Digestion y Metabolismo PDF

Consuelo Boticario Boticario
La materia prima de donde el organismo obtiene la energía
María Cascales Angosto

Digestión y
son los alimentos, que una vez digeridos por el aparato digestivo,
se absorben y se incorporan a las células donde sirven
como combustible para obtener energía, y para integrarse
en las funciones celulares y reguladoras de la célula.
El organismo es un sistema compuesto por órganos y tejidos,

metabolismo energético
cada uno con sus propios requerimientos energéticos y nutricionales.
A pesar de esta individualidad, hay que cosiderar que de los nutrientes Consuelo Boticario Boticario
unos y otros comparten un sistema circulatorio común.
Profesora de la UNED
Por tanto, para conseguir una situación saludable se han de
mantener unos límites estrictos en los niveles sanguíneos
Digestión y metabolismo energético de los nutrientes

de iones, lípidos, azúcares, etc. Estas restricciones son válidas
en situaciones de reposo y ejercicio, de saciedad y ayuno...
Cabe preguntarse ¿cómo puede la complejidad del organismo Consuelo Boticario Boticario
adaptarse a situaciones tan cambiantes? María Cascales Angosto
La actividad física y la alimentación promueven cambios
HQHOLQÁXMRHLQFRUSRUDFLyQGHQXWULHQWHVDSDUWLUGHODFLUFXODFLyQ
de ahí que el control de los sistemas enzimáticos, de la síntesis
proteica, la señalización y mensajeros hormonales, etc., han de jugar
un papel importantísimo en la integración del metabolismo.
Doctora honoris causa
de la UNED
Portada:
Cadena respiratoria mitocondrial
recibiendo los electrones y
protones derivados del alimento.
Se muestra su unión con el
oxígeno y la generación de ATP.
También se muestra la
reducción tetravalente del
2012
oxígeno y la formación de
2012 especies reactivas de oxígeno.
Digestión y
de los nutrientes
CONSUELO BOTICARIO BOTICARIO
MARÍA CASCALES ANGOSTO
Digestión y
de los nutrientes
Plasencia 2012
© UNED. Centro de Plasencia
© Consuelo Boticario Boticario, María Cascales Angosto
D.L.: CC-000315-2012
I.S.B.N.: 978-84-615-8137-5
Imprenta y encuadernación:
Artes *riÀcas Batanero, S.L.
P.E. Mejostilla. c/ Thomas Edison, 16 · 927 225 218 · www.agbatanero.com
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medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, y la distribución de
ejemplares de ella mediante alquiler o préstamo públicos.
Agradecimientos
Nuestra profunda gratitud a la Doctora Evangelina Palacios Aláiz por

su inestimable ayuda en la revisión y corrección de los manuscritos. Tam-
bién agradecemos de manera muy especial la colaboración prestada por
Doña Adoración Urrea Salazar en la preparación de los manuscritos, en la
búsqueda de la bibliografía y en la realización del ajuste electrónico de las
figuras.
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Prólogo
Los organismos vivos requieren energía para el mantenimiento de sus

funciones a nivel de la célula. Los nutrientes son la fuente externa que uti-
lizan los seres vivos, los cuales, una vez digeridos, tienen que ser transfor-
mados mediante un conjunto de reacciones que se denomina metabolismo.
El metabolismo, por tanto, es el mecanismo intracelular que proporciona
energía y materiales necesarios para el mantenimiento de las funciones y
estructuras celulares a partir de los nutrientes digeridos.
El proceso de degradación de las macromoléculas de la dieta, que gene-
ra energía, se denomina catabolismo, mientras que el proceso de síntesis de
moléculas complejas propias de la célula, que consume energía, se conoce
como anabolismo.
La célula es la unidad estructural y funcional de la vida y presenta la
característica más importante de la materia viva: la capacidad de proliferar
y regenerarse. Esta capacidad requiere un suministro continuo y sostenido
de energía metabólica y un entorno estrictamente controlado.
La nutrición, por tanto, es la base de la propia existencia. La alimenta-
ción, la nutrición y el metabolismo representan los pilares fundamentales
de la vida sana. Todas las enfermedades tienen un componente metabólico,
por lo que son susceptibles de modificaciones beneficiosas por medio de
manipulaciones nutricionales.
Consuelo Boticario Boticario

Marzo 2011
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Índice
Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Capítulo 1. Fisiología del aparato digestivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Capítulo 2. Energía derivada de los nutrientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Capítulo 3. Metabolismo celular de los nutrientes . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Capítulo 4. Metabolismo de los carbohidratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Capítulo 5. Respiración celular y fosforilación oxidativa . . . . . . . . . 125
Capítulo 6. Metabolismo de los lípidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Capítulo 7. Metabolismo de las proteínas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Capítulo 8. Integración metabólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Capítulo 9. Restricción calórica y sus efectos sobre
el metabolismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Capítulo 10. Nutrición y cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Capítulo 11. Interacción nutrientes y fármacos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Anexo 1. Interacciones medicamentos-alimentos . . . . . . . . . . . . . . 369
Anexo 2. Interacciones farmacocinéticas más relevantes
de los alimentos con los medicamentos . . . . . . . . . . . . . . 379
Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
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CAPÍTULO 1 Fisiología del aparato
digestivo
INTRODUCCIÓN
El aparato digestivo es un verdadero sistema que se desarrolla a partir

de una estructura única y continua. La totalidad de este aparato, incluidos
sus conductos, es de procedencia endodérmica. Su estructura básica es la
misma a lo largo de todo el recorrido, con una capa mucosa, submucosa,
muscular y adventicia o serosa y plexos nerviosos intrínsecos submucosos y
musculares, cuya actividad se modula por inervación extrínseca.
El aparato digestivo es un conjunto de órganos, con glándulas asociadas,
que se encarga de recibir, descomponer y absorber los alimentos y los lí-
quidos. Las diversas partes del sistema están especializadas para realizar las
diferentes funciones: ingestión, digestión, absorción y excreción. Los ali-
mentos avanzan a lo largo del tubo digestivo por acción de la gravedad y del
peristaltismo. El peristaltismo propulsa los alimentos mediante la combi-
nación de la contracción muscular de un área y la relajación de la siguiente.
Varios esfínteres evitan el retroceso del alimento (reflujo). Los reflejos que
actúan entre las distintas partes del tubo digestivo, junto a factores hormo-
nales y neuronales, determinan el movimiento de los alimentos.
Desde la boca hasta el esfínter anal, el tubo digestivo mide unos once
metros de longitud. En la boca ya empieza propiamente la digestión. Los
dientes trituran los alimentos y las secreciones de las glándulas salivales
los humedecen e inician su degradación química. Luego, el bolo alimen-
ticio así formado en la boca, cruza la faringe, continúa por el esófago y
llega al estómago, una bolsa muscular de litro y medio de capacidad, en
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Consuelo Boticario Boticario | María Cascales Angosto
condiciones normales, cuya mucosa segrega el potente jugo gástrico. En

el estómago, el alimento se agita y procesa hasta convertirse en una mez-
cla denominada quimo.
A la salida del estómago, el tubo digestivo se prolonga con el intestino
delgado, de unos seis metros de largo muy replegado sobre sí mismo. En
su primera porción o duodeno recibe secreciones de las glándulas intesti-
nales, la bilis y los jugos del páncreas. Estas secreciones contienen una gran
cantidad de enzimas que van degradando y transformando los alimentos en
sustancias solubles simples.
El tubo digestivo continúa por el intestino grueso de algo más de me-
tro y medio de longitud. Su porción final es el recto, que termina en el
esfínter anal, por donde se evacuan al exterior los restos no digeridos de
los alimentos.
En el proceso total de la digestión son muchos los órganos implicados:
boca, esófago, estómago, intestinos (delgado y grueso), recto y ano, los
cuales forman el aparato digestivo completo. Aunque no están considera-
dos como parte del aparato digestivo, otros órganos se encuentran también
implicados en la digestión. Estos son la lengua, las glándulas salivales, el
páncreas, el hígado y la vesícula biliar.
¿QUÉ ES LA DIGESTIÓN?
La digestión es el proceso de transformación de los nutrientes, previa-

mente ingeridos, en sustancias más sencillas y fáciles de absorber. La di-
gestión ocurre tanto en organismos pluricelulares como a nivel celular y
subcelular. En este proceso de transformación de los nutrientes participan
diferentes tipos de enzimas. El aparato o sistema digestivo, es muy im-
portante ya que los organismos heterótrofos dependen de fuentes exter-
nas de materias primas y energía para su crecimiento, mantenimiento, y
funcionamiento. El alimento ingerido y procesado se emplea para obtener
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energía y generar y reparar tejidos. Los organismos autótrofos (las plantas,

organismos fotosintéticos), por el contrario, no necesitan el sistema diges-
tivo porque captan la energía lumínica directamente y la transforman en
energía química, que va a ser utilizable posteriormente por los organismos
heterótrofos.
El procesamiento de los alimentos en el tubo digestivo, o digestión,
comprende una serie de etapas. En cada etapa de la transformación ener-
gética de un nivel a otro hay una pérdida de materia y energía utilizable,
asociada al mantenimiento de los tejidos y también a la degradación del ali-
mento en compuestos más simples, que después se reconstituirán en molé-
culas más complejas que necesita el organismo para reparar sus estructuras.
¿QUÉ OCURRE EN LA BOCA?
La digestión comienza en la boca con la masticación, la cual, no sólo

disgrega los alimentos en pequeñas partículas mezclándolas con la saliva y
enzimas, sino también actúa enviando un mensaje señalizador al organismo
para que se prepare para comenzar el proceso digestivo. Se ha demostrado
que la activación de los receptores del gusto en la boca y el proceso físico
de la masticación envían señales al sistema nervioso. Por ejemplo, el sabor
del alimento desencadena una cascada de reacciones que conduce a que las
paredes del estómago produzcan ácido, proceso denominado fase cefálica
de la digestión. Por tanto, el estómago comienza a responder al alimento
antes incluso de que éste abandone el espacio bucal.
La saliva, segregada por las glándulas salivales, se mezcla con el ali-
mento facilitando la masticación. La saliva, además, contiene enzimas que
comienzan la degradación del almidón y grasas. Por ejemplo, la digestión
de los carbohidratos comienza con la enzima salival la alfa amilasa y la
digestión de las grasas con la lipasa, enzima segregada por las glándulas
sublinguales (Figura 1).
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¿QUÉ OCURRE EN EL ESÓFAGO?
El esófago es un conducto o músculo membranoso, de aproximadamen-

te de unos 30-35 cm de longitud, que recoge el bolo alimenticio tras la
fase bucofaríngea de la deglución. En la parte superior del esófago, entre la
faringe y el esófago, está el esfínter faringoesofágico, que permanece cerra-
do entre deglución y deglución impidiendo que el aire entre en el esófago
durante la inspiración. En el extremo inferior del esófago, entre el esófago
y el estómago, se sitúa el esfínter gastroesofágico. La función principal de
este esfínter es impedir el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago.
En caso de fallo del esfínter gastroesofágico, se produce una ulceración, de-
nominada esofagitis por
reflujo. Gracias a una
serie de movimientos
peristálticos, el bolo
alimenticio progresa
hacia el estómago, para
participar en la pro-
gresión ordenada del
alimento. Por tanto, el
esófago conecta la boca
con el estómago y envía
el alimento triturado y
mezclado con la saliva
al estómago. El esófago Figura 1. Esquema del tubo digestivo.
es la porción del tubo
digestivo que establece la conexión entre el mundo externo y el tracto di-
gestivo. Esta capacidad del esófago de separar la boca y el estómago es muy
importante y se observa en casos del reflujo gastroesofágico, alteración en
la cual la barrera esofágica no es efectiva y el contenido ácido del estómago
se escapa al esófago. Es frecuente la experiencia de reflujo gastroesofágico,
y en ese caso el esófago, con ayuda de otro componente de la saliva, el
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bicarbonato, tiene la capacidad de eliminar cualquier ácido estomacal del

reflujo. En muchos casos, sin embargo, si este reflujo gastroesofágico ocu-
rre con más frecuencia y se hace crónico puede causar esofagitis que cursa
con dolor y afecta la digestión saludable.
¿QUÉ OCURRE EN EL ESTÓMAGO?
El estómago se localiza entre el esófago (proximalmente) y el duodeno

(distalmente) (Figuras 1 y 2). Es una cavidad amplia, dividida en varias partes,
consiste en el fundus o fórnix, la parte más alta del estómago, situado en la
zona superior y a la izquierda del orificio de comunicación con el esófago o
cardias; el cuerpo la zona comprendida entre el fórnix y la incisura angular, li-
mitado a ambos lados por las curvaturas mayor y menor, y el antro, la porción
pilórica con forma de embudo, que es la zona comprendida entre la incisura
angular y el esfínter pilórico, que separa al estómago del duodeno y que fun-
ciona como una válvula que regula el paso del alimento al intestino delgado.
El estómago se comunica con el esófago a través de un esfínter llama-
do cardias, y con el duodeno a través del píloro En el estómago existen
diferentes tipos de células que participan en la secreción del jugo gástrico
constituido principalmente por agua, mucina, ácido clorhídrico y pepsina.
Los componentes del jugo gástrico son los responsables de la primera de-
gradación que van a sufrir los nutrientes incluidos en el bolo alimenticio.
También en esta parte del tubo digestivo y gracias a la motilidad del
mismo, se facilita la trituración de los alimentos sólidos y el vaciamiento
hacia el duodeno.
La parte de la digestión que se realiza en el estómago se denomina “fase
gástrica de la digestión”. El estómago es el primer lugar donde las proteínas
se degradan en pequeños péptidos. Debido a su ambiente ácido, el estóma-
go es también una cámara de descontaminación para las bacterias y otros
microorganismos potencialmente tóxicos, que pueden haber entrado en el
sistema gastrointestinal a través de la boca.
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El fundus y el cuerpo, son zonas gástricas que van siempre unidas, constitu-
yendo la mayor parte del estómago en tamaño y volumen y formando el espa-
cio donde se almacena el alimento antes de que sea enviado al intestino. Cuando
el alimento alcanza esta zona, la mucosa que tapiza la superficie del fundus,
produce ácido clorhídrico (HCl), generando un medio ácido fundamental para
destruir las toxinas y bacterias del alimento, como también para iniciar la de-
gradación de las proteínas al deshacer el complejo tridimensional de las cadenas
proteicas, proceso este último, denominado desnaturalización de las proteínas.
Figura 2. Secciones principales del estómago.
La mucosa del fundus gástrico segrega también pepsinógeno, proenzima

presente en el estómago en forma inactiva hasta que, en presencia del me-
dio ácido, se activa como pepsina. La pepsina es una enzima que actúa sobre
las proteínas desnaturalizadas hidrolizando los enlaces peptídicos entre los
aminoácidos y dando lugar a cadenas más pequeñas o péptidos.
La hidrolisis de las grasas es muy activa en el estómago. Las grasas ya han
sido expuestas a la lipasa de la saliva, la cual ha iniciado la hidrolisis, pero
es la lipasa gástrica, segregada por el estómago, la que va a ser la verdadera
responsable de la hidrólisis de las grasas en humanos.
El antro, la parte inferior del estómago, contiene un mecanismo sensor
denominado gastrina, para regular el nivel de ácido producido en el cuerpo
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del estómago y es el lugar donde la amplitud de las contracciones del estóma-

go son mayores para dividir el bolo alimenticio en pequeñas porciones que
puedan atravesar el píloro. El antro controla también el vaciado del estómago
en el intestino a través del esfínter pilórico. De esta manera el alimento es
enviado al intestino de manera controlada. La mezcla alimento-enzimas que
abandona el estómago se denomina quimo. El movimiento del quimo a través
del píloro estimula al intestino a liberar las hormonas secretina y colecisto-
quinina, que envían una señal al páncreas para liberar el jugo pancreático en
el interior del lumen del duodeno, el primer segmento del intestino delgado.
Bajos niveles de ácido en el estómago, alteración denominada hipoclo-
ridia, es relativamente común, especialmente en ancianos. Se ha observado
que la mitad de los individuos de más de sesenta años padecen de esta en-
fermedad. Una variedad de factores pueden inhibir la producción de ácido,
entre ellos se encuentran la bacteria patogénica el Helicobacter pylori, y el
frecuente uso de los antiácidos. La hipocloridia se asocia también con mu-
chas enfermedades, tales como asma, hepatitis, artritis reumatoide, osteo-
porosis y diabetes mellitus. Algunos alimentos ayudan a combatir o proteger
frente al Helicobacter pylori, y entre estos están las catequinas del te verde,
algunas especias como la canela, carotenoides y vitamina C.
Además del ácido clorhídrico, la producción de enzimas pancreáticos y
bicarbonato está también comprometida en algunas personas. Si es necesa-
rio, estos factores digestivos pueden ser reemplazados con un suplemento
apropiado. Un mantenimiento de los enzimas digestivos puede obtenerse a
partir de piña fresca o papaya que contienen la enzima bromelaina.
¿QUÉ OCURRE EN EL INTESTINO?
En el intestino delgado tiene lugar la verdadera digestión de los alimentos

en componentes elementales aptos para su absorción, y para ello es fundamen-
tal la participación de la bilis, el jugo pancreático, que contiene la amilasa, li-
pasa y tripsina, y el propio jugo intestinal secretado por las células intestinales.
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Una vez que los alimentos se han escindido en sus componentes elemen-
tales, van a ser absorbidos principalmente en el yeyuno, ya que en el íleon
tiene lugar la absorción de sales biliares y de vitamina B12. Además, sólo una
pequeña parte de agua y electrolitos va a ser absorbida en el intestino grueso.
Por tanto, es en el intestino delgado donde tiene lugar la verdadera digestión y
absorción de los alimentos, hecho fundamental para la nutrición del individuo.
El intestino delgado se extiende desde el estómago hasta el colon. Es un con-
ducto de 6 a 8 m de longitud, constituido por tres tramos: duodeno, yeyuno e
íleon y está específicamente diseñado para la absorción de la mayoría de los nu-
trientes (Figura 3). Debido a su longitud, presenta una superficie expandida con
plegamientos internos, denominados plicas, vellosidades y microvellosidades,
que incrementan su área superficial y eleva su capacidad para absorber los com-
ponentes alimenticios. Algunos enzimas están presentes en la superficie como
las disacaridasas que hidrolizan la sacarosa, maltosa, lactosa, etc.
El duodeno tiene unos 25 cm de longitud y se extiende desde el píloro
hasta el flexo duodenoyeyunal. Tiene forma curvada y se enrosca en torno al
páncreas. En el duodeno desemboca el colédoco, a través del cual el duodeno
recibe la bilis procedente del hígado, y el conducto pancreático, a través del
cual recibe el jugo pancreático. El duodeno, la porción del intestino delga-
do más cercana al estómago, es una cámara de neutralización en la cual el
quimo procedente del estómago se mezcla con bicarbonato procedente del
jugo pancreático. El bicarbonato rebaja la acidez del quimo lo que permite
que las enzimas funcionen degradando las macromoléculas todavía presen-
tes. El jugo pancreático que se vierte en el duodeno, contiene muchos de los
enzimas necesarios para la digestión de las proteínas, tales como la tripsina y
la quimotripsina, que hidrolizan las proteínas y péptidos en pequeñas cade-
nas de 2 o 3 aminoácidos; y amilasa, que continúa la hidrólisis del almidón.
Aunque algunos nutrientes como el hierro y el calcio, se incorporan de
manera más eficiente en el duodeno, es en el yeyuno el lugar donde se ab-
sorben la mayoría de nutrientes. Los aminoácidos y la mayoría de vitaminas
y minerales se absorben también en el yeyuno. El proceso de absorción que
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utiliza el yeyuno se denomina absorción activa, ya que el organismo utiliza

energía para seleccionar con exactitud los nutrientes que necesita. Estos
nutrientes son transportados mediante canales o transportadores proteicos
a través de las paredes celulares del yeyuno y así se incorporan a la vena
porta, la cual los transporta al hígado.
La absorción activa de grasas también ocurre en el duodeno y yeyuno y
requiere que la grasa sea dispuesta en pequeños agregados que pueden ser
incorporados directamente por el organismo. El organismo utiliza la bilis
como detergente para disolver las grasas. La bilis se produce en el hígado,
se almacena en la vesícula biliar, y se libera en el duodeno después de cada
comida, a través del canal colédoco. Al unirse a la grasa de la dieta forma
micelas, pequeñas gotas de grasa importantes en la absorción de vitaminas
liposolubles ( A, D, E, y K), y colesterol.
Figura 3.- Esquema del intestino y el estómago.
La mayor parte de los carbohidratos se digieren también en el duodeno y

yeyuno. Los monosacáridos, producto de la digestión de los carbohidratos,
glucosa y galactosa son absorbidos activamente en el intestino mediante
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un proceso que requiere energía. La fructosa, otro monosacárido común,

producto de la digestión de los carbohidratos se absorbe más lentamente
por un proceso que no requiere energía.
El íleon es la porción final del intestino delgado que se comunica con el
intestino grueso o colon a través de la válvula ileocecal (Figura 3).
El íleon es el responsable de completar la digestión de los nutrientes
y de reabsorber las sales biliares que han ayudado a solubilizar las grasas.
Aunque la mayoría de los nutrientes se absorben en el duodeno y yeyuno, el
íleon es el lugar donde se absorbe selectivamente la vitamina B12.
Al final del transporte a través del intestino delgado, han sido absorbi-
das alrededor del 90% de las sustancias del quimo, vitaminas, minerales y
la mayoría de los nutrientes. Además, unos 10 litros de fluido se absorben
cada día en el intestino delgado. Los carbohidratos complejos que resisten la
degradación enzimática, como las fibras y las células, permanecen, como una
pequeña parte de otras moléculas de nutrientes que escapan del proceso de la
digestión. Por ejemplo, cantidades del 3-5% de las proteínas ingeridas esca-
pan a la digestión y continúan en el intestino grueso. La pared gastrointestinal
es la barrera entre los alimentos ingeridos y el organismo, por tanto, la inte-
gridad de esta barrera es vital para la salud. Es importante mantener la capa
mucosa que cubre las células en el tracto gastrointestinal, especialmente en el
estómago. La capa mucosa es una manera de evitar los efectos agresivos del
medio ácido estomacal. El alcohol, fármacos antiinflamatorios, aspirina y las
bacterias patógenas como el, Helicobacter pylori reducen la capa mucosa y oca-
sionan lesiones en las paredes del estómago y en al intestino delgado superior.
La colina de la dieta, sustancia que proporciona el soporte nutricional para
conseguir un epitelio mucoso sano, se encuentra en vegetales como la coliflor
y la lechuga. La colina también puede obtenerse de la lecitina (fosfatidilcoli-
na), que se encuentra en grandes concentraciones en huevos y soja.
Las células que tapizan el tracto gastrointestinal necesitan un suminis-
tro de energía para ejercer su misión de incorporación de nutrientes. El
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aminoácido glutamina, obtenido a partir de las proteínas, es el compuesto

preferido por estas células. Se ha demostrado que los ácidos grasos de cade-
na corta pueden también mantener la barrera del intestino delgado porque
sirven como suministro de energía alternativo. Las células de las paredes
del intestino delgado requieren para mantenerse saludables de la presencia
de la vitamina B5. Fuentes de estas vitaminas se encuentran en setas, coli-
flor, semillas de girasol, maíz, brócoli y yogur.
¿QUÉ OCURRE EN EL INTESTINO GRUESO?
El intestino grueso no está diseñado para intensificar la absorción, sino

que está especializado particularmente para conservar el sodio y el agua
que se escapan a la absorción en el intestino delgado, aunque solo transpor-
ta un litro de fluido por día. El intestino grueso mide 1,5 m, incluyendo los
segmentos finales, colon y recto.
Dado que la mayor parte de la digestión y absorción se realiza en el
intestino delgado, el alimento que alcanza el intestino grueso, es principal-
mente fibra. Sin embargo, el tiempo durante el cual el alimento residual se
mantiene en el intestino grueso excede a cualquier otro en la digestión. El
promedio de tiempo que se mantiene en el estómago es de 1/2 a 2 horas,
continúa a través del intestino delgado las siguientes 2 a 6 horas y necesita
de 6 a 72 horas en el intestino grueso antes de la eliminación final de los
residuos no absorbidos, por defecación.
Una razón para explicar por qué el alimento permanece tanto tiempo
en esta porción del intestino, es que el intestino grueso es capaz de generar
nutrientes del alimento. El alimento que alcanza el intestino grueso, fibra
es en su mayor parte, y se somete a un ecosistema bacteriano que puede
fermentar esta fibra y producir nutrientes necesarios para las células de co-
lon. La fermentación colónica también produce una serie de ácidos grasos
de cadena corta como propionato, butirato, acetato, requeridos para el cre-
cimiento de las células colónicas y para muchas funciones del organismo.
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Las bacterias “amigas” o beneficiosas, responsables de la fermentación

colónica, se denominan probióticas (pro-vida e incluyen las %iÀdobacteria y
los Lactobaccillus). Además de proporcionar productos beneficiosos para la
fermentación, las bacterias probióticas impiden que las bacterias patógenas
colonicen el colon. Ciertas fibras procedentes del alimento, denominadas
prebioticas, mantienen específicamente estas bacterias probióticas. Los
prebióticos incluyen moléculas tales como la inulina y fructo oligosacá-
ridos, que se encuentran en la achicoria y la alcachofa, e incluyen algunos
otros carbohidratos tales como galacto oligosacáridos, arabino galactanos
y arabino xilanos, los cuales se encuentran en fibras de soja, arroz y otros.
Es importante destacar que los probióticos y los prebióticos son dos
productos que intervienen de manera notoria en la salud intestinal. ¿Qué
contienen cada uno? Los probióticos incluyen las bacterias beneficiosas,
antes citadas, y los prebióticos contienen sustancias, presentes de forma
natural en diversos alimentos, que ayudan al crecimiento y el desarrollo
de dichas bacterias. Los oligosacáridos de la soja son un buen ejemplo de
prebióticos. Pues bien, se ha observado que los probióticos previenen pro-
blemas intestinales relacionados con el estrés crónico.
Los humanos llevan siglos, posiblemente milenios, consumiendo pro-
bióticos y comprobando sus beneficios sin que se haya estudiado por qué
se producen. De hecho, estas bacterias beneficiosas han estado siempre
presentes en alimentos fermentados como el chucrut, el kéfir y en lác-
teos con cultivos de bacterias como el yogur, alimentos tradicionales en
muchos países europeos y del Oriente Medio. El primer científico que
vislumbró cómo actuaban los probióticos fue Metchnikoff (premio Nobel
en 1907), cuando difundió la teoría de que el colon contiene bacterias
putrefactas y que consumiendo leche fermentada es posible mejorar la
salud general y prolongar la vida. Hoy sabemos que más de 400 especies
de bacterias (buenas y malas) habitan nuestro tracto intestinal y trabajan
en armonía para el mantenimiento de la salud. Si ese equilibrio se altera,
todo el organismo se resiente. Los naturópatas utilizan los probióticos en
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todo tipo de patologías, desde artritis reumatoide a obesidad, pasando

por eccema y migrañas.
La parte de la fibra que no se fermenta, proporciona volumen para la
excreción de la masa fecal, y puede unirse a toxinas y productos de desecho
ayudando a su eliminación por las heces. Finalmente, el recto y el ano per-
miten la controlada eliminación de las heces.
¿CÓMO INTERVIENE EL PÁNCREAS?
El páncreas es un órgano glandular alargado y cónico, localizado transver-

salmente en la parte dorsal del abdomen, detrás del estómago. El lado derecho
del órgano, llamado cabeza del páncreas, es la parte más ancha y se encuentra
en la curvatura del duodeno. La parte cónica izquierda, cuerpo del páncreas, se
extiende ligeramente hacia arriba y su final, denominado cola, termina cerca
del bazo. Está compuesto por numerosos lobulillos que tienen como función
segregar poderosas enzimas digestivas que se vacían en el duodeno, y otros en-
zimas encargados de elaborar la insulina que libera en la sangre (Figuras 4 y 5).
Tiene dos conductos excretores:
– el conducto de Wirsung o conducto pancreático, que se une al colé-
doco y desemboca en el duodeno (ampolla de Vater) y recibe colate-
rales del páncreas perpendicularmente, y
– el conducto de Santorini, conducto accesorio
El páncreas puede considerarse como una fabrica de proteínas, ya que pro-
duce y secreta muchos de los enzimas necesarios para la digestión, incluyendo
aquellos que digieren las propias proteínas (tripsina quimotripsina, carboxi-
peptidasa y elastasa), las grasas (lipasa y fosfolipasa) y carbohidratos (alfa ami-
lasa). El páncreas libera estas enzimas en el jugo pancreático, jugo que está
enriquecido con bicarbonato necesario para neutralizar la acidez del quimo,
que proviene del estómago. Más de un litro de jugo pancreático se produce
cada día en respuesta a señales procedentes del propio alimento ingerido.
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Figura 4. Estómago, páncreas y duodeno.
El páncreas tiene funciones digestivas y hormonales. La llegada de ali-

mentos ricos en ácidos grasos y aminoácidos estimula en la pared intestinal
la liberación de la hormona secretina, la cual estimula la producción de
jugo pancreático rico en enzimas. La función endocrina u hormonal del
páncreas está llevada a cabo por los islotes de Langerhans, que están com-
puestos por células de varios tipos, que secretan hormonas en el torrente
sanguíneo. Estas células se dividen en:
– células alfa, productoras de glucagón e implicadas en el metabolismo
de la glucosa
– células beta, productoras de insulina, implicadas en la degradación
de la glucosa
– células delta, productoras de somatostatina, inhibidora de secrecio-
nes y motilidad digestiva.
26 |
La función exocrina o digestiva es la encargada de proporcionar el jugo

pancreático y la secreción de enzimas digestivas. Estas enzimas son secre-
tadas mediante una red de conductos que se unen al conducto pancreático
principal, que atraviesa el páncreas en toda su longitud. El jugo pancreático
está compuesto de:
– agua y bicarbonato,
– amilasa pancreática que digiere los hidratos de carbono,
– lipasa pancreática que digiere los lípidos, y
– tripsina que digiere las proteínas
Dado que los tejidos y órganos están formados por proteínas, los enzi-
mas pancreáticos que digieren las proteínas tienen la capacidad de digerir
los propios tejidos. El organismo posee una intrincada protección para evi-
tar que estos enzimas produzcan una auto digestión. El estómago y el tracto
intestinal poseen una capa mucosa que protege de la digestión por estos en-
zimas proteolíticos. El páncreas utiliza otros mecanismos de protección: en
primer lugar produce los enzimas en forma inactiva, como proenzimas. Por
ejemplo, la tripsina se produce como tripsinógeno, el proenzima o la forma
inactiva de la tripsina. El tripsinógeno se transporta al intestino donde se
activa a tripsina por la acción catalítica de una proteasa que se encuentra en
el borde de las células intestinales. Todas las enzimas pancreáticas excepto
la lipasa y la alfa amilasa se segregan en forma de precursores enzimáticos
que son inactivos dentro del páncreas.
¿CÓMO INTERVIENE EL HÍGADO?
El hígado es uno de los órganos más activos del organismo. Es el órga-

no y la glándula de mayor tamaño y es vital por sus múltiples funciones
metabólicas endocrinas y de desintoxicación. Con un peso aproximado
de 1,5 Kg está situado debajo del diafragma. El hígado es el lugar de acla-
ramiento de todas las sustancias absorbidas en el tracto gastroduodenal,
| 27
y tiene la capacidad de distinguir las toxinas y otras moléculas extrañas.

