MUTACIONES

OBJETIVOS

1. Definir Mutación.
2. Comprender las bases moleculares de la
mutación.
3. Reconocer tipos de mutaciones génicas más
frecuentes
4. Explicar mecanismos de mutaciones y sus
consecuencias.
5. Señalar agentes mutagénicos y su modo de
acción.
6. Comprender los mecanismos de reparación
del DNA en eucariotas.
 VARIACIÓN GENÉTICA

Los seres humanos tienen secuencia de ADN

nuclear idéntica en 99.9%

 Variación genética + ambiente

Variación fenotípica

SALUD ENFERMEDAD
 Se genera durante reproducción sexual
Segregación aleatoria de los Intercambio de material
cromosomas de cada progenitor
a los gametos. genético durante la
recombinación
 Flujo de información en las células

Anatomía

Fisiología
Intolerancias
alimentarias

Susceptibilidad a
infecciones

Predisposición al
cáncer
MUTACIÓN: Cualquier cambio en la
secuencia de bases o en la
organización del ADN.

La mutación es la fuente primaria de

variabilidad genética en las poblaciones.

La recombinación al crear nuevas

combinaciones a partir de las generadas por la
mutación, es la
fuente secundaria de variabilidad genética.
TIPOS DE MUTACIONES
 a. Según las células afectadas
Somáticas: Germinales:
Afectan células del cuerpo Afectan a los gametos
(soma) Se transmiten a la
Producidas por mitosis. descendencia
No heredables Esterilidad
Enfermedades Mutagénesis
Cáncer
Teratogénesis
b. Según la extensión del material genético afectado
HISTORIA
 En 1901, el botánico
holandés
Hugo de Vries, primero
en utilizar el término
mutación:
“Es cualquier cambio heredable
en el material hereditario que
no se puede explicar mediante
segregación o recombinación”.
 En 1910 el estadounidense Thomas Hunt Morgan
realizó investigaciones
en Drosophila y observó que las
mutaciones pueden provocar
cambios muy pequeños.
En 1929 el biólogo
estadounidense Germann
Joseph Muller observó que la
tasa de mutaciones aumentaba
mucho con los rayos x.

 En 1943 Salvatore Luna

y Max Delbrück
diseñaron una
metodología para
calcular la tasa de
mutación.

 En 1951-57, Bárbara
Mc Clintock descubrió
los transposones.
En 1960, M. Kimura
desarrolló la teoría de
la evolución biológica
que se basa en
el efecto neutral
de la mayor parte de los
cambios en el ADN.
Polimorfismos.
“Reloj molecular”.
Técnica para datar la divergencia de dos especies. Deduce el
tiempo pasado a partir del número de diferencias entre dos
secuencias de ADN.
 Recordemos…
GEN
 Fragmento de ADN de 20 – 30 kb que funciona
como una unidad y codifica para un producto
determinado, ya sea un ARN o una proteína.

Definiciones
Locus Alelos Genotipo
Polimorfismo
Homocigoto - heterocigoto
DNA: modelo de Watson - Crick
ESTRUCTURA DEL ADN
Estructura molecular del gen
 Hebra
molde o
antisentido
 Stop: UAA,
UAG,UGA

Inicio: AUG
 MUTACIÓN GÉNICA
• Todo cambio permanente en la secuencia de
bases del ADN de un organismo.

• Cambios estables y heredables en la

secuencia de un gen.

• Son submicroscópicos.
 ORIGEN de las mutaciones

 Errores en la replicación del ADN

ADN polimerasa: un error c/104 nucleótidos.

*Sistema de edición ADN polimerasa un error c/107

 Errores en la reparación de ADN

Procesos químicos espontáneos, mutágenos

*Mecanismos de reparación del ADN

1 nucleótido incorrecto c/1010
 Tasa de mutaciones
La tasas varían con un rango de 10^(-4) a 10^(-6)
mutaciones por locus por generación.
Es probable que 1 de cada 40 personas haya recibido un
gen mutado nuevo de uno de sus progenitores.

INFLUYEN:

Tamaño génico
Puntos calientes 5’- C G – 3’
Repeticiones de tripletes
Número y extensión de intrones
Edad y sexo del progenitor con mutación
Mecanismo de la mutación
 Gen de la DISTROFINA de enorme
tamaño 2.9 Mpb

En cromosoma X
La metilación del ADN es fenómeno epigenético, de
vital importancia para mantener el silenciamiento génico
en el desarrollo normal, la impronta genómica y la
inactivación del cromosoma X.

• En los mamíferos, cerca del 80% de los dinucleótidos CG son

metilados.

Puntos calientes de mutación: CG

Puntos calientes de Mutación
Gametogénesis y mutagénesis
CLASIFICACIÓN DE LAS
MUTACIONES
•Estables
sustitución
deleción
inserción
inversión

•Dinámicas
expansión de repetición de tripletes
 TIPOS DE MUTACIONES

A. Sustituciones de nucleótidos (m. puntuales)

• m. silenciosas

 m. de cambio de sentido(mis-sense)

 m. sin sentido (non-sense)

 m. con ganancia de sentido

 m. del procesamiento del ARN

 m. de regiones reguladoras
B. Deleciones e inserciones

• Deleciones e inserciones de pequeño

número de bases.
•
 Deleciones, inversiones, fusiones y
duplicaciones más extensas.

