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La vía alternativa del complemento, sabemos que es una de las primeras líneas de

defensa contra patógenos, contra elementos anormales propios, y que en condiciones


fisiológicas basales está autoactivada, pero a bajos niveles. Esto sucede por hidrólisis
espontánea del C3. Este es un mecanismo llamado tick-over o a ralenti (sic), en donde
se producen pequeñas cantidades de C3. Si este C3b se pone en contacto con una
superficie activadoras, como podrían ser las superficies bacterianas, células
apoptóticas, o malignas, se producirá en ese caso la cascada de amplificación de la C3
convertasa, produciéndose grandes cantidades de convertasa de C3.

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Ahora, qué ocurre, cómo es que el huésped puede prevenir que se produzca autodaño
producto de este C3b que se ha activado por el mecanismo de tick-over. Ocurre que
esta actividad de la vía está estrechamente controlada por varias proteínas
reguladoras. Estas proteínas reguladoras tienen el nombre de RCA, están presentes
en la circulación y en las membranas celulares, y actúan a diferentes niveles de la
cascada.

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Cómo este sistema de proteínas regulan la actividad: bloquean la formación de la C3
convertasa, disocian a la c3 convertasa y producen digestión enzimática de C3b. una
de las proteínas que tenemos es el DAF, que es el “decay-accelerating factor”, que
provoca asociación del C3b, bloquea la asociación del C3b con el factor b. y
consecuentemente previene la formación de la C3 convertasa. Eso por un lado lo
podemos observar aquí, la interposición del DAF entre el C3b y el b, y podemos ver la
otra actividad que es la actividad de acelerar la disociación de la convertasa separando
más rápidamente el Bb del C3b.

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Tenemos el MCP o CD46 que está en la superficie celular, y se trata de un cofactor del
factor I, que es el que se encarga en definitiva de producir el clibaje enzimático del
C3b. este factor I, que cliba C3b en forma proteolítica lo hace en presencia de
cofactores.

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Tenemos acá el factor H, que es uno de los factores más importante, podemos ver
que está formado por 20 subunidades proteicas llamadas short consensus diseases
domain, en donde tenemos representadas estas subunidades proteicas por estos
círculos coloreados, y podemos ver que tiene un extremo amino terminal, con cuatro
de estas subunidades, que son los que le proveen la actividad biológica, y en el otro
extremo, en el extremo carboxilo terminal, dos de estas subunidades que le confieren
la posibilidad de adherirse a las membranas.

Por un lado, este factor H tiene una actividad Decay-accelerating activity, es decir, de
poder disociar la convertasa, y por otro lado actúa tanto en superficie fluida, como en
las superficies celulares interponiéndose para actuar como cofactor del factor I en la
degradación enzimática.

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Como podemos ver acá, existen 5 proteínas que son similares estructuralmente al
factor H. Pero véase que estas proteínas, acá tenemos las proteínas arriba y el factor
H abajo como para poder compararlo, podemos ver que la diferencia que tienen es
que estas proteínas no poseen el extremo amino terminal con las cuatro subunidades
proteicas que son las que le confieren la actividad biológica. Y que sí tienen,
comparten la presencia del extremo carboxilo terminal que es el que le da la
propiedad de adherirse a las membranas.

Biológicamente, no está del todo claro cuál es la función de estas proteínas en un


estado de salud, pero se sabe que defectos genéticos, es decir, alteraciones en estas
proteínas, pueden transformar la actividad basal, que recordemos es el tick-over en
una hiperactividad descontrolada de la cascada. A esto se lo llama enfermedad por
desregulación del complemento…

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…y acá lo que podemos ver es algunas de las proteínas anormales, mutadas,
recientemente descritas. Tenemos de las más conocidas la CFHR5, en donde hay una
mutación de la proteína relacionada con el factor H de la proteína 5, que lo que
produce es la nefropatía, llamada nefropatía por CFHR5, o nefropatía chipriota. Tiene
este nombre porque esta nefropatía se da en forma endémica en la isla de Chipre, y
como características de esta nefropatía chipriota difiere un poco del resto de las otras
glomerulopatías por C3, tiene una incidencia mucho más alta, se da en 1 cada 6500
habitantes, es más frecuente en mujeres, y se manifiesta o con microhematuria
persistente, y entre un 25 y un 50% de los casos se produce hematuria macroscópica
en concurrencia con infecciones orofaríngeas.