Posee un poderoso sistema de destoxificación, mediante el cual los fár-
macos, xenobióticos y toxinas son convertidos en moléculas fácilmente
desechables por el riñón (orina) o por los intestinos (heces). Este órgano
es también el encargado de sintetizar las principales proteínas que circu-
lan en la sangre y produce la bilis, fluido importante para el metabolismo
de las grasas, que se utiliza para la excreción del colesterol y otras molé-
culas liposolubles.
Una de las misiones importantes del hígado es el mantenimiento los
niveles de glucosa sanguínea. Detecta las necesidades de glucosa del or-
ganismo y. proporciona glucosa para la digestión o se encarga de obtener
glucosa por degradación del glucógeno, la forma en la cual la glucosa se
almacena en hígado. El hígado posee una cantidad de glucógeno suficiente
como para suministrar glucosa durante 24 horas. En casos de ayuno pro-
longado, cuando la glucosa no es suministrada por la dieta y las reservas
de glucógeno se han agotado, el hígado se encarga de sintetizar glucosa
a partir de aminoácidos u otras moléculas, en un proceso denominado
gluconeogénesis.
El hígado es el órgano en el que se metabolizan las grasas. Puede sinte-
tizar colesterol y es el lugar donde el colesterol se elimina de la sangre, en
forma de ácidos biliares. Cada día el hígado secreta unos 500 ml de ácidos
biliares que se utilizan en la disolución y digestión de las grasas.
¿CÓMO ACTÚA LA VESÍCULAR BILIAR?
La vesícula biliar es el lugar de almacenamiento de los ácidos biliares

producidos en el hígado. Después de ingerir el alimento, la vesicular biliar
está señalizada para liberar su contenido en el duodeno y yeyuno donde se
encuentra disponible para la digestión de las grasas.
La vesícula biliar está ubicada en la cara inferior del hígado, entre el lóbulo
cuadrado y los lóbulos derecho e izquierdo, ocupando el surco anteroposterior
28 |
derecho. Se une al hígado por la presencia de tejido conjuntivo y vasos. El

fondo de la vesícula y sus caras inferior y lateral están revestidos de peritoneo.
Mide 7 – 10 cm de largo y el ancho del fondo es de 2,5 – 3 cm. Su volumen
es de 30 ml y está formada por varias porciones: el fondo, cuerpo, infundí-
bulo y cuello. Está irrigada por la arteria cística, que es rama de la arteria
hepática, pero en algunas excepciones es rama de la gastroduodenal o de la
mesentérica superior (Figura 5).
Figura 5. Esquema del hígado y sus interacciones con la vesícula biliar y el duodeno.
La vía biliar extrahepática está formada por los conductos hepático,

cístico y colédoco. El hepático común se forma de la unión de ambos
conductos hepáticos, el derecho y el izquierdo, Mide 1,5 – 2 cm y 4 mm
de diámetro. Está contenida en el ligamento hepatoduodenal, junto a la
arteria hepática y a la vena porta. Se une con el conducto cístico y forma
el colédoco. El conducto colédoco mide 7 cm de largo y 5 mm de diáme-
tro y corre por el epiplón menor, junto a la vena porta y la arteria hepá-
tica. Se une al conducto pancreático principal o de Wirsung y forman la
| 29
ampolla de Vater y el abombamiento de la mucosa duodenal en donde se

encuentra la ampolla de Vater, es la papila duodenal o carúncula mayor.
En 1/3 de los individuos el conducto de Wirsung y el colédoco desem-
bocan separados. La porción intraparietal duodenal de ambos conductos
está revestida por miocitos dispuestos circunferencialmente, forman-
do lo que se conoce como esfínter de Oddi. La vía biliar está irrigada
por arterias procedentes de la cística y por arterias procedentes de la
pancreático duodenal derecha superior. Los canales linfáticos drenan en
ganglios que rodean la vía biliar, y de ahí a los ganglios peripancreáticos
y mesentéricos superiores.
REGULACIÓN DE LAS FUNCIONES

DEL TUBO DIGESTIVO
El tracto gastrointestinal dispone de un sistema nervioso entéri-

co o intrínseco propio, también denominado “cerebro entérico” que
puede regular la actividad motora y secretora del intestino indepen-
dientemente del sistema nervioso autónomo (SNA). Está situado entre
la musculatura longitudinal y circular: plexos mientéricos (de Auer-
bach) y la musculatura circular y la submucosa: plexos submucosos (de
Meissner). El primero regula el tono y ritmo de las contracciones y el
segundo regula la función secretora de las células epiteliales. El SNA
extrínseco tiene una influencia esencial sobre las funciones motoras y
secretoras gastrointestinales, que esta ricamente inervado por fibras
parasimpáticas y simpáticas. Las primeras provienen del nervio vago y
las segundas de los segmentos 5- 12 toracales y 1-3 lumbares. El neu-
rotransmisor para las fibras preganglionares es la acetilcolina y para las
fibras postganglionares es la noradrenalina. El tracto gastrointestinal es
uno de los órganos más ricos y activos en hormonas del organismo. Las
hormonas y péptidos biológicamente activos del tracto gastrointestinal
se resumen en la siguiente tabla:
30 |
Hormona Función
Secreción estomacal, efectos tróficos
Gastrina Secreción pancreática (bicarbonato)
Secretina Secreción pancreática (enzimas),
Colecistocinina contracción de la vesícula biliar.
PÉPTIDOS ACTIVOS
BIOLOGICAMENTE Inhibición de la secreción (estómago, páncreas)
(Candidatos a Inhibición de la secreción ( páncreas, bilis)
hormonas) Inhibición de la secreción ( estómago, páncreas) y
Polipéptido pancreático estímulación del flujo hepático de la bilis.
Urogastrona Inhibición de la secreción y vaciado estomacal:
Enteroglucagón - vasoconstricción
Neurotensina - liberación de insulina
GIP (glucosa dependent
insulinotropic peptide)
Inhibición de la secreción pancreática, estímulo de la
NEUROPÉPTIDOS secreción pancreática (bicarbonato) y del flujo biliar,
VIP (polipéptido independiente de los ácidos biliares. Relajación de la
intestinal vasoactivo) musculatura lisa.
Sustancia P Estimulación de las glándulas salivales y contracción de
Encefalinas, endorfinas la musculatura lisa.
Inhibición de la contracción de la musculatura lisa.
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
La función digestiva y resortiva del tracto gastrointestinal depende esencial-

mente de la motricidad de la musculatura parietal. Los patrones de motilidad
más importantes son: peristaltismo, segmentación rítmica y contracción tónica.
El peristaltismo es el fenómeno por el cual se desplazan los alimentos en sentido
descendente por el esófago y conlleva la contracción y el relajamiento alternos
de los músculos del esófago. La contracción de la musculatura circular se pro-
paga en forma de ondas a través del tubo intestinal, precediéndola casi siempre
una onda de relajación. La mezcla del bolo alimenticio con los jugos digestivos
se realiza por el peristaltismo no-propulsivo, que se propaga sólo por trayectos
| 31
cortos, así como por movimientos de segmentación. La segmentación consiste

en la contracción simultánea de la musculatura circular de regiones vecinas y
alternantes. Como la frecuencia de las contracciones disminuye de arriba aba-
jo, el contenido del intestino se desplaza también lentamente hacia el esfínter
anal por el peristaltismo no-propulsivo. Por la contracción tónica y duradera de
determinadas regiones especializadas (esfínteres), se separan funcionalmente
diversos espacios entre sí, por ejemplo, el esófago del estómago por el esfínter
esofágico inferior y el íleo del ciego por la válvula de Bauhin. Al mismo tiempo
se garantiza así un transporte dirigido sin reflujo.
BIBLIOGRAFÍA
HEUMAN, D.M.; MILLS, A.S.; MCGUIRE, H.H. (1997) Gastroenterology. Philadel-
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ZUBILLAGA, M.; WEILL, R. et al. (2001) Effect of probiotics and functional foods
and their use in different diseases. Nutr Res. 21, 569-579.
32 |
CAPÍTULO 2 Energía derivada de
los nutrientes
INTRODUCCIÓN
Los organismos vivos existen gracias a que mantienen una producción
continua de energía que se genera a partir de los nutrientes de procedencia
exógena integrados en la alimentación. Parte de esta energía se utiliza en
las funciones esenciales, como el mantenimiento, el crecimiento y la repro-
ducción, y el resto se pierde en forma de calor. Para la mayoría de los or-
ganismos la fuente primaria de energía es el sol. Las plantas y las bacterias
fotosintéticas utilizan la energía solar para producir moléculas orgánicas a
partir del CO2 de la atmósfera (organismos autótrofos). Los animales ob-
tienen alimento mediante la ingesta de plantas o animales que a su vez se
alimentan de plantas (organismos heterótrofos).
Las células necesitan un aporte constante de energía para generar y
mantener el orden biológico que las mantiene vivas. Esta energía deriva de
la degradación de las moléculas de los nutrientes, que son los que sirven
como combustible para las células y se necesita para la síntesis de nuevas
moléculas para el mantenimiento de sus funciones y estructura.
Para muchos organismos los alimentos representan la fuente exógena
que puede cubrir las necesidades energéticas inmediatas, a la vez que man-
tener una reserva de nutrientes y energía.
ENERGÍA Y TRANSFORMACIONES ENERGÉTICAS

La energía se manifiesta de diferentes formas (eléctrica, radiaciones,
química, nuclear), que pueden interaccionar casi sin restricciones. En tér-
minos bioquímicos, la energía representa la capacidad de cambio, para que
| 33
la vida que depende de que dicha energía, pueda ser transformada de una
forma a otra. El estudio de estas transformaciones es la base de la termo-
dinámica. En los seres vivos, las conversiones energéticas están gobernadas
por las leyes de la termodinámica. La primera ley dice que “La energía del
Universo permanece constante”. Esto significa que la energía no se crea
ni se destruye, pero puede ser transformada. Los seres vivos son sistemas
abiertos que intercambian materia y energía con el medio ambiente que los
rodea. Cuando un organismo sufre un proceso determinado, la energía que
se pierde o se disipa es igual a la que gana el ambiente.
La vida es un proceso continuo de combustión. Los organismos oxidan
carbohidratos y convierten la energía almacenada en los enlaces químicos
en otras formas de energía, según la siguiente reacción global, que expresa
la oxidación de la glucosa:
C6H12O6 + 6O2 ¤ 6CO2 + 6H2O + Energía
La energía total liberada durante la oxidación de la glucosa está com-
puesta por una fracción “útil” y una fracción que se disipa en forma de calor.
Los procesos naturales espontáneos tienden a disipar los gradientes has-
ta alcanzar un estado de equilibrio. En este sentido, los desequilibrios pue-
den considerarse almacenes de energía “útil” que permiten que los procesos
ocurran. La cantidad de energía “útil” será igual a la energía total puesta
en juego durante el proceso, menos cierta cantidad que, inevitablemente,
se disipa. La energía disipada puede expresarse como el producto entre la
temperatura y un factor llamado entropía (aleatoriedad o desorden de un
sistema, H).
La segunda ley de la termodinámica dice que “La entropía del Universo
tiende a un máximo”. Esto significa que los procesos naturales espontáneos
ocurren siempre en una misma dirección: la que conduce a un aumento de
la entropía. En un sistema aislado, la energía “útil” se usa para convertir lo
heterogéneo en homogéneo. Cuando esta energía se agota, el sistema alcan-
34 |
za el equilibrio, la entropía es máxima y ya no puede ocurrir ningún otro

proceso. En estos sistemas, la entropía permite predecir la dirección de los
procesos espontáneos.
Los organismos vivos son estructuras complejas, extremadamente or-
denadas y diferenciadas de su entorno, dotadas de información y alejadas
por completo del estado de equilibrio. Para mantener su organización, re-
quieren un suministro constante de energía. En los seres vivos conviven dos
procesos esenciales: la generación de orden a partir de orden (producen
réplicas de sí mismos) y la generación de orden a partir de desorden (se
mantienen alejados del equilibrio).
Los sistemas biológicos deben considerarse juntamente con su entorno.
Los organismos ganan orden interno a expensas de generar desorden en
su ambiente. De esta manera, la entropía del conjunto siempre aumenta.
El sistema se mantiene estacionario porque existen procesos equilibrados.
REACCIONES QUÍMICAS EN LOS SERES VIVOS
Las reacciones químicas de oxidorreducción son aquellas que implican

el movimiento de electrones de un átomo o molécula a otro. El átomo o
molécula que cede un electrón se oxida; el que lo recibe, se reduce. La
entalpía (S) es la cantidad de energía puesta en juego durante una reacción
química en condiciones de presión constante. Esta energía es igual al calor
cedido o ganado al ocurrir la reacción. La entalpía global de una reacción es
siempre igual a la diferencia de entalpía entre los productos y los sustratos.
Si al producirse la reacción se libera energía, la entalpía de los productos
disminuye. Este tipo de reacción se denomina exotérmica. Si absorbe ener-
gía, se denomina endotérmica.
La función termodinámica más utilizada en bioquímica es la energía li-
bre de Gibbs (G), cuya variación en una reacción química se expresa como
¨* ¨+²7[¨6/DGLUHFFLyQQDWXUDOGHWRGDUHDFFLyQHVDTXHOODHQODTXH
GLVPLQX\HVXHQHUJtDOLEUHSRUORWDQWRFXDQGRHOYDORUGHVX¨*HVQHJDWLYR
| 35
se puede predecir que la reacción ocurrirá en forma espontánea. Este hecho

explica por qué aún las reacciones endotérmicas pueden ser espontáneas.
Las enzimas son los participantes celulares en la transformación energé-
tica. Son proteínas globulares formadas por una o más cadenas polipeptí-
dicas. Aceleran la velocidad de las reacciones químicas, participando en su
mecanismo, pero sin sufrir un cambio químico permanente. También influ-
yen sobre el rendimiento, ya que aseguran que todo el sustrato se transfor-
me en producto y que no aparezcan productos secundarios.
Todas las enzimas presentan un sitio activo en el que se acomodan los
sustratos. Las enzimas que catalizan los procesos metabólicos básicos son
altamente específicas. Esta especificidad se basa en el reconocimiento de
formas entre las superficies del sitio activo y del sustrato. Previo a la in-
teracción con el sustrato, el sitio activo de la enzima se encuentra en una
forma relajada, pero capaz de reconocer específicamente a su sustrato. Al
producirse la interacción, el sustrato induce un íntimo ajuste con el sitio
activo. Esta reacomodación provoca una tensión en la molécula del sustrato
que facilita la reacción. Finalmente, los productos se liberan.
La energía de activación es la diferencia entre la energía libre de los
reactivos y sus estados intermedios. Para que una reacción química ocurra,
los reactivos deben alcanzar la energía de activación. Así, la velocidad de
una reacción química es proporcional a la cantidad de átomos o moléculas
que estén alcanzando la energía de activación en un tiempo dado. Por esta
razón, las velocidades de reacción dependen de la temperatura y de la con-
centración de los reactivos.
Las enzimas forman asociaciones temporales con las moléculas reacti-
vas y así disminuye la energía de activación. Estas asociaciones acercan y
debilitan los enlaces químicos existentes, lo cual facilita la formación de
otros nuevos. Muchas enzimas sólo funcionan en presencia de cofactores
o coenzimas. Los cofactores son moléculas orgánicas no proteicas, de bajo
peso molecular, que suelen recibir y transferir electrones.
36 |
METABOLISMO
En el interior de cada célula se desarrollan miles de reacciones quími-

cas que pueden ser exergónicas (con liberación de energía) o endergónicas
(con consumo de energía), que en su conjunto constituyen el metabolismo
celular. El metabolismo es la suma de las reacciones químicas que ocurren
en los seres vivos. Las células son el “recipiente” donde se llevan a cabo estas
reacciones y las enzimas son sus piezas más importantes.
El anabolismo abarca las reacciones que biosintetizan las moléculas
estructurales y funcionales de las células. El catabolismo comprende las
reacciones de degradación, que proporcionan la energía y los materiales
necesarios para la biosíntesis.
Las vías metabólicas son las rutas ordenadas en que se agrupan las reac-
ciones metabólicas. Algunas vías metabólicas, como la glucolisis y la respi-
ración, ocurren en casi todos los seres vivos.
La ciencia concibe el metabolismo como una red de redes. En los nodos
están las enzimas y las proteínas relacionadas y las conexiones son estable-
cidas por los metabolitos o productos intermediarios.
En el metabolismo, las células asocian las reacciones endergónicas
con la energía liberada por las reacciones exergónicas. Las células sin-
tetizan moléculas portadoras de energía que son capaces de capturar la
energía liberada por las reacciones exergónicas. Las células regulan las
reacciones químicas por medio de catalizadores biológicos: los sistemas
enzimáticos.
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
Las enzimas alostéricas pueden activarse o desactivarse temporalmente.

Esto ocurre cuando una segunda molécula (efector) se une a un sitio de la
enzima, distinto del sitio activo. Al producirse la unión, la conformación de
la enzima cambia y su sitio activo se modifica. Esta unión tiene un impacto
| 37
drástico sobre la estructura terciaria o cuaternaria de las enzimas, que en

consecuencia altera su actividad. Los efectores alostéricos pueden actuar
como activadores o como inhibidores.
En otros casos, la regulación consiste en sintetizar las enzimas sólo
cuando son necesarias. La regulación postraduccional abarca cualquier
modificación producida en la estructura de las enzimas una vez que han
sido sintetizadas. Algunas enzimas son polipéptidos inactivos que se acti-
van cuando otra enzima los corta. Otra forma de activar o inactivar una
enzima es mediante la unión covalente de grupos fosfato a los residuos
de aminoácidos.
Los inhibidores enzimáticos pueden unirse al sitio activo de una enzima
(inhibición competitiva) o a un sitio diferente del activo (inhibición no
competitiva). Si el inhibidor desnaturaliza a la enzima o se une en forma
permanente al sitio activo, la inhibición es irreversible.
Como anteriormente se
ha comentado, los seres vi-
vos necesitan una fuente de
energía para poder sobrevi-
vir. Dicha energía se obtiene
a través de los carbohidratos,
lípidos y proteínas, molécu-
las que tienen que ser pro-
cesadas para que produzcan
energía. Las mitocondrias,
mediante la oxidación de
una serie de moléculas de-
rivadas de los principios Figura 1. Estructura de una mitocondria, donde
inmediatos procedentes de se muestra la matriz, las dos membranas, externa
la alimentación, producen ecadena interna y el espacio intermembranas. La
de transporte electrónico se sitúa en la
energía en forma de ATP. membrana interna.
38 |
Las mitocondrias se encuentran en todas las células eucarióticas. Son or-

gánulos subcelulares de forma cilíndrica y tamaño que oscila entre 0,5 y 1
μm de diámetro y hasta 2 μm de longitud (Figura 1). Aunque su estructura
es muy compleja están constituidas por una membrana externa, bicapa exterior
lipídica permeable a iones, metabolitos y muchos polipéptidos; una membra-
na interna, con mayor contenido proteico que la externa, carece de poros y
es muy selectiva, que contiene muchos complejos enzimáticos y sistemas de
transporte transmembrana; un espacio intermembrana, situado entre las dos
membranas, que contiene un líquido similar al hialoplasma; y la matriz, es-
pacio situado dentro de la membrana interna, donde se ubican diversas rutas
metabólicas, el ciclo de Krebs y la beta oxidación de los ácidos grasos. Las
mitocondrias se localizan en el citoplasma celular y en células especializadas
se ubican en lugares estratégicos para proporcionar ATP directamente don-
de se necesita (células musculares, espermatozoides, etc).
Las mitocondrias son las “centrales energéticas” de la célula porque en
su membrana interna se ubica la cadena encargada de transportar hasta el
oxígeno, los electrones procedentes de la degradación de los nutrientes.
El transporte electrónico se acopla con la fosforilación oxidativa que es el
proceso de generación del ATP.
¿CÓMO SE GENERA LA ENERGÍA METABÓLICA?
La energía útil proviene de la rotura de los enlaces químicos almacenados

en moléculas derivadas del alimento. La energía obtenida de los nutrientes se
almacena en forma de enlaces químicos ricos en energía, en moléculas acti-
vas como el ATP (adenosina trifosfato), que transporta grupos fosfato ricos
en energía. El ATP recibe sus enlaces energéticos a través de coenzimas de
oxido-reducción, NADH (nicotinamida adenina dinucleótido) y FADH2 (fla-
vina adenina dinucleótido), que son los transportadores de electrones ricos
en energía, procedentes de la degradación de los nutrientes. Estos electrones
son transferidos a la cadena electrónica mitocondrial y de ahí al oxígeno.
| 39
Estos mecanismos permiten mover la energía desde las reacciones que la

liberan mediante la rotura de sus enlaces (catabolismo), hasta las reacciones
que la requieren para la biosíntesis de nuevas moléculas (anabolismo). Las
células animales producen ATP de dos formas. La primera es mediante una
serie de reacciones catalizadas por enzimas en el citoplasma de la célula,
por ejemplo, la degradación de la glucosa (glucolisis). La segunda tiene
lugar en la mitocondria y utiliza la energía de las moléculas transportadoras
(NADH y FADH2) activadas para impulsar la producción de ATP.
Para muchos organismos los alimentos representan la fuente que cubre
las necesidades energéticas inmediatas, a la vez que mantiene una reserva
de nutrientes y energía que las células utilizan en estados de restricción o
carencia del aporte exógeno de nutrientes. El metabolismo energético ha
de estar estrictamente regulado y coordinado para atender a las necesidades
de la célula en diferentes situaciones.
ATP: REACCIONES ACOPLADAS Y TRANSFERENCIA DE

ENERGÍA
La adenosina trifosfato (ATP), y también llamada trifosfato de ade-

nosina, es una molécula utilizada por todos los organismos vivos para pro-
porcionar energía en las reacciones químicas. También es el precursor de
una serie de coenzimas esenciales como el NAD+ o la coenzima A. El ATP
es uno de los cuatro monómeros utilizados en la síntesis de RNA celular.
Además, es una coenzima de transferencia de grupos fosfato que se enlaza
de manera no-covalente a las enzimas quinasa como cosustrato.
El ATP fue descubierto en 1929 por Karl Lohmann. En 1941, Fritz Al-
bert Lipmann propuso el ATP como principal molécula de transferencia
de energía en la célula. El ATP es un nucleótido trifosfato que se compo-
ne de adenosina (adenina y ribosa, como ȕ-D-ribofuranosa), y tres grupos
fosfato. La estructura de la molécula consiste en una base purica (adenina)
enlazada al átomo de carbono 1’ de una pentosa. Los tres grupos fosfato se
40 |
enlazan al átomo de carbono 5’ de la pentosa. Los grupos fosfato, comen-

zando por el más cercano a la ribosa, se conocen como fosfatos alfa, beta y
gamma (Figura 2).
Figura 2. Estructura del ATP. Es un nucleótido compuesto por la adenina (base nitroge-
nada), un azúcar (ribosa) y tres grupos fosfato. Se muestra la hidrólisis del ATP.
El ATP es muy soluble en agua y muy estable en soluciones de pH entre

6.8 y 7.4, pero se hidroliza rápidamente a pH extremo. Por consiguiente,
se almacena mejor como una sal anhidra.
El peso molecular del ATP es 507 g y su acidez es de 6.5. Es una mo-
lécula inestable y tiende a ser hidrolizada en el agua. Si el ATP y el ADP
se encuentran en equilibrio químico, casi todos los ATP se convertirán en
ADP. Las células mantienen la proporción de ATP a ADP en el punto de
diez órdenes de magnitud del equilibrio, siendo las concentraciones de ATP
miles de veces superior a la concentración de ADP. Este desplazamiento
del equilibrio significa que la hidrólisis de ATP en la célula libera una gran
cantidad de energía.
| 41
El ATP es la principal fuente de energía para la mayoría de las funciones

celulares. Esto incluye la síntesis de macromoléculas como el DNA el RNA
y las proteínas. También desempeña un papel fundamental en el transporte
de macromoléculas a través de las membranas celulares, es decir, en la exo-
citosis y endocitosis.
Debido a la presencia de enlaces ricos en energía, esta molécula se uti-
liza en los seres vivos para proporcionar la energía que se consume en las
reacciones químicas. De hecho, la reacción de hidrólisis de la adenosina
trifosfato en adenosina difosfato y fosfato inorgánico, es una reacción exer-
gónica donde la variación de entalpía libre estándar es igual a -30,5 kj/mol:
ATP + H2O ¤ ADP + Pi + energía
Por el contrario, la reacción de síntesis de la adenosina trifosfato a partir
de adenosina difosfato y fosfato inorgánico, es una reacción endergónica
donde la variación de entalpía libre estándar es igual a +30,5 kj/mol:
ADP + Pi ¤ ATP + H2O
La reacción de hidrólisis del ATP en adenosina monofosfato y pirofosfa-
to, es una reacción exergónica donde la variación de entalpía libre estándar
es igual a -42 kj/mol:
ATP + H2O ¤ AMP + Pi ~ Pi + energía
La energía se almacena en los enlaces entre los grupos fosfato. Sin em-
bargo, hay un nivel de entalpía a sobrepasar antes de liberar esta energía
(estado de transición). Esto explica por qué la hidrólisis de los enlaces
pirofosfato no sucede todo el tiempo. Las enzimas son capaces de reducir
ese umbral de entalpía para utilizar la energía liberada.
Si la energía se almacena en los enlaces anhidridos, se podría pregun-
tar ¿cuál es el interés de los seres vivos para sintetizar la molécula en su
conjunto y no sólo el pirofosfato libre? La razón es, probablemente, la
capacidad de las enzimas para reconocer el ATP, más fácil de hidrolizar
42 |
específicamente que los pirofosfatos libres, que son muy similares a todos
los grupos fosfatos presentes en las biomoléculas.
El ADP puede recuperar el tercer grupo fosfato por la cadena de trans-
porte electrónico de las mitocondrias, para restaurar el ATP. La coenzima
ATP/ADP es un proveedor de energía universal, y es la principal fuente de
energía directamente utilizable por la célula. En los seres humanos, el ATP
constituye la única energía utilizable por el músculo.
En la síntesis del ácido nucleico RNA, el ATP es uno de los cuatro nu-
cleótidos incorporados directamente en las moléculas por las RNA poli-
merasas. La energía que conduce esta polimerización procede de la ruptura
del pirofosfato (dos grupos fosfato). El proceso es similar en la biosíntesis
de DNA, salvo que el ATP se reduce al desoxirribonucleótido dATP, antes
de su incorporación en el DNA.
El ATP está críticamente involucrado en el mantenimiento de la estruc-
tura celular, facilitando el montaje y desmontaje de elementos del citoes-
queleto. En un proceso similar, el ATP es necesario para el acortamiento de
los filamentos de actina y miosina necesarios para la contracción muscular.
Este último proceso es una de las principales necesidades energéticas de los
animales y es esencial para la locomoción y la respiración.
El ATP, el ADP o la adenosina son reconocidos por los receptores purinér-
gicos. En los seres humanos, esta señalización tiene un importante papel tan-
to en el sistema nervioso central como en el periférico. La liberación de ATP
de las sinapsis, los axones y la neuroglía, activa los receptores de membrana
purinéricos conocidos como P2. Los receptores P2Y son metabotrópicos,
es decir, modulan el calcio intracelular y, a veces, los niveles de AMP cíclico.
Señalización intracelular. El ATP es utilizado por las quinasas como la
fuente de grupos fosfato en sus reacciones de fosforilación. La actividad de
las quinasas sobre sustratos como las proteínas o los lípidos de la membra-
na, son una forma común de transducción de señales. La fosforilación de
una proteína por una proteína quinasa puede activar esta cascada.
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La adenilato ciclasa también usa el ATP y lo transforma en AMP cíclico

