Introducción

Debido a las crecientes preocupaciones sobre el agotamiento de la capa de ozono por

clorofluorocarbonos (CFC), Se han tomado medidas severas para regular el uso de CFC,
incluyendo el Convenio de Viena de 1985, el Protocolo de Montreal de 1987, la Ley de Aire
Limpio de 1990, y el Protocolo de Kyoto de 1997. En respuesta, la industria finalizó la producción
de CFC en países desarrollados.

Países en 1995 e introdujo sustancias transitorias, tales como hidrofluorocarbonos HFC e

hidroclorofluorocarbonos (HCFC) para reemplazar los CFC. Sin embargo, ahora está claro que
estos. No son alternativas ideales. Estos reemplazos no son tan eficientes energéticamente
como los refrigerantes anteriores. Lo que es peor, sin embargo, los HCFC aún destruyen la capa
de ozono y, aunque los HFC podrían no dañar la capa de ozono, tienen un fuerte efecto
invernadero. El problema abordado en este trabajo requiere el diseño de moléculas con
propiedades deseadas. Específicamente, estamos interesados en el diseño de refrigerantes
alternativos. Nuestro objetivo es desarrollar una metodología que sirva de ayuda al diseño de
los refrigerantes de reemplazo mediante la identificación de candidatos satisfaciendo
propiedades físicas y que pueden ser examinados posteriormente para altos niveles de eficiencia
energética y bajos niveles de agotamiento de ozono y potencial de calentamiento global.
Técnicas tradicionales en el diseño de nuevas moléculas con las propiedades deseadas se basan
en un paradigma de generación y prueba ; Una molécula se sintetiza en el laboratorio y sus
propiedades se miden a través de experimentos. Como estos experimentos son muy caros y
costosos, asistidos por computadora se han desarrollado técnicas para complementar las
técnicas experimentales mediante la preselección de un gran número de moléculas posibles
para seleccionar menos que deban generar y probar. Conceptualmente, el problema de la
preselección de nuevos potenciales (moléculas) son muy difíciles debido a su naturaleza
combinatoria. Considere un problema de diseño molecular en el cual uno busca sintetice un
nuevo compuesto seleccionando hasta N grupos de los átomos de un conjunto de K grupos de
potencial. El numero total de se sabe que las moléculas potenciales en este caso son ( Joback y
Stephanopoulos 1995)

FORMULA

Esta cantidad de moléculas potenciales explota combinatoriamente. Por ejemplo, con K =40
grupos, el número total de las moléculas posibles son 12,300 para N=3, y se convierten en
9,366,778 para N=6 y 2,054,455,593 para N=9. Hacer frente a esta complejidad combinatoria
presenta un gran desafío conceptual en el diseño molecular asistido por computadora y requiere
el desarrollo de algoritmos inteligentes que seleccionen el diseño molecular óptimo, evitando al
mismo tiempo la enumeración explícita de todos los diseños candidatos. Además del aspecto
combinatorio del problema, la naturaleza de las técnicas actuales de estimación de la propiedad
también hace difícil el desarrollo de técnicas informáticas para el diseño molecular. Existen
varias fórmulas para estimar las propiedades térmicas, mecánicas y otras propiedades físicas de
los compuestos ( cf. Reid, et al. 1987; Horvath 1992) Los métodos de predicción de propiedades
son típicamente funciones no lineales de grupo atómico composiciones. Estas no linealidades
llevan a múltiples óptimos locales que pueden atrapar las técnicas de búsqueda convencionales
en partes subóptimas del espacio de búsqueda. Como resultado, si se utilizan métodos de
optimización estándar para calificar los nuevos compuestos potenciales, uno se enfrenta a la
dificultad local múltiple óptima. Motivado por la discusión anterior, preguntamos:

! ¿Es posible desarrollar técnicas eficientes para la búsqueda global, espacial astronómicamente
grande de diseños moleculares de combinatoria sin enumerar explícitamente todos los posibles
diseños?

! ¿Cómo se debe tratar con las no linealidades y locales trampas óptimas que son inherentes en
las técnicas de predicción de propiedades?

Este artículo aborda los problemas anteriores mediante el desarrollo de un modelo de

programación no lineal de enteros mixtos y un algoritmo de optimización global de ramificación
y reducción. Incluso a pesar de nuestro modelado básico y marco algorítmico para el diseño
molecular no está restringido a ningún tipo particular de moléculas, lo demostramos en el
contexto de diseño de refrigerante que fue formulado inicialmente en el trabajo seminal de
Joback y Stephanopoulos 1990. Numerosos algoritmos se han desarrollado ritmos para este
problema desde que fue planteado.

Las principales contribuciones de este artículo son dos: (a) Desarrollo de un modelo de
programación matemática no lineal de enteros mixtos no convexos que incluye nuevas
restricciones de viabilidad estructural y captura la complejidad del modelo propuesto por Joback
y Stephanopoulos 1990, 1995,

y (b) el desarrollo de un algoritmo de optimización que tiene éxito en buscar no solo una
solución óptima a nivel mundial, sino que todas las soluciones que son viables para este modelo
complejo. Encontrando todo las soluciones factibles facilitan la comparación sistemática de
objetivos a menudo competitivos, incluidos los económicos y ambientales. A continuación se
proporciona una declaración formal del problema, seguida de una revisión del estado actual de
la técnica en el campo. Luego, se desarrolla la formulación de optimización. Finalmente, se
describe el algoritmo de optimización global y computacional se presentan los resultados.

Planteamiento del problema

Cualitativamente, el problema general que nos gustaría abordar se puede plantear simplemente
como: "Elija las partes constituyentes de una molécula de una manera que satisface las
restricciones químicas y optimiza los objetivos económicos y medioambientales ". Para derivar
una abstracción matemática del problema, una puede ver la molécula como una colección de
átomos o grupos submoleculares que están interconectados de una manera que satisface la
química conectividad y restricciones de propiedad. El problema puede ser enunciado en la
siguiente forma general de un modelo de optimización.