 Inserción de elementos L1 o Alu.

 Expansión de secuencias repetidas.
 Consecuencias de las mutaciones

• Producción de una proteína distinta de la

esperada o su falta de producción

• Malformaciones congénitas.

• Alteraciones funcionales o trastornos

metabólicos.

• En células somáticas puede producir cáncer.

• En células germinales puede trasmitirse a la
descendencia
Consecuencias
• Acondroplasia • Cáncer

modificación del ADN que genera

alteraciones en el receptor del
factor de crecimiento 3 de los
fibroblastos, lo que a su vez genera
anomalías en la formación de
cartílago y, por lo tanto, en el
crecimiento de los huesos
Efectos fenotípicos de las mutaciones

 Pérdida de función: en relación con dosis

génica
desencadenan fenotipos recesivos,

 Ganancia de función: altera la proteína,

adquiere nueva función
desencadenan fenotipos dominantes
Consecuencias funcionales de las mutaciones
 PÉRDIDA DE LA FUNCIÓN

Mutaciones en el propio gen: puntuales,

deleciones o inserciones, alteraciones de las
secuencias de ayuste, mutaciones que afectan la
estabilidad del ARNm.

Mutaciones que afectan a los elementos que

regulan la expresión génica: m. del promotor,
gen que se mueve de su posición original.

Por efecto dominante negativo.

Ej. mutación en 1 de 3 cadenas colágeno
 Pérdida de función: Fibrosis quística

• Gen de gran tamaño,

250 kb, 27 exones,
regulador de
transmembrana (CFTR)
• En cromosoma 7q
• 300 mutaciones
diferentes

• FΔ 508 : deleción de 3
bases, pérdida de
fenilalanina.
Frédéric Chopin
 GANANCIA DE FUNCIÓN

 Mutación que altera la proteína y adquiere nueva

función.

Ej. alfa 1 antitripsina, inhibidor de proteasa sérico. Protege tejidos de

proteasas presentes en células inflamatorias, en especial de la elastasa. El
alelo Pittsburg de alfa 1 antitripsina funciona como una antitrombina debido
a mutación en Met358Arg.

 Por sobreexpresión del gen.

Ej. Factor de transcripción oncogen C-Myc se sobreexpresa en
neuroblastoma
NEUROBLASTOMA:
tumor de células de
de la cresta neural
neural
• Distintas mutaciones en un mismo gen pueden
originar tanto una ganancia como una pérdida
de función.

GEN: receptor de
andrógenos
LOCALIZACIÓN
CROMOSÓMICA: Xq11-
q12

Atrofia muscular Síndrome de

espinobulbar feminización
INCIDENCIA: 1/50,000 testicular
HERENCIA: Ligada al X Mutación: puntuales,
Mutación: Expansión deleción completa o
CAG parcial.
TIPOS DE MUTACIONES Y SUS EFECTOS
TIPOS DE MUTACIONES Y SUS EFECTOS
MUTACIONES ESPONTÁNEAS

Principales causas son:

Lesiones o Elementos
Errores durante daños fortuitos genéticos
la replicación en el ADN transponibles

• Tautomería • Despurinación • Retrovirus

endógenos
• Mutaciones de • Desaminación
cambio de fase o • Retrotransones
• Daños oxidativos
pauta de lectura en el ADN • Retropseudogenes
• Deleciones o
inserciones
grandes
 Elementos genéticos transponibles
Transposones en mamíferos:

Más abundante en el genoma humano

 SUSTITUCIÓN DE BASES

Cambio de un par de bases

en la secuencia de un gen.
• Una transición consiste en
el cambio de una base
púrica por otra púrica, y
simultáneamente de una
pirimídica por otra
pirimídica.
• Una transversión es el
cambio de una base púrica
por una pirimídica y a la
inversa.
Anemia de células falciformes
 a) Proceso inicial : tautomerización

Cada una de las cuatro bases puede aparecer en las

células en una de dos formas denominadas
tautómeros, debido a reacomodamientos de protones
y electrones en las moléculas que ocasionan cambios
en la posición de los átomos de hidrógeno; ambas
formas se hallan naturalmente en equilibrio.
Estados moleculares de las bases : normal (A - G
- T - C) y tautomerizado (A* - G* - T* - C*).
Apareamientos erróneos
Apareamientos erróneos
Transición
Transversión
 b) Proceso inicial : despurinización

• Es la más común de las lesiones espontáneas

• Implica la interrupción del enlace glucosídico

entre la base y la desoxirribosa, y la pérdida
posterior de un residuo de G ó A del ADN.
Despurinización
Los sitios sin purinas no pueden especificar una base
complementaria a la purina original durante la
replicación, conduciendo por lo tanto a una mutación :
 c) Proceso inicial : desaminación
Afecta a las bases que poseen grupo amino (A y C). La
desaminación de la C (por ej.), produce U (uracilo)
Esta base modificada queda en condiciones, durante la
replicación del ADN, de aparearse con la adenina,
originando por lo tanto, una transición