(AMPc), una molécula segundo mensajero que está involucrada en el des-
encadenamiento de las señales de calcio mediante la liberación de calcio
intracelular. Esta forma de transducción de señales es particularmente im-
portante en la función cerebral, aunque se encuentra también involucrada
en la regulación de multitud de procesos celulares.
Síntesis de desoxirribonucleótidos. En todos los organismos conocidos, los des-
oxirribonucleótidos que componen el DNA se sintetizan por la acción de ribo-
nucleótido reductasas (RNR). Estas enzimas reducen el grupo hidroxilo 2’ en el
azúcar ribosa, que pasa a ser desoxirribosa, formando un desoxirribonucleótido
(dATP). Todas las enzimas ribonucleótido reductasas usan un radical sulfidrilo
común en un mecanismo de reacción que depende de los residuos cisteína, que
se oxidan para formar enlaces disulfuro en el curso de la reacción. Las enzimas
RNR son recicladas mediante reacción con tiorredoxina o glutarredoxina.
Almacenamiento de ATP. Las reservas de ATP en el organismo no exceden de
unos pocos segundos de consumo. En principio, el ATP se produce de forma
continua, pero cualquier proceso que bloquee su producción provoca la muerte
rápida, como en el caso de determinados gases de combate diseñados para tal
fin; o venenos como el cianuro, que bloquean la cadena respiratoria; o el arséni-
co, que sustituye el fósforo y hace que sean inutilizables las moléculas fosfóricas.
Las moléculas de creatina enlazan un fosfato mediante un enlace rico en
energía como el ATP. El ADP puede convertirse en ATP por acoplamien-
to con la hidrólisis de la creatina fosfato. La creatina, por tanto, recicla el
fosfato liberado por hidrólisis de la molécula de ATP original. Esto ayuda
a mantener la energía fácilmente movilizada sin agotar las reservas de ATP.
El ATP no se puede almacenar en su estado natural, sino sólo como
intermediarios de la cadena de producción de ATP. Por ejemplo, el glucó-
geno puede ser convertido en glucosa y aportar combustible a la glucolisis
si el organismo necesita más ATP. La energía puede también ser almacenada
como grasa, mediante síntesis de novo de ácidos grasos.
44 |
De todo lo anteriormente dicho se puede considerar que el ATP funcio-

na como una “moneda energética” y que su misión es suministrar energía y
para ello tiene que hidrolizarse a ADP y Pi. La energía liberada de la rotura
del enlace fosfato se utiliza para:
– obtener energía química para la síntesis de macromoléculas;
– transporte a través de las membranas,
– trabajo mecánico, por ejemplo la contracción muscular, movimiento
de cilios y flagelos,
– movimiento de los cromosomas, etc.
Se presume que la conversión entre ATP y ADP es una de las reacciones
mayoritarias en los organismos vivos. Se ha estimado que un ser humano
utiliza 40 kg de ATP/día. Esto implicaría que cada molécula de ADP se fos-
forila a ATP y se desfosforila a ADP unas 1.000 veces por día.
La fosforilación es la transferencia del grupo fosfato terminal del ATP a
otra molécula. La desfosforilación es la eliminación de los grupos fosfato.
Ambas reacciones son catalizadas por enzimas y cumplen un papel impor-
tante en la regulación de muchas actividades
Las moléculas de nutrientes son hidrolizadas en tres etapas para pro-
ducir ATP:
La primera es la rotura enzimática de las moléculas de los alimentos a sus
unidades monoméricas denominada digestión. Tiene lugar en el exterior de las
células del intestino (digestión extracelular) y en el lisosoma (digestión intracelular).
En la segunda, los monómeros entran al citoplasma de la célula donde son
gradualmente degradados y oxidados. En el caso de que el compuesto que sea
degradado y oxidado sea la glucosa, este proceso se conoce como glucolisis.
La tercera etapa se lleva a cabo en la mitocondria, tanto en la matriz,
donde se realiza el ciclo de Krebs o la ȕ-oxidación de los ácidos grasos; como
en la membrana interna, donde mediante la cadena de transportadores de
electrones se desarrolla la fosforilación oxidativa.
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Las cargas altamente ionizables de los grupos fosfato hacen que se repe-
lan unos de otros; por lo tanto resulta fácil separar uno o dos Pi (fosfatos
inorgánicos HPO42-) del resto de la molécula.
La hidrólisis del ATP es como sigue: ATP + H2O ¤ ADP + Pi
El cambio de energía libre: Go· NFDOPRO¤ muy exergónica
La hidrólisis del difosfato de adenosina da: ADP + H2O ¤ AMP + Pi
¨*o· NFDOPRO¤ muy exergónica

Para sintetizar ATP a partir de ADP, hay que suministrar por lo menos
una energía superior a 7,3 kcal. Las reacciones que suministran dicha ener-
gía son las reacciones de oxidación.
ADP + Pi + energía libre ¤ ATP + H2O
Las células requieren energía para la realización de sus múltiples funcio-
nes: sintetizar y degradar compuestos, transporte a través de las membra-
nas (activo, contra el gradiente de concentración), endocitosis y exocitosis,
movimientos celulares, división celular, transporte de señales entre el ex-
terior e interior celular, etc
La glucosa (C6 H12 O6) es el combustible básico para la obtención de
energía, mediante una serie de oxidaciones graduales, reguladas por activi-
dades enzimáticas, al cabo de las cuales el oxígeno atmosférico, que ingresa
en el organismo por la respiración pulmonar, se une a los átomos de hidró-
geno de las citadas moléculas para formar H2O. En cada oxidación se libe-
ran gradualmente pequeñas porciones de energía que son capturadas para
formar el ATP. Si las oxidaciones no fueran graduales, la energía se liberaría
de manera violenta y se dispersaría como calor.
El mecanismo para obtener energía a partir de la glucosa comprende
tres procesos metabólicos:
46 |
Glucolisis: ocurre en el citosol, donde cada molécula de glucosa, con sus

6 átomos de carbono, da lugar a dos moléculas de piruvato (de 3 átomos de
carbono). Se consumen dos ATP pero se generan cuatro.
Respiración celular: ocurre cuando el ambiente es aerobio (contiene
O2), y el piruvato se transforma en dióxido de carbono (CO2) y agua
(H2O) liberando la energía almacenada en los enlaces piruvato y atrapán-
dola en el ATP.
Fermentación: cuando el O2 está ausente o es escaso, ambiente anaerobio,
en lugar de producir CO2 se producen otras moléculas como el ácido lác-
tico o el etanol.
REACCIONES DE ÓXIDO-REDUCCIÓN
Cuando el grupo fosfato se transfiere al ADP para formar ATP, se está al-
macenando energía. Otra forma es transferir electrones (e-), las reacciones
se denominan de oxido-reducción o reacciones redox.
La ganancia de uno o más e- por un átomo, ión o molécula ¤ REDUCCIÓN
La pérdida de uno o más e- por un átomo, ión o molécula ¤ OXIDACIÓN

Hay que tener en cuenta que una molécula se oxida o se reduce
no solamente cuando intercambia e-, sino también cuando intercam-
bia átomos de hidrógeno, ya que involucra transferencia de electrones:
H ¤ H + + e -.
Por ello una oxidación siempre ocurre simultáneamente con una re-
ducción. Cuando una molécula se oxida, pierde e- que se transfiere a otra
molécula reduciéndola.
Parte de la energía presente en el agente reductor (cuando dona e-), se
asocia con el producto reducido, por lo que las reacciones redox son otra
forma de transferencia de energía.
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COFACTORES DE ÓXIDO-REDUCCIÓN
Durante las reacciones redox del catabolismo de la glucosa intervienen dos

moléculas intermediarias: NAD+ y FAD. Se denominan cofactores redox o co-
factores de óxido-reducción: alternativamente se reducen y luego se oxidan.
La nicotinamida adenina dinucleótido: NAD+ en su forma oxidada y
NADH + H+ cuando está reducida, es uno de los cofactores de óxido reduc-
ción (Figura 3). La concentración de NAD+ en la célula es pequeña; por lo tanto
debe reciclarse continuamente de la forma oxidada a la reducida y viceversa:
NAD+ (oxi) + 2H+ + 2e- ¥ NADH (red) + H+
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEÓTIDO (NAD+)
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEÓTIDO FOSFATO (NADP+)

Figura 3. Estructuras del NAD+ y del NADP+. La nicotinamida adenina dinucleótido
(NAD+) está compuesta por nicotinamida unida a ribosa y a un grupo pirofosfato, que a
su vez, se une a una ribosa y ésta a una adenina. La nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato tiene además un grupo fosfato unido a la ribosa de la adenosina.
48 |
Otro coenzima es el flavina adenina dinucleótido que en su forma oxida-

da se representa por FAD (Figura 4) y cuando transporta 2H, se convierte
en su forma reducida FADH2. El flavín adenín dinucleótido o dinucleótido
de flavina-adenina es un coenzima que interviene también en las reacciones
metabólicas de oxidación-reducción.
El FAD es una molécula compuesta por una unidad de riboflavina (vita-
mina B2), unida a un pirofosfato (P-P), éste unido a una ribosa y ésta unida
a una adenina.
Figura 4/DÁDYLQDDGHQLQDGLQXFOHyWLGRHVXQDFRHQ]LPDTXHLQWHUYLHQHFRPRGDGRU
o aceptor de electrones y protones (poder reductor) en reacciones metabólicas redox;
su estado oxidado FAD se reduce a FADH2 al aceptar dos átomos de hidrógeno (cada
uno formado por un electrón y un protón), según la siguiente reacción:
Figura 5/XJDUHQHOJUXSRÁDYLQDGHO)$'GRQGHVHLQFRUSRUDQORVHOHFWURQHV\SURWRQHV
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Por tanto, al reducirse capta dos protones y dos electrones, lo que lo ca-
pacita para intervenir como dador de energía y/o poder reductor en el meta-
bolismo (Figura 5). Por ejemplo, el FAD (y también el NAD+), se reducen en
el ciclo de Krebs y se oxidan en la cadena respiratoria (respiración aeróbica).
La función del FAD es oxidar los alcanos a alquenos, mientras que el
NAD+ oxida los alcoholes a aldehídos o cetonas. Esto es debido a que la oxi-
dación de un alcano (como el succinato) a un alqueno (como el fumarato)
es suficientemente exergónica como para reducir el FAD a FADH2, pero no
para reducir el NAD+ a NADH.
La reoxidación del FADH2 (es decir, la liberación de los dos electrones
y dos protones capturados) tiene lugar en la cadena respiratoria, lo que
posibilita la formación de ATP (fosforilación oxidativa).
Muchas oxidorreductasas, denominadas flavoenzimas o flavoproteínas,
requieren FAD como coenzima para oxidar los substratos. Pero en el enzi-
ma succinato deshidrogenasa, que oxida el succinato a fumarato en el ciclo
de Krebs, el FAD es realmente un grupo prostético, ya que está unido
fuerte y de manera permanente a la enzima mediante un enlace covalente.
Otros cofactores redox: la ubiquinona (Coenzima Q) - transporta 2H, el
grupo hemo (en los citocromos) - transporta un electrón.
ANABOLISMO VERSUS CATABOLISMO

La actividad vital se manifiesta a través del metabolismo, las reacciones
pueden ser de dos tipos anabólicas y catabólicas. Las reacciones anabólicas
están destinadas a formar moléculas propias, por lo general son reacciones de
síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas simples. Esta reacción
requiere energía. Las reacciones implican la disgregación y oxidación de las
biomoléculas, con su consecuente destrucción, obteniéndose energía en for-
ma de ATP en el proceso. Esta energía es la usada en las reacciones anabólicas
La mayor parte de los usos de la energía en las células vivas comprende pares
de reacciones asociadas con enlaces ATP. En la primera reacción la energía
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liberada por medio de una reacción exergónica produce la síntesis de ATP,

en la segunda, la hidrólisis del ATP produce una reacción endergónica que
requiere energía. Cada reacción acoplada es catalizada por una enzima espe-
cífica que coloca las moléculas en los canales de energía del ATP de manera
adecuada. El ATP es usado como donante de energía en muchas reacciones
DQDEyOLFDVGHVtQWHVLVDFRSOiQGRVHDODVPLVPDVHQPDQHUDWDOTXHHO¨*
sea negativo y la reacción se produzca espontáneamente, y cumplan un papel
importante en la regulación de muchas actividades de la célula (Figura 6).
Figura 6. Las reacciones exergónicas son aquellas que producen energía y están aco-
pladas al catabolismo. En ellas se sintetiza ATP a partir de ADP + fosfato inorgánico
(Pi). Las reacciones endergónicas son las que consumen energía y son las anabólicas.
En ellas la energía procede de la hidrólisis del ATP.
ENERGÍA DE LOS ALIMENTOS
Las calorías procedentes de los alimentos son unidades de energía. Pero

¿dónde está esa energía? Toda sustancia alimenticia está compuesta por mo-
léculas cuyos átomos se mantienen unidos y ordenados porque “comparten”
electrones, estableciendo enlaces químicos. Para formar estos enlaces duran-
te una reacción química, se necesita energía. Al romper esos enlaces, se libera
la energía que éstos contenían. Por ello, para obtener energía a partir de los
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alimentos, éstos deben ser degradados. Las macromoléculas de hidratos de

carbono, grasas y proteínas etc. presentes en los alimentos, constituyen el
“combustible” a partir del cual las células obtendrán energía para realizar to-
das sus funciones. Pero dicha energía no se conducirá directamente hacia el
trabajo celular, sino que será almacenada en una molécula el ATP.
La respiración celular: una vía metabólica que genera energía

La respiración celular es un ejemplo de metabolismo celular. Esta vía me-
tabólica comienza cuando la molécula de glucosa sufre una transformación
química, y se convierte en dos moléculas con tres carbonos cada una: el ácido
pirúvico. Este proceso se denomina glucolisis y ocurre en el citoplasma de to-
das las células. Como consecuencia del mismo, se libera la energía necesaria
para la producción neta de dos ATP por cada glucosa (Figura 7).
Pero para poder aprovechar al máximo la energía de los alimentos, éstos
deben ser completamente degradados a moléculas más simples, liberando
toda la energía química contenida en ellas. Una vez realizado este proceso,
la intervención del oxígeno es imprescindible para lograr este objetivo.
¿En qué lugar de las células se encuentran todas las condiciones necesa-
rias para la completa degradación de sustancias en presencia de oxígeno? En
las mitocondrias, orgánulos subcelulares presentes en las células eucariotas
animales y vegetales, es donde se obtiene la mayor parte de la energía que
necesita una célula para vivir.
Etapas de la generación de energía

En el citoplasma, la glucosa se rompe en dos moléculas de ácido pirúvico,
liberando energía. Luego, la degradación continúa en la matriz mitocondrial,
donde el piruvato se convierte en acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs
donde se forma el CO2 y H2O y se desprende también energía. Finalmente,
en las crestas mitocondriales, se encuentra la cadena de transporte electróni-
co, a través de la cual los electrones se transportan al oxígeno para la forma-
ción de H2O y la producción de la mayor parte de la energía en forma de ATP.
52 |
Figura 7. Convergencia de rutas metabólicas. La digestión y metabolismo de los

alimentos comprende tres etapas: 1ª digestión por hidrolisis de las macromoléculas
complejas (proteínas, polisacáridos y grasas), en moléculas más sencillas (aminoácidos,
azúcares sencillos o monosacáridos, ácidos grasos y glicerol). 2ª degradación por
hidrolisis de estos compuestos monoméricos (glucosa) en piruvato y acetil-CoA, con
producción de NADH y ATP, y 3ª degradación completa del acetil CoA en el Ciclo de
Krebs a compuestos inorgánicos, CO2, H2O, con la producción de grandes cantidades
de NADH y ATP, en la mitocondria.
El oxígeno que interviene en la cadena respiratoria mitocondrial provie-

ne de la atmósfera. Fue producido por los organismos vegetales durante la
fotosíntesis. Ingresa en los pulmones y allí se combina con la hemoglobina
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de la sangre. Este proceso se conoce como ventilación o respiración exter-

na. La sangre transporta el oxígeno a las células de todo el cuerpo, donde
se realiza la respiración celular. Una vez producido el CO2, éste abandona
la célula y se une a la hemoglobina. La sangre lo transportará hacia los
pulmones, donde será exhalado a la atmósfera y quedará disponible para la
fotosíntesis.
La respiración celular suele realizarse empleando oxígeno libre (O2 ga-
seoso), para la oxidación total de las moléculas de los alimentos, produ-
ciendo agua y dióxido de carbono. En tal caso, la respiración se considera
una vía metabólica aeróbica.
Las vías catabólicas, generadoras de energía, por tanto, comprenden tres
etapas bien diferenciadas:
1ª hidrólisis de las macromoléculas complejas (proteínas, polisacáridos
y grasas), en moléculas más sencillas (aminoácidos, azúcares senci-
llos o monosacáridos, ácidos grasos y glicerol),
2ª degradación de estos compuestos monoméricos en piruvato y acetil-
CoA, con producción de NADH y ATP, y
3ª degradación completa del acetil CoA en el ciclo de Krebs, a com-
puestos inorgánicos, CO2, H2O, con la producción de grandes canti-
dades de NADH y ATP, en la mitocondria (Figura 7).
ABREVIATURAS
ADP, adenosina difosfato.
ATP, adenosina trifosfato.
CoA, coenzima A.
e-, electrón.
FAD, flavina adenina dinucleótido oxidado.
FADH2, flavina adenina dinucleótido reducido.
G, energía libre de Gibbs.
54 |
H+, protón.
NAD+, nicotinamida adenina dinucleótido oxidado.
NADH, nicotinamida adenina dinucleótido reducido.
NADP+, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidado.
NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido.
Pi, fosfato inorgánico.
PP, pirofosfato.
TCA, ciclo tricarboxílico.
BIBLIOGRAFÍA
LANE, N. (2004) Oxygen: The molecule that made the World. Oxford University
Press. USA
Metabolism. Enciclopedia Médica. (2006) Medline Plus
NICHOLLS, D.G. y FERGUSSON, S.J. (2002) Bioenergetics. Acad Press Inc
www. biologia.edu.ar.metabolismo.met
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CAPÍTULO 3 Metabolismo celular
de los nutrientes
INTRODUCCIÓN
La dinámica de la vida implica multitud de procesos entre los que se

encuentran la energía, la biosíntesis y la utilización de precursores. El ser
vivo necesita materiales con los que reciclar o reparar sus órganos y tejidos,
energía para hacerlo funcionar y reguladores que controlen el buen funcio-
namiento de estos procesos. El metabolismo de los nutrientes incluye un
conjunto de reacciones mediante las cuales el organismo incorpora, trans-
forma y utiliza los alimentos, para mantenerse vivo y realizar sus funciones.
Estos procesos son la base de la vida, están catalizados por enzimas, y gra-
cias a ellos la célula obtiene sustratos y energía para sustentar las diferentes
funciones vitales y mantener sus estructuras, crecer proliferar y responder
a estímulos.
Se puede decir que el organismo vive de carbohidratos, grasas, proteínas
y otros elementos esenciales (vitaminas y minerales). Sin embargo, nin-
guno de ellos puede incorporarse a las células como tal, mientras no sean
digeridos y absorbidos. La digestión transforma los carbohidratos, grasas y
proteínas en compuestos que se pueden absorber: glucosa, ácidos grasos y
aminoácidos, respectivamente. La absorción implica el paso de los productos
finales de la digestión, junto con vitaminas, minerales, agua, etc., a través
del aparato digestivo a las células del organismo. Por último, el metabolismo
se puede definir como el conjunto de reacciones químicas que suceden en
el interior de las células de todos los seres vivos, que consiste en una serie
de intercambios moleculares permanentes sin los cuales no es posible la
existencia.
| 57
El metabolismo incluye los procesos de síntesis (anabolismo) y degrada-

ción (catabolismo) que tienen lugar en el ser vivo y sostienen la vida celular.
Todos y cada uno de los nutrientes sufren un proceso metabólico.
Dentro de la naturaleza, una reacción catabólica por excelencia es la res-
piración celular y una reacción anabólica por excelencia es la fotosíntesis,
es decir la síntesis de moléculas utilizando la energía lumínica.
METABOLISMO DE LOS NUTRIENTES
El metabolismo comprende una serie de transformaciones químicas y

procesos energéticos que ocurren en las células. Para que sucedan cada
una de esas transformaciones se necesitan enzimas que originen sustancias
que sean a su vez productos de otras reacciones. El conjunto de reacciones
químicas y enzimáticas se denomina ruta o vía metabólica.
En las rutas metabólicas se necesitan moléculas numerosas y específicas
que vayan conformando los pasos y productos intermediarios de las rutas.
Pero, además, son necesarios otros tipos de moléculas indispensables para
su desarrollo final, tales como: metabolitos, nucleótidos de óxido-reduc-
ción, moléculas energéticas (ATP) y moléculas ambientales (oxígeno).
Los nutrientes de la dieta una vez digeridos y absorbidos por el tubo
digestivo, ingresan en la célula donde sufren una serie de transformaciones
bioquímicas y físico-químicas. Estas reacciones complejas e interrelaciona-
das a escala molecular son fundamentales para que la célula pueda realizar
sus funciones y mantener sus estructuras.
El conjunto de intercambios y transformaciones de materia y energía
que tiene lugar en los productos absorbidos procedentes de la dieta, recibe
el nombre de metabolismo y comprende dos tipos de reacciones: la oxida-
ción de las moléculas complejas y eliminación de productos de desecho,
con liberación de energía, y la biosíntesis de sustancia propias, a partir de
moléculas sencillas, con consumo de energía. Todas estas reacciones tienen
58 |
lugar en el interior de las células del organismo donde existe un cambio

permanente debido a una continua reacción química con diversas sustancias
que se sintetizan y se degradan. Esas reacciones pueden dividirse en cata-
bolismo y anabolismo.
Catabolismo: su función es reducir, es decir que una sustancia o molécula
compleja se convierta en una más simple, rompiéndola o degradándola.
Las reacciones catabólicas o degradativas, liberan energía; un ejemplo es la
glucolisis, proceso de degradación de la glucosa, cuyo resultado es la libe-
ración de la energía retenida en sus enlaces químicos (Figura 1).
Anabolismo: es el caso contrario al catabolismo, y sucede cuando a partir
de sustancias simples se forma una más compleja, es decir se realiza una
síntesis. Las reacciones anabólicas requieren energía para recomponer enla-
ces químicos y sintetizar componentes propios de las células como las pro-
teínas y los ácidos nucleicos. El catabolismo y el anabolismo son procesos
acoplados que, en conjunto, forman el metabolismo, puesto que cada uno
depende del otro (Figura 1).
Figura 1. Metabolismo es el conjunto de reacciones que proporciona un aporte con-

tinuo de energía y sustratos para el mantenimiento de la vida, que incluye procesos
catabólicos y anabólicos. En las rutas catabólicas se libera energía que se transforma
en ATP (adenosina trifosfato). Las reacciones anabólicas necesitan un aporte energé-
tico que lo proporciona la hidrólisis del ATP y el poder reductor suministrado por los
nucleótidos reducidos NADH y FADH2.
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FASES DEL METABOLISMO
El mantenimiento de la vida requiere un recambio continuo de sustancias

y una constante transformación de la energía, que trascurren en diversas fases:
1. Absorción: fase de penetración de las sustancias químicas y nutrientes
en el interior de las células a través de la membrana plasmática.
2. Transformación: fase que abarca todos los actos de conversión de unas
sustancias en otras. A estos cambios contribuyen especialmente:
– La secreción: que consiste en la producción y salida de compuestos
(enzimas o fermentos) que intervienen en las transformaciones.
– La digestión: que consiste en hacer solubles las sustancias absorbi-
das y ponerlas en condiciones de entrar en reacción para formar
otras sustancias químicas.
– La asimilación: que consiste en la incorporación de las sustancias
como componentes propios.
– La desasimilación: que consiste en la descomposición de parte de
los componentes o de sus reservas para producir otros compues-
tos o energías que intervienen en la asimilación.
3. Excreción: fase que consiste en la eliminación de las especies químicas
que no se incorporan al organismo.
La absorción, transformación y excreción que constantemente se pro-
ducen en los organismos vivos dan como resultado un crecimiento de la
materia con consumo de energía, o un decrecimiento o pérdida de materia
con producción de energía.
La economía que la actividad celular impone sobre sus recursos, obliga
a organizar las reacciones químicas del metabolismo en vías o rutas, donde
un compuesto químico (sustrato) se transforma en otro (producto), y este
a su vez funciona como sustrato para generar otro producto, siguiendo una
secuencia de reacciones bajo la intervención de enzimas específicos. Las
enzimas son cruciales en el metabolismo porque agilizan las reacciones
60 |
físico-químicas, haciendo que posibles reacciones termodinámicas desea-

das pero “desfavorables”, resulten reacciones favorables mediante un aco-
plamiento. Las enzimas también se comportan como factores reguladores
de las vías metabólicas, modificando su actividad en respuesta al ambiente
y necesidades de la célula, o según señales recibidas de otras células.
Una característica del metabolismo es la similitud de las rutas metabóli-
cas básicas incluso entre especies muy diferentes. Por ejemplo: la secuencia
de reacciones químicas en una vía metabólica como el ciclo de Krebs o ciclo
tricarboxílico (TCA) es universal entre seres vivos tan diversos como la bac-
teria unicelular Escherichia coli y organismos pluricelulares como el hombre.
Esta ruta metabólica compartida es probablemente el resultado de la alta
eficiencia de estas vías, y de su temprana aparición en la historia evolutiva.
MACROMOLÉCULAS
La mayor parte de las estructuras que componen los organismos vivos,

pertenecen a alguno de estos tres tipos de moléculas básicas: carbohidratos,
proteínas y grasas. Como estas moléculas son imprescindibles para la vida,
el metabolismo se centra en sintetizarlas para la construcción de células y
tejidos, o en degradarlas para utilizarlas como recurso energético. Muchas
biomoléculas pueden interaccionar entre sí para crear polímeros como el
DNA y las proteínas. Estas macromoléculas son esenciales en los organis-
mos vivos. En la siguiente tabla se muestran los biopolímeros más comunes:
Formas Formas
Tipo de molécula de monómero de polímero
Proteínas Aminoácidos Polipéptidos
Carbohidratos Monosacáridos Polisacáridos
Grasas Ácidos grasos y glicerol Lípidos
Ácidos nucleicos Nucleótidos Polinucleótidos
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Proteínas y aminoácidos
Las proteínas están compuestas por aminoácidos, dispuestos en una
cadena lineal y unidos por enlaces peptídicos (-CO-NH-). Unas proteínas son
enzimas que catalizan las reacciones químicas de las distintas vías metabó-
licas, y otras tienen funciones estructurales o mecánicas, como las compo-
nentes del citoesqueleto que mantienen la estructura celular. Las proteínas
también participan en la comunicación celular, la respuesta inmune, la adhe-
sión celular y el ciclo celular.
Lípidos
Los lípidos son las biomoléculas que presentan más diversidad. Su
función estructural básica es formar parte de las membranas biológicas,
o bien ser utilizadas como recurso energético. Los lípidos son definidos
normalmente como moléculas hidrofóbicas o anfipáticas, que se disuelven
en solventes orgánicos como el benceno o el cloroformo. Las grasas de la
dieta son un grupo de compuestos formados por ácidos grasos y glicerol;
el glicerol se une a tres ácidos grasos, mediante enlaces éster, dando lugar
a los triacilglicéridos. Se pueden dar variaciones de esta estructura básica,
que incluyen cadenas laterales como la esfingosina de los esfingolípidos, y
grupos hidrofílicos tales como los grupos fosfato en los fosfolípidos. Los
esteroides, como el colesterol son otra clase importante de lípidos sinteti-
zados en las células.
Carbohidratos
Los carbohidratos son aldehídos o cetonas con grupos hidroxilo, que
pueden existir como cadenas o anillos. Los carbohidratos son las molécu-
las biológicas más abundantes, y presentan varios papeles en la célula: al-
gunos actúan como almacenamiento de energía (almidón y glucógeno)),
o como componentes estructurales (celulosa en las plantas y quitina en
algunos animales). Los carbohidratos básicos son llamados monosacáridos
62 |
como la fructosa y la galactosa y el más importante de todos, la glucosa.