FORMULA
En este modelo, “n” es un vector de variables enteras que se utilizan aquí para el modelado de
decisiones discretas. En particular, “nj” denota el número de ocurrencias del tipo “j” de átomo
(o grupo submolecular) en el compuesto sintetizado. Las variables continuas “x” se utilizan para
modelar termodinámica u otras propiedades (capacidad calorífica, entalpía de vaporización,
viscosidad, y así sucesivamente). Esta es la composición atómica del grupo “n” que dicta
propiedades “x” a través de relaciones capturadas en el conjunto de restricciones “g( x, n)< o
=0”. Adicionalmente Variables continuas podría utilizarse para modelar las condiciones
operativas del proceso en el que se utilizará la molécula sintetizada. Esta permitiría el diseño
simultáneo de productos y procesos. Finalmente, el objetivo de diseño “f (función f)” también
se expresa en términos de la variables discretas y continuas.

La formulación podrá incorporar requisitos ambientales explícitos como “g (x, n) <o =0” pueden
incluir restricciones tales como límites en el potencial de agotamiento de la capa de ozono y
potencial de calentamiento global (para las definiciones de estos términos y discusión
relacionada ver Wuebbles 1981 y Wuebbles y Edmonds 1991),

Al mismo tiempo, la función objetivo “f” puede optimizar los objetivos de ingeniería
tradicionales, como el costo, la ganancia o la energía. Utilizar. Los objetivos medioambientales
también pueden optimizarse.

Estado del articlo en el campo

La era de la refrigeración moderna comenzó en la década de 1830, cuando los primeros

refrigerantes y sistemas de refrigeración fueron propuestos, desarrollados y patentados. Tomó
un período de un siglo antes del primer enfoque sistemático para el diseño de refrigerantes fue
desarrollado por Midgely, Henne y McNary. Comenzando con la tabla periódica de los
elementos, Midgely y sus colaboradores eliminaron aquellos elementos que produjeron niveles
inaceptables de volatilidad, inestabilidad o toxicidad. Finalmente se quedaron con ocho
elementos que se muestran en la Tabla 1. Este enfoque dibujó rápidamente su atención a los
halógenos y llevó al descubrimiento de los CFC. Nagengast 1995 proporciona un relato histórico
de estos cambios. Velopments. Se ha hecho una enorme cantidad de trabajo, especialmente por
la industria, en temas relacionados con la refrigeración y refrigerantes alternativos desde el
desarrollo de los CFC. Esta el trabajo se ha basado principalmente en experimentos cuidadosos
con potencial refrigerantes y se resume en revisiones recientes por Calm

TABLA

1994, Kuijpers 1994, Nagengast 1995, Smithart 1995,. Ž. Ž. Ž. Thornton 1995, y Calm y Didion
1998. Aquí, rezamos. Ž. Ver solo trabajos que abordan el problema desde un ángulo teórico,
estrechamente relacionado con nuestro trabajo. Gani y sus compañeros de trabajo Brignole et
al., 1986; Gani y otros, Ž 1991; Gani y Fredenslund, 1993; Constantinou y Gani, 1994;
Constantinou et al., 1996; Pretel et al., 1994
Propuso un método de contribución grupal para el diseño molecular. Su aproximación comienza
por la preselección de grupos estructurales. Posteriormente genera grandes cantidades de
combinaciones de los grupos preseleccionados. Las propiedades de las moléculas generadas son
predichas utilizando métodos de contribución grupal. Mientras estas obras se basan
principalmente en métodos de enumeración explícita para explorar el espacio de los diseños
combinatorios, varios enfoques han abordado el desarrollo de búsquedas de técnicas eficientes.

En un enfoque de programación matemática, Macchietto y compañeros de trabajo Macchietto

et al., 1990; Odele y Macchietto, Ž 1993, Naser y Fournier 1991, y Achenie y co-. Ž. trabajadores
Churi y Achenie, 1996, 1997a, b; Duvedi y Ž Achenie, 1996

propuso el uso de números enteros mixtos no lineales. Técnicas de programación. Debido a la

naturaleza no convexa de sus formulaciones, estos enfoques podrían en el mejor de los casos
garantizar soluciones óptimas a nivel local. El enfoque desarrollado por Joback y
Stephanopoulos. Ž1990, 1995

supera la dificultad local múltiple optima. A través del uso inteligente de las técnicas aritméticas
de intervalo para construir límites en las propiedades de las "moléculas agregadas" que son
equivalentes a la construcción de relajaciones en el contexto de la búsqueda de enlace y
derivación. Las relajaciones del intervalo son más débil que los límites de programación
matemática y, en general, requieren un esfuerzo computacional significativo. Para superar esta
dificultad, Joback y Stephanopoulos 1990, 1995, se desarrolló una técnica de búsqueda
heurística interactiva. Para el diseño de polímeros, Vaidyanathan y El-Halwagi 1996 Ž. Propuso
el uso de técnicas aritméticas de intervalo para resolver un Formulación no lineal de enteros
mixtos. Por el mismo problema, Maranas 1996 ha demostrado que la formulación puede ser
lineal. Adaptado a ciertas funciones de predicción de propiedades fraccionales.

Para estos tipos de funciones de predicción, una formulación basada en la programación de la

restricción de oportunidad se puede utilizar para modelar el probabilidad de satisfacer las
restricciones de propiedad (Maranas, 1997a, b)

Reconociendo las limitaciones de los métodos de optimización estándar, los trabajos recientes
también han propuesto el uso de técnicas de búsqueda estocástica (Venkatasubramanian et al.,
Ž 1994, 1995, 1996; Devillers y Putavy, 1996; Ourique y Telles, 1998; Marcoulaki y Kokossis,
2000a, b. ) los enfoques muestrean el espacio de búsqueda de maneras que aumentan la
probabilidad de ubicar buenas soluciones. Enfoques recientes y aplicaciones del diseño
molecular ha incluido el diseño de agentes separadores de masa para la minimización del
impacto ambiental (Pistikopoulos y Stefanis, 1998), optimización con propiedades
correlacionadas con Índices topológicos ( Raman y Maranas, 1998; Camarda y Ž

Maranas, 1999; Siddhaye et al., 2000), el diseño de fibra reforzada. Productos compuestos de
polímeros reforzados (Vaidyanathan et al., 1998), diseño de solvente benigno (Sinha, et al.,
1999), y un Enfoque combinatorial basado en grupo lineal (o linealizado) Técnicas de
contribución para generar moléculas candidatas. (Friedler, et al., 1998). Una reciente colección
de obras diseño molecular asistido por computadora se proporciona en Achenie, et al.

2002 .
Los enfoques anteriores representan contribuciones importantes para el diseño molecular
automatizado. Problemas que aún deben ser resuelto incluyen los siguientes:

(1) El efecto de las imprecisiones en el método de predicción de propiedades. no es, en general,

bien entendido.

