, J. Bornstein, a través del bioensayo, se asombró cuando observó en algunos estadios
de la DM2 que la insulinemia parecía elevada, e incluso planteó si este fenómeno no era
consecuencia de una “resistencia a la insulina”.
En pocos años R. Yallow y S. Berson, a través del desarrollo del método del
radioinmunoanálisis, determinaron la insulinemia con notable precisión en personas con y sin
DM y propusieron un concepto más claro sobre IR, a la que consideraron como un estado (de
células, tejidos, sistemas o cuerpo) en el que se requieren cantidades de insulina mayores que
lo normal, para provocar una respuesta cuantitativamente normal. A partir de estas
investigaciones, se comenzó a demostrar que existían otras condiciones en las que también la
insulina se encontraba alterada, como era el caso de la hipertensión arterial, e incluso J.P.
Camus ya en 1966 denominó Trisíndrome Metabólico al cuadro que reunía a la diabetes, la
gota y la dislipidemia.
A principio de los ´80 DeFronzo, gracias al desarrollo del método de estudio del clamp o pinza
euglucémica hiperinsulinémica (que se constituyó en el estándar de oro para determinar la
IR), describió que la IR se observaba en la DM y que la insulina en diabéticos tipo 2 se podía
encontrar normal, elevada o descendida. Investigó también qué sucedía con este fenómeno en
la uremia, durante el envejecimiento y en otras situaciones y afecciones. Luego de numerosas
publicaciones reunió sus datos y en 1987 dictó la Conferencia Lilly a la que denominó con un
título notable: “El Triunvirato: célula beta, músculo e hígado: Una confabulación responsable
de la diabetes no insulinodependiente“. En su revisión ubicó a la célula beta, al músculo y al
hígado en el centro de la escena de la fisiopatología de la DM2. Obtuvo evidencias sobre las
modificaciones en los valores de glucemia y de insulinemia frente a distintas situaciones que
iban desde el no diabético con normopeso, seguía en el obeso, el obeso con tolerancia
alterada a la glucosa, obeso con DM2 y paciente con DM2 con insulina disminuida. En este
trabajo señala que mientras la media de la glucemia ascendía cuando pasaba desde el no
diabético al diabético, la captación de glucosa por tejidos periféricos mediada por insulina
hacía una curva inversa. En cambio la insulina tenía un período de aumento de secreción pero
comenzaba a descender simultáneamente con el deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Concluyó entonces que “El Triunvirato” era (Figura 1):
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Gerald Reaven trabajó mucho tiempo antes de hacer su relato sobre el “Síndrome X” en 1988
y diseñó investigaciones que se destacaron por su sencillez y contundencia. En un estudio por
clamp determinó que la captación periférica de glucosa que depende de la insulina fue menor
en individuos con tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y con DM2, respecto de lo que se halló
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en sujetos controles no diabéticos. En cambio, no hubo diferencia entre los sujetos diabéticos
y con TGA. En otra parte de su trabajo investigó porqué sujetos con diferente sensibilidad a la
insulina tienen niveles similares de glucosa en sangre, ya que no halló diferencia entre las
curvas de glucemia, pero si en las insulinemias de cada grupo, según el cuartilo de
insulinosensibilidad. Entonces afirmó que “la capacidad que tiene la célula β de modificar la
secreción de insulina permite que individuos con distinta intensidad de insulinorresistencia,
tengan grados similares de tolerancia a la glucosa”. Incluso administró 2 comidas y analizó las
glucemias e insulinemias en diabéticos y no diabéticos. Como resultado, los diabéticos con
hiperglucemias leves tuvieron las insulinemias más altas. En la medida que se elevaron los
niveles de glucosa disminuyeron los de insulina e incluso los sujetos con DM2 leve tuvieron
insulina más elevada que los no diabéticos. Esto explicó una primera fase de hiperinsulinemia
relativa, aunque ya incapaz de mantener la glucemia normal y en la medida que el déficit de
insulina se acentuaba las glucemias se elevaban, es decir, la diabetes se hacía más severa.