De cómo actúa esta desregulación del factor H, hay una hipótesis en donde lo que
aparentemente produce es que hay una inhibición de tipo competitivo de estas
proteínas anormales con el factor H.

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Acá lo que tenemos es una representación enzimática de una enfermedad por
desregulación del complemento. En la parte superior del gráfico que está en celeste,
podemos ver lo que ocurre en un estado de salud, tenemos el mecanismo tick-over,
en donde se producen moléculas del C3b, estas moléculas de C3b son captadas e
inhibidas por el factor H, por lo cual no se produce la amplificación de la actividad de
la C3 convertasa. En la parte inferior que está graficada en rosa, es una representación
de lo que sería el mecanismo patogénico en una glomerulopatía por C3, en donde
tenemos la presencia de estas proteínas anormales, relacionadas al factor H, que
recordemos no tienen la actividad biológica inhibitoria, simplemente preservan el
extremo carboxilo terminal que es el que le confiere la adherencia. De esta manera,
compite con el factor H, s e une al factor C3b, lo cual permite que se produzca la unión
con el Bb, formando así la enzima convertidora, la unión a esta proteína anormal la
estabiliza impidiendo que se unan los inhibidores.

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Acá tenemos las causas de la activación anormal de la C3 convertasa. Resumiendo un
poco, tenemos que podemos estar ante la presencia de factores inhibitorios
anormales, mutados, ausentes, o no funcionantes, o presentes en menor cantidad. Y
tenemos también las proteínas relacionadas con el factor H. También podemos tener
mutaciones del C3, al tener un C3 anormal este C3 sería resistente a la actividad de
los inhibidores.

Por el otro lado, tenemos la presencia de autoanticuerpos dentro de estos los más
conocidos es el factor C3 nefritogénico. El factor C3 nefritogénico se une a la
convertasa produciendo un escudo protector para sus inhibidores, por lo cual la
enzima aumenta el tiempo de vida media. También podemos tener otros
autoanticuerpos contra factores inhibidores, como contra el factor H, el factor I, y el
factor B. tengamos en cuenta que cada vez que encontramos un autoanticuerpo
contra el factor H, es necesario descartar una gammapatía monoclonal.

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Cuáles son las consecuencias de esta hiperactividad del sistema del complemento.
Recordemos que por un lado están los factores quimiotácticos que atraen las células
inflamatorias con el consiguiente daño de los tejidos, y por último la vía final de la
cascada del complemento, que es la formación del MAC. Recordemos que el MAC es
del C5b al C9, y lo que producen es una estructura en forma de poro que atraviesa la
membrana celular permitiendo así el ingreso de agua y la lisis por osmosis.

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Qué determinaciones podemos realizar para orientarnos en el diagnóstico. Podemos
hacer una determinación de C3, de C3 y de C4, para ver cuál es la vía que está activada,
si es la clásica o es la alternativa. Tengamos presente que si hay un déficit congénito
del C4 esto puede alterar el resultado en cuanto al razonamiento. También podemos
determinar la presencia de los inhibidores como el factor H, el factor I, y el MCP, y se
pueden determinar también los productos de degradación, que esto es útil para
distinguir si el déficit es producto de la activación de la vía.

Por último, tenemos el más soluble que también indica no solo que la vía está activada,
sino que aparentemente es un factor de buen pronóstico respecto de la terapia
anticomplemento.

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También tenemos para realizar análisis funcionales. Los análisis funcionales para
evaluar cómo se comporta la vía alternativa del complemento, es AP-50. Y también
podemos hacer un análisis funcional del factor H, que quiere decir que el factor H
puede estar presente, pero no puede quizá funcionar en forma correcta.

