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1) Interfase
• Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la
célula está muy activa metabólicamente, lo cual le permite incrementar su tamaño (aumentando el número de
proteínas y organelos), de lo contrario las células se harían más pequeñas con cada división.
Fase G1: es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es
el periodo que transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN.
Abarca desde que termina la fase M hasta que comienza la fase S. Durante la fase G1 la célula comprueba las
condiciones externas e internas y decide si continuar con el ciclo celular o no.
Las señales son aquellas que informa del estado de salud de la célula, como una correcta dotación de elementos
celulares tras la división, una segregación correcta
• Fase de síntesis (S): En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una copia completa del
genoma a cada una de sus células hijas.
Replicación del ADN, contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN. Tiene una duración de 10- 12 horas y ocupa
la mitad dl tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero .
2) Fase M
Mitosis (M): En esta fase se reparte a las células hijas el material genético duplicado, a través de la segregación de los
cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:
• Profase: en esta primera etapa, el material cromosómico llamado cromatina se condensa y aparece gradualmente
como barras cortas y los cromosomas pueden comenzar a observarse con el microscopio.
Cada cromosoma consta de dos hebras llamadas cromátidas, las cuales se mantienen unidas por una parte llamada
centrómero, poseen, además, una zona externa llamada cinetocoro.
• Metafase: los cromosomas alcanzan su máxima condensación. Se disponen en el plano ecuatorial de la célula,
equilibrados por las idénticas fuerzas ejercidas sobre los cinetocoros de cada cromosoma por los microtubulos que
surgen de los dos polos del huso.
• Anafase: es la tercera etapa de la mitosis; al comienzo, el centrómero de cada par se divide y los cromosomas
separados son jalados hacia los polos o extremos del huso mitótico por las fibras del huso que se han pegado al
cinetocoro.
• Telofase: Aquí ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la célula y adoptan una estructura menos densa,
posteriormente se forma nuevamente la envoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la división del citoplasma y sus
contenidos comienza con la formación de un anillo contráctil.
• Citocinesis: Finalmente se divide la célula mediante el anillo contráctil de actina y miosina, produciendo dos células
hijas cada una con un juego completo de cromosomas. Cuando ya no se requieren más células, estas entran en un
estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa
que entren en reposo ya que éstas células presentan un metabolismo activo, pues si estas células reciben el estímulo
adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las
fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular.
En metafase cada cromosoma está unido a microtúbulos procedentes de los dos polos de la célula, de modo que todos los
cromosomas están en el ecuador del huso mitótico sometidos a fuerzas tensionales opuestas.
Se han identificado las proteínas cromosómicas necesarias para mantener la cohesión de cromátides hermanas, que se
denominan cohesinas.
La cohesión se establece en la fase S del ciclo celular, durante la replicación del ADN, aunque las cohesinas estaban ya
presentes en la cromatina. Al replicarse el ADN, ambas cromátides quedan unidas por las cohesinas en toda su longitud,
distinguiéndose dos tipos de cohesión: la cohesión en los centrómeros y la cohesión en los brazos cromosómicos. Ambos
tipos de cohesión están mediados por cohesinas, pero los procesos que los regulan son algo diferentes.
El mantenimiento de esta cohesión durante metafase es muy importante, porque es precisamente el balance entre las
fuerzas de los microtúbulos y la cohesión de ambas cromátides lo que permite el alineamiento de los cromosomas en el
plano ecuatorial: la tendencia de los microtúbulos a separar las cromátides se ve contrarrestada por la cohesión que las
mantiene unidas, y gracias a esta cohesión se genera la tensión necesaria para formar la placa metafásica. Es
precisamente la pérdida brusca de cohesión lo que permite la separación de las cromátides. Lógicamente, un componente
fundamental en estos procesos es el quinetocoro, que en definitiva es el punto de cada cromosoma donde se anclan los
microtúbulos. Existe en células eucariotas un sistema que comprueba que todos los quinetocoros estén unidos a
microtúbulos y activa un punto de control que impide la separación de las cromátides antes de conseguir la perfecta unión
de todos los quinetocoros a sus microtúbulos respectivos.
Por ejemplo, es crítico que la cohesión se pierda en el momento adecuado, para que cada cromátide pueda migrar a una
célula hija sin errores. En general, se observa que primero se pierde la cohesión en los centrómeros, y a medida que los
microtúbulos van «tirando» de los quinetocoros se va perdiendo la cohesión en los brazos. La separación se lleva a cabo
mediante la degradación de las cohesinas.