Quizás Reaven logró el punto de mayor altura en la Conferencia Banting del 13r Congreso de la
Federación Internacional de Diabetes en Sydney, cuando describió “El Síndrome X”, que en su
opinión se debía a la resistencia celular a la captación de glucosa que depende de la insulina.
El síndrome estaba constituido por las siguientes condiciones: diversos grados de intolerancia a
la glucosa (TAG o DM), niveles elevados de triglicéridos transportados por VLDL, niveles
reducidos de colesterol-HDL (c-HDL), hipertensión arterial e hiperinsulinemia. Estimó que está
presente en la mayoría de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededor del
25% de individuos no diabéticos ni obesos (Tabla 2).
estructuras de membrana y fluidez en las señales intracelulares entre otras, pero si aparece
una sobrecarga grasa, el fenómeno provocaría en el islote una disfunción betacelular
(lipotoxicidad) y la muerte celular (lipoapoptosis). A estos, se suman nuevos aspectos que
lejos de permitir una explicación consolidada de los mecanismos íntimos de la
insulinorresistencia, le agregan una apasionante cuota de incertidumbre al rompecabezas que
resulta tratar de explicar uno de los fenómenos metabólicos más trascendentes, por su
influencia directa sobre la salud de las personas.
Actividades
1. Según R. DeFronzo, en los estados Interprandial (entre comidas) y Prandial (hasta 2 horas
post ingesta) la insulinoresistencia es predominante en los siguientes órganos:
2. El Síndrome X definido por Reaven está constituido por las siguientes condiciones:
(A: De Acuerdo; D: Desacuerdo)
Condición
Hipertrigliceridemia
Hipertensión
Insulinorresistencia
Perímetro de cintura aumentado
Hipercolesterolemia
Microalbuminuria
Diversos grados de tolerancia a la glucosa
IMC > 30 Kg/m2
Hiperinsulinemia
Colesterol HDL bajo
Hoy DeFronzo plantea además la participación del péptido similar al Glucagon o GLP1, que es
una incretina secretada por las células L del intestino delgado (“El Quinteto Quintesencial”).
No se debería olvidar el papel que desempeñarían las hormonas contrainsulares, como el
glucagon, que suele hallarse elevado en ayunas y acelera aún más la producción hepática de
glucosa (“El sexteto cetáceo”). En el Anual Meeting de la American Diabetes Association en
2008, consideró la posibilidad que en la diabetes (aún no probada en el tipo 2) aumente la
reabsorción de glucosa en los túbulos renales, lo cual interfiere en el escape de glucosa por
orina y acentúa la hiperglucemia (“El Septeto Septisémico”). Finalmente, consideró el octavo
componente en las actividades cerebrales (núcleos ventromediano y paraventricular) que
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En la obesidad que se vincula a la IR, no sólo existe un exceso de tejido graso, sino
que además es disfuncional (“adiposopatía”).
El cúmulo adiposo se enlaza a este fenómeno (y desde allí a la DM2), por diversas situaciones:
Actividades
3. El término “grasa ectópica” se refiere a:
En la obesidad humana de tipo hipertrófico se asiste al fenómeno del fallo en ciertos casos,
tanto de la incorporación de ácidos grasos libres (AGL) al adipocito aumentado de tamaño
(“adipocito lleno”), como de la formación de nuevos adipocitos adultos (“adipocitos
pequeños”). En el otro extremo, también se observan consecuencias similares en los cuadros
de lipoatrofia generalizada (“adipocito ausente”) (Figura 2).
Ninguna célula del organismo tiene la capacidad para aumentar su volumen como
posee potencialmente la célula grasa (puede expandirse hasta ocho veces). Sin embargo,
se especula que cuando el tejido adiposo llega al límite de su capacidad para
hipertrofiarse (y/o hiperplasiarse), fracasa para guardar grasas, y el exceso de lípidos que
resta influye sobre procesos fisiológicos y patológicos que incluyen al metabolismo glúcido
y graso, el balance de energía, la producción de obesidad, IR, DM y dislipemias.