Los monosacáridos pueden unirse y formar polisacáridos.
Nucleótidos
Los polímeros del DNA (ácido desoxirribonucléico) y RNA (ácido ri-
bonucléico) son cadenas de nucleótidos. Estas moléculas son críticas para el
almacenamiento y uso de la información genética por el proceso de trans-
cripción y traducción (biosíntesis de proteínas). Esta información se en-
cuentra protegida por un mecanismo de reparación del DNA y duplicada
por un mecanismo de replicación del DNA. Algunos virus, denominados
retrovirus, tienen un genoma de RNA, por ejemplo el HIV, y utilizan me-
canismos de retrotranscripción para sintetizar DNA a partir de su genoma
vírico. El RNA de ribozimas como los ribosomas es similar a las enzimas
y puede catabolizar reacciones químicas. Los nucleósidos individuales son
sintetizados mediante la unión de bases nitrogenadas con la ribosa. Estas
bases son anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno y, según presenten
un anillo o dos, pueden ser clasificadas como pirimidinas o purinas, respec-
tivamente. Los nucleótidos también actúan como coenzimas en reacciones
metabólicas de transferencia en grupo.
Coenzimas
El metabolismo de los nutrientes conlleva un gran número de reaccio-
nes químicas, pero la gran mayoría presenta alguno de los mecanismos de
catálisis básicos de reacción de transferencia de grupo. Esta química común
permite a las células utilizar una pequeña colección de intermediarios me-
tabólicos para trasladar grupos químicos funcionales entre diferentes reac-
ciones. Los intermediarios de transferencia de grupos son las coenzimas.
Cada clase de reacción de grupo es llevada a cabo por una coenzima en
particular, que es el sustrato para un grupo de enzimas que lo producen, y
un grupo de enzimas que lo consumen. Estas coenzimas están siendo con-
tinuamente sintetizadas, consumidas y recicladas.
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Entre las coenzimas hay que destacar, aquellas implicadas en reacciones

de transferencia de grupo como el Coenzima A (transferencia de grupos
acilo) y el piridoxal fosfato (transferencia de grupos amino, aminotransfe-
rasas). En el capítulo anterior ya se citaron los implicados en la transferen-
cia de energía, el ATP y los coenzimas de óxidoreducción que transfieren
electrones NAD+/NADH y FAD/FADH2.
Coenzima A (CoA-SH)
El coenzima A es una coenzima importante por su papel en la biosíntesis
y oxidación de los ácidos grasos, así como en la descarboxilación del ácido
pirúvico, paso previo al ciclo de Krebs. Está formado por beta mercapto-
etilamina, unida al ácido pantoténico (vitamina B5), que se une a su vez, al
adenosina 3-fosfato 5-difosfato (Figura 2).
Figura 2. El coenzima A (CoA, CoA-SH ) es una coenzima notable por su papel en

la biosíntesis y la oxidación de ácidos grasos, así como en la descarboxilación oxi-
dativa del ácido pirúvico, paso previo al ciclo de Krebs. Su molécula consta de beta
mercaptoetilamina, ácido pantoténico (vitamina B5) y adenosina 3-fosfato, 5-difosfato.
El grupo tiol (–SH) del CoA es la porción funcional, mientras que el

resto de la molécula proporciona sitios de enlace de la enzima. El enlace
tioester, que se une al residuo acilo o acetilo, es rico en energía. La misión
del CoA es activar y transportar grupos acilo, los cuales juegan un papel
trascendente, tanto en procesos catabólicos, ȕ-oxidación de los ácidos
64 |
grasos, como anabólicos, síntesis de lípidos de membrana. En ambos casos,

se forma un intermediario tioéster entre el grupo acilo y el grupo sulfidrilo
de la molécula de Coenzima-A. El grupo acilo que más comúnmente se une
al CoA es el acetilo.
La hidrólisis del acetil~CoA (el signo ~ indica que se trata de un enlace
GHDOWDHQHUJtDWLHQHXQYDORUGH¨*YDULDFLyQGHHQHUJtDOLEUHGHGibbs)
negativo elevado.
Acetil ~ CoA + H2O ֖ Acetato + CoA + H+
¨* NFDOPRO NMPRO

¿Por qué la selección natural ha elegido un enlace tioéster en lugar de
un enlace éster?
La hidrólisis de un enlace tioéster (C - S) es más favorable termodiná-

PLFDPHQWHTXHODGHXQHQODFHpVWHUGHR[tJHQR& 2SRUTXHHOHQODFH
& 2QRSXHGHIRUPDUHVWUXFWXUDVUHVRQDQWHVHVWDEOHVFRQHOHQODFH&6
mientras que en sentido contrario, los electrones del enlace C - S pue-
GHQIRUPDUHVWUXFWXUDVUHVRQDQWHVFRQHOHQODFH& 2(QFRQVHFXHQFLD
el acil~CoA tiene un elevado potencial de transferencia de grupos acilo
(reacción exergónica). El acil~CoA transporta grupos acilo de modo simi-
lar a como el ATP transporta grupos fosfato.
La utilización de transportadores activados ilustra dos aspectos clave
del metabolismo: en primer lugar, en ausencia de un catalizador, NADH,
NADPH y FADH2, éstos reaccionan muy lentamente con el oxígeno para
dar lugar a sus versiones oxidadas, NAD+, NADP+ y FAD, respectivamen-
te. De manera similar, ATP y acetil~CoA se hidrolizan (reaccionan con el
| 65
agua) muy lentamente en ausencia de una fuerza catalizadora. Esta estabili-

dad cinética es esencial para el metabolismo, ya que permite a las enzimas
que catalizan estas reacciones regular el flujo, tanto de energía libre, como
de “poder reductor”. El segundo aspecto clave del metabolismo es que la
mayoría de los intercambios metabólicos de grupos activos se realiza con
un limitado número de transportadores. Esta circunstancia es uno de los
aspectos unificadores de la bioquímica: un reducido número de moléculas
lleva a cabo una amplísima variedad de funciones.
De todas las coenzimas conocidas, el ATP es el más importante. Este nu-
cleótido se utiliza para transferir energía química entre distintas reacciones.
Sólo hay una pequeña parte de ATP en las células, pero como se regenera
continuamente, el organismo puede llegar a utilizar su propio peso en ATP
por día. El ATP actúa como una conexión entre el catabolismo y el anabo-
lismo, con reacciones catabólicas que lo generan y reacciones anabólicas
que lo consumen. También es útil para transportar grupos fosfato en reac-
ciones de fosforilación.
Las vitaminas son compuestos orgánicos requeridos en pequeñas canti-
dades que no puede ser sintetizados en las células. En la nutrición humana,
la mayoría de las vitaminas funcionan como coenzimas modificadas; por
ejemplo, todas las vitaminas hidrosolubles se fosforilan o acoplan a nucleó-
tidos cuando son utilizadas por las células.
La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) derivada de la vitamina
B, es una importante coenzima que actúa como aceptor de protones.
Cientos de deshidrogenasas eliminan electrones (e-) de sus sustratos y
reducen el NAD+ a NADH. Esta forma reducida de coenzima es luego
un sustrato para cualquier componente en la célula que necesite ser re-
ducido. El NAD+ existe en dos formas relacionadas en la célula, NAD+
y NADP+. El par NAD+/NADH interviene más bien en reacciones cata-
bólicas, mientras que el par NADP+/NADPH lo hace principalmente en
reacciones anabólicas.
66 |
El piridoxal fosfato o vitamina B6 es un coenzima involucrado en las reac-

ciones de aminotransferencia, implicadas en la actividad catalítica de las
aminotransferasas especificas de sustrato (Figura 3).
Figura 3. Estructura molecular del piridoxal fosfato (PLP) o vitamina B6, que interviene
en las reacciones de aminotransferencia entre un aminoácido y un cetoacido, cataliza-
GDVSRUDPLQRWUDQVIHUDVDVHVSHFtÀFDV
Elementos inorgánicos y cofactores

Los elementos inorgánicos juegan un papel crítico en el metabolismo;
algunos son abundantes (sodio, calcio y potasio), mientras que otros actúan
a concentraciones mínimas. Alrededor del 99% de la masa de un mamífe-
ro se encuentra compuesta por los elementos carbono, nitrógeno, calcio,
sodio, cloro, potasio, hidrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. Los compues-
tos orgánicos, proteínas, lípidos y carbohidratos, contienen, en su mayoría,
carbono y nitrógeno, mientras que la mayoría del oxígeno y del hidrógeno
están presentes en el agua.
Los elementos inorgánicos actúan como electrolitos iónicos. Los iones
de mayor importancia son sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y fos-
fato, y el ión orgánico bicarbonato. El gradiente iónico a lo largo de las
membranas de la célula mantiene la presión osmótica y el pH. Los iones son
también críticos para el sistema nervioso y el músculo, ya que el potencial
de acción en estos tejidos se produce por el intercambio de electrolitos
entre el fluido extracelular y el citosol. Los electrolitos entran y salen de la
célula a través de unas estructuras proteicas ubicadas en la membrana plas-
mática, denominadas canales iónicos. Por ejemplo, la contracción muscular
depende del movimiento del calcio, sodio y potasio a través de los canales
iónicos en la membrana y los túbulos T.
| 67
Los metales de transición se encuentran presentes en el organismo prin-

cipalmente como hierro, cobre y zinc, que son los más abundantes. Estos
metales son usados por algunas proteínas como cofactores y son esenciales
para la actividad de enzimas como la catalasa y proteínas transportadoras
del oxígeno como la hemoglobina. Estos cofactores están estrechamente
ligados a una proteína. A pesar de que los cofactores de enzimas pueden ser
modificados durante la catálisis, siempre tienden a volver al estado original
antes de que la catálisis tenga lugar. Los micronutrientes son captados por
los organismos por medio de trasportadores y proteínas de almacenamien-
to específicas tales como la ferritina o la metalotioneína, mientras no son
utilizadas.
CATABOLISMO
El catabolismo es el conjunto de procesos metabólicos que liberan ener-

gía. Estos incluyen la degradación y la oxidación de las moléculas de nutrien-
tes. El propósito de estas reacciones catabólicas es generar energía, poder
reductor y metabolitos intermediarios necesarios para las reacciones anabó-
licas. Aunque la naturaleza de estas reacciones catabólicas puede diferir
entre los diferentes organismos, todas las formas de catabolismo dependen
de reacciones de óxido-reducción en las que interviene la transferencia de
electrones desde moléculas donadoras, como la glucosa, a moléculas acep-
toras, como el oxígeno. En los animales, estas reacciones conllevan la degra-
dación de moléculas orgánicas complejas (glucosa) a otras moléculas más
simples, dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O).
El conjunto de reacciones catabólicas más común en animales com-
prende tres etapas distintas. En la primera, moléculas orgánicas grandes
como polisacáridos, proteínas, o lípidos, procedentes del alimento, son
digeridos en componentes más pequeños fuera de las células. Luego, es-
tas moléculas pequeñas son llevadas a las células y convertidas en molécu-
las aún más pequeñas, generalmente acetilos que se unen covalentemente
68 |
al coenzima-A (CoA) para formar acetil-CoA, que libera energía. Final-

mente, el grupo acetilo en la molécula de acetil-CoA se oxida a CO2 y
H2O, liberando los electrones que se retienen en el NAD+, al reducirse a
NADH y se transfieren a la cadena electrónica mitocondrial que los lleva
al oxígeno, que al aceptar los e-, sufre la reducción tetravalente y se con-
vierte en agua. En este proceso se genera gran cantidad de energía que se
utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico por acción
de la ATP sintasa (Figura 4).
Figura 4. Esquema del catabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos, que coincide

en el acetil-CoA, y de ahí, a través del ciclo de Krebs, a los equivalentes reductores que
transportan los electrones a la cadena respiratoria mitocondrial y la energía generada
se utiliza en la generación de ATP.
Las macromoléculas como el almidón, la celulosa o las proteínas no

pueden ser directamente tomadas por las células, por lo que necesitan ser
degradadas en unidades más simples antes de ser incorporadas al meta-
bolismo celular. Muchas enzimas digieren estos polímeros, entre ellas se
incluyen las peptidasas que digieren proteínas en aminoácidos, las glicosil
hidrolasas (amilasa), que digieren polisacáridos y los convierten en disa-
cáridos y monosacáridos, y las lipasas que digieren los triacilglicéridos en
ácidos grasos y glicerol.
| 69
ENERGÍA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS
Los carbohidratos procedentes del alimento, son usualmente incorpo-

rados en la célula después de ser hidrolizados y convertidos en monosacá-
ridos. Una vez dentro de la célula, la ruta de degradación es la glucolisis,
donde los azúcares, como la glucosa, se transforman en piruvato, que en-
tra en la mitocondria generando ATP. El piruvato es un intermediario en
varias rutas metabólicas, pero la mayoría se convierte en acetil CoA y de
esta manera se incorpora al ciclo de Krebs o ciclo tricarboxílico (TCA). El
acetil-CoA es un intermediario en el que coinciden en el catabolismo, tanto
los carbohidratos como las grasas y las proteínas (Figura 4). El producto
más importante del ciclo de Krebs, alimentado por el acetil-CoA, es el
NADH, sintetizado a partir del NAD+ por la oxidación del acetil-CoA. La
oxidación del acetil-CoA libera dióxido de carbono y agua como producto
de desecho.
Una ruta alternativa para la degradación de la glucosa es la vía de las
pentosas fosfato, que genera el equivalente reductor NADPH a partir de
NADP+ y produce azúcares de 5 carbonos como la ribosa, azúcar que forma
parte de los ácidos nucléicos.
Las grasas son degradadas por hidrólisis de los triacilglicéridos de la die-
ta, a ácidos grasos y glicerol. El glicerol se incorpora en la glucolisis y los
ácidos grasos se degradan por ȕ-oxidación liberando grupos acetilos que en
forma de acetil CoA, ingresan en el ciclo de Krebs (Figura 4). Debido a sus
elevadas proporciones de grupos metilo (-CH2-), los ácidos grasos liberan
más energía en su oxidación que los carbohidratos.
Los aminoácidos derivados de la degradación de las proteínas se utilizan
principalmente para la síntesis de novo de proteínas y otras biomoléculas.
Sólo el excedente en compuestos nitrogenados, procedentes de la desami-
nación de los aminoácidos, es oxidado a urea y dióxido de carbono, me-
diante el ciclo de la urea. Esta ruta oxidativa empieza con la eliminación del
grupo amino por una aminotransferasa en la que interviene como coenzima
70 |
el piridoxal fosfato o vitamina B6. El grupo amino, puede ser transferido

desde un aminoácido a un cetoácido, pero a veces, en caso de exceso de
proteínas, es cedido al ciclo de la urea, dejando un esqueleto carbonado
en forma de cetoácido, que en muchas ocasiones se incorpora al ciclo de
Krebs. Algunos aminoácidos pueden ser transformados en glucosa median-
te un proceso anabólico denominado gluconeogénesis.
Fosforilación oxidativa mitocondrial

En la fosforilación oxidativa, los electrones liberados en la degradación de
las moléculas de nutrientes, en el ciclo de Krebs, se transfieren al oxígeno, y la
energía generada se utiliza para sintetizar ATP. Esto ocurre en las células euca-
riotas mediante una serie de proteínas ubicadas en la membrana interna de las
mitocondrias, integrantes de la cadena de transporte electrónico, que utilizan
la energía procedente de la oxidación de los electrones transportados por las
coenzimas de óxido-reducción NADH y FADH2, para bombear protones a
través de la membrana. Los protones bombeados desde la matriz mitocondrial
al espacio intermembrana, crean una diferencia de potencial, que genera un
gradiente electroquímico, que hace que los protones vuelvan a la matriz mi-
tocondrial a través de una subunidad de la ATP-sintasa. El flujo de protones
promueve un giro en la subunidad menor, de manera que el sitio activo de esta
enzima queda en disposición de fosforilar al ADP y lo convierta en ATP.
ANABOLISMO
El anabolismo es el conjunto de procesos metabólicos constructivos en

donde la energía liberada por el catabolismo se utiliza para sintetizar mo-
léculas complejas. En general, las moléculas complejas que dan lugar a es-
tructuras celulares propias, se sintetizan a partir de precursores simples. En
todo proceso anabólico pueden distinguirse dos etapas: en la primera, los
precursores, aminoácidos, productos derivados de monosacáridos, isopre-
noides y nucleótidos, generados en el catabolismo, se activan en compuestos
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reactivos usando energía del ATP; y en la segunda, los precursores activos se

unen entre sí, mediante enlaces y dan lugar a moléculas más complejas como
proteínas, polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos.
Los organismos difieren en cuántas moléculas pueden sintetizar por
sí mismos en sus células. Los organismos autótrofos, como las plantas,
pueden sintetizar por sí mismos moléculas orgánicas complejas y pro-
teínas, a partir moléculas simples como dióxido de carbono, nitratos y
agua. Los organismos heterótrofos, en cambio, requieren de una fuente
de sustancias como monosacáridos y aminoácidos, para producir estas
moléculas complejas.
Anabolismo de carbohidratos
Los carbohidratos simples como la glucosa se pueden sintetizar de novo
a partir de compuestos tales como, el piruvato, el lactato, el glicerol y
aminoácidos, en un proceso denominado gluconeogénesis. La gluconeo-
génesis transforma el piruvato en glucosa-6-fosfato a través de una serie
de reacciones e intermediarios, muchos de los cuales son compartidos con
la glucolisis. Sin embargo, esta ruta no es la inversa de la glucolisis, ya que
varias etapas son catalizadas por enzimas no glucolíticas. Esto es importante
a la hora de evitar que ambas rutas estén activas a la vez dando lugar a un
ciclo fútil. A pesar de que la grasa es una forma común de almacenamiento
de energía, en los vertebrados, los ácidos grasos no pueden ser transforma-
dos en glucosa por gluconeogénesis, ya que estos organismos no pueden
convertir el acetil-CoA en piruvato. Como resultado, en casos de carencia
de alimento, tras un tiempo de ayuno, los vertebrados necesitan producir
cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos para reemplazar la glucosa
en tejidos tales como el cerebro, que no puede metabolizar ácidos grasos.
En otros organismos como las plantas y las bacterias, este problema se so-
luciona utilizando el ciclo del glioxilato, que permite la transformación de
acetil-CoA en ácido oxalacético, el cual puede ser utilizado como precur-
sor en la síntesis de glucosa.
72 |
Los polisacáridos y los glicanos son sintetizados por medio de una adi-
ción secuencial de monosacáridos llevada a cabo por las glicosil-transfera-
sas, que realizan la transferencia desde un donador reactivo azúcar-fosfato
a un aceptor con grupo hidroxilo en el polisacárido que se sintetiza. Como
cualquiera de los grupos hidroxilos del anillo del polisacárido puede ser
aceptor, los polisacáridos producidos pueden tener estructuras ramifi-
cadas o lineales. Los polisacáridos sintetizados pueden tener funciones
metabólicas o estructurales por sí mismos o también pueden ser transfe-
ridos a lípidos y proteínas por medio de enzimas, dando lugar a moléculas
complejas de naturaleza glicolipídica o glicoproteínica.
Ácidos grasos, isoprenoides y esteroides

Los ácidos grasos se sin-
tetizan a partir de unidades
de acetil-CoA en un ciclo
de reacciones que agregan
el grupo acetilo, lo redu-
cen a alcohol, lo deshidra-
tan a alqueno y lo reducen
nuevamente a alcano. Las
enzimas de la síntesis de
ácidos grasos se dividen en
dos grupos: en los anima-
les y hongos, las reacciones
son llevadas a cabo por una
sola proteína multifuncio-
nal tipo I, mientras que en
plantas y bacterias son las
enzimas tipo II por sepa- Figura 5. Síntesis de esteroides con los intermedia-
rado las que llevan a cabo rios IPP (Isopentenil pirofosfato), DMAPP (Dimetila-
lil pirofosfato), GPP (Geranil pirofosfato), escualeno,
cada etapa en la ruta. lanosterol y colesterol.
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Los terpenos e isoprenoides son una clase de lípidos, que incluye los caro-
tenoides, que forman la familia más amplia de productos naturales de la plan-
tas. Estos compuestos son sintetizados por la unión y modificación de unidades
de isopreno donadas por los precursores reactivos isopentenil pirofosfosfato y
dimetilalil pirofosfato (Figura 5). Estos precursores pueden sintetizarse de di-
versos modos: en animales se sintetizan a partir de acetil-CoA, mientras que en
plantas y bacterias se hace a partir de piruvato y gliceraldehído 3-fosfato como
sustratos. Una reacción que usa estos donadores isoprénicos activados es la bio-
síntesis de esteroides. En este caso, las unidades de isoprenoides se unen cova-
lentemente para formar escualeno, que se pliega formando una serie de anillos
que dan lugar a una molécula denominada lanosterol. El lanosterol puede luego
ser transformado en esteroides tales como el colesterol (Figura 5).
Proteínas
Existen 20 aminoácidos proteinogenéticos, entre los cuales los mamíferos
pueden sintetizar sólo diez denominados no esenciales. Los otros diez, denomi-
nados aminoácidos esenciales, han de obtenerse a partir del alimento.Todos los
aminoácidos se sintetizan a partir de intermediarios de la glucolisis y el ciclo
de Krebs. El grupo amino –NH2, se obtiene de la desaminación del ácido
glutámico y la glutamina. La síntesis de aminoácidos depende de la formación
apropiada de un ácido Į-ceto, que luego sufre una aminotransferencia, es
decir, incorpora un grupo amino, para formar un aminoácido.
Los aminoácidos se unen mediante enlaces peptídicos -CO-NH- para for-
mar las proteínas. Cada proteína tiene una secuencia de aminoácidos única e
irrepetible que forma su estructura primaria. Los aminoácidos pueden for-
mar una gran variedad de proteínas dependiendo de su secuencia. Las proteí-
nas están constituidas por aminoácidos que han sido activados por la adición
de un RNAt (RNA de transferencia) través de un enlace éster. El aminoacil-
RNAt es entonces un sustrato para el ribosoma, que va añadiendo los resi-
duos de aminoácidos a la cadena proteica, sobre la base de la secuencia de in-
formación que va “leyendo” el ribosoma en una molécula de RNA mensajero.
74 |
Síntesis de nucleótidos
Los nucleótidos son sintetizados a partir de aminoácidos, dióxido de
carbono (CO2) y ácido fórmico (HCOO-), en rutas que requieren gran
cantidad de energía metabólica. En consecuencia, la mayoría de los or-
ganismos tiene un sistema eficiente para resguardar los nucleótidos pre-
formados. Las purinas son sintetizadas como nucleósidos (bases unidas a
la ribosa). Tanto la adenina como la guanina se sintetizan a partir de un
nucleósido precursor, la inosina monofosfato, que se sintetiza, a su vez,
usando átomos de los aminoácidos glicocola, glutamina y ácido aspárti-
co. También ocurre lo mismo con el HCOOð que se transfiere desde la
coenzima tetrahidrofolato. Las pirimidinas, en cambio, se sintetizan a
partir del ácido orótico, que a su vez, se sintetiza a partir de glutamina
y aspartato.
INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO
El metabolismo puede definirse como la suma de todas las reac-

ciones químicas que ocurren en un organismo vivo. El número de las
reacciones es asombroso; los diferentes organismos, según su comple-
jidad, se caracterizan por tener de varios cientos a varios miles. Colec-
tivamente, estas reacciones son responsables de mantener la viabilidad
del organismo. Aun cuando cada una tiene una importancia individual,
el funcionamiento del organismo total se debe a la integración de cada
reacción individual en un circuito de reacciones dinámicas de intrin-
cado diseño, gobernado mediante controles y equilibrios reguladores
sensibles. En general, puede decirse que el mantenimiento y control de
este diseño sustenta el metabolismo normal, mientras que su interrup-
ción contribuye a un metabolismo anormal.
El tema del metabolismo no sólo es masivo, sino también complejo,
pero a pesar de la inmensa variedad representada por todas las formas vi-
vientes hay un aspecto muy definido de unidad metabólica. Esto no debería
| 75
sorprender. Ya se ha hecho hincapié en que todas las células contienen las

mismas clases de biomoléculas: proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y carbo-
hidratos. En este punto se puede decir, en términos generales, que el me-
tabolismo de todas las clases de biomoléculas es, en principio, básicamente
el mismo de un organismo a otro. De hecho, el metabolismo de muchas
sustancias es idéntico en todos los organismos.
Catabolismo y anabolismo juntos forman el metabolismo y uno de-
pende del otro. Catabolismo, del griego cata, que significa «hacia abajo»;
anabolismo, del griego ana, que significa «hacia arriba». En la figura 6 se
muestra como las vías catabólicas convergentes y las vías anabólicas diver-
gentes se encuentran en un punto común. Ese punto común es el acetil
CoA, producto de la degradación de multitud de productos derivados de
carbohidratos, grasas y proteínas, y a la vez punto de iniciación de proce-
sos anabólicos de gran diversidad, como lípidos, colesterol, ácidos biliares,
vitaminas pigmentos, etc.
Pigmentos Hormonas
carotenoides esteroideas
Fosfolípidos Isopentenil Ácidos

Colesterol
pirofosfato biliares
Triacilglicéridos Ácidos grasos
Mevalonato Vitamina K Ésteres del
Almidón Alanina Fenilanina colesterol
Glucógeno Glucosa Piruvato Acetato