(2) Todos los métodos requieren la preselección de los grupos estructurales; . no se conoce
ninguna justificación teórica para limitar la Número y tipo de grupos potenciales en la molécula.

(3) La clasificación de compuestos sintetizados requiere elegir un función objetiva. Sin embargo,
no se entiende bien lo que una función objetiva apropiada es. Utilización de enfoques actuales
principalmente objetivos termodinámicos con la esperanza de que las moléculas diseñadas
posean índices de rendimiento que sean similares a las de los compuestos existentes. Sin
embargo, esto ignora preocupaciones ambientales.

(4) A pesar de las propiedades físicas y mecánicas de los nuevos compuestos Se pueden
predecir, consideraciones ambientales tales como: inflamabilidad, toxicidad, reactividad con la
capa de ozono, y, en general, cualquier problema de reactividad es mucho más difícil de
predecir. El estado actual de la técnica en el modelado de tales problemas les impiden ser
incluidos en formulaciones matemáticas.

(5) Los algoritmos de búsqueda no se manejan de manera satisfactoria. Con la presencia de

múltiples técnicas óptimas locales generales de predicción de propiedades no lineales. La
combinación de algoritmo de modelo propuesta en este artículo. Resuelve la dificultad local
múltiple optima en el contexto de este problema. Además, es capaz de proporcionar todas las
soluciones posibles para la formulación. Esto hace que sea más fácil tratar con los problemas (
3) y (4) anteriores como solo aquellos compuestos cuyas propiedades físicas que satisfacen
ciertos objetivos deberán evaluarse en función de la reactividad, toxicidad, inflamabilidad y
otros objetivos ambientales. Finalmente, el enfoque propuesto es tan computacionalmente
eficiente que lo hace rutinario para resolver el problema para diferentes valores de propiedad
sin tener que imponer límites ajustados en el número y tipo de grupos potenciales para ser
considerado.

Formulación de optimización

Los intentos anteriores de este problema difieren en los preseleccionados Grupos que están
permitidos en el diseño, las técnicas predicción de propiedades utilizadas, y la metodología
empleada en la búsqueda para nuevos compuestos.

Nuestro objetivo es desarrollar un enfoque que pueda manejar un gran número de grupos
preseleccionados, mientras que superar con éxito el problema de búsqueda combinatoria y
trampas optimas locales. Aunque nuestro enfoque es bastante general, para ilustrar claramente
sus características más destacadas, lo detallamos en el contexto de un estudio de caso que fue
planteado inicialmente por Joback y Stephanopoulos (1990) y dirigido por muchos otros en (
Gani et al., 1991; Pretel et al., 1994; Churi y Ž Achenie, 1996; Duvedi, 1997a, b; y Achenie, 1996;
Venkatasubramanian et al., 1995; Marcoulaki y Kokossis, 1998; Ourique y Telles, 1998)

La parte de nuestro modelo que trata de las propiedades físicas es idéntica a la de Joback y
Stephanopoulos (1990). En orden para modelar las restricciones estructurales de estos autores,
introduciremos variables enteras y 0- 1 para que se puedan desarrollar límites de programación
matemática para el modelo.

GRAFICO Refrigerador q se considera

Al hacerlo, proponemos nuevas restricciones estructurales que eliminan. Algunas soluciones

químicamente inviables de la formulación original de estos autores, lo que facilita el proceso de
solución.

Diseño de una alternativa a R12.

El objetivo del estudio de caso es diseñar un refrigerante alternativo al diclorodifluorometano

(CCl2 F2), también conocido como: R12.

R12 fue ampliamente utilizado en refrigeradores domésticos y acondicionadores de aire

automotrices. Se supone que el refrigerante será utilizado en un ciclo de refrigeración
automotriz típico, (consulte la Figura 1). con una temperatura de evaporación T evp=272.04 K
(= 30 F),. una temperatura media de funcionamiento de Tmedia=316.48 K (= 70 F).

Los grupos particulares considerados se muestran en la Tabla 2. En esta tabla, se utiliza '' r '' para
denotar bonos que formarán parte de una solo anillo Consideramos un total de N=44 grupos. En
el desarrollo del modelo, los índices “i” y “j” se utilizarán para denotar grupos (i, j=1,. . . , N). La
formulación busca determinar , el número de grupos de tipo “i” que se incluirán en la
sincronización compuesto de este tamaño. Otras variables serán definidas en una según sea
necesario. Se proporciona una lista completa de variables y parámetros en la sección de
notación.

Modelado de propiedades físicas.

Las ecuaciones 1 a 4 reflejan un método de contribución grupal. Gracias a Joback y Reid 1987
para calcular el tiempo de ebullición. Temperatura (T)., temperatura crítica (Tc)., presión crítica
(Pc), y la capacidad de calor ideal del gas a temperatura promedio (C p0a) respectivamente, del
compuesto recién sintetizado. Estas propiedades térmicas se utilizarán para derivar otras
propiedades térmicas en la secuela.
ECUACIONES DE SUMATORIA

Además de “ni”, “Tb” es la única otra variable que aparece en el lado derecho de las ecuaciones.
1 - 4. Recordemos que “Tmedia” es un valor dado constante. Todos los demás parámetros en
estas ecuaciones son constantes cuyos valores están tomados de Joback y Reid (1987).

Usando las propiedades anteriores y las temperaturas de operación dadas del ciclo, las
ecuaciones. 5, 6, 7 y 8 calculan la temperatura de ebullición reducida (Tbr), La temperatura
promedio reducida (Tmediar), la temperatura de condensación reducida (Tcondr) y la
temperatura de evaporación reducida (Tevapr), respectivamente

ECUACIONES

El siguiente conjunto de ecuaciones se utiliza para calcular el acéntrico factor

ECUACION Y TABLA

Usando el factor acéntrico y cantidades previamente calculadas, la capacidad de calor líquido

(Cpia). se deriva de la capacidad de calentamiento del gas ideal utilizando la modificación de
Rowlinson de Bondi. ecuación de (Rowlinson, 1969).

ECUACIONES

El método de contribución grupal de Joback y Reid (1987). Se utiliza para estimar la entalpía de
vaporización a la temperatura de ebullición (deltaHvb) que se emplea posteriormente en el
método del hijo de (Watson, 1943) para estimar la entalpía de vaporización (deltaHvc) a
temperatura de evaporación.