(C-G T-A).
En el caso de ser la adenina la base afectada, ésta se
convierte en hipoxantina (H) que queda en condiciones
de aparearse con la citosina, generándose también
como mutación final una transición

(A-T G-C).
d) Proceso inicial : dímeros de pirimidinas

Son producidos por las radiaciones UV. Consisten en la

unión de dos pirimidinas (principalmente timinas)
contiguas, o sea ubicadas en la misma cadena de ADN.
Los dímeros de pirimidinas causan transiciones y/o
transversiones al reducir la fidelidad de la replicación.
Una situación es la siguiente :
 MUTACIONES DE CAMBIO
DE FASE
• Estas mutaciones modifican el número de pares de
bases.

• Ellas no sólo alteran el codón correspondiente como

en los casos anteriores, sino que pueden alterar
totalmente el mensaje genético.

• Hasta el extremo de producirse una proteína

biológicamente inactiva, que si es una enzima vital,
ocasiona la muerte de la célula o individuo.
 a)Proceso inicial : lazo en el ADN durante
la replicación

Durante la replicación ocurre en una de las hebras un

lazo o doblez que la ADN polimerasa pasa por alto.

• Originará a una deleción si se produce en la hebra

molde.

• Originará a una adición si ocurre en la hebra nueva; se

eliminarán o añadirán tantos nucleótidos como estén
incluídos en el lazo.
b) Proceso inicial : sobrecruzamientos
desiguales

Aunque pueden ocurrir a nivel de genes

(estrictamente mutación génica), se presenta un
caso más común, que es el de apareamientos
erróneos durante la profase meiótica en zonas del
cromosoma donde existan secuencias repetidas; los
bloques de estas secuencias queden desplazados,
generándose adiciones y deleciones.
Sobrecruzamiento desigual
Síndrome X frágil: expansión de
trinucleótidos
Mutaciones inducidas
Agente mutagénico, acelerador de la
tasa espontánea de mutación.

Es decir que la inducción de mutaciones, en general,

no produce mutaciones específicas de un gen, sino
una mayor frecuencia de todo tipo de mutaciones.

Sin embargo, existe especificidad mutacional en relación a

agentes mutágenos en particular que tienden a producir un
determinado tipo de mutación
AGENTES QUÍMICOS
CAUSANTES DE MUTACIONES
 AGENTES FÍSICOS CAUSANTES
DE MUTACIONES
A. RADIACIONES IONIZANTES
• Rayos cósmicos, X, , ,electrones, neutrones,
protones.
• Penetrancia elevada.
• Origina pares iónicos muy reactivos con ADN
• Libera radicales que actúan en ADN
• Produce rotura de las hebras de ADN
Producen los siguientes efectos a nivel
celular:
• Efectos genéticos:
alteraciones en los genes.
• Efectos citogenéticos:
alteraciones en los
cromosomas: roturas
cromosómicas y
• translocaciones.
• Efectos fisiológicos:
alteraciones en las enzimas
y hormonas.

Bomba atómica
26 de abril de 1986
Desastre de
Chernobyl
Ucrania: accidente
nuclear más grave de
todos los ocurridos
en el mundo entero
Japón: fuga radioactiva Fukushima 2011
• A varios operarios que
estuvieron en contacto con agua
contaminada, les fueron
detectados hasta 10 000 veces
el nivel de radiación permitido Héroes de
en humanos
Fukushima
• Unos setenta murieron en
alguna de las numerosas
explosiones que acaecieron en
la central y otros debieron ser
hospitalizados con náuseas y Sin revelar sus nombres, los también
síntomas de fatiga extrema. llamados "50 de Fukushima" revelaron que
trabajaron sin uniformes de protección y
sin conocer el nivel de radiación al que
estaban sometidos.
• Además más de una decena de
trabajadores presentaban
alteraciones genéticas debido a
la exposición a la radiactividad
aumentando así entre un 1 y un
5 % la probabilidad de contraer
cáncer a largo plazo.
Rayos X
B. RADIACIONES NO IONIZANTES
UV

Poco penetrantes

Efecto: dímeros de
pirimidinas
MECANISMOS DE DAÑO AL ADN
MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL
ADN
 Reparación del ADN
Recordemos…

• ADN polimerasa produce un error cada 10^4

nucleótidos
• Sistema de edición reduce 1 error cada
10^7 nucleótidos
• Sistema de reparación 1 error cada
10^10 nucleótidos
 Procesos químicos que con más
frecuencia producen mutaciones:

• Oxidaciones por radicales libres: formación de 8-

oxoguanina, se une a T

• Reacciones hidrolíticas: forma sitios apurinícos (AP)

Daños oxidativos en el ADN
Enfermedades
• Anemia de Fanconi

• Síndrome de Cockayne

• Xeroderma pigmentoso

• Síndrome de Bloom

• Síndrome de Werner

• Cáncer colorectal hereditario no polipósico

Xeroderma pigmentoso
Anemia de Fanconi
GRACIAS …