Acetoacetil CoA Eicosanoides
(Acetil CoA)
Sacarosa Serina Leucina
Isoleucina Ácidos grasos Triacilglicéridos
Vías CDP-diacilglicerol Fosfolípidos

catabólicas
convergentes Citrato
Vías
Oxalacetato Ciclo anabólicas
de divergentes
Krebs CO2
CO2
Figura 6/DVYtDVFDWDEyOLFDVFRQYHUJHQWHVFRQÁX\HQHQXQSXQWRHODFHWLO&R$\HO
ciclo de Krebs. El acetil CoA, a su vez es el inicio vías anabólicas divergentes que van a
generar una enorme variedad compuestos.
76 |
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Todos los organismos se encuentran constantemente expuestos a compues-

tos y elementos químicos extraños que no pueden utilizar y serían dañinos si se
acumularan en sus células al no tener función metabólica alguna. Estos com-
puestos potencialmente tóxicos son llamados xenobióticos. Los xenobióticos,
como fármacos de síntesis, venenos naturales y antibióticos son destoxificados
por un conjunto de enzimas, que se encuentran principalmente en el hígado. En
humanos, esto incluye a las monooxigenasas de función mixta dependientes del
citocromo P450, las UDP-glucuroniltransferasas y las glutation-S-transferasas.
Este sistema enzimático se ubica en el retículo endoplásmico de los hepa-
tocitos, y actúa en tres etapas: la primera, oxida los xenobióticos (fase I), para
hacerlos más polares, mediante las monooxigenasas microsómicas de función
mixta dependientes del citocro-
mo P-450. La etapa segunda,
conjuga el compuesto oxidado
y soluble con el glutatión (gluta-
tión-S-transferasa), con el ácido
glucurónico (glucuronil transfe-
rasa), etc. (fase II). El xenobió-
tico así modificado puede salir
de la célula por exocitosis y, en
organismos pluricelulares, pue-
de ser más metabolizado antes
de ser excretado (fase III). Un
ejemplo de metabolismo xeno-
biótico es el aclaramiento de los
fármacos por el hígado, como se
muestra en el esquema adjunto.
La fase III es la eliminación a tra-
vés de diferentes vías, heces, ori- Figura 7. Metabolismo de los xenobióticos
na, respiración etc., (Figura 7). en hígado.
| 77
HOMEOSTASIS: REGULACIÓN Y CONTROL
Debido a que el medioambiente de los organismos cambia constante-

mente, las reacciones metabólicas tienen que estar reguladas de manera
muy estricta, para mantener el conjunto de condiciones requeridas en la
célula. Esta regulación permite a los organismos responder a estímulos e
interaccionar con el entorno. La homeostasis, por tanto, es la capacidad del
organismo para regular su medio ambiente interno en respuesta al medio
ambiente externo. Es un estado de equilibrio que permite a los órganos fun-
cionar de manera efectiva en un amplio margen de situaciones. Un ejemplo
de homeostasis es la reacción del organismo frente a la temperatura.
Para entender cómo se controlan las vías metabólicas, existen dos con-
ceptos vinculados. En el primero, la regulación de una enzima en una ruta
metabólica determinada viene dada por el incremento o disminución de
su actividad en respuesta a señales o estímulos. En el segundo, el control
llevado a cabo por esta enzima se relaciona con los efectos que, los cambios
de su actividad, tienen sobre la velocidad o flujo de la vía metabólica. Por
ejemplo, una enzima muestra cambios en su actividad, pero si estos cam-
bios tienen un efecto mínimo en el flujo de la vía metabólica, entonces esta
enzima no está implicada en el control de la vía.
Existen múltiples niveles para regular el metabolismo. En el control intrín-
seco, la vía metabólica se autorregula para responder a cambios en las concen-
traciones de sustratos o productos; por ejemplo, la disminución en la cantidad
de productos puede incrementar el flujo en la vía para compensarlo. Este tipo
de control suele implicar una regulación alostérica de las actividades de las
distintas enzimas que intervienen en la vía. El control extrínseco en un organis-
mo pluricelular, implica que una célula cambia su metabolismo en respuesta
al ambiente externo o a señales de otras células. Estas señales son enviadas
generalmente en forma de mensajeros, tales como hormonas y factores de
crecimiento, que son detectados por receptores específicos en la superficie de
la célula. Las señales son transmitidas hacia el interior de la célula mediante se-
gundos mensajeros que generalmente involucran la fosforilación de proteínas.
78 |
Un ejemplo de control extrínseco es la regulación del metabolismo de la

glucosa mediante la insulina. La insulina se produce como consecuencia de un
aumento de la concentración de la glucosa en la sangre. La unión de la insu-
lina a su receptor activa una cascada de reacciones en las que intervienen las
proteínas quinasa, que estimulan la absorción de glucosa por parte de la célula
para transformarla en moléculas de almacenamiento como los ácidos grasos
y el glucógeno. El metabolismo del glucógeno se controla por la actividad de
la glucógeno fosforilasa, enzima que degrada el glucógeno, y la glucógeno
sintasa, enzima que lo sintetiza. Estas enzimas se regulan de un modo recípro-
co, siendo la fosforilación la que inhibe a la glucógeno sintasa, pero activa a
la glucógeno fosforilasa. La insulina induce la síntesis de glucógeno al activar
las fosfatasas y producir una disminución en la fosforilación de estas enzimas.
Los mecanismos que controlan la homeostasis tienen al menos tres com-
ponentes para que el sistema sea regulado. Un receptor que detecta un estí-
mulo, el centro de control que determina la respuesta correcta al estímulo y
el efector al que el centro de control envía la señal. Los efectores pueden ser
un músculo, órganos u otras estructuras que reciben el mensaje cuando una
reacción se necesita (Figura 8).
Figura 8. La respuesta al estímulo conduce al cambio. El cambio reacciona con el recep-

tor. En situaciones de feedback negativo, la respuesta del sistema cancela o contrarresta
la respuesta al estímulo original.
| 79
El universo en su estado actual es caótico, todo tiende al desorden. De

esta forma se necesita menos energía para el mantenimiento de las estruc-
turas. Sin embargo, los organismos vivos tienden al orden. A medida que
son más complejos, sus estructuras son más ordenadas. Todo ello a expen-
sas de disipar gran cantidad de energía. El organismo consume más energía
cuanto mayor es el eslabón que ocupa en la escala biológica. Este, ir en con-
tra de la segunda ley de la termodinámica (todos los procesos se realizan de
forma que aumente la entropía), tendría que tener un sentido, asegurar la
supervivencia para garantizar la perpetuidad de la especie.
Pero además, este conjunto de moléculas que forman las estructuras y
funciones del organismo, están sometidas a un estado de intercambio diná-
mico con su ambiente. Primero, la construcción material concreta de un
organismo (conjunto de moléculas), al estar sometida a un elevado ritmo
de recambio, no persiste a lo largo del tiempo; lo que persiste es la orga-
nización. La creación y el mantenimiento de la organización requieren no
sólo constituyentes, sino también energía.
Segundo, pequeños cambios en el ambiente mismo van a producir una
perturbación, a la que el sistema tiene que responder. Es la tendencia de los
organismos vivos y otros sistemas a adaptarse a las nuevas condiciones y a
mantener el equilibrio a pesar de los cambios. Es el conjunto de respuestas
que manifiesta un receptor respecto a la actuación del emisor, lo que es
tenido en cuenta por éste para cambiar o modificar su mensaje.
El feedback negativo caracteriza la homeostasis y desempeña un papel impor-
tante en conseguir y mantener la estabilidad de las relaciones. El feedback nega-
tivo se manifiesta cuando el sistema responde en dirección opuesta al estímulo,
lo cual conduce al cambio, es decir, a la pérdida de estabilidad o equilibrio.
En el feedback positivo el sistema responde en la misma dirección que el es-
tímulo, dando como resultado la amplificación de la señal en vez de estabili-
zarla. El feedback positivo es el mecanismo que intensifica una salida nece-
sitada para mantener la homeostasis. El mecanismo de la respuesta positiva
empuja los niveles fuera de lo normal. Incluso aunque este proceso pueda
80 |
ser beneficioso, se usa poco porque el riesgo de un estímulo incrementado

puede estar fuera de control.
Un ejemplo de feedback positivo es la liberación de oxitocina para incre-
mentar las contracciones que ocurren en el parto, en tanto en cuanto sean
necesarias para el nacimiento del nuevo ser. Las contracciones del útero se
estimulan por la hormona oxitocina, producida por la glándula pituitaria,
y su secreción se incrementa por la respuesta positiva, que incrementa la
intensidad de las contracciones.
El feedback negativo funciona de manera opuesta al positivo, de manera
que cualquier cambio que se salga de la función normal, causa resistencia
u oposición, trayendo la función a rangos normales. El feedback negativo
requiere un receptor, un centro de control y un efector (Figura 8). Los
receptores están conectados al centro de control del cerebro. Cuando
el cerebro recibe la información de la existencia de una desviación en
las condiciones internas del organismo, envía una señal a lo largo de las
líneas nerviosas, que incita a cambios para llevar la situación interna hacia
la normalidad. Ejemplo del feedback negativo es el termómetro interno.
Cuando la temperatura sube o baja el organismo inicia una respuesta ho-
meostática. Alguna de estas respuestas será sudar para bajarla o temblar
para subirla.
Otro buen ejemplo es la regulación de la presión sanguínea. Los vasos
sanguíneos perciben la resistencia de la sangre sobre las paredes de los va-
sos cuando la presión sanguínea se eleva. Los vasos envían un mensaje al
cerebro, que envía, a su vez, un mensaje al corazón, el cual actúa como un
efector. La velocidad cardiaca decrecerá cambiando la presión sanguínea
hacia el estado normal.
Otro ejemplo muy importante es la regulación de la glucosa sanguínea.
El organismo requiere determinadas concentraciones de glucosa para ge-
nerar ATP, el transportador de energía química en el interior de las células.
La concentración de glucosa se regula para conseguir el máximo de su
potencial energético. Las hormomas responsables de controlar la glucosa
| 81
en sangre son la insulina y el glucagón. El páncreas es el responsable de

controlar los niveles de glucosa y de enviar mensajes a los receptores del
hígado que indican que se necesita más insulina o más glucagón. El hígado,
como es el lugar donde se almacena el glucógeno, el reservorio de glucosa,
cuando cualquiera de estas hormonas llega al hígado, si es la insulina es
porque hay niveles elevados de glucosa y conviene la conversión de glucosa
en glucógeno, y si es el glucagón, es debido a una disminución de la glucosa
circulante y se promueve la conversión del glucógeno en glucosa.
VISTA GENERAL DE LAS PRINCIPALES VÍAS METABÓLICAS
Las vías metabólicas que se encuentran implicadas en la serie de reaccio-

nes químicas que ocurren en una célula, que las capacitan para mantenerse
vivas, crecer y dividirse, son muchas, pero entre ellas cabe destacar las si-
guientes, que son las que van a mostrar en los capítulos siguientes:
– glucolisis, oxidación de la glucosa para obtener energía.
– ciclo de Krebs o ciclo tricarboxílico, oxidación del acetil CoA para ob-
tener GTP y equivalentes reductores.
– cadena respiratoria y fosforilación oxidativa, disposición de los electrones
liberados en la glucolisis y en el ciclo de Krebs, para generar energía.
Gran parte de esa energía generada se almacena como ATP.
– Vía de las pentosas fosfato, síntesis de pentosas y poder reductor nece-
sario para reacciones anabólicas.
– Ciclo de la urea , biosíntesis de la urea a partir de NH4+.
– ȕ-degradación de los ácidos grasos en acetil-CoA, para ser usado en el ciclo
de Krebs.
– gluconeogénesis, síntesis de la glucosa a partir de precursores, para ser
utilizada por el cerebro.
82 |
CONCLUSIONES
El metabolismo intermediario puede dividirse en rutas catabólicas,

responsables de la degradación de las moléculas de nutrientes con ele-
vado contenido energético, y en rutas anabólicas, mediante las cuales se
efectúa la biosíntesis de los componentes integrantes de la estructura
y función celular. La ruta anfibólica central puede desempeñar ambas
capacidades. Cada ruta se halla promovida por una secuencia de enzimas
específicas que catalizan reacciones consecutivas. Las rutas catabólicas y
anabólicas que se inician a partir de la degradación de un determinado
nutriente (por ejemplo, la glucolisis) o que conducen a él, a partir de
precursores intermediarios (por ejemplo, la gluconeogénesis), no son
exactamente inversas una de otra, sino que son química y enzimática-
mente diferentes. Además, se hallan reguladas independientemente y se
localizan en diferentes partes de la célula.
ABREVIATURAS
CoA, coenzima A.
DMAPP, dimetilalil pirofosfato.
¨*YDULDFLyQGHODHQHUJtDOLEUH
FADH2, flavina adenina dinucleótido, reducido.
GPP, geranil pirofosfato.
IPP, isopentenil pirofosfato.
NADH, nicotinamida adenina dinucleótido, reducido.
PLP, piridoxal fosfato.
TCA, ciclo tricarboxílico o ciclo de Krebs.
| 83
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84 |
CAPÍTULO 4 Metabolismo
de los carbohidratos
INTRODUCCIÓN
Los carbohidratos, hidratos de carbono, glúcidos, o sacáridos, son mo-

léculas orgánicas formadas por C, H y O, que se encuentran ampliamente
distribuidas en la naturaleza. Son solubles en agua y se clasifican de acuerdo
con la cantidad de carbonos y por el grupo funcional aldehído o cetona.
Constituyen la fuente biológica primaria de almacenamiento y consumo de
energía y además forman parte de la estructura de los seres vivos.
Los carbohidratos, como integrantes de la dieta, entran en el organis-
mo de varias formas: monosacáridos, disacáridos, polímeros de almidón
(amilosa y amilopectina) y glucógeno. La celulosa (polímero de la glucosa),
también se consume, pero no se digiere. El primer paso de los carbohidra-
tos una vez digeridos, es la conversión de los grandes polímeros en estruc-
turas más sencillas, formas solubles que puedan ser transportadas a través
del epitelio intestinal para ser distribuidas en los tejidos. La digestión de los
carbohidratos complejos se inicia en la boca. La saliva tiene un pH ácido 6.8
y contiene amilasa, enzima que inicia la degradación de los carbohidratos
en la boca y el esófago, mediante hidrolisis, y es virtualmente inactivada
por el pH fuertemente ácido del estomago. Una vez que los alimentos han
llegado al estomago, la hidrólisis ácida contribuye a la degradación, a la vez
que la actividad de las proteasas y lipasas gástricas ayuda a la digestión.
La enzima más importante encargada de degradar los polímeros de
carbohidratos en el intestino delgado es la Į-amilasa. Esta enzima se se-
grega por el páncreas y tiene la misma actividad que la amilasa de la
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saliva, produciendo disacáridos y trisacáridos, que son convertidos a mono-

sacáridos por las sacaridasas intestinales, incluyendo, las que hidrolizan di- y
tri-sacáridos, y las enzimas más especificas las disacaridasas, sacarasa, lactasa y
trehalasa. El resultado neto es la conversión casi completa de los carbohidra-
tos en monosacáridos. La glucosa resultante y otros azúcares simples se trans-
portan, a través del epitelio intestinal, a la vena porta que los lleva al hígado
y de ahí a las células hepáticas y a las de otros tejidos. Una vez en el interior
de las células, los monosacáridos se oxidan por varias vías metabólicas o se
convierten en ácidos grasos, aminoácidos, glucógeno, etc.
LA ENERGÍA QUE SE DERIVA DE LA OXIDACIÓN DE LA

GLUCOSA
La glucosa, libre o combinada, es el compuesto orgánico más abundante

de la naturaleza. Es la fuente primaria de energía de las células, mediante su
oxidación catabólica, y es el componente principal de polímeros de impor-
tancia estructural como la celulosa y de polímeros de almacenamiento
energético como el almidón y el glucógeno. Es una aldohexosa que en su
forma D-glucosa, sufre una ciclación hacia su forma hemiacetálica que se
muestra a continuación (Figura 1):
El metabolismo de la
glucosa se ha conservado
a lo largo de la evolución,
aunque existen variaciones
específicas en especies y
tejidos. Las vías metabó-
licas de la oxidación de la
Figura 1. Formas moleculares de la glucosa
glucosa que conllevan a la
obtención de energía son bien conocidas, gracias a estudios en tejidos hepático
o cerebral de mamíferos. Las vías principales oxidación de la glucosa son la glu-
colisis y la vía de las pentosas fosfato.
86 |
Vía Energia
Sustrato Producto
metabólica conservada
Glucolisis Glucosa 2 Piruvato ATP y 2 NADH
Ruta pentosas fosfato Glucosa 6 CO2 12 NADPH
La oxidación de la glucosa se conoce como glucolisis. La glucosa se

oxida a piruvato. Bajo condiciones aeróbicas, el producto dominante en la
mayoría de tejidos es el piruvato y la vía metabólica se conoce como glu-
colisis aeróbica, ya que el piruvato se degrada en la mitocondria. Cuando
el oxígeno escasea, como por ejemplo durante el ejercicio prolongado y
vigoroso, el producto glucolítico dominante en muchos tejidos es el lactato
y el proceso se conoce con el nombre de glucolisis anaerobia.
La glucolisis, glucosa ¤ piruvato, requiere dos equivalentes de ATP
para activar el proceso, con la subsiguiente generación de cuatro equivalen-
tes de ATP y dos equivalentes de NADH. Así, la conversión de un mol de
glucosa a dos moles de piruvato se acompaña de la producción neta de dos
moles de ATP y dos moles de NADH.
Glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi ¤ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+
El NADH generado durante la glucolisis se utiliza como combustible a tra-
vés de la síntesis de ATP mitocondrial por fosforilación oxidativa, con la pro-
ducción de unos 3 equivalentes de ATP. Para que esta transformación suceda, es
necesario que los electrones de los equivalentes reductores NADH sean trans-
portados a la mitocondria, mediante mecanismos lanzadera, ya que la molécula
de NADH es incapaz por sí misma de atravesar las membranas mitocondriales.
Son dos los mecanismos lanzadera que posee la célula: la lanzadera malato-aspar-
tato y la lanzadera glicerol fosfato. Ambas son muy efectivas en el transporte de los
electrones a través de la membrana mitocondrial. (Figuras 2 y 3).
| 87
Figura 2. La lanzadera malato-aspartato es el principal mecanismo encargado de trans-

portar los electrones desde el NADH del citoplasma al NADH de la mitocondria. En esta
lanzadera los electrones son transportados a la mitocondria en forma de malato. El mala-
to se oxida, por la malato deshidrogenasa, a oxalacetato y el NAD+ pasa a NADH. El
paso del oxalacetato de la mitocondria al citosol requiere su transaminación a aspartato,
reacción que se acopla con la desaminación del glutamato. El aspartato sale de la mito-
condria, y en el citosol se regeneran oxalacetato y glutamato. Cuando el nivel de energía
de la célula se eleva el ritmo de la oxidación mitocondrial del NADH a NAD+ disminuye
y se frena el ciclo. G3PDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (King MW, 2011).
Figura 3. La lanzadera del glicerol fosfato es otro mecanismo de transporte de los

electrones desde el NADH citosólico al NADH mitocondrial. Dos son los enzimas que
participan en este mecanismo: la versión citosólica de la glicerol-3PDH, que tiene como
sustrato el NADH, y la forma mitocondrial de la misma enzima, que tiene como sus-
trato el FAD. El resultado es un recambio de los intermediarios glucolíticos, DHAP y
glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de electrones del NADH citosólico
al FAD mitocondrial. Dado que los electrones del FADH2 se incorporan a la cadena
respiratoria a nivel del coenzima Q, sólo se generarán 2 moles de ATP a partir de los
equivalentes reductores transferidos por esta lanzadera (King MW 2011.).
88 |
Por tanto la producción neta de la oxidación de una molécula de glucosa

a dos moléculas de piruvato puede ser seis u ocho moles de ATP. La oxida-
ción completa de dos moles de piruvato, a través del ciclo de Krebs, rinde
30 moles adicionales de ATP; la producción total de la oxidación de una
molécula de glucosa a CO2 y H2O por tanto es de 36 o 38 moles de ATP.
REACCIONES INDIVIDUALES DE LA GLUCOLISIS
La vía de la glucolisis puede verse como formada por dos fases separa-
das. La primera es la fase de activación que requiere energía en forma de
ATP, y la segunda es considerada la fase de producción. En la primera fase,
se utilizan dos equivalentes de ATP para convertir la glucosa en fructosa
1,6-difosfato (F1,6DP). En la segunda fase la F1,6DP se degrada a piruvato,
con la producción de 4 equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH.
Hexoquinasa y glucoquinasa. La fosforilación de la glucosa, dependiente de
ATP, para formar glucosa 6-fosfato es la primera reacción de la glucolisis, y
está catalizada por isoenzimas específicas de los tejidos que se conocen con
el nombre de hexoquinasas. La fosforilación logra dos objetivos: primero,
convertir la glucosa no iónica en un anión que es atrapado en la célula, ya
que las células carecen de sistemas de transporte para azucares fosforilados.
Segundo, la glucosa se activa convirtiéndose en una forma capaz de ser
metabolizada (Figura 4).
Esta característica de la glucoquinasa hepática permite al hígado amor-
tiguar la glucosa sanguínea. Después de la ingesta alimenticia, cuando los
niveles postprandiales de glucosa son altos, la glucoquinasa hepática está
activa, lo que hace que el hígado pueda atrapar y almacenar la glucosa cir-
culante. Cuando la glucosa sanguínea desciende a niveles muy bajos, los te-
jidos como el hígado y riñones, no muy dependientes de la glucosa, aunque
contienen glucoquinasa, no continúan utilizando la glucosa disponible. Sin
embargo, tejidos como el cerebro, muy dependientes de glucosa, continúan
extrayendo la glucosa sanguínea utilizando sus hexoquinasas con baja Km, y
| 89
en consecuencia la viabilidad de sus células está protegida. En condiciones

de deficiencia de glucosa, en períodos largos entre las comidas o en casos de
ayuno, el hígado se estimula para mantener la concentración de glucosa en
la sangre por medio de la gluconeogénesis. Los niveles de glucosa produci-
dos durante la gluconeogénesis son insuficientes para activar la glucoquina-
sa, permitiendo que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre.
Figura 4. Vía de la glucolisis (glucosa a piruvato). Los sustratos y productos están en

negro, las enzimas en verde. Los dos intermediarios de alta energía cuya oxidación se
acopla a la síntesis de ATP se indican en rojo (1,3-difosfoglicerato y fosfoenolpiruvato.
90 |
La regulación de las actividades hexoquinasa y glucoquinasa también es dife-

rente. Las hexoquinasas I, II, y III son inhibidas alostéricamente por la acumu-
lación del producto (glucosa-6-fosfato), mientras que la glucoquinasa no lo es.
Esto último favorece la acumulación de reservas de glucosa en el hígado durante
períodos de exceso de glucosa, mientras se favorece la utilización de glucosa en
la periferia cuando se requiera glucosa como energía por otros tejidos.
Fosfohexosa isomerasa: la segunda reacción de la glucolisis es una isome-
rización en la que, la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato.
La enzima que cataliza esta reacción es la fosfohexosa isomerasa (también
conocida como fosfoglucosa isomerasa). La reacción es reversible a las con-
centraciones celulares normales de las dos hexosas fosfato y por tanto su
actividad está presente tanto en la glucolisis como en la gluconeogénesis.
Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1): la siguiente reacción de la glucolisis implica la
utilización de un segundo ATP para convertir la fructosa-6-fosfato en fructo-
sa 1,6-difosfato. Esta reacción está catalizada por la 6-fosfofructo-1-quinasa,
mejor conocida como fosfofructoquinasa-1 o PFK-1. Esta reacción no es re-
YHUVLEOHGHELGRDVXJUDQHQHUJtDOLEUHSRVLWLYD¨*0’ NFDOPROHQ
su dirección inversa. De todas maneras las unidades de fructosa-1,6-difosfato
fluyen fácilmente en dirección inversa (gluconeogénesis) debido a la presen-
cia en todas las células de la enzima hidrolítica fructosa-1,6-difosfatasa
La presencia de estas dos enzimas en el mismo compartimento celular
proporciona un ejemplo de un ciclo metabólico fútil, que si no se regula rá-
pidamente podría consumir el almacenamiento de energía de la célula. Sin
embargo, la actividad de estas dos enzimas está regulada, de tal manera que
la PFK-1 se considera la enzima limitante de la glucolisis y la fructosa1,6-
difosfatasa la enzima limitante de la gluconeogénesis.
Aldolasa: la aldolasa cataliza la hidrólisis de la fructosa 1,6 difosfato en
dos productos de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el
gliceraldehido 3-fosfato. La reacción de la aldolasa es reversible y funciona
tanto en la glucolisis como en la gluconeogénesis.
| 91
Triosafosfato isomerasa: los dos productos de la reacción de la aldolasa se

equilibran fácilmente en una reacción catalizada por la triosafosfato iso-
merasa. Las reacciones siguientes de la glucolisis utilizan el gliceraldehido
3-fosfato como sustrato. La reacción de la aldolasa se dirige en la dirección
de la glucolisis por principios de acción de masa.
Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH). La segunda fase del catabo-
lismo de la glucosa está dada por reacciones que producen energía como ATP
y NADH. En la primera de estas reacciones, la gliceraldehido-3-fosfato des-
hidrogenasa cataliza la oxidación del gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-difosfogli-
cerato que es NAD+ dependiente. La reacción de la G3PDH es reversible, y
la misma enzima cataliza la reacción inversa durante la gluconeogénesis.
Figura 5. La síntesis del 2,3DPG representa una vía importante en el consumo de glu-
FRVDSRUORVHULWURFLWRVSXHVVLUYHSDUDFRQWURODUODDÀQLGDGGHODKHPRJORELQDSRUHO
oxígeno. Cuando la glucosa se oxida por esta vía el eritrocito pierde su capacidad de
ganar 2 moles de ATP que se derivan de la oxidación glucolítica del 1,3-DPG a 3-fos-
IRJOLFHUDWRSRUODIRVIRJOLFHUDWRTXLQDVD0:.LQJPRGLÀFDGR
Fosfoglicerato quinasa: el fosfato de alta energía en el 1,3-difosfoglicerato

se utiliza para formar ATP y 3-fosfoglicerato, por acción de la fosfoglicerato
quinasa. Esta es la única reacción de la glucolisis y la gluconeogénesis que in-
volucra ATP y aún así es reversible bajo condiciones normales. La reacción de
la fosfoglicerato quinasa se asocia con una reacción importante en los eritro-
citos, la formación del 2,3-difosfoglicerato (2,3DPG) (Figura 4), por acción
de la 2,3-difosfoglicerato mutasa. El 2,3DPG es un regulador importante de
92 |
la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno. Aquí hay que destacar que el