En 1968 J. Hirsch concluyó que la respuesta del tejido adiposo a la insulina dependía del
tamaño de las células adiposas: en la medida que el adipocito es más grande, tiene menos
sensibilidad a la insulina. También demostró que “después de la pérdida de peso y la
reducción en el tamaño de la célula adiposa, la sensibilidad del tejido adiposo a la insulina en
pacientes obesos, podía restaurarse hasta lo normal”. Poco tiempo después el grupo sueco de
Björntorp amplió estos conceptos.
Si bien parece un hecho paradojal que la ausencia de grasa corporal provoque IR (y sus
consecuencias), el hecho básico es que la falta de tejido adiposo forzaría al depósito
ectópico de grasas. Los grupos de Reitman, Gavrilova y Moitra y de Shulman obtuvieron y
estudiaron un roedor A-ZIP/F-1 como modelo de la lipodistrofia humana severa y confirmaron
la importancia del tejido adiposo blanco en la fisiopatología de la IR y la DM2. Hallaron
defectos en la acción de la insulina en el músculo y en el hígado asociados a trastornos en la
activación de los Sustratos de Receptor de Insulina 1 y 2 o IRS-1 y 2, vinculados a la actividad
de la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y un aumento al doble en el contenido de TG en el
músculo y el hígado. El ratón es diabético con una reducción de 20 veces de leptina, pero con
una elevación de 3veces de la glucemia, 50 a 400 veces de la insulina, de 3 a 5 veces de los
triglicéridos y el doble de AGL.
De manera notable el trasplante de grasa de tipo natural-salvaje revierte la mayor parte del
cuadro presumiblemente a través de 2 vías: una metabólica y otra endócrina. La primera
permite la toma de TG, de AG y de glucosa por el tejido adiposo blanco pero también
mejoraría la captación de glucosa por el músculo y disminuiría la producción hepática de
glucosa. En el sentido endócrino, si bien existen algunas diferencias de resultados, se logran
efectos beneficiosos por la administración de leptina y adiponectina (aunque hay en estudio
otras adipoquinas). Se puede inferir que existe una delicada interacción y que se necesitan
cantidades óptimas de cada uno de ellos para mantener la homeostasis sistémica de lípidos y
deglúcidos.
Los conocimientos progresan, cambian y se amplían rápidamente, por eso pareciera que la
cadena de eventos podría comenzar con la disfunción mitocondrial en la IR genética o con el
aumento de los lípidos intramiocelulares en el estado de IR adquirida por tóxicos
ambientales.
Por otro lado, también el cúmulo de lípidos intramiocelulares podría alterar la capacidad
oxidativa de las mitocondrias por daño inducido por lípido-peroxidación. Asimismo, la
reducción de la capacidad oxidativa de las mitocondrias, provocaría una exacerbación
posterior de la guarda de lípidos dentro de la célula muscular.
Lípido-peróxidos
En las mitocondrias se produce energía, pero al mismo tiempo es una fuente de especies
reactivas de oxígeno (ROS), de corta vida media y veloz capacidad de reacción con DNA,
proteínas y lípidos, lo cual conduce al daño oxidativo. Los AG tienen una particular tendencia
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a provocar daño oxidativo por la formación de lípido-peróxidos, que son citotóxicos y con
alta reactividad y producción de lesión de radical libre a proteínas y ADN. Por ello, la
acumulación de AG en la vecindad de la mitocondria donde se realiza el proceso oxidativo, las
puede dañar a través de peroxidación de las proteínas mitocondriales y reducir su capacidad
oxidativa. Así finalmente, los AG no se oxidarían, se acumularían en la célula muscular y la
carga de AG en la membrana mitocondrial provocaría la entrada de AG neutros dentro de la
matriz que tenderían a peroxidarse y a dañar a la mitocondria. Es decir, el músculo de los
obesos con IR no sólo tiene más cantidad de lípidos, sino que habría mayor grado de
peroxidación lipídica.