ECUACION

Usamos la ecuación de Riedel-Plank-Miller (Riedel, 1954) para obtener la presión de vapor

reducida (Pvpr) a temperatura de condensación, y que a la temperatura de evaporación.
ECUACION

Finalmente, la presión de vapor, (Pvpe) a la temperatura de condensación y la presión de vapor

(Pvpe).a temperatura de evaporación se puede calcular a partir de la correspondiente presiones
de vapor reducido (Pvpr) y (Pvpr).

GRAFICO DE FLECHAS

Las relaciones de estimación de propiedades físicas se resumen en la Figura 2. Aquí, Tb, Tc, Pc,
Cp0a y deltaHvb son las propiedades físicas primarias cuyos valores se obtienen de métodos de
contribución grupal en función de la estructura molecular de “n”. Los valores de las propiedades
físicas primarias se utilizan para determinar otras propiedades físicas de interés como Cpla,
deltaHve, Pvpe, y Pvpe.

Restricciones estructurales

El propósito de las restricciones estructurales es eliminar combinaciones de grupos que no

cumplen los requisitos de unión. En esta sección, comenzamos desarrollando una formulación
de programación entera de las restricciones estructurales propuestas por Joback y
Stephanopoulos 1995. Luego, discutimos la Restricciones estructurales propuestas por Odele y
Macchietto. Ž1993 y presentamos ejemplos que demuestran que las restricciones estructurales
propuestas por Joback y Stephanopoulos Ž1995 y Odele y Macchietto 1993 no son suficientes
para Eliminar todas las combinaciones de grupos inviables. Finalmente, desarrollamos nuevas
restricciones estructurales que tensan la estructura formulaciones de viabilidad de Joback y
Stephanopoulos 1995 Ž y Odele y Macchietto 1993.

Programación integral de la formulación de las restricciones estructurales de Joback-

Stephanopoulos.

La numeración de las restricciones estructurales a continuación sigue

Tabla II de Joback y Stephanopoulos 1995.

La validez de estas restricciones se desprende de los argumentos de conectividad del gráfico:

son restricciones necesarias para garantizar que el gráfico formado por los grupos seleccionados
está conectado.

(1) La primera restricción estructural requiere que al menos dos grupos estarán presentes en la
molécula.
UNA sola ecuación de sumatoria

(2) Si son grupos con enlaces acíclicos y grupos con cíclicos se deben combinar en una molécula,
debe existir grupos con ambos tipos de enlaces.

ECUACION DE SUMA

donde M, A y C, respectivamente, denotan la unión de grupos teniendo tanto enlaces acíclicos

como cíclicos, la unión de grupos que tienen solo enlaces acíclicos y la unión de grupos que
tienen solo enlaces cíclicos. Para modelar la condición lógica anterior, definimos variables
binarias Ym Ya, y Yc, donde:

MUCHAS ECUACIONES MAS (se recomienda verlas junto a su explicacion)

E introducimos las restricciones

MÁS ECUACIONES Q INVLUCRAN A Ya. Y

Después la explicación matemática de como se subdividen y seleccionan los grupos cuyos

enlaces son cíclicos y acíclicos y depues de el punto (5)

donde B es el conjunto de grupos que tienen un número impar de libre enlaces y Z es una
variable entera no negativa. Para diferentes valores enteros de Zb, esta ecuación fuerza el
número de Grupos que tienen un número impar de enlaces libres para ser un número entero
múltiplo de dos.

(6) El número de enlaces (mitad del número del grupo de enlaces disponibles) deben ser al
menos iguales al número de Grupos menos uno

ECUACION

(7)

ECUACION
(8) En ausencia de anillos, si existen grupos con enlaces acíclicos simples, pero no dobles enlaces
y otros grupos con dobles enlaces acíclicos pero no enlaces simples, entonces deben existir
grupos de transición que contienen tanto enlaces acíclico simple como un dobles enlaces
acíclicos. Adicionalmente deben existir grupos con ambos, enlaces simples acíclicos y enlaces
triples, si los grupos con un solo enlace simple acíclico pero no se seleccionan enlaces triples
junto con grupos con triple Pero no hay enlaces únicos. Estos requisitos se pueden declarar como
sigue

ECUACIONES de restricción pára eso q menciona en las ultiams lineas

con el requisito adicional de que la ec. 12 se debe hacer cumplir solo en ausencia de anillos.
Ambas restricciones son de la forma: ‘’ La condición x se debe cumplir si las condiciones y y z se
cumplen. ’’ Para modelar la ecuación. 12, comenzamos definiendo las variables binarias Ysd,
Ysdy e Ysdz, donde

ECUACIONES

Entonces introducimos las restricciones

ECUACIONES hasta la 17

donde I SDI, IS/DI y ID/SI son las cardinalidades de SD, S/D, y D/S, respectivamente.
Restricciones 14 - 16 forzar las variables Ysdx, Ysd y Ysdz a un valor de uno cuando se cumple la
condición correspondiente. Restricción 17 impone el requisito lógico de que YSDz=1 si YSDy=
YSDz =1 y Yr = 0. El modelado de la ecuacion. 13, del mismo modo, requiere la introducción de
un triplete de variables binarias (Ystx, Ysty, Ystz). a lo largo con un conjunto de restricciones
análogas a las ecs. 14 # 17 arriba, aunque la Yr binaria no debe usarse en este caso.

(9) Si una colección de grupos contiene grupos mixtos, entonces. El número de grupos acíclicos
con un solo enlace simple no puede ser más que el número de enlaces libres de todos los otros
grupos

ECUACIONES

Usando la variable binaria YM definida anteriormente, el último requisito puede expresarse

como

ECUACIONES

donde IA1I es el número de grupos acíclicos con un solo enlace.

(10) La siguiente relación debe ser impuesta Entre el número de grupos con uno, tres y cuatro
enlaces. Para moléculas acíclicas puras.
ECUACIONES

Este es modelado como:

ECUACIONES

Donde

ECUACIONES

con IA1I, IA3I y IA4I son las cardinalidades de A1 = ECUACION, respectivamente.

(11) El número de tipos de enlaces disponibles individualmente (acíclicos,. Cíclico simple, doble
acíclico, doble cíclico y triple acíclico). debe ser par

ECUACIONES DE SUMATORIA hasta la 23

donde Zs, Zsr, Zd, Zdr y Zt son enteros no negativos variables efectivamente contando el número
de single acíclico, Cíclico simple, doble acíclico, doble cíclico y triple acíclico uniones en el
compuesto diseñado.