2.3-difosfoglicerato se degrada por acción de la 2,3-difosfoglicerato fosfatasa
convirtiéndose en 3-fosfoglicerato, un intermediario normal de la glucolisis.
El cortocircuito del 2,3DPG, por tanto, opera con el gasto de un equivalente
de ATP por triosa que pasa por él. El proceso no es reversible en condiciones
fisiológicas (Figura 5).
Fosfoglicerato mutasa y enolasa: las reacciones restantes de la glicolisis están
dirigidas a convertir el 3 fosfoglicerato de baja energía en una forma de
alta-energía y obtener el fosfato como ATP. El 3 fosfoglicerato se convierte
en 2 fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa y el 2-fosfoglicerato se con-
vierte en fosfoenolpiruvato por acción de la enolasa.
Piruvato quinasa: la reacción final de la glucolisis aerobia está catalizada
por la enzima altamente regulada, la piruvato quinasa (PK). En esta reacción
fuertemente exergónica, el fosfato de alta-energía del fosfoenolpiruvato
(PEP) se conserva como ATP. El PEP pierde el fosfato y da lugar a la forma-
ción de piruvato en una forma enol que es inestable que espontáneamente se
tautomeriza a la forma ceto más estable, del piruvato. Esta reacción contri-
buye a la gran proporción de energía libre por la hidrólisis del PEP.
GLUCOLISIS ANAEROBIA
En condiciones aeróbicas, en la mayoría de células, el piruvato es pos-

teriormente metabolizado en la mitocondria, vía ciclo de Krebs. En condi-
ciones anaeróbicas y en los eritrocitos en condiciones aeróbicas, el piruvato
se convierte en lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y el
lactato se transporta fuera de la célula a la circulación. La conversión de
piruvato a lactato, en anaerobiosis, proporciona un mecanismo importante
a nivel celular, ya que oxida el NADH, generado en la reacción de la glice-
raldehido-3-fosfato deshidrogenasa. La regeneración del coenzima en for-
ma oxidada NAD+, durante la reacción catalizada por la LDH, se requiere
para que la glucolisis pueda proseguir. Normalmente, durante la glucolisis
| 93
aerobia los electrones del NADH citoplasmático son transferidos a trans-

portadores mitocondriales de la vía de la fosforilación oxidativa generando
así una reserva continua de NAD+ citoplasmático.
La glucolisis, piruvato ¤ CO2, genera más ATP por mol de glucosa
oxidada que la glucolisis anaerobia. La utilidad de la glucolisis anaerobia,
para una célula muscular cuando esta necesita grandes cantidades de ener-
gía, se logra por el hecho de que la velocidad de la producción de ATP por
la glucolisis es aproximadamente 100 veces más rápida que la fosforilación
oxidativa. Durante el ejercicio las células musculares no necesitan generar
energía para vías de reacción anabólicas. El requerimiento es generar la
cantidad máxima de ATP, para la contracción muscular, en el período más
corto de tiempo. Es por esto que las células musculares obtienen la mayoría
del ATP consumido de la glucolisis anaerobia.
REGULACIÓN DE LA GLUCOLISIS
Las reacciones catalizadas por la hexoquinasa, fosfofructoquinasa-1 y

piruvato quinasa proceden con una disminución relativa de energía libre.
Estas reacciones de no-equilibrio de la glucolisis serian candidatas ideales
para la regulación del flujo de esta vía. En verdad, estudios in vitro han de-
mostrado que estas tres enzimas se controlan alostéricamente.
La regulación de la hexoquinasa, sin embargo, no es el principal pun-
to de control de la glucolisis. Esto se debe a que cantidades grandes de
glucosa-6-fosfato, derivan de la ruptura del glucógeno (el mecanismo pre-
dominante de la entrada de los carbohidratos en la vía de la glucolisis en
el músculo esquelético) y, por tanto, la reacción de la hexoquinasa no es
necesaria. La regulación de la piruvato quinasa es importante para revertir
la glucolisis cuando la concentración de ATP es elevada y se pueda activar la
gluconeogénesis. Como tal, esta reacción catalizada por la piruvato quinasa
no es un punto de control importante en la glucolisis, el punto limitante en
la glucolisis es la reacción catalizada por la fosfofructoquinasa-1.
94 |
La PFK-1 es una enzima tetramérica que existe en dos estados de confor-

mación R y T que están en equilibrio. El ATP es tanto un sustrato como un
inhibidor alostérico de la PFK-1. Cada subunidad tiene dos sitios de unión
para el ATP, un sitio para el sustrato y un sitio inhibidor. El sitio del sustrato
se une al ATP con la misma afinidad independientemente de su conforma-
ción R o T. El sitio inhibidor se une al ATP solamente cuando la enzima está
en la conformación T. El otro sustrato de la PFK-1 es la fructosa-6-fosfato y
se une preferentemente a la enzima en el estado R. A concentraciones altas
de ATP, el sitio inhibidor se ocupa y cambia el equilibrio en la conformación
de la PFK-1 al estado T disminuyendo la habilidad de la PFK-1 para unirse
a la fructosa-6-fosfato. La inhibición de la PFK-1 por el ATP se elimina en
presencia de AMP que se une al estado R de la enzima y estabiliza la confor-
mación de ésta para que pueda unirse a la fructosa-6-fosfato. El regulador
alostérico más importante tanto de la glucolisis como de la gluconeogéne-
sis es la fructosa 2,6-difosfato (F2,6DP), que no es un intermediario de la
glucolisis ni de la gluconeogénesis (Figura 6).
Figura 6. Regulación de la glucolisis y de la gluconeogénesis por la fructosa 2,6-difosfa-

to. Los sitios más importantes de la regulación de la glucolisis y la gluconeogénesis son
las reacciones catalizadas por la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) y la fructosa 1,6-difos-
fatasa (F-1,6DPasa). La proteína reguladora fosfofructoquinasa-2 tiene dos actividades
enzimáticas la actividad de quinasa dada por la PFK-2 quinasa y la actividad de fos-
fatasa dada PFK-2 fosfatasa. La proteína quinasa A (PKA) es una quinasa dependiente
GHO $03 FtFOLFR TXH IRVIRULOD \ DFWLYD OD 3). IRVIDWDVD YH \ YH VH UHÀHUHQ D
DFWLYLGDGHVSRVLWLYDV\QHJDWLYDVUHVSHFWLYDPHQWH0:.LQJFRQPRGLÀFDFLRQHV
| 95
La síntesis de la fructosa 2,6 difosfato está catalizada por la enzima bi-

funcional fosfofructoquinasa-2/fructosa-2,6-difosfatasa (PFK-2/F-2,6-
DPasa). En la forma no-fosforilada la enzima se conoce con el nombre de
fosfofructo quinasa 2 (PFK-2) y sirve para catalizar la síntesis de la F2,6DP
por fosforilación de la fructosa 6-fosfato. El resultado es que la actividad
PFK-1 está fuertemente estimulada y la actividad de la F-1,6-DPasa está
fuertemente inhibida.
En el caso en el que la PFK-2 esté activa, el flujo de la fructosa a
través de las reacciones PFK-1/F-1,6DPasa sigue la dirección de la glu-
colisis, con la producción neta de fructosa-1,6-difosfato. Cuando la en-
zima bi-funcional está fosforilada no tiene actividad quinasa, sino que un
nuevo sitio activo hidroliza la fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato.
El resultado metabólico de la fosforilación de la enzima bi-funcional es
que la estimulación alostérica de la PFK-1 se detiene, la inhibición alos-
térica de la F-1,6DPasa se elimina, y el flujo neto de la fructosa a través
de estas dos enzimas es glucogénico, produciendo fructosa-6-P y even-
tualmente glucosa.
El intercambio de la enzima bifuncional está catalizado por la enzima
dependiente del cAMP, la proteína quinasa A (PKA), la misma que se re-
gula por hormonas peptídicas circulantes. Cuando los niveles de glucosa
son bajos, disminuye la producción pancreática de insulina y se estimula
la secreción de glucagón. Hormonas como el glucagón se unen a recepto-
res en la membrana en células del hígado, activando la enzima localizada
en la membrana celular, la adenilato ciclasa que lleva a un incremento en
la conversión del ATP a cAMP. El cAMP se une a las subunidades regula-
doras de la PKA, produciendo la liberación y activación de sus unidades
catalíticas. La PKA fosforila numerosas enzimas, incluyendo la enzima
bi-funcional PFK-2/F-2,6DPasa. En estas condiciones el hígado frena su
consumo de glucosa y se vuelve gluconeogénico, generando glucosa para
reestablecer la normo-glucemia (Figura 7).
96 |
Figura-7 Activación de la proteína quinasa A (PKA) mediada por receptor y dependien-

WHGHF$03(QHVWHHMHPSORHOJOXFDJyQVHXQHDVXUHFHSWRUHQODVXSHUÀFLHGHOD
célula activándolo. La activación del receptor está unida a la activación de la proteína
G acoplada al receptor, compuesta por 3 subunidades, que se une e hidroliza al GTP.
8QDYH]DFWLYDODSURWHtQD*ODVXEXQLGDGįVHGLVRFLDVHXQH\DFWLYDDODDGHQLODWR
ciclasa y, convierte al ATP en AMP-cíclico (cAMP). El cAMP se une a las subunidades re-
guladoras de la PKA dando lugar a la disociación de estas subunidades de las unidades
catalíticas de la enzima. Las unidades catalíticas son inactivas hasta que se disocian de
las subunidades reguladoras. Una vez liberadas las unidades catalíticas de la PKA fos-
forilan numerosos sustratos utilizando al ATP como donador. R, subunidad reguladora
de la PKA; C, subunidad catalítica de la PKA.
La regulación de la glucolisis también ocurre en la reacción catalizada

por la piruvato quinasa (PK). Esta enzima hepática ha sido la más estudiada
in vitro; se inhibe por el ATP y por el acetil-CoA y se activa por la F1,6-DP.
La inhibición de la PK por el ATP es similar al efecto del ATP sobre la PFK-
1. La unión del ATP al sitio inhibidor reduce su afinidad por el fosfoenol-
piruvato. La enzima hepática también se regula a nivel de su síntesis. El
aumento en el consumo de carbohidratos induce la síntesis de la PK lo que
resulta en un aumento del nivel celular de la enzima.
Se han descrito un número de isoenzimas de PK. La isoenzima hepática
(tipo-H), característica de tejidos gluconeogénicos, se regula por fosfori-
lación a cargo de la PKA, mientras que la isoenzima de tipo-M que se en-
cuentra en el músculo, cerebro, y otros tejidos que requieren glucosa, no
| 97
se afecta por acción de la PKA. Como consecuencia de estas diferencias,

los niveles de glucosa sanguínea y las hormonas asociadas pueden regular el
equilibrio de la gluconeogénesis y glucolisis hepáticas mientras el metabo-
lismo del músculo se mantiene sin cambio.
En los eritrocitos, la isoenzima fetal PK tiene mayor actividad que la
isoenzima del adulto; como resultado, los eritrocitos fetales tienen com-
parativamente concentraciones bajas de intermediarios de la glucolisis.
Debido a las bajas concentraciones basales del 1,3 difosfoglicerato fetal,
la vía del 2,3DPG (ver Figura 4) está disminuída en las células fetales y se
forma muy poco 2,3DPG. Como el 2,3DPG es un efector negativo de la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, los eritrocitos fetales tienen una
afinidad más alta para el oxígeno que los eritrocitos maternos. Por tanto,
se favorece la transferencia del oxígeno de la hemoglobina de la madre a
la hemoglobina fetal, asegurando la disponibilidad de oxígeno fetal. En el
recién nacido, una isoenzima eritrocitaria del tipo-M con una actividad de
PK baja desplaza a la isoenzima fetal, lo que resulta en una acumulación de
intermediarios glucolíticos. El incremento de los niveles de 1,3DPG activa
la vía del 2,3DPG, produciendo 2,3DPG que se necesita para regular la
afinidad del oxígeno a la hemoglobina.
Se conocen enfermedades genéticas de la PK en eritrocitos de adultos
en los que la quinasa prácticamente esta inactiva. Los eritrocitos de los in-
dividuos afectados tienen una capacidad muy reducida para sintetizar ATP
y por tanto no tienen suficiente ATP para realizar actividades tales como
bombeo de iones para el mantenimiento del equilibrio osmótico. Estos eri-
trocitos tienen una vida-media corta, se destruyen fácilmente, y son res-
ponsables de algunos casos de anemia hemolítica hereditaria.
La isoenzima PK del hígado se regula por fosforilación, efectores alos-
téricos, y modulación de su expresión genética. Los efectores alostéricos
más importantes son F1,6DP, que estimula la actividad de la PK al dismi-
nuir su Km para el PEP, y por el efector negativo, el ATP. La expresión del
gen hepático de la PK está muy influenciada por los carbohidratos en la
98 |
dieta, induciéndola hasta 10 veces en casos de dietas ricas en carbohidra-

tos. La PK hepática se fosforila y se inhibe por la PKA, y por tanto está
bajo control hormonal parecido al que se describió anteriormente para
la PFK-2.
La PK del músculo (tipo-M) no se regula por los mismos mecanismos
de la enzima del hígado. Las condiciones extracelulares que llevan a la fos-
forilación e inhibición de la PK en el hígado, como las bajas concentracio-
nes de glucosa y altos niveles de glucagón circulante, no inhiben la enzima
muscular. El resultado de esta regulación diferenciada es que hormonas
como el glucagón y la adrenalina favorecen la gluconeogénesis hepática al
inhibir la glucolisis en el hígado, mientras que al mismo tiempo, la gluco-
lisis muscular puede proceder de acuerdo a las necesidades requeridas por
las condiciones intracelulares.
CICLO GLUCOSA-ÁCIDOS GRASOS
El ciclo glucosa-ácidos grasos describe las interrelaciones de la glu-

cosa y la oxidación de los ácidos grasos, como se define por el flujo y
la selección de combustible en varios órganos. Este ciclo no es un ci-
clo metabólico, sino que define las interacciones dinámicas entre estos
dos importantes sustratos energéticos. El ciclo glucosa-ácidos grasos se
descubrió por Randle y colaboradores en 1963 y a veces se denomina el
ciclo de Randle. El ciclo describe cómo los nutrientes de la dieta pue-
den regular los procesos metabólicos por encima del control ejercido
por diferentes péptidos u hormonas esteroides. El tema de fondo del
ciclo glucosa-ácidos grasos es que la utilización de un nutriente (por
ejemplo, glucosa), inhibe directamente el uso del otro (en este caso,
los ácidos grasos), sin mediación hormonal. Las interrelaciones entre la
utilización de la glucosa y los ácidos grasos en el músculo esquelético y
tejido adiposo, que constituyen el ciclo glucosa-ácidos grasos se mues-
tra en la Figura 8.
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Figura 8. El ciclo glucosa-ácidos grasos representa las interacciones entre el metabo-

lismo de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos, y los efectos de la oxidación de
ácidos grasos sobre la oxidación de la glucosa. La regulación recíproca es más frecuen-
te en el músculo esquelético y en el tejido adiposo.
Cuando la glucosa se eleva se incorpora en las células a través del trans-

portador GLUT4 y se fosforila por la hexoquinasa. En la glucolisis la glucosa
se convierte en piruvato, que se oxida a acetil-CoA. El destino del acetil-CoA
es su completa oxidación en el ciclo de Krebs o volver al citosol a través de ci-
trato para formar de nuevo acetil-CoA a través de la ATP-citrato liasa (ACL),
malonil-CoA y posteriormente ácidos grasos de cadena larga (LCFA). La
síntesis de malonil-CoA está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC)
y una vez producido inhibirá la incorporación de los ácidos grasos de cadena
larga (LCFA-CoA) en la mitocondria, mediante la inhibición de la carnitina
palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea la oxidación de los ácidos gra-
sos y conduce a una mayor síntesis de triacilglicéridos (TAG). El equilibrio
entre la síntesis de malonil-CoA y su ruptura en acetil-CoA se determina por
la regulación de la ACC y la malonil-CoA descarboxilasa (MCD). Mientras
haya capacidad suficiente para desviar los carbonos de la glucosa hacia su oxi-
100 |
dación por el ciclo de Krebs, la síntesis de ácidos grasos estará limitada por
inhibición de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc) me-
diada por el acetil-CoA. Por otro lado, cuando los ácidos grasos son elevados,
entran en la célula, vía uno de los varios transportadores de ácidos grasos [se
muestra la translocasa de ácidos grasos (FAT) / CD36, ya que ésta tiene pre-
ferencia por los LCFA], y luego son transportados a la mitocondria para ser
oxidados. El incremento en la oxidación de ácidos grasos inhibe la utilización
de la glucosa. Éste es el resultado del aumento de la producción de citrato
citosólico a partir del acetil-CoA y la inhibición de la fosfofructoquinasa-1
(PFK1). El aumento del acetil-CoA derivado de la oxidación de la grasa,
inhibirá, a su vez, la utilización de glucosa vía activación de las PDH quinasas
(PDK), que fosforilan e inhiben la PDHc. Aunque no se muestra, las PDK
también se activan por el aumento del cociente NADH/NAD+ mitocondrial
en respuesta a un aumento de la ȕ-oxidación de ácidos grasos. En condicio-
nes en que la oxidación de grasas se favorece, la ACC se inhibe y la MCD se
activará para asegurar que los LCFA que entran en la célula sean capaces de
ser transportados a las mitocondrias (Figura 8). PS es el transportador del
piruvato responsable de la captación mitocondrial de piruvato y TCAT es el
transportador de ácido tricarboxílico.
¿Cómo puede la dinámica de la glucosa-ciclo de los ácidos grasos jugar
en diferentes condiciones fisiológicas y en diferentes concentraciones de
sustratos energéticos? En el estado de ayuno es imperativo que la glucosa
ha que mantenerse para que el cerebro pueda tener suficiente acceso a este
combustible vital. En estas condiciones, las señales hormonales del páncreas,
en forma de glucagón, estimulan la lipolisis del tejido adiposo liberando los
ácidos grasos libres (FFA) a la sangre para su uso como combustible por los
tejidos periféricos. Cuando los ácidos grasos libres entran en el hígado se
oxidan y también sirven como sustrato para la cetogénesis. La oxidación
de los ácidos grasos inhibe la oxidación de la glucosa como se indica en la
figura 8. Además de mantener la disponibilidad de la glucosa para el cere-
bro, la oxidación de ácidos grasos también mantiene el piruvato y el lactato,
| 101
importantes sustratos gluconeogénicos. Los efectos de los ácidos grasos so-

bre la utilización de la glucosa también se pueden observar después de una
ingesta rica en grasas y en períodos de ejercicio.
Como se indica en la figura 8, la inhibición de la utilización de glucosa por
oxidación de ácidos grasos está mediada por efectos a corto plazo en varias
etapas de la glucolisis, que incluyen la captación de glucosa, la fosforilación
de la glucosa y la oxidación del piruvato. Durante la oxidación de ácidos
grasos, el acetil-CoA resultante activa alostéricamente la PDK que fosforila
e inhibe la PDHc. Las PDK se activan también por el aumento de los nive-
les de NADH procedentes del aumento de oxidación de ácidos grasos. Así,
dos productos de la oxidación de grasas inhiben la PDHc. Además, el exce-
so de acetil-CoA es transportado al citosol como citrato (figura 8) o como
acetil-carnitina. La acetil-carnitina mitocondrial, formada por la acción de
la carnitina acetiltransferasa (CAT), se transporta fuera de la mitocondria
por acción de la carnitina-acilcarnitina translocasa (CACT). Una vez en el
citosol la acetil-carnitina se convierte en acetil-CoA a través de la acción del
CAT citosólica. En el citosol, el citrato actúa como un inhibidor alostérico de
PFK1, lo que limita la entrada de la glucosa en la glucolisis. El aumento de la
glucosa-6-fosfato que se deriva de la inhibición de la PFK1 conduce a la inhi-
bición feedback de la hexoquinasa, que a su vez limita la absorción de glucosa
a través de GLUT4. Mecanismos adicionales del metabolismo de los ácidos
grasos que conducen a interferencias en la absorción y utilización de glucosa
son el resultado de alteraciones en la señalización del receptor de la insulina.
Los mecanismos por los cuales la utilización de glucosa inhibe la oxidación
de los ácidos grasos son específicos de los tejidos, debido principalmente a
las diferencias en Km de la glucoquinasa hepática, del músculo esquelético y
la hexoquinasa del tejido adiposo. Además, la CPT-1 hepática es aproximada-
mente 100 veces menos sensible a la inhibición por malonil-CoA que la del
músculo esquelético y las isoformas cardíacas. Cuando la glucosa se oxida el
piruvato resultante entra en la mitocondria a través del cotransportador pi-
ruvato. El aumento de piruvato mitocondrial inhibe la PDK, lo que permite
102 |
una rápida descarboxilación del piruvato por la PDHc y garantiza el man-

tenimiento de la glucosa en el flujo glucolítico. Algún acetil-CoA derivado
de la oxidación del piruvato se desvía del ciclo de Krebs como el citrato y
transportado al citosol por el transportador de ácido tricarboxílico (TCAT).
El citrato se convierte en acetil-CoA y oxaloacetato por la ATP-citrato liasa
(ACL) y ahora puede servir como sustrato para la ACC. El malonil-CoA re-
sultante inhibe la CPT-1 y restringe, por lo tanto, la captación mitocondrial
y la oxidación de los acil-CoA. La inhibición de la oxidación de los ácidos
grasos en el hígado se dirige a los LCFA hacia triacilglicéridos (TAG). Los
efectos a largo plazo del exceso de glucosa se reflejan en la esteatosis hepática
resultante del desvío de los ácidos grasos hacia TAG, en lugar de ser oxidados.
Además de ser regulados por los intermediarios de la glucosa y la oxida-
ción de las grasas, varias enzimas en estas dos vías están reguladas a nivel de
modificación post-traduccional y/o expresión génica.
DESTINOS DEL PIRUVATO
El piruvato es la molécula a partir de la cual la glucolisis se ramifica. El

destino final de la glucolisis depende del estado de oxidación de la célula. En
la reacción catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, una mo-
lécula de NAD+ se reduce a NADH. Con el propósito de mantener el estado
redox de la célula, este NADH debe re-oxidarse a NAD+. Durante la gluco-
lisis aerobia esto sucede en la cadena de transporte de electrones en la mito-
condria generando ATP. Así, durante la glucolisis aerobia el ATP se genera de
la oxidación de la glucosa directamente en las reacciones de la fosfoglicerato
quinasa y la piruvato quinasa, así como también indirectamente por la re-oxi-
dación del NADH en la vía de la fosforilación oxidativa. Moléculas adicionales
de NADH se generan durante la oxidación aeróbica completa del piruvato en
el ciclo de Krebs. El piruvato entra en este ciclo en la forma de acetil-CoA,
que es el producto de la reacción de la piruvato deshidrogenasa. El destino del
piruvato durante la glucolisis anaerobia es su reducción a lactato.
| 103
METABOLISMO DEL LACTATO
Durante la glucolisis anaerobia, ese período de tiempo en que la gluco-

lisis fluye a gran velocidad (o en organismos anaerobios), la oxidación del
NADH sucede a través de la reducción de un sustrato orgánico. Los eritro-
citos y el músculo esquelético, en condiciones de ejercicio, obtienen todas
sus necesidades de ATP a través de la glucolisis anaerobia. La gran canti-
dad de NADH producido se oxida por la reducción de piruvato a lactato.
Esta reacción está catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato
producido durante la glucolisis anaerobia se difunde desde los tejidos y se
transporta a tejidos altamente aerobios como el corazón y el hígado. Enton-
ces el lactato se oxida a piruvato en estas células por la LDH y el piruvato
se oxida en el ciclo de Krebs. Si el nivel de energía es estas células es alto, el
esqueleto carbonado del piruvato se dirigirá a la gluconeogénesis.
Las células de los mamíferos contienen dos tipos de subunidades de la
LDH, llamadas M y H. Las combinaciones de estas subunidades dan lugar a la
formación de isoenzimas de LDH con características diferentes. La subunidad
tipo H predomina en tejidos aerobios como el músculo cardiaco (como te-
trámero H4), mientras que la subunidad M predomina en tejidos anaerobios
como el músculo esquelético (como tetrámero M4). La LDH H4 tiene una
Km baja para el piruvato y también se inhibe por elevadas concentraciones
de piruvato. La LDH M4 tiene una Km alta para el piruvato y no se inhibe
por piruvato. Esto sugiere que la LDH del tipo H se utiliza para oxidar al
lactato ¤ piruvato y la del tipo M para reducir al piruvato ¤ lactato.
METABOLISMO DEL ETANOL
Las células animales, principalmente los hepatocitos, contienen la en-

zima citoplasmática alcohol deshidrogenasa (ADH), que oxida el etanol a
acetaldehído. El acetaldehído luego ingresa en la mitocondria donde se oxi-
da a acetato por acción de la acetaldehído deshidrogenasa (AcDH).
104 |
El acetaldehído se une a proteínas, ácidos nucleicos, y otros compuestos,

resultado de lo cual son los efectos tóxicos secundarios que se asocian con
el consumo de alcohol. Las reacciones catalizadas por la ADH y la AcDH
también conllevan la reducción del NAD+ a NADH. Los efectos metabóli-
cos de la intoxicación alcohólica se deben a la acción de las enzimas ADH y
AcDH y el desequilibrio redox que resulta en el cociente NADH/NAD+.
El NADH que se produce en el citoplasma por la ADH debe oxidarse a
NAD+ por las lanzaderas malato-aspartato o glicerol-fosfato, anteriormen-
te mencionadas. Así, la habilidad de un individuo para metabolizar el etanol
depende de la capacidad de los hepatocitos para mantener el funcionamien-
to de cualquiera de estos sistemas de transporte, que a su vez se acoplan al
ciclo de Krebs en la mitocondria. La menor concentración del NAD+ por
la doble oxidación del etanol, a acetaldehido y acetato, dificulta el flujo
de la glucosa en la glucolisis en la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato
deshidrogenasa, limitando de esta forma la producción de energía. Ade-
más, existe un incremento en la producción de lactato hepático debido al
incremento del NADH, lo cual disminuye la concentración de piruvato,
metabolito implicado en la gluconeogénesis, y da lugar a una disminución
en la capacidad del hígado para producir glucosa.
Además de los efectos negativos del elevado cociente NADH/NAD+ so-
bre la gluconeogénesis, la oxidación de los ácidos grasos se encuentra tam-
bién disminuida debido a que este proceso requiere NAD+ como cofactor.
De hecho, ante la escasez de NAD+, se incrementa la producción de ácidos
grasos y triacilglicéridos en el hígado. En la mitocondria, la producción
de acetato a partir de acetaldehído da lugar a niveles altos de acetil-CoA.
Como la elevada generación de NADH disminuye la actividad del ciclo de
| 105
Krebs, el acetil-CoA tiene que dirigirse hacia la síntesis de ácidos grasos.

La menor concentración de NAD+ en el citoplasma lleva a una disminu-
ción en la actividad de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, en la direc-
ción glicerol-3-fosfato ¤ dihidroxiacetona fosfato (DHAP), lo que resulta
en niveles altos de glicerol 3-fosfato, el esqueleto carbonado implicado en
la síntesis de triacilglicéridos. Estos dos eventos conducen al acúmulo de
triacilglicéridos en el hígado dando lugar al síndrome de hígado graso.
REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE
Si no existiera ninguna otra razón, debido a la demanda de glucosa por

parte del cerebro para su oxidación, el organismo humano tendría que re-
gular estrictamente el nivel de glucosa en la sangre y mantenerlo en el
rango de 5mM. Casi todos los carbohidratos que se consumen en la dieta
se convierten en glucosa una vez que son transportados al hígado. El cata-
bolismo de las proteínas de las células o de las proteínas de la dieta genera
esqueletos carbonados que pueden ser utilizados para la síntesis de glucosa
mediante la gluconeogénesis. Además, otros tejidos, no hepáticos, oxidan
la glucosa de forma incompleta (músculo esquelético y eritrocitos) y ge-
neran lactato que puede ser convertido en glucosa en la gluconeogénesis.
El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sanguínea es de pri-
mordial importancia para la supervivencia del organismo. El órgano pre-
dominante que responde a las señales que indican niveles de glucosa bajos
o altos es el hígado. Ciertamente, una de las funciones más importantes del
hígado es producir glucosa para la circulación. Los niveles de glucosa indu-
cen respuestas hormonales para que se inicien las vías diseñadas para rees-
tablecer la homeostasis de la glucosa. Los niveles bajos de glucosa estimulan
la liberación de glucagón de las células alfa del páncreas. Concentraciones
altas de glucosa estimulan la liberación de insulina de las células beta del
páncreas. Señales adicionales como ACTH (hormona adrenocorticotropa)
y hormona de crecimiento de la hipófisis anterior, actúan incrementando la
106 |
glucosa sanguínea e inhibiendo su transporte a los tejidos extra-hepáticos.