En un estudio en sujetos no diabéticos se indicó que UCP3 podría ser un determinante del
gasto energético y de la eficiencia metabólica. Ello supondría que cuando existen niveles
deprimidos de UCP3 habría unbajo consumo energético en reposo y aumento del peso. Los AG
que no se oxidan (por ejemplo cuando no se convierten a AG-AcilCoA), forman ROS y lípido-
peróxidos que conducen al daño oxidativo de DNA, RNA y enzimas dentro de la matriz. La
activación de UCP3 por los lípido-peróxidos facilitaría la exportación de aniones/peróxidos de
AG, lo que resulta en una retroalimentación (feedback) negativa para evitar el daño
mitocondrial. En el estado de IR disminuirían los niveles de UCP3 y aumentaría la cantidad de
lípido peróxidos. Esto podría finalmente conducir al daño mitocondrial.
Actividades
4. Señale la opción incorrecta en la regulación de la actividad del tejido adiposo la insulina:
En la “hipótesis del sobreflujo”, la llegada intensa de grasas a tejidos no adiposos en los que se
depositan interfiere con la señal de insulina. Por un lado alteran la fosforilación, el transporte
de glucosa y la síntesis de glucógeno muscular y por otro, también favorecen la
neoglucogénesis y la producción de glucosa hepática. Los efectos nocivos de las grasas se
incluyen bajo el nombre de lipotoxicidad, un término acuñado por los infatigables Roger Unger
y Daniel McGarry.
Quizás sea más especulativo el efecto directo de las grasas sobre la disfunción beta celular,
que se ha realizado en base a modelos en roedores, en la que un aumento de la formación de
ceramidas estimularía la sintasa de óxido nítrico inducible y elevaría el óxido nítrico con
mayores niveles de citoquinas inflamatorias (FNTα, IL-6, etc.) que favorecerían la apoptosis de
la célula β.
Sin embargo, también hay otras posibles explicaciones sobre los mecanismos de producción de
la ectopia grasa. Unger propuso que el estado de IR refleja el fracaso de un sistema intracelular
liporregulador representado por la leptina. Esta hormona ejercería su acción antiesteatósica al
estimular la oxidación lipídica y bloquear la lipogénesis, permitiendo que el depósito de grasa
corporal ocurra sin dañar a los tejidos no adiposos.
Hay proteínas en comunicación (cross-talk) con otros sistemas integradores como el sistema
nervioso central, el endocrino (hipotálamo-hipófiso-adrenal), inmune, etc. Por otro lado, la
producción local de quemoquinas aterogénicas por el tejido adiposo perivascular podría
significar un mecanismo más que justifique la asociación entre obesidad y enfermedad
cardiovascular.
Leptina
Es una hormona proteica de cadena simple de 167 aminoácidos, que se produce en los
adipocitos maduros, pero también se ha detectado en el fondo gástrico, en el músculo
esquelético, el hígado y la placenta.
LEPTINA
Hormona producida
en los adipocitos maduros
Obesos
inicialmente protección
cuando aparece leptinorresistencia promueve
depósito de grasa en tejidos no adiposos
Principal función
adaptación a la baja disponibilidad de energía
Adiponectina
Es una proteína monomérica con 244 aminoácidos y 30 kDa que se sintetiza exclusivamente en
el tejido adiposo (los adipocitos omentales secretan más adiponectina que los subcutáneos) y
se vincula con la sensibilidad sistémica a la insulina y con el metabolismo de la glucosa y las
grasas (el “eslabón” entre lípidos y glúcidos). Se encuentra en altas concentraciones en sangre
(500-30000 µg/l) y circula en 2isoformas: como dímero – trímero de bajo PM o como molécula
compleja de alto PM. Actúa a través de la estimulación de la protein-kinasa activada por AMPc
(AMPK) por efectos que no se asocian con el aumento de secreción de insulina.