Restricciones estructurales Odele-Macchietto.

Aunque es claramente necesario, las restricciones estructurales anteriores no son suficientes

para la viabilidad estructural. Por ejemplo, considere la siguiente colección de grupos:
ECUACIONES 2 "C #., R r Ž r 1 sC #., Y (1 =O). Aunque esta colección de grupos satisface todas
las restricciones anteriores, no forma una factible molécula.

Odele y Macchietto 1993 presentaron dos restricciones en un enfoque diferente de la viabilidad

estructural. Su primera restricción también utilizada anteriormente por Macchietto et al. (1990)
emplea la regla del octeto para prohibir los enlaces libres.

ECUACION

Donde

ECUACION
Preferimos no usar la última restricción, sin embargo, ya que no permite más de dos ciclos. La
segunda restricción utilizada en Odele y Macchietto 1993 requiere que dos grupos adyacentes
no estén vinculados por más de un enlace.

ECUACION DE SUMATORIA

Mientras que las restricciones Odele-Macchietto (O –M) elimina algunas contribuciones de

grupo que son factibles para las restricciones JobackStephanopoulos (J – S), lo contrario también
es cierto. Por ejemplo, la selección de 2 (-Br) y 1. (=O). Es factible a las restricciones (O- M), pero
no a las restricciones (J – S). Aunque son válidas, las restricciones de viabilidad estructural
anteriores no eliminan todas las combinaciones de grupos inviables de la consideración. Por
ejemplo, considere la siguiente colección de grupos: 1 (>CH -), 3 (=O), y 1. (=N -). Mientras
químicamente inviable, este conjunto de grupos satisface el (J- S), como así como las
restricciones estructurales de (O –M), y motiva la desarrollo de restricciones adicionales de
viabilidad estructural como sigue

Nuevas restricciones estructurales.

Restricciones entre los grupos de enlace único y superior en ausencia de anillos. Para hacer
cumplir el requisito obvio de que dos enlaces acíclicos del mismo grupo no pueden estar
conectado, un conjunto adicional de restricciones debe ser añadido a los conjuntos de
restricciones estructurales anteriores.

Primero definimos un "grupo unificado" para ser un grupo con un solo enlace acíclico (single,
doble, triple). Del mismo modo, un grupo que tiene más de un enlace acíclico se denominará
"enlace superior" grupo ''. Está claro que un grupo unificado debe estar conectado a un grupo
unido más alto o a otro grupo unido. Claramente, el número de grupos unidos a los grupos más
altos no pueden exceder el número de libres enlaces de grupos de orden superior

ECUACIONES DE SUMATORIA

donde O y H, respectivamente, denotan los conjuntos de un enlace y grupos con enlaces más
altos, mientras que S H, D H y T H denotan Los enlaces simples, dobles y triples acíclicos
disponibles del grupo de alta vinculación. El modelado de las ecs. 24 - 26 requiere la introducción
de una variable binaria para monitorear el selección de grupos de alta unión

ECUACIONES DE SUMATORIA

Y las siguientes restricciones

ECUACIONES

donde I SDI, I S/DI y I D/S I son las cardinalidades de S D, S/D, y D/S, respectivamente. Restricción
27 impone la definición de la variable YH, mientras que las restricciones 28- 30 hacen cumplir
Condiciones 24 -26.

Cuando un grupo de un enlace está conectado a otro grupo unido, los dos grupos de un solo
enlace simplemente formarán una molécula incluso en presencia de grupos adicionales. Esta
situación se puede evitar a través de la siguiente relación entre el número de grupos con vínculos
superiores y su unión libre dejados después de estar conectados a los de un solo enlace grupos

ECUACION

La última restricción es aplicable solo si no hay anillos. Por lo tanto, debe incluirse en la
formulación del problema como

ECUACION

con un valor suficientemente grande para (OMEGA).

Tenga en cuenta que la última restricción elimina la combinación de grupos: 1 (>CH -)3(=O) y 1(=
N -), Que es factible para las restricciones estructurales de J -S y O -M.

Clique Restricciones para Anillos. Cualquier dos grupos pueden ser unido a través de un enlace
simple- un enlace de anillo o un acíclico enlace. Sea “nr” el número de grupos moleculares que
tienen R anillos de unión. Luego, el número de enlaces de anillo en el diseño final se limita desde
arriba por nr(nr - 1)/2. Si el número de enlaces en anillo es igual a este límite superior, entonces
todos los anillos enlazados a los grupos forman una camarilla y, por lo tanto, no pueden
compartir un enlace acíclico. De manera más general, la restricción que nos gustaría imponer es
que el número total de enlaces que implican grupos de anillo no puede exceder el número de
enlaces en el caso de una camarilla, es decir por nr(nr - 1)/2 Se define

ECUACIONES UNAS CON Z INICIAL

donde ZSR y ZDR se usan en las ecuaciones. 20 y 22 y define el número de enlaces de anillo
simple y doble. Claramente, la suma de enlaces de anillo simple y doble no puede exceder el
máximo posible número de enlaces, que está dado por el lado derecho de la ec. 32. En el caso
de una camarilla, el lado derecho debe ser reducido por al menos uno.

Así, cuando 1 – Yrclique se agrega a en el lado izquierdo, la restricción 32 simplemente obliga a

Yrclique ser 1. si hay una camarilla (clique). Tenga en cuenta que la restricción 32 por sí misma
elimina la combinación de grupos: 2 ECUACION rr r "C #, 1 sC #. Y 1 Žs O, lo que era factible para
el (J –S) así como la (O – M) Restricciones estructurales.

También notamos que, si Yrclique =1, el número de enlaces acíclicos en los grupos acíclicos
deben ser mayores que o igual al número de enlaces acíclicos en los grupos anulares. Esta
requisito puede ser aplicado a través de la siguiente restricción

ECUACION

Esta última restricción eliminará la combinación de grupos: 3 (>CH-) y 1( - F), que es factible para
todas las estructuras anteriores-.

El concepto utilizado para derivar la ec. 33 se puede extender a la caso de dobles enlaces
acíclicos

ECUACION

Objetivos de propiedad y otros límites

Este estudio de caso requiere que la entalpía del nuevo refrigerante de vaporización en Teva sea
mayor o igual que la de R12 (18.4 KJ/ g –mol).