Los glucocorticoides también actúan incrementando los niveles de glucosa
sanguínea, inhibiendo su transporte a las células. El cortisol, el principal
glucocorticoide secretado por la corteza adrenal, se libera en respuesta
al incremento de ACTH circulante. La hormona de la medula adrenal, la
adrenalina, estimula la producción de glucosa mediante la activación de la
gluconeogénesis en respuesta a estímulos de estrés.
La unión del glucagón a su receptor en la superficie de la célula hepáti-
ca da lugar a un incremento en la producción de cAMP (AMP cíclico) y al
aumento de la glucogenolisis por medio de la activación de la glucógeno
fosforilasa por la cascada de la PKA (proteína quinasa A). Ésta es la misma
respuesta que tienen los hepatocitos frente a la liberación de adrenali-
na. Los niveles altos resultantes de glucosa-6-fosfato en los hepatocitos
se hidrolizan por acción de la glucosa-6-fosfatasa, para producir glucosa
libre que entonces se difunde a la sangre. La glucosa entra en las células
extra-hepáticas donde se vuelve a fosforilar por la hexoquinasa. Debido
a que las células musculares y cerebrales no tienen glucosa-6-fosfatasa,
el producto de la hexoquinasa la glucosa-6-fosfato se retiene y oxida por
estas células.
En oposición a las respuestas celulares al glucagón (adrenalina en los
hepatocitos), la insulina estimula el transporte de glucosa desde la sangre e
inhibe la glucogenolisis en tejidos extra hepáticos y estimula la síntesis de
glucógeno. Tan pronto como la glucosa entra en los hepatocitos inhibe la
actividad de la glucógeno fosforilasa. La glucosa libre estimula la desfosfori-
lación de la fosforilasa y por tanto la inactiva. ¿Por que la glucosa que entra
en los hepatocitos no es inmediatamente fosforilada y oxidada? Las células
hepáticas contienen una isoforma de la hexoquinasa llamada glucoquinasa,
que posee una afinidad mucho más baja para la glucosa que la hexoquinasa.
Por tanto, no está completamente activa en los rangos fisiológicos de la
glucosa sanguínea. Además, la glucoquinasa no se inhibe por su producto la
glucosa-6-fosfato, mientras que la hexoquinasa sí.
| 107
Los hepatocitos, a diferencia de la mayoría de células, son permeables a la

glucosa y son por tanto insensibles a la acción de la insulina en el transporte
de glucosa. Cuando los niveles de glucosa son bajos, el hígado no compite
con otros tejidos por la glucosa debido a que la utilización de glucosa ex-
tra hepática se estimula en respuesta a la insulina. Al contrario, cuando las
concentraciones de glucosa son altas, las necesidades extra hepáticas están
satisfechas y el hígado utiliza entonces la glucosa para su conversión en glu-
cógeno (almacenamiento de glucosa). En condiciones de glucosa elevadas
en sangre, los niveles de glucosa en el hígado serán altos y la actividad de
la glucoquinasa también estará alta. La glucosa-6-fosfato producida por la
glucoquinasa se convierte rápidamente en glucosa-1-fosfato por la fosfo-
glucomutasa, para luego ser incorporada en el glucógeno.
PAPEL DEL RIÑÓN EN EL CONTROL DE GLUCOSA

EN LA SANGRE
Aunque el hígado es el sitio principal de la homeostasis de la glucosa, el
riñón juega un papel vital en el proceso de regular el nivel de la glucosa en
la sangre. El riñón lleva a cabo la gluconeogénesis principalmente a partir
del esqueleto carbonado de la glutamina y al hacerlo permite la eliminación
de residuos nitrógeno y mantiene el equilibrio del pH del plasma. Además
de llevar a cabo la gluconeogénesis, el riñón regula los niveles de la glucosa
en la sangre a través de su capacidad de excretar la glucosa a través de fil-
tración glomerular, así como para reabsorber la glucosa filtrada en el túbulo
contorneado proximal. El promedio del riñón adulto filtra alrededor de
180g/día de glucosa. De esta cantidad menos del 1% se excreta en la orina
debido a la eficiente reabsorción. El proceso de reabsorción es fundamental
para mantener la homeostasis de la glucosa en sangre y para retener calorías
importantes para la producción de energía.
El transporte de glucosa a partir de los túbulos en las células epiteliales
tubulares se lleva a cabo por proteínas de transporte especializadas denomi-
nadas co-transportadores de sodio-glucosa (SGLT). Los SGLT representan
108 |
una familia de transportadores que participan en el transporte de glucosa,

aminoácidos, vitaminas y los iones, a través de las membranas del borde en
cepillo de las células del túbulo renal y las células epiteliales intestinales.
Hay dos SGLT en el riñón que participan en la reabsorción de la glucosa. El
SGLT1 se encuentra principalmente en el segmento distal S2/S3 del túbulo
proximal y SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento S1 (Figura 9).
La ubicación de SGLT2 en el túbulo proximal significa que es el principal
responsable de la reabsorción de la glucosa. SGLT2 es un transportador de
alta capacidad y baja afinidad que, debido a su ubicación, es responsable del
90% de la actividad de reabsorción de la glucosa de los riñones.
Figura 9. Recaptación de glucosa en el segmento S1 del túbulo proximal del riñón por
el co-transportador Na+-glucosa SGLT2. A raíz de la recaptación, la glucosa se trans-
porta de vuelta a la sangre a través de los transportadores GLUT2. El Na+ que se reab-
sorbe con la glucosa se transporta a la sangre a través de un receptor (Na+-K+)-ATPasa.
Como era de esperar por el nombre de los transportadores de la glucosa

renal, SGLT1 y SGLT2 catalizan el transporte activo de glucosa en una con-
centración contra el gradiente a través del lumen (apical) de la membrana
de la célula tubular. El consumo de sodio hacia el interior se mantiene por el
ATP impulsado por el transporte activo del sodio, a través de la membrana
basolateral, en la sangre (junto a la absorción de potasio). La glucosa reabsor-
bida se difunde pasivamente fuera de la célula tubular hacia la sangre a través
del GLUT2 basolateral asociado a la membrana. En condiciones normales de
saturación, la capacidad de SGLT2 (y SGLT1) para reabsorber la glucosa no
está saturada. El riñón puede filtrar y reabsorber aproximadamente 375mg
| 109
de glucosa/min. La concentración plasmática de glucosa necesaria para supe-

rar esta capacidad es muy superior a la considerada normal y sólo se observa
en situaciones de disfunción o enfermedad renal, tales como la diabetes tipo
2. Debido a la importancia de SGLT2 en la reabsorción renal de glucosa, este
transportador se ha convertido en el objetivo para la intervención terapéutica
de la hiperglucemia asociada con la diabetes tipo 2. Mediante la inhibición
específica de SGLT2 habrá aumento de la excreción de glucosa en la orina y
por lo tanto una disminución de los niveles de glucosa en plasma.
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
Una de las respuestas más importantes de los tejidos extra hepáticos a

la insulina es el reclutamiento, en la superficie celular, de los complejos de
transporte de glucosa. Los transportadores de glucosa comprenden una
familia de 5 miembros, GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4, y GLUT5,
cuya misión es facilitar el transporte de la glucosa a través de la membrana
celular sin necesidad de energía. Estos transportadores pertenecen a una
familia de proteínas llamadas transportadoras de solutos.
El GLUT1 es ubicuo, distribuido en diversos tejidos con los niveles de
expresión más altos en eritrocitos. De hecho en los eritrocitos GLUT1 re-
presenta casi el 5% del total de proteínas. Aunque ampliamente expresada,
GLUT1 no se expresa en los hepatocitos. El GLUT2 se encuentra princi-
palmente en el intestino, el hígado, células-ȕ pancreáticas y renales. La Km
del GLUT2 para la glucosa es la más alta de todos los transportadores de
glucosa. La elevada Km garantiza el equilibrio rápido de la glucosa entre el
citosol y el espacio extracelular y garantiza que el hígado y el páncreas no
metabolizan la glucosa hasta que sus niveles suben lo suficiente en la san-
gre. El GLUT2 es capaz de transportar la glucosa y la fructosa. Cuando la
concentración de glucosa aumenta en sangre, en respuesta a la ingesta de
alimentos, este transportador media un aumento en la captación de glucosa
que conduce al aumento en la secreción de insulina pancreática. Por esta
razón, el transportador GLUT2 se considera que es un “sensor de glucosa”.
110 |
El GLUT3 se encuentra principalmente en las neuronas y en el intesti-

no. La glucosa se une con gran afinidad al GLUT3 (tiene la Km más baja de
todos los GLUT), lo que permite que las neuronas tengan mayor acceso a
la glucosa, especialmente en condiciones de baja glucosa en sangre. Tejidos
sensibles a la insulina, como el músculo esquelético y tejido adiposo, con-
tienen el GLUT4 cuya movilización a la superficie celular se estimula por la
acción de la insulina. GLUT5 y GLUT7 son transportadores estrechamente
relacionados que están involucrados en el transporte de fructosa. GLUT5
se expresa en el intestino, riñones, testículos, músculo esquelético, tejido
adiposo y cerebro. Aunque muchos GLUT (2, -5, -7, 8, -9, -11, y -12)
pueden transportar fructosa, el GLUT5 es el único transportador que sólo
transporta fructosa. GLUT9 (SLC2A9) no transporta azúcar sino ácido úri-
co abundante en el riñón y el hígado. Se ha demostrado que el receptor de
la superficie celular del virus de leucemia de las células T humano (HTLV)
es el transportador GLUT1.
VÍA ALTERNATIVA DE OXIDACIÓN DE GLUCOSA: VÍA DE

LAS PENTOSAS FOSFATO
La vía de las pentosas fosfato se puede considerar una vía anabólica que
utiliza los 6 carbonos de la glucosa para generar azúcares de 5 carbonos
y equivalentes reductores. Sin embargo, esta vía es oxidativa y en ciertas
condiciones puede degradar la glucosa completamente a CO2 y H2O. Las
funciones más importantes de esta vía metabólica son:
1. generar equivalentes reductores en forma de NADPH, necesarios
para reacciones de biosíntesis reductora de ácidos grasos y esteroides
2. proporcionar ribosa-5-fosfato para la síntesis de nucleósidos y nu-
cleótidos
3. metabolizar las pentosas de la dieta que se derivan de la digestión de los
ácidos nucleicos, así como la interconversión de esqueletos carbonados
de la dieta en intermediarios glucolíticos y gluconeogénicos.
| 111
Las células del hígado, glándula mamaria en lactancia, tejido adipo-

so, corteza suprarrenal y testículos, tienen elevados niveles de las enzi-
mas del ciclo de las pentosas fosfato. De hecho el 30% de la oxidación de
la glucosa en hígado se verifica a través de esta vía alternativa. También
los eritrocitos utilizan las reacciones oxidativas de este ciclo para generar
grandes cantidades de NADPH, que se utilizan para la reducción del glu-
tatión (GSSG ¤ 2GSH). La conversión de los ribonucleótidos a desoxiri-
bonucleótidos, mediante la acción de la ribonucleótido reductasa, requiere
NADPH como fuente de electrones.
Aunque la vía de las pentosas fosfato opera en todas las células, con altos
niveles de expresión en los tejidos anteriormente indicados, los niveles más
elevados de enzimas generadores de NADPH, especialmente de glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa, se encuentran en los neutrófilos y macrófagos.
Estos leucocitos son las células fagocíticas del sistema inmune innato, que
utilizan NADPH para generar el radical superóxido en una reacción cata-
lizada por la NADPH oxidasa. El radical superóxido unido a otras especies
reactivas de oxígeno sirve para destruir a los microorganismos fagocitados
por estas células. Tras la exposición a bacterias y otras sustancias patógenas,
existe un consumo extraordinario de O2 por los fagocitos, fenómeno que
se conoce como “estallido respiratorio”.
Figura 10. La vía de las pentosas fosfato es un proceso alternativo a la glucolisis, que
produce NADPH y pentosas.
112 |
Existen dos fases diferentes en la vía de las pentosas fosfato:

La fase oxidativa irreversible en la cual la glucosa-6-fosfato se convierte
en ribulosa-5-fosfato por descarboxilación oxidativa con producción de
NADPH, y
La fase no oxidativa en la cual se verifica una interconversión de azúcares
para generar diversas pentosas, como xilulosa-5 fosfato y ribulosa-5-fosfa-
to. El fosforribosil pirofosfato, formado a partir de la ribosa-5-fosfato, es
un compuesto activo utilizado en la biosíntesis de histidina y nucleótidos de
purina y pirimidina. En esta vía el 6-fosfogluconato puede también deshi-
dratarse y descomponerse en piruvato y gliceraldehido-3-fosfato.
El ciclo se inicia con 3 moléculas de glucosa-6-fosfato y 6 de NADP+, y
al final se obtiene:
3 glucosa-6 fosfato + 6 NADP+ ¤
¤3 CO2 + 2 glucosa 6 fosfato + gliceraldehido 3P + 6 NADPH + 6 H+
El ciclo de las pentosas fosfato se conoce también como ciclo de des-
viación de las pentosas, ruta de las hexosas monofosfato o ruta oxidativa
del fosfogluconato. Los productos primarios son el NADPH y la ribosa.
El equivalente reductor NADPH se utiliza en la biosíntesis principalmente
de ácidos grasos, y la ribosa, producto de la descarboxilación del 6-fosfo-
gluconato, es necesaria para la síntesis de ribonucleótidos. La ribosa es una
pentosa integrante del RNA, ATP, NADH, FAD, coenzima A, etc.
La fase oxidativa se inicia con la oxidación de la glucosa-6-fosfato, obteni-
da mediante la fosforilación de la glucosa libre, llevada a cabo por la glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa. En este primer paso se deshidrogena el grupo C1
para dar un grupo carboxilo, el cual, junto al C5, forma una lactona, es de-
cir, un éster intramolecular. Es aquí donde se liberan dos hidrógenos de los
cuales se transfiere un protón (H+) y dos electrones (e-) al NADP+ que actúa
como aceptor de electrones reduciéndose hasta formar la primera molécula
de NADPH; el protón sobrante queda libre en el medio (Figura 11).
| 113
Figura 11. Las dos etapas de la vía de las pentosas fosfato: fase oxidativa irreversible,
doble oxidación con producción de NADPH y descarboxilación de la glucosa-6-fosfa-
to con formación de ribulosa-5-fosfato. Fase no oxidativa reversible, interconversión
no oxidativa de azúcares de 3, 4, 5, 6 y 7 carbonos: síntesis de nucleótidos (ribosa-
5-fosfato. Intermediarios de la glucolisis (fructosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-fos-
fato) TA, transaldolasa; TC, Transcetolasa.
Acto seguido, se produce la hidrólisis de la lactona por acción de la

lactonasa, con lo que se obtiene el ácido libre 6-fosfogluconato. Poste-
riormente, éste último se transforma en ribulosa-5-fosfato por acción de
114 |
la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. Aquí se obtiene la segunda molécula

de NADPH, además de la liberación de una molécula de CO2 debido a la
descarboxilación oxidativa del ácido libre.
Por último, la enzima pentosa-5-fosfato isomerasa, mediante un inter-
mediario enediol, isomeriza la ribulosa-5-fosfato y la convierte en ribosa-
5-fosfato, gracias a la transformación de la cetosa en aldosa. Esta última
reacción prepara un componente central de la síntesis de nucleótidos para
la biosíntesis de DNA, RNA y cofactores de nucleótidos. Al mismo tiempo,
lleva a cabo la transición hacia la fase no oxidativa de la ruta metabólica de
las pentosas fosfato.
La fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato se inicia en caso
que la célula necesite más NADPH que ribosa-5-fosfato. En este segundo
proceso se encuentran una compleja secuencia de reacciones que permiten
intercambiar los azúcares C3, C4, C5, C6 y C7 de las pentosas para poder
formar finalmente gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, los cuales po-
drán incorporarse a la glucolisis.
Esta fase conlleva toda una serie de reacciones reversibles, el sentido
de las cuales depende de la disponibilidad del sustrato. La isomerización
de la ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato, antes mencionada, es una reac-
ción reversible que permite eliminar el excedente de ribosa-5-fosfato para
transformarlo en productos intermediarios de la glucolisis.
La primera reacción de la fase no oxidativa es la epimerización, regulada
por la pentosa-5-fosfato epimerasa, que convierte la ribulosa-5-fosfato, pro-
ducto de la fase oxidativa, en xilulosa-5-fosfato, generando así los sustratos
necesarios, xilulosa-5-fosfato y ribosa-5-fosfato, para la siguiente reacción
catalizada por la transcetolasa, que actúa junto a la coenzima tiamina pirofos-
fato (TPP). Ésta, mediante la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa
a la aldosa, dará lugar a gliceraldehido-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato.
En la segunda reacción, la transaldolasa, con la ayuda de un resto lisina en su
centro activo, transfiere una unidad de C3 de la sedoheptulosa-7-fosfato al
| 115
gliceraldehído-3-fosfato, con lo que se formarán la tetrosa eritrosa-4-fos-

fato y la hexosa fructosa-6-fosfato, la cual se dirigirá hacia la glucolisis. A
continuación, la transcetolasa vuelve a transferir una unidad de C2, desde
la xilulosa-5-fosfato a la eritrosa-4-fosfato, consiguiendo así formar otra
molécula de fructosa-6-fosfato y una de gliceraldehído-3-fosfato, ambos in-
termediarios de la glucolisis. De esta manera, se cierra la fase no oxidativa
de esta ruta metabólica. Esta fase de la ruta conectará los procesos metabó-
licos que generan NADPH, con los de la glucolisis que originan NADH/
ATP. Por otra parte, el gliceraldehído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato pue-
den intervenir también en la gluconeogénesis para formar glucosa de novo.
Los eritrocitos necesitan grandes cantidades de NADPH para la reduc-
ción de la hemoglobina oxidada y para poder regenerar el glutation en
forma reducida (GSH), antioxidante endógeno que presenta importantes
funciones como la eliminación de peróxidos y la reducción de la ferrihe-
moglobina (Fe3+). Estas necesidades se ven cubiertas gracias a la ruta de
las pentosas fosfato con el equivalente reductor NADPH. Sin embargo, si
existe un defecto genético, como la deficiencia en glucosa-6-fosfato des-
hidrogenasa, la ingesta de algún determinado medicamento, como el an-
timalárico primaquina, o algunos vegetales, como por ejemplo las habas,
los eritrocitos se debilitan y desarrollan una anemia hemolítica. Estos tras-
tornos, genéticos o tóxicos pueden aumentar la producción de peróxidos y
con ello la oxidación de los lípidos de membrana, junto a la aceleración de
la degradación de los eritrocitos. De este modo, se puede observar como
la ruta de las pentosas fosfato es la única vía metabólica por la cual estas
células pueden producir NADPH.
A pesar de todo, los afectados por este problema congénito, se ven alta-
mente favorecidos en un aspecto, ellos suelen vivir en zonas tropicales, ya
que están protegidos contra las infecciones de malaria. Esto se explica por
la necesidad inmediata de los plasmodios hacia un medio reducido para su
metabolismo, ya que los parásitos resisten mucho menos el estrés oxidativo
respecto a sus células huésped.
116 |
El estrés oxidativo dentro de las células está controlado principalmente

por acción del glutatión (GSH). El GSH es un tripéptido integrado por
Ȗ-glutamato, cisteína y glicocola. El grupo sulfidrilo (-SH) del residuo de la
cisteína de dos moléculas del glutatión forman un enlace disulfuro (GSSG)
durante el curso de su oxidación en reacciones con varios óxidos y peróxi-
dos en las células. La reducción de GSSG a dos moles de GSH es la función
de la reductasa del glutatión, una enzima que requiere NADPH y que se
acopla a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
GSSG + 2 NADPH ¤ 2 GSH + 2NADP+
NADP+ + Glucosa-6-fosfato ¤ NADPH + H+ + 6-fosfogluconato
Figura 12. Regulación de la vía de los pentosas fosfato. La glucosa 6-fosfato puede ser
metabolizada tanto en la glucolisis como en la ruta de las pentosas fosfato. ¿Cómo
VHUHSDUWHVXÁXMRKDFLDHVWDVUXWDV"$QWHODQHFHVLGDGGH$73ODJOXFRVDIRVIDWRVH
canaliza hacia glucolisis. Ante la necesidad de NADPH o ribosa 5-fosfato, la glucosa-
6-fosfato se dirige hacia la ruta de las pentosas fosfato.
La glucosa-6-fosfato procede de la glucosa de la dieta o de la gluco-

neogénesis, y por otra parte procede del glucógeno almacenado en hígado
y músculo (Figura 12). La glucosa-6-fosfato puede ser oxidada en la ruta
| 117
glucolítica hacia piruvato o en la ruta de las pentosas fosfato hacia ribosa-

5-fosfato. La entrada de glucosa 6-fosfato en la ruta de las pentosas fosfato
está controlada a nivel de la primera reacción: su oxidación a 6-fosfoglu-
conolactona. Esta reacción está regulada por dos factores: en primer lugar,
la disponibilidad de la coenzima en forma oxidada NADP+, pues a medida
que el NADPH sea consumido por procesos biosintéticos, el aumento en los
niveles de NADP+ estimula la ruta de las pentosas fosfato. La coenzima en
forma reducida, NADPH, es un inhibidor potente de la glucosa 6-fosfato des-
hidrogenasa ya que compite con el NADP+ por el mismo sitio de unión a la
enzima. En segundo lugar, el NADPH, aparte de ser utilizado para reacciones
de biosíntesis, juega un papel importante en la protección frente a especies
reactivas de oxígeno (ROS) y en la regeneración del glutation reducido para
mantener el estado normal de la célula. También el NADP interviene en las
monoxigenasas microsómicas hepáticas dependientes del citocromo P-450,
encargadas de la destoxificación de fármacos. Por ello que los niveles bajos de
glucosa 6-fosfato implican mayor sensibilidad al estrés oxidativo. El control
de la fase no oxidativa depende de la disponibilidad de sustratos.
Las reacciones de la vía de las pentosas fosfato operan exclusivamente en
el citoplasma. Desde esta perspectiva se entiende que la síntesis de ácidos
grasos (en oposición a su oxidación), tiene lugar en el citoplasma. La vía
de las pentosas fosfato tiene un brazo oxidativo y un brazo no-oxidativo.
Las reacciones de oxidación, que utilizan a la glucosa-6-fosfato como sus-
trato, ocurren al inicio de la vía y son las reacciones que generan NADPH.
Las reacciones catalizadas por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y por la
6-fosfogluconato deshidrogenasa generan 2 moles de NADPH por cada
mol de glucosa 6-fosfato que entra en la vía.
Las reacciones no oxidativas están especialmente diseñadas para gene-
rar ribosa-5-fosfato. Igual de importantes son las reacciones para convertir
azucares de 5 carbonos de la dieta en azucares de 6 (fructosa-6-fosfato) y
de 3 (gliceraldehido-3-fosfato) carbonos, que pueden ser utilizados en las
vías de la glucolisis. Las principales enzimas involucradas en el segmento no
oxidativo son la transaldolasa y la transcetolasa:
118 |
El beneficio neto de la vía de las pentosas fosfatos, si no se usa solamente

para la producción de ribosa-5-fosfato, es la oxidación de la hexosa glucosa-
6-fosfato, en la pentosa ribosa-5-fosfato A su vez, 3 moles de pentosa se
convierten en dos moles de hexosa y un mol de gliceraldehido-3-fosfato.
Las hexosas se pueden reciclar en la vía bajo la forma de glucosa-6-fosfato
más NADPH. El gliceraldehido-3-fosfato se puede desviar hacia la glucoli-
sis y ser oxidado a piruvato. Alternativamente, puede ser utilizado por las
enzimas de la gluconeogénesis para generar hexosas fosfato.
GLUCONEOGÉNESIS
La regeneración de la glucosa se denomina gluconeogénesis y es impor-

tante en el hígado, pues es el principal órgano implicado en la síntesis de
la glucosa a partir de fuentes procedentes de carbohidratos o no carbohi-
dratos. El hígado es el único órgano que regenera glucosa desde lactato. La
comparación de la glucolisis con la gluconeogénesis pone de manifiesto las
reglas generales que gobiernan las vías metabólicas respecto a su control
y reversibilidad. De los diez enzimas glucolíticos, siete son reversibles y
exhiben pequeños cambios de energía libre. Tres reacciones ocurren con
un cambio de energía mucho más grande (> 4kcal/mol) lo que las hace
irreversibles. En la gluconeogénesis los enzimas glucolíticos son sustituidos
por los gluconeogénicos.
Enzima Enzima
Reacción glucolítico gluconeogénico
Glucosa ֞ glucosa-6-fosfato Glucoquinasa Glucosa-6-fosfatasa
Fructosa-6-fosfato ֞ fructosa- Fosfofructoquinasa Fructosa-1,6-difosfatasa
1,6-difosfato
Piruvato carboxilasa
fosfoenolpiruvato ֞ piruvato Piruvato quinasa Fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa 1
| 119
Figura 13. Gluconeogénesis a partir de varios precursores: se muestra como los ami-
noácidos (alanina), glicerol y lactato se incorporan a la vía gluconeogénica. Las reac-
FLRQHVFRPXQHVDODJOXFROLVLV\ODJOXFRQHRJpQHVLVVHLQGLFDQFRQÁHFKDVUHFWDV/DV
ÁHFKDVKDFLDDEDMRPXHVWUDQODGLUHFFLyQGHODJOXFRQHRJHQHVLVODVÁHFKDVKDFLDDUUL-
ED PXHVWUDQ OD GLUHFFLyQ GH OD JOXFROLVLV /DV ÁHFKDV FXUYDV UHSUHVHQWDQ ODV UHDFFLR-
QHVHVSHFtÀFDV\FODYHGHODJOXFRQHRJpQHVLVSLUXYDWRFDUER[LODVDIRVIRHQROSLUXYDWR
carboxiquinasa, fructosa-1,6-difosfatasa y glucosa-6-fosfatasa, que evitan las barreras
energéticas que obstruyen la inversion directa de la glucolisis.
Si se compara el gasto energético de la gluconeogénesis con la ganancia

de la glucolisis se demuestra que el coste metabólico de generar glucosa a
partir de intermediarios internos, es mayor que degradar la glucosa una vez
que esta está dentro de la célula:
1 Glucosa ¤ 2 Lactato + 2 ATP
2 Lactato + 6 ATP ¤ 1 Glucosa
120 |
CONTROL DE LA GLUCOLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis es un proceso metabólico importantísimo, ya que

cubre las necesidades de glucosa del organismo cuando no está disponi-
ble en cantidades suficientes en la alimentación. Se requiere un suministro
constante de glucosa como fuente de energía para el sistema nervioso y
los eritrocitos. Además, la glucosa es el único combustible que suministra
energía al músculo esquelético en condiciones de anaerobiosis. La glucosa
es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la glándula mamaria y se
capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeogéni-
cos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos
desde la sangre; por ejemplo, el lactato producido por el músculo y los
eritrocitos, y el glicerol, que se forma continuamente por el tejido adiposo.
En mamíferos el equilibrio entre gluconeogénesis y glucolisis en hí-
gado tiene que responder a las necesidades del organismo completo y
ajustarse cuidadosamente a ellas. Se muestra a continuación una lista de
moléculas internas y externas que afectan el equilibrio entre glucolisis y
gluconeogénesis:
Reguladores intracelulares, aminoácidos, citrato, acetil CoA y ácidos gra-
sos. Todos ellos estimulan la gluconeogénesis mediante un control positivo
sobre la piruvato carboxilasa y la fructosa-1, 6-difosfatasa, respectivamen-
te. Además la carga energética de una célula, definida por su disponililidad
de ATP, ADP y AMP, controla la glucolisis y la gluconeogénesis. Niveles ba-
jos de energía (AMP, ADP), estimulan la glucolisis, mientras que elevados
niveles de energía (ATP) inhiben la glucolisis y activan la gluconeogenesis.
Reguladores extracelulares son las hormonas que afectan ambas vías me-
tabólicas, y que coordinan la actividad metabólica entre los diferentes ór-
ganos. La insulina estimula la glucolisis para bajar los niveles de glucosa en
sangre en estado de saciedad y para señalizar la disponibilidad de energía
en todos los órganos; mientras que el glucagón y la adrenalina, estimulan la
gluconeogénesis y la lipolisis en tejido adiposo por la lipasa hepática, para
| 121
suministrar energía a músculo y cerebro durante el ayuno y el estrés. La

regulación incluye la modulación enzimática (fosforilación) y la biosíntesis
enzimática (expresión génica).
ABREVIATURAS
ACC, acetil CoA carboxilasa.
ACL, ATP citrato liasa.
AcDH, aldehido deshidrogenasa.
ADH, alcohol deshidrogenasa.
cAMP, AMP cíclico.
CACT, carnitina- acilcarnitina transferasa.
CAT carnitina acil translocasa.
DHAP, dihidroxiacetona fosfato.
1,3-DPG, 1,3 difosfoglicerato.
2,3-DPG, 2,3 difosfoglicerato.
FAS, ácido graso sintetasa.
FFA, ácidos grasos libres.
GLUT 1-13, transportadores de glucosa.
GOT o AST, glutamato oxaloacetato aminotransferasa.
GSH, glutatión reducido.
GSSG, glutatión oxidado.
LDH, lactato deshidrogenasa.
Km, constante de Michaelis (afinidad por el sustrato).
LCFA, ácido graso de cadena larga.
LDH, lactato deshidrogenasa.
NAD+, nicotinamida adenina dinucleótido (forma oxidada).
NADH, nicotinamida adenina dinucleótido (forma reducida).
NADP+, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (forma oxidada).
NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (forma reducida).
PDH piruvato deshidrogenasa.
PEP, fosfoenol piruvato.
122 |
PFK32/F2,6-DPasa, fosfofructoquinasa2/fructosa 2,6-difosfatasa.