Dada la importancia de la separación de las cromátides hermanas en anafase, se ha investigado mucho en torno a su
regulación. Se sabe que la degradación de las cohesinas se lleva a cabo por dos mecanismos distintos: fosforilación
(mediada por la quinasa Polo) de algunos componentes, y proteolisis de otros. Las proteínas implicadas en la proteolisis
de la cohesinas se llaman separinas (o separasas). Se ha comprobado que las separinas son capaces de romper el
complejo cohesina porque degradan la proteína SCC1 (una cohesina) durante el comienzo de la anafase, permitiendo la
separación de las cromátides por la fuerza que ejercen los microtúbulos. ¿Cómo se activan las separinas en el momento
exacto de la anafase? Esto se ha resuelto gracias a la identificación de las securinas, proteínas que inhiben la acción
proteolítica que ejercen las separinas sobre las cohesinas. Por tanto, durante la mitosis las securinas están unidas a las
separinas y así inhiben su acción, de modo que el complejo cohesina permanece intacto y las cromátides permanecen
unidas. La disociación de las cohesinas se produce por la degradación súbita de las securinas al comienzo de la anafase, de
manera que las separinas quedan libres y pueden cortar por proteólisis el complejo cohesina. El evento crucial, por tanto,
es la degradación de securinas, degradación que está mediada por un complejo proteico llamado APC (Anaphase
Promoting Complex) que posee actividad ubiquitina-protein-ligasa y promueve la degradación de diversas proteínas al
comienzo de la anafase.
Las shugoshinas se unen específicamente a los centrómeros y, por su asociación con una fosfatasa, impiden la
fosforilación de las cohesinas a ese nivel, lo cual a su vez impide que las cohesinas sean degradadas por las separasas.
Después, en la meiosis II, la ausencia de shugoshinas permite una segunda ola de activación de separasas que finalmente
llevará a la separación completa de las dos cromátides de cada cromosoma homólogo.
17. Explicar el proceso de Regulación del ciclo celular en eucariotas. Reloj molecular. Estímulos
externos. Activación de la división celular. Frenos a la división celular.
RELOJ MOLECULAR
Todas las células eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe dividirse. Para programar
estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas moléculas proteicas. Los dos " engranajes"
moleculares de este reloj son:
Las ciclinas
Las quinasas ( las CDK )
En el control de la división celular intervienen dos tipos de moléculas:
CICLINAS: llamadas así porque alternan períodos de síntesis con períodos de degradación. Se reconocen dos:
QUINASAS (CDK) DEPENDIENTES DE LAS CICLINAS: actúan cuando son activadas por las ciclinas fosforilando
moléculas cruciales para la división celular. En los seres superiores se identificaron dos principales:
Cdc2 ( cell división cicle)
Cdk2 ( quinasa dependiente de la ciclina)
Estos "engranajes" se asocian entre sí e inician los "movimientos" que llevan a iniciar los diferentes estadios del ciclo
celular. Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo D se unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera" el
freno que impedía la progresión hacia la G1 tardía y, por lo tanto, el pase a la fase S (el complejo ciclina D- CDK4/6 desarma
un potente inhibidor de la progresión del ciclo: el formado por la proteína pRB y los factores de transcripción inactivos). La
progresión del ciclo depende en gran medida de que se alcancen niveles elevados de ciclinas, a saber en la siguiente
secuencia:
1. Ciclina D
2. Ciclina E
3. Ciclina A
4. Ciclina B
ESTÍMULOS EXTERENOS
Las células normales se reproducen en respuesta a una “cascada” de señales que les envían los factores de crecimiento
externos y detienen su división en respuesta a factores inhibidores que, obviamente, actúan también por medio de una
cascada de señales.
Las sustancias inductoras externas pueden provenir de células vecinas: secreción parácrina, o de grupos celulares distantes
(secreción endócrina). Estas sustancias actúan a nivel del punto de control G1, activan la SÍNTESIS de ciclinas y está la de la
fase S.
Sustancias inductoras de la proliferación celular:
FACTORES DE CRECIMIENTO: En su mayoría son de secreción paracrina, algunos son los factores de crecimiento
fibroblásticos FGF, plaquetarios PDGF y epidérmicos EGF, que estimulan la proliferación de muchos tipos celulares.