ECUACION DELTA H

La motivación detrás de la restricción anterior es que una mayor 'H reduce la cantidad de
refrigerante requerido. Además, una capacidad de calor líquido más pequeña Cpla reduce la
cantidad de Vapor generado en la válvula de expansión. Por esta razón, el estudio de caso
requiere que la capacidad de calor líquido del nuevo refrigerante en Tavg sea menor o igual a la
de R12 (32.2 cal/gymol- K).

ECUACION CPLA

Requerimos que la nueva presión de vapor del refrigerante en Tevp ser mayor o igual a 1.4 bar

ECUACION

La restricción anterior se requiere como la presión más baja en el ciclo de refrigeración debe ser
mayor que la presión atmosférica. (1.1 bar) para reducir la posibilidad de fugas de aire y
humedad. en el sistema.

La ecuación 37 requiere que la presión de vapor del nuevo refrigerante en Tcnd sea inferior a 14
bar. Esto es porque una elevada presión del sistema aumenta el tamaño, el peso y el costo del
equipo. Una relación de presión de 10 se considera el máximo permitido para un ciclo de
refrigeración.

(favor buscar restricciones respecto a los equipo de refrigeración y el uso de sus refrigerantes)
nota para el lector

ECUACIONES SIMULTANEAS DE C y Y

Tenga en cuenta que los límites en la mayoría de las variables continuas y enteras del problema
se puede inferir a través de aritmética de intervalo Operaciones utilizando los límites en las ecs.
34 - 37, los requisitos de no negatividad y las restricciones de problemas. La tabla 3 muestra
Límites en todas las variables continuas y enteras que fueron utilizadas en todos los cálculos.
Como se ve, límites bastante generosos en todos. Se utilizaron variables problemáticas. Por
ejemplo, se permiten hasta 15 ocurrencias de cada grupo estructural en el diseño final.

Función objetiva

Como se explicó anteriormente, alta entalpía de vaporización y baja capacidad de calor líquido
es deseable en cuanto a la eficiencia de

TABLA

El ciclo de refrigeración se refiere. El objetivo de diseño para este estudio de caso es encontrar
un refrigerante al menos tan eficiente como R12, es decir, un refrigerante con un mayor calor
de vaporización, deltaH y una menor capacidad de calor líquido Cpla, que la de R12. Estos dos
objetivos se combinan en el de maximizar su relación.

Max ECUACION IMPORTANTE

Comentarios sobre la Formulación

(1) La función objetivo en la ec. 38 fue elegido en consistencia con los artículos anteriores que
estudiaron el mismo problema. Debería ser obvio que muchas otras funciones objetivas son
posible y podría ser más significativo. Por ejemplo, uno podría utilizar una expresión para el
coeficiente de rendimiento de el ciclo de refrigeración, o una medida del agotamiento de la capa
de ozono. Potencial del refrigerante, o una combinación objetivos económicos y ambientales.

(2) La formulación resultante es una optimización de enteros mixtos. Modelo de actuación con
múltiples óptimos locales debido a la presencia de Las fórmulas de estimación de propiedades
altamente no lineales.

(3) Al considerar 44 grupos candidatos y permitir hasta. 15 miembros de cada grupo estarán
presentes en la solución final, el número total de diseños combinatorios supera los 1085. de
estos se harán inviables por las restricciones del modelo.

(4) Se introdujeron las restricciones 34 y 35 basadas en Argumentos de optimización.

Alternativamente, uno puede relajar estas restricciones.

(5) Para este estudio de caso, el modelo incluye 52 enteros, 14 Binario (0 -1) variables, 21
variables continuas y 92 restricciones, esto incluye el (J –S) y un subconjunto de las restricciones
de viabilidad estructural (O – M) .

(6) El lado derecho de la restricción (9) también puede ser refundido

EACUACION N menor o igual

Desde un punto de vista algorítmico, desagregar esto y restricciones similares son beneficiosas,
ya que por lo general conduce a una mayor relajaciones Esta desagregación se utilizó en nuestros
cálculos y aumentó el número de restricciones de problemas a 236.

(7) La solución al modelo anterior proporciona un conjunto de átomos. y los grupos

submoleculares se combinan para formar una molécula. Sin embargo, el modelo no proporciona
información sobre cómo los grupos seleccionados deben unirse exactamente para formar una
conexión. La unión de los grupos seleccionados se puede determinar resolviendo otro problema
de optimización. En particular, considere una gráfica cuyos nodos corresponden a los grupos.
Seleccionado por el modelo anterior. Usando las valencias de los grupos seleccionados, asigne
arcos para todas las interconexiones de grupo posibles sobre este gráfico. Luego, defina
variables binarias para seleccionar arcos sujetos a restricciones que satisfacen los requisitos de
valencia, Ausencia de submoléculas y ausencia de ciclos constituidos. Por enlaces acíclicos.
Todas las soluciones factibles para este modelo serían necesita ser encontrado; Esto está dentro
de las capacidades del algoritmo desarrollado en la siguiente sección. Sin embargo, como
muestra la sección de resultados computacionales, este modelo no necesita ser resuelto para el
problema específico de diseño de refrigerante abordado en este papel. En particular, mostramos
que, para esta aplicación, el conjunto de soluciones consiste en pequeñas moléculas cuya unión
Se puede obtener fácilmente mediante inspección.

Algoritmo de optimización global

En la descripción del algoritmo, usamos P para denotar el Modelo de MINLP a resolver sobre el
conjunto X de variables mostrado en la Tabla 3. Sea Pk el problema P definido sobre (Xk X). el
siguiente algoritmo integra la programación de restricciones con herramientas de programación
matemática para resolver P.

Algoritmo de ramificación y reducción

Paso de inicialización. Establecer los límites superior e inferior de la árbol de búsqueda UB§q &
y LB§y &. Pon el problema P en L, la lista de problemas "activos" por resolver. Establecer ks1 y
comenzar

iteración.

Iteración k: Paso 1. Selección: Si L está vacío, detente. De lo contrario, seleccione

y retire P de L. Vaya al paso 2. k

Paso 2. Propagación de restricciones: Preproceso P utilizando factibilidad Técnicas de reducción

de rango basadas en la habilidad.

Paso 3. Delimitación: límite inferior y superior p. Actualiza el k Los límites inferior y superior del
árbol de búsqueda y eliminar los nodos inferiores. Si se elimina el nodo actual, vaya al Paso 1.
De lo contrario, vaya al Paso 4.