Sus niveles se relacionan con la insulinosensibilidad, la aterosclerosis y la enfermedad
cardiovascular y tiene acción antiinflamatoria (con analogía estructural con FNT-α). La
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La adiponectina se eleva cuando los obesos adelgazan, porque los adipocitos plenos de TG
producirían menos hormona que los pequeños y maduros (mas insulinosensibles). Las
tiazolidinedionas (TZD) agonistas del PPAR-γ mejoran la expresión y los niveles de adiponectina
en roedores y en diabéticos tipo 2 y se ha propuesto que constituye uno de los mecanismos más
importantes por el que las TZD inducen la mejoría de la insulinorresistencia vinculada a la
obesidad. Para DeFronzo la disminución de la adiponectina reflejaría “el síndrome de la célula
grasa disfuncional”.
Otras hormonas
Hoy se investigan otras sustancias como la resistina, la proteína acetiladora, la adipsina, la
visfatina e incluso la angiotensina II, para determinar el vínculo con la IR.
Actividades
5. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a la leptina es correcta?
a) Leptina
b) b. TNFα
c) PAI 1
d) Adiponectina
Energía y defensas son elementales para la vida, por eso los sistemas metabólico e
inmunológico si bien son independientes, tienen funciones que se interrelacionan. Muchas
hormonas, citoquinas, proteínas de señal, factores de transcripción y lípidos bioactivos
pueden cumplir funciones tanto metabólicas como inmunológicas. Además, los sistemas
metabólico e inmune se regulan uno con el otro
Pareciera que uno de los lugares sensibles de influencia de la respuesta inflamatoria sobre la
actividad de insulina, es la inhibición de la señal desde el receptor de insulina. Tanto el
FNT-α como los AGL estimulan la fosforilación de residuos serina del IRS-1, se inhibe la
fosforilación de tirosina y la capacidad del IRS-1 para asociarse al receptor. También la vía de
señal inflamatoria podría precipitarse por estrés metabólico del retículo endoplásmico ya
que en el adipocito disfuncional hay cambios en la arquitectura, se modifican la síntesis de
proteínas y de lípidos y se perturba la producción de energía. Wellens y Hostamisligil plantean
incluso, la posibilidad de considerar a la inflamación como un rasgo favorable en el curso de la
obesidad en la medida que de hecho pone un límite a la expansión grasa.
Actividades
7. Los estados de inflamación producen:
a) Disminución del ingreso de lípidos a los macrófagos
b) Aumento de los lípidos plasmáticos
c) Aumento del colesterol HDL
d) Disminución de la lipogénesis
Tabla 4: Insulinorresistencia
Músculo esquelético y tejido adiposo Hígado
Se caracteriza por una menor captación y Incremento en la producción hepática de
utilización de la glucosa que depende de la glucosa, que conduce a la hiperglucemia en
insulina ayunas y también prandial.
Aceleración de la gluconeogénesis, descenso
del aclaramiento hepático de la insulina (que
contribuye a la hiperinsulinemia).
Falta de respuesta a la acción inhibidora de
la insulina sobre la glucogenolisis y gran
producción de VLDL.
A través de la hipótesis lipotóxica se intenta explicar el mecanismo por el que la grasa infiltra
al hígado (ectopia grasa) a través de AG (que tienen un ingreso no regulado):
a) no esterificados desde la lipólisis del tejido adiposo (60% de las grasas intrahepáticas)
b) de la dieta
c) de la lipogénesis de novo dentro del hepatocito bajo estímulo de factores de trascripción
inducidos por Insulina y glucosa (25% del contenido hepático de grasas)
Los AG son estímulos naturales de la secreción de insulina, pero la llegada masiva, crónica,
persistente y no controlada de AGL al hepatocito, superaría el efecto inhibitorio de la insulina
sobre la oxidación de los lípidos intracelulares y genera mayor resistencia celular. Los AG
producen múltiples alteraciones cuando interfieren en la unión de la insulina a su receptor y
además afectan la propagación intracelular de la señal de la hormona (porque induce
fosforilación en serina del IRS-1). Se postulan otros múltiples mecanismos que favorecerían la
IR, al facilitar la expresión de proteínas vinculadas a la trascripción y expresión de genes en
relación con la síntesis de TG e incluso para la producción de una respuesta inflamatoria.