Lo otro que podemos hacer es la determinación de la presencia de factor C3


nefritogénico. También hay un ELISA validado para detectar anticuerpos anti CFH, y
también hay pruebas de laboratorio, pero que únicamente se están utilizando en
investigación, que es para detectar anticuerpos contra el factor B.

También contamos con test genéticos para evaluar la presencia de mutaciones


genéticas de los diferentes factores.

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Este trabajo lo traigo a colación porque es muy importante por el número de
pacientes que tiene, es una cohorte de 134 pacientes, es la cohorte francesa, este
trabajo es dirigido por Serveis, y es un trabajo retrospectivo. Pero con él se pueden
evaluar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, y cuál es el rol relativo que
tiene la presencia del CENeF y de las mutaciones genéticas de los diferentes factores
inhibitorios.

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Fíjense, esto es muy interesante, solo una pequeña cantidad de pacientes tienen una
mutación, ya sea homocigota o heterocigota del factor H, del factor I, o del C3. Y otra
cosa muy interesante para destacar es que en la primera determinación que hacen
entre el 40 y el 50% de los pacientes tenían valores normales de C3.

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C3NeF se encontró en el 58,6% de los pacientes, fluctuando durante el seguimiento
en el 32% de ellos. Es decir, que no todo el tiempo se encontraba el factor C3NeF en
los dosajes.

Si está claro que los pacientes que tenían C3NeF tenían un nivel de C3
significativamente menor que aquellos que tenían mutaciones genéticas. Pero a pesar
de la presencia de este C3NeF y de que realmente esto es significativo con respecto
al descenso de los valores de C3 plasmático, el C3 estaba normal en el 44% de los
pacientes.

Por tanto, el C3NeF es más frecuentemente detectado en los pacientes con DDD, que
en los otros tipos histológicos.

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Solo una pequeña proporción de los pacientes tenían una mutación homocigota o
heterocigota del factor H. Esta mutación se encontró solo en 24 de los pacientes, de
22 pedigrees, es decir que no era la mayoría consanguíneos, pero a pesar de eso 13
de los que tenían mutaciones también tenían la presencia de C3 nefritogénico.

Solo 4 de los pacientes tenían una mutación homocigota del factor H, con una
deficiencia completa a nivel serológico del factor H en 3 de estos pacientes. De los
pacientes que tenían una mutación heterocigota del factor H, que eran 13, 5 de ellos
tenían niveles plasmáticos bajos de factor H. se encontraron también 6 pacientes con
una mutación heterocigota del factor I, de los cuales solo 2 evidenciaban niveles bajos
del factor I en el plasma, y un paciente únicamente con una mutación heterocigota
del gen del MCP. De los 100 individuos sanos, ninguno mostró alteraciones genéticas
de ninguno de estos factores.

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Otras observaciones que surgen de este estudio es que los pacientes llegaron a
enfermedad renal crónica terminal dentro de los diez años después del diagnóstico
en un 36,5% de los casos. En otros trabajos previos se decía que era el 50% de los
pacientes que llegaban a enfermedad renal crónica terminal dentro de los diez años.

Otra de las cosas que ya mencionamos, es que el factor C3NeF no siempre está
asociado con consumo del complemento, y que puede estar normal en el 40% de los
pacientes. Esto es importante tenerlo en cuenta porque nos puede hacer equivocar
con el diagnóstico. Y que la ausencia completa del factor H en plasma, como causa de
la glomerulopatía por C3, que la hemos estudiado tanto en los modelos animales de
experimentación, es muy poco frecuente en la enfermedad cuando se da en humanos.

En este caso, se reportado que solo un 0,5% de los pacientes que fueron 4 casos,
tenían un déficit completo del factor H serológico.

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71% de los pacientes ya fuera los que tenían o no anormalidades en su genética,
tenían alteraciones de la vía alternativa del complemento.

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