Paso 4. Postproceso: postproceso P utilizando ambas posibilidades Técnicas de reducción de

rango basadas en la ciudadanía y la optimalidad. Si los límites de las variables se han mejorado
sustancialmente, vaya a Paso

3. De lo contrario, vaya al paso 5.

Paso 5. Bifurcación: elige una variable en la cual bifurcar. Divida el rango de la variable en algún
punto para crear los subdominios Xk k kk y X, y agregue dos subproblemas P y P 1 2 1 a A.
Establezca k§kq1 y vaya al paso 1.

Tomamos nota de que el algoritmo anterior se aplica a la solución de una clase general de
modelos de MINLP. Por lo tanto, podría ser utilizado para resuelva una variedad de problemas
de diseño molecular que se modelan como MINLP, incluidos aquellos que utilizan métodos de
contribución grupal que requieren información sobre los vecinos más cercanos y la conectividad
de toda la molécula. Achenie et Ž Alabama. 2002. Ž . Consulte a Ryoo y Sahinidis 1995, 1996,
Ghildyal y Ž. Sahinidis 2001, Shectman y Sahinidis 1998,

Malani y Sahinidis 1999, 2002b, para detalles algorítmicos; Ž. y Dorneich y Sahinidis 1995, Liu et
al. 1996, Sahini- Ž. Ž. dis y Tawarmalani 2000, y Tawarmalani y Sahinidis Ž. Ž2002b para otras
aplicaciones de este algoritmo. En estos .Trabajos, brindamos discusiones detalladas sobre la
construcción de relajaciones adecuadas, reglas de bifurcación convergentes y reglas de
reducción de rango basadas en la viabilidad y la optimización para el global optimización de
programas no lineales de enteros mixtos. Detallamos aquí sólo dos pasos específicos del
problema.

Límite inferior y reducción de rango basada en la viabilidad.

La figura 2 deja claro que, para valores dados del entero variables de la formulación, un cálculo
adelantado a través de. Las restricciones de problemas apropiadas hacen posible calcular todas
las propiedades físicas involucradas y, por lo tanto, probar la factibilidad del punto entero dado.
Por lo tanto, en lugar de confiar en búsquedas locales que requieren mucho tiempo para
identificar soluciones factibles, en cada nodo del árbol de ramificación y reducción,
redondeamos el solución de relajación y utilice un solo paso a través del conjunto de
restricciones adecuadamente ordenadas para evaluar las propiedades físicas y comprobar la
viabilidad de la solución redondeada.

Las soluciones mejoradas se utilizan para actualizar el titular. Observamos que el mismo
ordenamiento de restricciones e intervalo. Las operaciones aritméticas se pueden utilizar para
inferir límites en el variables de problemas continuos una vez que el algoritmo de bifurcación y
reducción ha reducido los rangos de algunas de las variables enteras. Esto conduce a un
mecanismo muy eficiente para colapsar. Límites variables a medida que la búsqueda progresa
más profundamente en el árbol.

Encontrar todas las soluciones posibles

Es una práctica común encontrar soluciones alternativas viables. A una formulación de

programación entera mediante la introducción de la expansiones binarias

N1=

Una vez que el problema se resuelve en términos de variables binarias, es directamente excluir
una combinación binaria y k mediante la introducción del conocido corte lineal de enteros.

ECUACION DE SUMATORIA

donde B s i, j y s1, N s i, j y s0, y I B I es ij ij la cardinalidad de Bk. Alternativamente, uno puede

trabajar directamente en el espacio de las variables enteras mediante la introducción del
siguiente corte más intuitivo, pero no lineal,

SUMATORIA
Varias soluciones de la formulación de optimización pueden entonces ser se obtiene resolviendo
una serie de modelos en los que se corta el número entero. Se introducen sucesivamente para
excluir los modelos anteriores " Soluciones óptimas de mayor consideración. Esto permite la
identificación de tantas soluciones posibles como se desee. Sin embargo, tal enfoque requiere
la búsqueda de una serie de árboles de ramas y encuadernados. En lugar de la introducción
sucesiva de cortes enteros, prefiero modificar el paso 3 del algoritmo de ramificación y
reducción.

como sigue:

Paso 3. Delimitación: límite inferior y superior p. Actualizar k los límites inferior y superior del
árbol de búsqueda, registre todos se encontraron soluciones factibles, y elimine el nodo actual
si no es factible o si todas las variables de enteros son fijas. Si el nodo actual es eliminado, vaya
al paso 1. De lo contrario, vaya al paso 4. En otras palabras, en lugar de eliminar todos los nodos
inferiores, elimine solo el nodo actual cuando no sea factible o punto. Los nodos donde se
identifican soluciones viables son se ramifican más hasta que se convierten en puntos en el
espacio de búsqueda.

O inviable. La ventaja de este esquema en comparación con el uso de los cortes de enteros es
que todas las soluciones factibles se identifican a través de un aplicación única de ramificación
y reducción, evitando así una gran reparto de trabajos duplicados en árboles de búsqueda
repetitiva.

Es importante tener en cuenta que, una vez que el Paso 3 del algoritmo ha sido modificado como
anteriormente, se debe tener cuidado en el aplicación de la reducción de rango basada en
optimalidad y técnicas de sondeo de Ryoo y Sahinidis 1995. Estas tecnologia

Las licencias requieren un límite inferior apropiado para un enfoque basado en la optimidad. En
lugar de utilizar los límites inferiores proporcionados por soluciones viables identificadas
durante la búsqueda, realizamos uso de un límite obtenido mediante la resolución de una
relajación lineal de la problema.

Finalmente, notamos que es sencillo modificar esto algoritmo para proporcionar solo las K
mejores soluciones del modelo. Para cualquier valor entero preespecificado de K. En cada
iteración, uno tendría que mantener las mejores soluciones K encontradas así lejos y eliminar
nodos probablemente peor que el Kth más conocido solución. En este caso, la solución más
conocida Kth proporciona un límite inferior apropiado que se utilizará para la optimización
basada en reducción de rango y sondeo en las fórmulas de Ryoo y Sahinidis 1995. Ž

Resultados computacionales

El algoritmo propuesto fue implementado utilizando BARON. (Sahinidis, 1996), un paquete de

optimización global de propósito general. Dos modificaciones al solucionador de propósito
general fueron hecho para el problema específico: el problema específico más bajo paso
delimitador y la regla de la comprensión de la identificación de todas las soluciones factibles. La
capacidad de identificar todo, o la K mejor, se agregaron soluciones de un programa entero al
solucionador BARON de propósito general después de una implementación exitosa en el
contexto de este problema de diseño molecular.