Las nuevas hipótesis afirman que en la IR aumenta la producción hepática de glucosa porque
se altera la habilidad de la insulina para suprimir la expresión/actividad de las enzimas
gluconeogenéticas. Esta anomalía coexiste con un aumento de la síntesis de TG y reducción de
la oxidación de AG. El control del metabolismo de la glucosa y de los lípidos por la insulina se
conducen por dos caminos diferentes, con el IRS-2 que actúa sobre la producción de glucosa
por vía del FoxO1 y el IRS-1 con actividad sobre los lípidos por vía del factor que une los
elementos regulatorios de esteroles o Srebf1 y FoxO2.
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La subfamilia FoxO o Forkhead Box “Other” son proteínas de trascripción de vías que tienen un
importante papel para mediar efectos de la insulina y de factores de crecimiento sobre
diversas funciones fisiológicas, que incluyen la diferenciación, la proliferación, la apoptosis y
el metabolismo celular. Su producción transcripcional se controla por un doble mecanismo de
fosforilación y acetilación. Ejercen efectos positivos y negativos sobre la expresión de genes a
través de su unión directa al DNA, sitios específicos e interacciones de proteína a proteína con
otros factores y coactivadores de transcripción. Las alteraciones moderadas en su balance
pueden provocar profundos efectos. Se ha mostrado que el implante adenoviral del FoxO1 en
el hígado de rata provoca una esteatosis con cúmulo de TG y disminución de la oxidación de
AG.
Actividades
8. La insulinorresistencia hepática: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)
9. En la EHNA los factores que predisponen a cirrosis son: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)
Edad
Género masculino
Actividad de la esteatohepatitis
Etnia
Grado de fibrosis
Randle en 1963 planteó un modelo que pareció el más consistente hasta hace corto tiempo,
cuando describió el ciclo glucosa-ácidos grasos, en el cual básicamente señalaba que la
excesiva lipólisis originada en la obesidad determinaba una entrada masiva de AGL al músculo,
con aumento de la oxidación por grasas que restringía la oxidación de glucosa al alterar el
potencial redox de la célula e inhibir las enzimas clave glucolíticas. Como consecuencia se
produciría un bloqueo en la entrada de glucosa a la célula que junto a las modificaciones de su
oxidación, determinaría a su vez la IR.
El grupo de Gerald Shulman con Gianluca Perseghin y muchos colaboradores, han investigado
en una secuencia de estudios mediante técnicas muy refinadas de espectroscopia de
resonancia magnética con C13/P31 (que permite medir entre otras cosas, la incorporación de
glucosa en el glucógeno) y han demostrado que el defecto estaba en la actividad del
transporte de glucosa muscular estimulado por insulina. Observaron que bajo condiciones de
hiperglucemia e hiperinsulinemia, la síntesis de glucógeno muscular es la vía mayor para el
metabolismo de la glucosa y que el defecto en la síntesis de glucógeno tiene una importancia
primordial en la producción de IR. Primero hallaron que la glucosa-6-fosfato, que es un
metabolito intermediario entre el transporte de glucosa/hexoquinasa y la síntesis de
glucógeno, se hallaba disminuida (si el fallo fuese a nivel de síntesis de glucógeno se elevaría)
con lo que se infirió que la alteración se hallaba a nivel del transporte de glusosa/hexoquinasa
y debilitó así, en parte, el modelo de competencia de sustratos.
Además, se ha propuesto una regulación recíproca entre tejido adiposo y músculo esquelético.