SOMATOMEDINA: Estimula la proliferación de células cartilaginosas durante el crecimiento óseo. Esta sustancia se
sintetiza en el hígado en respuesta a la hormona de crecimiento hipofisaria .
ERITROPOYETINA: Originada por secreción endócrina en los riñones, estimula la proliferación de glóbulos rojos en
la médula ósea.
EL PUNTO R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1 momento en el cual la célula
decide si debe o no avanzar en la prosecución del ciclo. La "llave" de este paso es un conmutador molecular que pasa de
"apagado" a "encendido".
Las ciclinas D y E aumentan su nivel.
A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasas dependientes de ciclinas (es decir
enzimas fosforilantes cuya actividad depende de los niveles de ciclinas).
Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la proteína pRB (el “FRENO” del ciclo celular)
Si la pRB no está fosforilada “secuestra” (es decir permanece unida) a otras proteínas claves para la prosecución del
ciclo: los factores de transcripción, en otras palabras, mantienen la llave en “apagado”.
Cuando el complejo ciclina – quinasa añade suficientes fosfatos a la pRB, la misma libera los factores de
transcripción que actúan sobre los genes.
Los genes estimulados producen proteínas necesarias para que avance el ciclo celular.
En los vertebrados el franqueo del PUNTO R está regulado por los factores de crecimiento que se unen a los receptores de
la superficie celular. Esto produce una “cascada” de reacciones destinadas a activar quinasas mitogénicas que migran al
núcleo y fosforilan las proteínas. Estas últimas, que controlan los genes de las proteínas (valga la redundancia) implicadas
en la división celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.
TELÓMEROS:
Son secuencias repetitivas de ADN presentes en células eucariotas, situados específicamente en los extremos de sus
cromosomas, también se pueden ubicar en algunos procariotas.
Sus funciones son:
1. Brinda estabilidad y protección a los cromosomas en sus extremos, esta protección es hacerle frente a las
exonucleasas celulares, a la unión de extremos no homólogos en la recombinación. Todo esto permite que el telómero
brinde la integridad de los cromosomas permitiendo la replicación sin pérdida de secuencias codificantes.
2. Ser registrador del número de divisiones celulares, manteniendo un registro del número de divisiones celulares.
3. Suministra el mecanismo para replicar los extremos del ADN, mediante la telomerasa, la cual añade repeticiones de
hexámeros a los extremos 3”, lo cual permite a la ADN polimerasa completar la síntesis de la hebra opuesta.
Es una forma de muerte celular de los dos existentes, la otra es la necrosis, la apoptosis desencadenad por señales
celulares controladas genéticamente. La apoptosis posee funciones importantes en los organismos, ya que mediante de
ésta se destruyen las células dañadas genéticamente, con lo cual se evita la formación de enfermedades como el cáncer.
Las causas de apoptosis se agrupan en dos, las cuales son: Fisiológicas y Patológicas
Fisiológicas
Involución de los tejidos, que son dependientes de hormonas.
Muerte de células que han cumplido su finalidad
Eliminación de linfocitos autorreactivos
Perdida de células en poblaciones celulares en proliferación, etc.
Patológicas:
Daño sufrido en el ADN
Lesiones celulares ocasionadas por infecciones
Atrofia de órganos parenquimatosos, luego de una obstrucción de sus conductos.
Mecanismos de la Apoptosis
Vía mitocondrial de la apoptosis
Vía de los receptores de muerte
Eliminación de las células apoptósicas
Relación de la Regulación del ciclo celular y el cáncer
Los medios de regulación dentro del ciclo celular, representan mecanismos de control del proceso de replicación y
reparación del ADN, así como de la segregación del material genético. En los procesos tumorales cancerígenos, éstos
centros y sistemas de control (moléculas reguladoras del ciclo como las ciclinas, CDKs y APC/C) se encuentran alterados lo
que provoca un descontrol y la proliferación excesiva de las células cancerígenas.
En Mitosis:
El aumento del número de células permite en los organismos pluricelulares el crecimiento, reparación,
regeneración de tejidos, cicatrización de órganos y la reproducción en organismos unicelulares eucariotas.
En Meiosis:
La distribución aleatorio de los cromosomas en los gametos, lo cual permite la existencia de la variabilidad
genética en organismos que presentan reproducción sexual.