Todas las ejecuciones se realizaron en un IBM RSr6000 de 332 MHz estación de trabajo modelo
43P con 128 MB de memoria y un puntaje LINPACK de 59.9. La solución de los subproblemas de
relajación de programación lineal se realizó a través de CPLEX 6.0 CPLEX, Ž 1997 .

Comenzamos las experimentaciones computacionales con este problema y el algoritmo de

ramificación y reducción a mediados de los años noventa. Los intentos iniciales no incluyeron
los locales especializados. Algoritmo de búsqueda y se basaron en una implementación
temprana de barón. En ese momento, se requerían más de 150 h de tiempo de CPU para que el
algoritmo identificara algunas soluciones factibles, pero la optimalidad global no se probó y las
soluciones identificadas no fueron óptimas a nivel mundial.

Actualmente, BARON lleva 45min. de tiempo de CPU para encontrar todas las soluciones
posibles de los anteriores modelo. Esto equivale a producir compuestos candidatos en la tasa
de una solución por minuto. Que hizo esto posible es una serie de desarrollos igualmente
importantes:

TABLAS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS

Un presolver basado en la viabilidad Ghildyal y Sahinidis, Ž 2001 que reduce los límites
superiores de ocurrencias grupales de 15 a cinco en el nodo raíz del árbol de búsqueda;

! Sondeo agresivo para reducir rangos de cinco variables por resolviendo LP de minimización y
maximización en cada nodo de la ramificar y reducir el árbol;

! La relajación basada en la programación completamente lineal de Tawarmalani y Sahinidis

(1999), que eliminaron la necesidad . Para la solución de relajaciones de programación convexa
no lineal que a menudo son difíciles de resolver con la tecnología de programación no lineal
actual.

! La técnica de ramificación de Tawarmalani y Sahinidis.(1999), que se basa en un mecanismo

elaborado que se-Presenta las variables de ramificación y sondeo de entre las variables
originales del problema, así como sus expresiones funcionales que aparecen en el programa
matemático;

! El desarrollo de relajaciones más estrechas basadas en el concepto de desagregación del

producto de Tawarmalani et al. (2002).Eso, a su vez, se basa en la teoría de las extensiones
convexas. ŽTawarmalani & Sahinidis 2001, 2002.

! Implementación del límite inferior especializado. Esquema que posibilitó la identificación de

buenas prácticas. Soluciones bastante temprano durante la búsqueda sin la necesidad de
recurrir a un solucionador de programación no lineal;
! Desarrollo del algoritmo para encontrar todas las soluciones posibles a través de un único árbol
de reducción y reducción. El conjunto completo de soluciones identificadas para lo anterior. El
modelo se muestra en la Tabla 4.

Los resultados demuestran algunos de las debilidades, así como las fortalezas de la contribución
grupal. aproximación al diseño molecular.

En la Tabla 4, hay 15 compuestos que involucran grupos de columna uno de la Tabla 2 y =O o --

O- . Aunque son matemáticamente aceptables, tales combinaciones conducen a una estimación
de propiedades inexacta en comparación con la selección de grupos mixtos directamente de la
cuarta columna de la Tabla 2. Claramente, esta última elección conduce a compuestos que no
satisfacen apropiadamente los Requisitos impuestos. Nanda (2001) desarrolla un conjunto de
restricciones que hacen que tales combinaciones sean inviables en el formulación de MINLP.

Inclusión de estas limitaciones a nuestra la formulación reduce aún más el tiempo de CPU a
aproximadamente 30 min. Una vez eliminados los 15 compuestos inadmisibles, Las soluciones
de la tabla 5 permanecen. Entre los 29 compuestos restantes, se observa CH3Cl, un antiguo
refrigerante bien conocido. También se observa que, entre estos 29 compuestos, hay son 41,
38, 5, 11 y 8 grupos que contienen C, F, Cl, O y N, respectivamente. Es bastante notable que el
modelo claramente apunta hacia los CFC como los refrigerantes ideales. Entre las soluciones de
la Tabla 5, todas menos las nueve siguientes se identificaron compuestos en trabajos anteriores
sobre este problema.

Excepto por el primer compuesto en esta lista, ( fluoruro de nitrosilo), . disponible

comercialmente, actualmente existe información mínima en la literatura sobre los otros
compuestos. Si bien todos estos compuestos parecen ser inestables, tóxicos o de lo contrario,
no son aptos para ser utilizados como refrigerantes, su identificación demuestra que la
metodología propuesta tiene la potencial de descubrir nuevos compuestos.

Conclusiones
Este artículo ha demostrado que el estado del articulo en la optimización global de programas
no lineales de enteros mixtos junto con una formulación adecuada ahora ha alcanzado el nivel
de madurez requerida para resolver modelos realistas para diseño molecular. Además de
redescubrir los CFC, esta metodología ha produjo una serie de posibles refrigerantes de
reemplazo.

Los resultados de este artículo sugieren varias direcciones futuras posibles. En primer lugar, sería
interesante identificar clases de compuestos para los que el algoritmo de búsqueda y las
restricciones de viabilidad estructural desarrolladas en este artículo son suficiente para resolver
la dificultad combinatoria del problema de búsqueda de diseño molecular. Como nuestro
algoritmo y estructural restricciones de viabilidad son independientes de lo particular molécula
siendo diseñada, podrían ser utilizadas para el diseño de disolventes industriales, polímeros y
productos farmacéuticos. En el contexto de estos compuestos, puede ser necesario extender el
modelo para utilizar técnicas de contribución grupal más complejas, como las que tienen en
cuenta las interacciones entre grupos y conectividad grupal.

Finalmente, sería interesante experimentar sistemáticamente con la aplicabilidad del algoritmo

MINLP propuesto para resolver problemas de diseño molecular con espacios de búsqueda más
grandes. Sahinidis, 2002, informó resultados prometedores en la solución de problemas con
miles de estructuras moleculares factibles. En el contexto. del problema de reemplazo de Freon
12, relajando algunos de las restricciones de los objetivos de propiedad y la expansión de la
región de búsqueda parece una dirección de investigación futura prometedora.