Los estudios sobre el papel de PPAR-γ en el músculo esquelético, lo ubicaría también como un
órgano capaz de producir sustancias endocrinas, algo similar a lo que sucedió con el adipocito
y el endotelio hace corto tiempo atrás.
El TAPV y el epicárdico aportan AGL como fuente de energía y constituyen un órgano endo-
paracrino que libera adipoquinas. Tiene tejido adiposo blanco y marrón y una matriz con
origen embriológico común con la grasa mesentérica y omental.
En la obesidad, al igual que la grasa abdominal, aumenta el espesor de la TAPV y la grasa del
epicárdio. Se ha observado incluso que los macrófagos son más numerosos y densos en la grasa
periadventicial de las arterias ateroscleróticas humanas con cores de lípidos.
El TAPV y epicárdico influirían en la aterogénesis y en la función del miocardio (no hay una
capa fibrosa que impida la difusión de AGL y adipoquinas).
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En la mucosa intestinal existe una población de 100 trillones de gérmenes y se considera que
el contenido luminal tiene un 50% del peso en bacterias. La población de microorganismos
posee gran diversidad: 1014 bacterias de aproximadamente 5000 especies diferentes, con
diferentes condiciones: mutuales – comensales – oportunistas – patógenos, constituyendo 1 – 2
kg de baterías en el intestino humano.
Las bacterias intestinales realizan una vigilancia permanente en su carácter del sistema
inmunológico innato, como si controlaran a los habitantes de una gran metrópoli. De allí que
su función es:
a) Detectar y eliminar patógenos
b) Mantener a los gérmenes oportunistas bajo permanente observación
c) Resguardar mientras se evita dañar a los microbios benignos y los tejidos en los
que habitan
El grupo de la Universidad de Emory trabajó con un modelo de ratón knock out en el que se
modificó génicamente un tipo de receptores del sistema inmunológico innato: los Toll Like
Receptors o TLR. Los ratones tuvieron deficiencia del TLR y se los denominó T5OK.
Los Toll-like receptors (TLRs) son una clase de proteínas que actúan en el sistema de la
inmunidad innata, en forma de receptores simples de membrana, no catalíticos, que
reconocen moléculas conservadas estructuralmente derivadas de gérmenes presentes en la
piel o la mucosa intestinal, que al unirse al receptor activan la inmunidad celular.
Fueron desarrollados dos modelos de ratones: colítico y no colítico. Los T5OK no colíticos
exhiben hiperfagia y desarrollan manifestaciones de SM. El fenotipo metabólico se mantiene
tanto en machos como en hembras con un 15 a 20% más de masa grasa, asimismo el tejido
adiposo muestra más inflamación en la grasa visceral que el ratón salvaje. Esto correlaciona
con la producción de citoquinas. El T5OK no colítico, tiene todas las características del SM
con elevación del colesterol, triglicéridos, hipertensión arterial, hiperglucemia y resistencia a
la insulina.
Conclusiones
El fenómeno de insulinorresistencia tiene en la diabetes de tipo 2 y en la enfermedad
cardiovascular sus consecuencias más relevantes.
Músculo No Sí
2.
Condición
Hipertrigliceridemia A
Hipertensión A
Insulinorresistencia D
Perímetro de cintura aumentado D
Hipercolesterolemia D
Microalbuminuria D
Diversos grados de tolerancia a la glucosa D
IMC > 30 Kg/m2 D
Hiperinsulinemia A
Colesterol HDL bajo A
3. c
4. b
5. b
6. d
7. d
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8.
Se origina en una alteración en la propagación de su señal dentro de la célula A
Produce disminución de la gluconeogénesis D
Disminuye la producción de VLDL D
Aumenta la producción hepática de glucosa A
Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial D
Aumenta la aclaración hepática de insulina D
9.
Edad A
Género masculino D
Actividad de la esteatohepatitis A
Etnia D
Grado de fibrosis A
10. d
Bibliografía
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