PK, piruvato quinasa.
PKA, proteína quinasa A.
ROS, especies reactivas de oxígeno.
GLT 1 y 2 transportadores renales de glucosa.
SLC2A 1 – 5, genes que codifican los transportadores de la glucosa GLUT 1 – 5.
TAG, triacilglicérido.
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STRYER, Z. (2005) Biochemistry. The pentose phosphate pathway 4th ed.
| 123
CAPÍTULO 5 Respiración celular y
fosforilación oxidativa
INTRODUCCIÓN
La glucolisis es un mecanismo puntual muy apropiado para comenzar

un detallado estudio del metabolismo, puesto que ha sido la primera vía
metabólica estudiada con detalle cuyo mecanismo y regulación se conoce
con bastante exactitud. Es una vía casi universal en células vivas, que juega
un papel central en la generación de energía e intermediarios metabólicos
para otras vías. Aunque las células pueden metabolizar una serie de hexosas,
vía glucolisis, tejidos tales como el cerebro, usan glucosa como única fuente
de energía y de esta hexosa procede toda la fuente energética en las células
de este órgano. Por todo esto, se puede decir que la oxidación de la glucosa
es la fuente principal de energía en la mayoría de las células. Cuando la
glucosa se degrada en una serie de secuencial de reacciones catalizadas por
enzimas, una proporción significativa de la energía contenida en la molécu-
la se empaqueta en los enlaces fosfato de las moléculas de ATP.
La primera fase en la degradación de la glucosa es la glucolisis que se
efectúa en el citoplasma de la célula. La segunda fase es la respiración ae-
róbica, que requiere oxígeno y, en las células eucarióticas, tiene lugar en
las mitocondrias. La respiración celular comprende el ciclo de Krebs y el
transporte de electrones y la tercera fase es la fosforilación oxidativa. To-
dos estos procesos están íntimamente relacionados.
En condiciones anaeróbicas, el proceso de fermentación transforma al
ácido pirúvico producido por la glucolisis en etanol o en ácido láctico.
| 125
PANORAMA GENERAL DE LA OXIDACIÓN

DE LA GLUCOSA
Es posible saber cómo y en qué cantidad la energía química, presente en

la glucosa, se recupera en forma de ATP en el curso de la degradación de la
molécula de glucosa. Así, es posible calcular el rendimiento energético glo-
bal de la oxidación de la glucosa, que puede dar como resultado un máximo
de 38 moléculas de ATP. La actividad de la glucolisis y la respiración están
reguladas de acuerdo con las necesidades energéticas de la célula.
Aunque la degradación de la glucosa, juega un papel central en el meta-
bolismo energético, otros principios inmediatos integrantes de la dieta, las
grasas, los polisacáridos y las proteínas, pueden ser también degradadas a
compuestos que pueden ingresar en diferentes etapas de las vías centrales
de la glucolisis y ciclo de Krebs. La biosíntesis de muchos compuestos orgá-
nicos utiliza precursores derivados de intermediarios de la secuencia respi-
ratoria y, a su vez, es impulsada por la energía derivada de esos precursores.
Así, otras vías catabólicas y anabólicas están íntimamente interrelacionadas.
La oxidación consiste en la pérdida de un electrón y la reducción en la ga-
nancia de un electrón. Dado que en las reacciones de oxido-reducción espon-
táneas, los electrones van de niveles de energía mayores a niveles de energía
menores, cuando una molécula se oxida, habitualmente libera energía. En la
oxidación de la glucosa, los enlaces carbono-carbono (C-C), carbono-hidró-
geno (C-H) y oxígeno-oxígeno (O-O), se cambian por enlaces carbono-oxí-
geno (C-O) e hidrógeno-oxígeno (H-O), a medida que los átomos de oxígeno
atraen y acaparan electrones. La ecuación resumida de este proceso es:
Glucosa + Oxígeno ¤ Dióxido de Carbono + Agua + Energía
o bien,
C6H12O6 + 6O2 ¤ 6CO2 + 6H2O + 686 kcal
Los sistemas vivos son expertos en conversiones energéticas. Su organiza-
ción les permite atrapar esta energía libre, de modo que no se disipe al azar,
126 |
sino que pueda usarse para realizar las funciones de la célula. Aproximada-
mente el 40% de la energía libre desprendida por la oxidación de la glucosa
se conserva en el ATP generado en el proceso de la fosforilación oxidativa.
Figura 1. Esquema global de la oxidación de la glucosa. Los coenzimas reducidos

NADH y FADH2 formados durante la glucolisis y el ciclo de Krebs contienen electrones
de alta energía.
En presencia de oxígeno, el piruvato ingresa en la mitocondria, donde,

después de sufrir una descarboxilación oxidativa y unirse al coenzima A en
forma de acetil CoA, se incorpora al ciclo de Krebs, donde sufre la oxidación
generándose GTP y equivalentes reductores en forma de NADH y FADH2.
| 127
Las coenzimas transportadoras de electrones transfieren su carga a la ca-

dena de transporte electrónico mitocondrial a lo largo de la cual, paso a paso,
los electrones caen a niveles inferiores de energía. A medida que esto ocurre,
se va generando ATP. Al final de la cadena transportadora, los electrones se
reunen con los protones y se combinan con el oxígeno, formándose agua. En
ausencia de oxígeno, el piruvato procedente de la degradación de glucosa, se
convierte ácido láctico o etanol. Este proceso, llamado fermentación, no pro-
duce ATP, pero regenera en las células las coenzimas aceptoras de electrones,
en su forma oxidada, necesarias para que la glucolisis continúe.
GLUCOLISIS
Como ya se comentó en el capítulo anterior, la glucolisis es un proceso

en el cual una molécula de glucosa de 6 carbonos se escinde en dos mo-
léculas de 3 carbonos de ácido pirúvico. Este proceso da como resultado
un rendimiento neto de dos moléculas de ATP (a partir de ADP y fosfato
inorgánico) y dos moléculas de NADH (a partir de NAD+).
La glucolisis comienza con una molécula de glucosa. En este proceso,
primero se invierte energía por transferencia de un grupo fosfato desde
una molécula de ATP, a la molécula de glucosa. La glucosa convertida en
glucosa-6-fosfato de 6 carbonos se escinde y, de allí en adelante, la secuen-
cia produce energía. En cierto momento se reduce una molécula de NAD+
a NADH, almacenándose parte de la energía producida por la oxidación
del gliceraldehído fosfato. En los pasos finales las moléculas de ADP toman
energía del sistema, fosforilándose a ATP.
Resumiendo: para iniciar la secuencia glucolítica es necesaria la energía de
los enlaces fosfato de dos ATP. Posteriormente se producen dos moléculas de
NADH a partir de dos de NAD+ y cuatro de ATP a partir de cuatro de ADP:
Glucosa + 2ATP + 4ADP + 2Pi + 2NAD+ ¤ 2 piruvato + 2ADP +
+ 4ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
128 |
De esta forma, una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas

de piruvato. La ganancia neta de energía recuperada, es dos moléculas de
ATP y dos moléculas de NADH por molécula de glucosa. Las dos molé-
culas de piruvato contienen todavía gran parte de la energía de la glucosa
original. La serie de reacciones que constituyen la glucolisis se lleva a cabo
virtualmente en todas las células vivas, desde las células procarióticas hasta
las células eucarióticas del organismo humano.
RESPIRACIÓN
La respiración se desarrolla en tres etapas: el ciclo de Krebs, el transpor-

te terminal de electrones y la fosforilación oxidativa.
Ciclo de Krebs
En el curso de la respiración, las moléculas de ácido pirúvico producido
por la glucolisis se degradan por descarboxilación oxidativa a grupos aceti-
lo, que en forma de acetil-coenzima A, se incorporan al ciclo de Krebs. En
una serie secuencial de reacciones, el grupo acetilo se oxida completamen-
te a dióxido de carbono (CO2). En el curso de la oxidación de cada grupo
acetilo se reducen cuatro coenzimas aceptores de electrones, tres NAD+
pasan a NADH y un FAD pasa a FADH2 (Figura 2).
En el ciclo de Krebs los carbonos donados por el grupo acetilo se oxi-
dan totalmente y en esa oxidación los electrones de alta energía pasan a las
coenzimas transportadores de electrones. Lo mismo que en la glucolisis,
en cada paso interviene una enzima específica. La CoA es el nexo de unión
entre la descarboxilación oxidativa del piruvato y el ciclo de Krebs. A modo
de resumen: en el ciclo de Krebs se produce una molécula de GTP ¤ ATP,
tres moléculas de NADH y una molécula de FADH2 que representan la
producción de energía de este ciclo. Se necesitan dos vueltas del ciclo para
completar la oxidación de una molécula de glucosa. Así, el rendimiento
energético total del ciclo de Krebs para una molécula de glucosa es dos
moléculas de ATP, seis moléculas de NADH y dos moléculas de FADH2.
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Figura 2. Ciclo de Krebs o ciclo tricarboxílico es la vía metabólica central de todos los
procesos aeróbicos. El ciclo proporciona la completa oxidación, en CO2 y H2O, de las
unidades dicarbonadas que ingresan en el ciclo tricarboxílico en forma de acetil CoA,
derivadas de carbohidratos, grasas y proteínas, capturando la energía como poder
reductor en forma de NADH y FADH2. El ciclo proporciona también intermediarios me-
tabólicos para procesos biosintéticos.
Las enzimas e intermediarios del ciclo de Krebs se encuentran en el in-

terior de la matriz mitocondrial, donde el poder reductor del NADH y del
FADH2 puede directamente ceder sus electrones a la cadena de transporte
electrónico donde se generará la energía para la fosforilación oxidativa en
la membrana interna de la mitocondria. El flujo electrónico se acopla a un
flujo de protones (H+) hacia el espacio intermembrana donde se forma un
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gradiente electroquímico que es aprovechado por la ATP sintasa para pro-

ducir energía química en forma de ATP.
La descarboxilación oxidativa del piruvato está catalizada por la piruvato
deshidrogenasa, enzima mitocondrial, compuesta por tres complejos pro-
teicos que forman una partícula más grande que un ribosoma. La reacción
que cataliza es una deshidrogenación descarboxilante o descarboxilación
oxidativa, que se muestra a continuación:
Piruvato + CoA + NAD+ ¤ acetil-CoA + CO2 + NADH + H+
El producto de la descarboxilación oxidativa del piruvato, el acetil CoA
es el sustrato del ciclo de Krebs. Se trata de una unidad dicarbonada activa,
derivada de la molécula de glucosa.
Etapas del Ciclo de Krebs

Reacción 1: Citrato sintasa. El sitio activo de la enzima, activa el acetil-
CoA para hacerlo afín a un centro de carbono del oxalacetato. Como con-
secuencia de la unión entre las dos moléculas, el grupo tioéster (C - S) se
hidroliza, formando así la molécula de citrato. La reacción es sumamente
H[HUJyQLFD¨* NMPROPRWLYRSRUHOFXDOHVLUUHYHUVLEOH(O
citrato producido es capaz de inhibir competitivamente la actividad de la
enzima. Incluso estando la reacción muy favorecida (porque es exergónica),
la citrato sintasa puede ser perfectamente regulada.
Reacción 2: Aconitasa. La aconitasa cataliza la isomerización del citrato
a isocitrato, a través de la formación de cis-aconitato. La enzima cataliza
también la reacción inversa, pero en el ciclo de Krebs tal reacción es unidi-
reccional a causa de la ley de acción de masa: las concentraciones de citrato
(91%), del intermediario cis-aconitato (3%) y de isocitrato (6%), empujan
decididamente la reacción hacia la producción de isocitrato. En el sitio ac-
tivo de la enzima está presente un grupo hierro-azufre que, junto a algunos
residuos de aminoácidos polares, liga el sustrato. En concreto, la unión al
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sustrato se asegura por la presencia de residuos de serina, arginina, histi-

dina y aspartato, que permiten sólo la unión estereospecífica del citrato, y
rechaza la forma opuesta.
Reacción 3: Isocitrato deshidrogenasa. La isocitrato deshidrogenasa mito-
condrial depende del NAD+ y de Mn2+ o Mg2+. Inicialmente, cataliza la
oxidación del isocitrato a oxalsuccinato, lo que genera una molécula de
NADH a partir de NAD+. Sucesivamente, la presencia de un ión bivalente,
que forma un complejo con los oxígenos del grupo carboxilo en posición
alfa, aumenta la electronegatividad de esa región molecular. Esto genera
una reorganización de los electrones en la molécula, con la consiguiente
rotura de la unión entre el carbono en posición gamma y el grupo carboxilo
adyacente. De este modo se tiene una descarboxilación, que conduce a la
formación de Į-cetoglutarato.
Reacción 4: Į-cetoglutarato deshidrogenasa. El Į-cetoglutarato sufre una se-
gunda reacción de descarboxilación oxidativa, que lleva a la formación de
succinil CoA. La descarboxilación oxidativa del Į-cetoglutarato es muy pa-
recida a la del piruvato. Ambas reacciones incluyen la descarboxilación de
un Į-cetoácido y la consiguiente producción de una unión tioéster de alta
energía con la coenzima A. Los complejos que catalizan tales reacciones son
parecidos entre ellos. La Į-cetoglutarato deshidrogenasa está compuesta de
tres enzimas diferentes: subunidad E1, las dos cetoglutarato deshidrogena-
sas, subunidad E2, la trans-succinilasa y subunidad E3, la dihidrolipoamida
deshidrogenasa. La subunidades E1 y E2 presentan una gran homología con
las de la piruvato deshidrogenasa.
Reacción 5: Succinil-CoA sintetasa. El succinil-CoA es un tioéster de alta
HQHUJtDVX¨*ƍ de hidrólisis está en unos -33,5 kj/mol, parecido al del ATP
que es de -30,5 kj/mol). La citrato sintetasa se sirve de un intermediario
con tal unión de alta energía para llevar a cabo la fusión entre una molécula
con dos átomos de carbono (acetil-CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La
enzima succinil-CoA sintetasa se sirve de tal energía para fosforilar un nu-
cleósido difosfato purínico como el GDP. La energía procedente del tioéster
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se convierte en energía ligada a una unión fosfato. El primer paso de la reac-

ción genera un nuevo intermediario en alta energía, conocido como succinil
fosfato. Sucesivamente, una histidina presente en el sitio catalítico elimina
el fosfato de la molécula glucídica, generando el succinato y una molécula
de fosfohistidina, que dona velozmente el fosfato al nucleósido difosfato,
recargándolo a trifosfato. Se trata del único paso del ciclo de Krebs en el
que se produce una fosforilación a nivel de sustrato. El GTP está implicado
principalmente en las rutas de transducción de señales, pero su papel en un
proceso energético como el ciclo de Krebs es esencialmente trasladar gru-
pos fosfato hacia el ATP, en una reacción catalizada por la enzima nucleósido
difosfoquinasa.
Reacción 6: Succinato deshidrogenasa. La parte final del ciclo consiste en la
reorganización de moléculas de cuatro átomos de carbono para la regenera-
ción del oxalacetato. Para que eso sea posible, el grupo metilo presente en el
succinato tiene que convertirse en carbonilo. Como sucede en otras rutas,
por ejemplo en la beta oxidación de los ácidos grasos, tal conversión ocurre
mediante tres pasos: oxidación, hidratación y oxidación. Estos tres pasos,
además de regenerar oxalacetato, permiten la extracción ulterior de energía
mediante la formación de FADH2 y NADH. La primera reacción de oxida-
ción está catalizada por el complejo enzimático de la succinato deshidroge-
nasa, la única enzima del ciclo que tiene como aceptor de hidrógeno al FAD,
el cual se enlaza de modo covalente a la enzima por un residuo de histidina.
La enzima se vale del FAD ya que la energía asociada a la reacción no es su-
ficiente para reducir el NAD+. El complejo enzimático también es el único
del ciclo que pasa dentro de la membrana mitocondrial.Tal posición se debe
a la implicación de la enzima en la cadena de transporte de los electrones.
Los electrones transportados por el FADH2 se introducen directamente en
la cadena gracias a la unión estable entre la enzima y el cofactor mismo.
Reacción 7: Fumarasa. La fumarasa cataliza la adición en trans de un pro-
tón y un grupo OH- procedentes de una molécula de agua. La hidratación
del fumarato produce L-malato.
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Reacción 8: Malato deshidrogenasa. La última reacción del ciclo de Krebs

consiste en la oxidación del malato a oxalacetato. La reacción, catalizada
por la malato deshidrogenasa, utiliza otra molécula de NAD+ como acep-
tor de hidrógeno, produciendo NADH. La energía libre asociada con esta
última reacción es decididamente positiva, a diferencia de las otras del
ciclo. La actividad de la enzima es consecuencia del consumo de oxala-
cetato por la citrato sintasa, y del NADH por la cadena de transporte de
electrones.
Comenzando con el oxaloacetato, el ciclo completo añade la uni-
dad dicarbonada del acetato y cede 2 CO2, 3 NADH, 1 GTP ¤ ATP,
y 1 FADH2 en forma de energía química y oxaloacetato. El ciclo no es
reversible, lo que significa que el CO2 no puede utilizarse para la forma-
ción de acetato. La tabla siguiente describe paso a paso la generación del
oxalacetato a partir del citrato:
Energía
Sustrato Enzima cedida
1. Oxalacetato + acetil-CoA C4 + C2 Citrato sintasa
2. Citrato C6 Aconitasa
Isocitrato deshidrogenasa
3. cis-aconitato ¤ Isocitrato C6 NADH
descarboxilante
2-oxoglutarato
4. 2-oxoglutarato C5 deshidrogenasa NADH
descarboxilante
5. Succinil CoA C4 Succinil CoA sintetasa GTP ¤ ATP
6. Succinato C4 Succinato deshidrogenasa FADH2
Fumarato hidratasa
7. Fumarato C4 (fumarasa)
8. Malato C4 Malato deshidrogenasa NADH
9. Oxalacetato C4
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CONTROL DEL CICLO DE KREBS Y

FUNCIÓN BIOSINTÉTICA
El ciclo de Krebs, al igual que otros ciclos y rutas metabólicas está

regulado por las necesidades de energía de la célula, principalmente la
fosforilación oxidativa para suministrar ATP celular. Por tanto, el ATP y
los equivalentes reductores ejercen una regulación negativa sobre la citrato
sintasa (la primera etapa en el ciclo que alimenta el acetil-CoA procedente
de la glucolisis) y sobre la isocitrato deshidrogenasa, la primera reacción que
genera poder reductor. Estos dos puntos de control gobernados por re-
gulaciones alostéricas detienen completamente el ciclo cuando la síntesis
del ATP no se necesita y los equivalentes reductores tienden a acumularse.
Como, tanto el ciclo de Krebs como la fosforilacion oxidativa están lo-
calizados en la matriz mitochondrial, existe un mecanismo inmediato de
difusión controlada en ambas vías. Además, este control alostérico detiene
el ciclo en condiciones anaeróbicas cuando NADH y FADH2 no pueden ser
reoxidados por los componentes de la cadena de transporte electrónico
(complejos I y II).
Un segundo mecanismo regulador es el efecto ejercido por el citrato
sobre la glucolisis y la síntesis de ácidos grasos. Concentraciones elevadas
de citrato, índice de elevada concentración de acetil-CoA, frenan la gluco-
lisis y aceleran la síntesis de ácidos grasos a partir del acetil-CoA. El exceso
de oxalacetato, por encima de las necesidades del ciclo de Krebs (en con-
diciones anaeróbicas) se encamina entonces hacia la gluconeogénesis. La
concentración absoluta de oxaloacetato es el punto focal más importante
en la coordinación metabólica entre la energía generada y las demandas
biosintéticas, mediante el establecimiento de vínculos entre el metabolis-
mo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
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Figura 3. Cadena de transporte electrónico mitocondrial. Respiración/fosforilación oxi-

dativa: Proceso generador de ATP en el cual el O2 actúa como el aceptor último de
electrones. Los electrones procedentes de la degradación del alimento (glucosa) en la
glucolisis y en el ciclo de Krebs, generan electrones y protones que son transportados
en forma de NADH y FADH2 a la cadena de transporte electrónico mitocondrial, y de
ahí al oxígeno.
La etapa final de la respiración es el transporte terminal de electrones,

que involucra a la cadena transportadora de electrones y a las enzimas
embutidas en la membrana interna de la mitocondria. A lo largo de esta
cadena transportadora electrónica, los electrones de alta energía proce-
dentes del NADH de la glucolisis y del NADH y el FADH2 del ciclo de
Krebs van “cuesta abajo” hasta el oxígeno. En tres puntos de su paso a lo
largo de toda la cadena de transporte de electrones, se desprenden gran-
des cantidades de energía libre que impulsan el bombeo de protones (H+)
hacia el espacio intermembranas mitocondrial (Figuras 3 y 4). Esto crea
un gradiente electroquímico a través de la membrana interna de la mito-
condria. Cuando los protones pasan a través del complejo de ATP sinte-
tasa, a medida que vuelven a fluir a favor del gradiente electroquímico al
interior de la matriz, la energía liberada se utiliza para formar moléculas
136 |
de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico. Este mecanismo, en virtud

del cual se lleva a cabo la fosforilación oxidativa, se conoce como acopla-
miento quimiosmótico.
Figura 4. Representación esquemática de la cadena transportadora de electrones. Se

indican los niveles de energía. En azul aparecen las formas reducidas de los transporta-
dores de electrones. En naranja las formas oxidadas de los transportadores de electrones.
En la representación de la cadena respiratoria (Figura 4), las moléculas

que se indican: flavina mononucleótido (FMN), coenzima Q (CoQ) y los
citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones.
Al menos otras nueve moléculas transportadoras funcionan como interme-
diarias además de las que se muestran aquí. Los electrones transportados
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por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos al FMN, que en-
tonces se reduce (azul). Casi instantáneamente, el FMN cede los electrones
a la CoQ. El FMN vuelve así a su forma oxidada (naranja), listo para recibir
otro par de electrones, y la CoQ se reduce. CoQ entonces pasa los electro-
nes al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite
en sentido descendente. Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria,
van saltando a niveles energéticos sucesivamente inferiores. Los electrones
procedentes del FADH2 se encuentran en un nivel energético ligeramen-
te inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de
transporte más abajo, a la altura de la CoQ. Los electrones finalmente son
aceptados por el oxígeno, que se combina con protones (H+) en solución,
y forman agua.
Figura 5. Fosforilación oxidativa. Según la teoría quimiosmótica, los protones son bom-
beados hacia el espacio intermembranas, a medida que los electrones descienden a
lo largo de la cadena de transporte electrónico, que se encuentra en la membrana
mitocondrial interna. El movimiento de protones a favor del gradiente electroquímico,
a medida que pasan a través del complejo de la ATP sintasa, suministra la energía ne-
cesaria para generar ATP a partir del ADP y el fosfato inorgánico.
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FOSFORILACIÓN OXIDATIVA. SÍNTESIS DEL ATP
La teoría quimiosmótica propone que la energía libre del transporte

electrónico se acopla al bombeo de protones desde la matriz mitocondrial
al espacio intermembranas, para crear un gradiente de pH. La energía po-
tencial almacenada en este gradiente se utiliza para conducir la síntesis del
ATP. El movimiento de protones a favor del gradiente electroquímico, a
medida que pasan a través del complejo de la ATP sintasa, suministra la
energía necesaria para regenerar el ATP. Se estima que la membrana interna
de una mitocondria, en la célula hepática, tiene más de 10.000 copias de
cadenas transportadoras de electrones y complejos ATP sintasa.
La energía libre disponible como consecuencia de la transferencia de 2
electrones desde el NADH al succinato y al oxígeno molecular es de –57 a
–36 kcal/mol, respectivamente. La fosforilación oxidativa atrapa la energía
en la forma de ATP de alta energía. Para que la fosforilación oxidativa con-
tinúe, se deben reunir dos condiciones principales. Primero, la membrana
mitocondrial interna debe estar físicamente intacta de tal manera que los
protones solamente puedan re-ingresar en la mitocondria por el proceso
que está acoplado a la síntesis de ATP. Segundo, se debe desarrollar una
concentración alta de protones fuera de la membrana mitocondrial interna.
La energía del gradiente de protones se conoce con el nombre de poten-
cial quimioosmótico, o fuerza motriz de los protones (PMF). Este potencial
es la suma de las diferencias de concentración de protones a través de la
membrana y de la diferencia en la carga eléctrica a través de la membrana.
Los dos electrones del NADH generan un gradiente de 6 protones. Así, la
oxidación de un mol de NADH lleva a una disponibilidad de PMF con una
energía libre de aproximadamente –31,2 kcal (6 x –5,2 kcal). La energía
del gradiente se utiliza para la síntesis de ATP cuando los protones se trans-
portan siguiendo su gradiente termodinámico dentro de la mitocondria.
Los electrones regresan a la matriz mitocondrial a través de la proteína
de membrana denominada ATP sintasa (o complejo V). La ATP sintasa es un
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complejo proteico compuesto de múltiples subunidades, que se une al ADP

y al fosfato inorgánico en su sitio catalítico, y que requiere un gradiente
de protones para su actividad. La ATP sintasa está compuesta de 3 subuni-
dades: F0, que se localiza en la membrana; F1, que va desde la membrana
mitocondrial interna hacia la matriz mitocondrial; y la proteína OCSP, que
le confiere sensibilidad a la oligomicina, que conecta los fragmentos F0 y F1.
Cuando la membrana mitocondrial esta dañada, es permeable a los proto-
nes, la reacción de la ATP sintasa es activa, pero en la dirección reversa y
actúa como una hidrolasa de ATP o ATPasa.
Estequiometría de la fosforilación oxidativa

Por cada par de electrones que ingresa en la cadena de transporte elec-
trónico procedentes del NADH, se sintetizan 3 equivalentes de ATP, lo que
requiere 22,4 kcal de energía. Así, con 31,2 kcal de energía disponible, está
claro que el gradiente de protones generado por el transporte de electro-
nes contiene la energía suficiente para la síntesis normal de ATP. Los elec-
trones que proceden del FADH2 y entran en la cadena a partir del succinato
tienen aproximadamente 2/3 de la energía de los electrones del NADH.
Ellos generan PMF que es aproximadamente 2/3 de la fuerza que se genera
con los electrones del NADH y llevan a la síntesis de solamente 2 moles de
ATP por mol de succinato oxidado.
Regulación de la fosforilación oxidativa

Como el transporte de electrones esta acoplado a la translocación de pro-
tones, el flujo de electrones a través del sistema de transporte de electrones
se regula por la magnitud de la PMF. Mientras más alta es la fuerza, más baja
la proporción de transporte de electrones, y viceversa. Bajo condiciones de
reposo, con una carga alta de energía en las células, aunque la PMF sea alta,
la demanda de síntesis de ATP es mínima y se limita al flujo de electrones
hacia la matriz de la mitocondria a través de la ATP sintasa. Cuando las de-
mandas de energía se elevan, como ocurre durante una actividad muscular
140 |
intensa, el nivel de ADP se incrementa en el citosol y se intercambia con el

ATP de la mitocondria por medio del transportador transmembrana nucleó-
tido de anedina, la translocasa ADP/ATP. Las concentraciones altas de ADP
hacen que la PMF se descargue al mismo tiempo que el flujo de los protones
a través de la ATP sintasa, regenerando así el ATP. Así, mientras la propor-
ción del transporte de electrones depende de la PMF, la magnitud de la PMF
en cualquier momento refleja la carga de energía de la célula. A su vez la
carga de energía, o más concretamente la concentración de ADP, determina
normalmente la proporción del transporte de electrones por principios de
acción de masa. La proporción del transporte de electrones usualmente se
mide al determinar la proporción de consumo de oxígeno y esto se refiere
como tasa de respiración celular. La tasa de respiración se conoce como es-
tado 4 cuando la carga de energía es alta, la concentración de ADP es baja, y
el transporte de electrones esta limitado por el ADP. Cuando los niveles de
ADP aumentan y el fósforo inorgánico esta disponible, el flujo de protones
a través de la ATP sintasa es elevado y se observan proporciones altas en
el transporte de electrones; la tasa respiratoria resultante se conoce con el
nombre de estado 3. Así, en condiciones fisiológicas la actividad respiratoria
mitocondrial se encuentra en un ciclo entre los estados 3 y 4.
Es un hecho bien conocido que las etapas irreversibles de las vías meta-
bólicas son las que controlan el flujo de los metabolitos a través de la vía y
son los sitios de la regulación alostérica. La cadena de transporte electró-
nico funciona cerca del equilibrio desde el NADH hasta el citocromo c.
Sólo hay una reacción irreversible en la cadena de transporte electrónico
y es la reducción del oxígeno por el complejo IV citocromo c oxidasa. La
citocromo c oxidasa se regula por la concentración de citocromo c reduci-
do. La concentración de citocromo c reducido tiene que estar en equilibrio
con el resto de la vía transportadora de electrones. Así un cociente elevado
NADH/NAD+ y un cociente bajo ATP/ADP elevará la concentración de
citocromo c reducido. A mayor concentración de citocromo c, mayor ritmo
de reducción del oxígeno.
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METABOLISMO DEL OXÍGENO
La mayor parte del oxígeno que respiramos sufre una reducción tetrava-
lente concertada para producir agua en una reacción catalizada por el com-
plejo IV citocromo c oxidasa de la cadena de transporte electrónico mito-
condrial. La citocromo c oxidasa es el aceptor terminal de electrones en
la cadena y debe ceder sus equivalentes reductores al oxígeno para poder
continuar el transporte electrónico. Si se detuviese el flujo de electrones a
través de la cadena respiratoria, se disiparía la fuerza motora de protones
y la síntesis del ATP no podría continuar. Por tanto, el papel principal del
oxígeno en todos los organismos aerobios es actuar simplemente como un
“vertedero” para los electrones.
La molécula de oxígeno (O2) es un birradical libre debido a que tie-
ne dos electrones desapareados en sus orbitales externos, que giran en
paralelo. El estado paralelo del giro previene que los organismos vivos
con base en el carbono sucumban espontáneamente por ignición, en
la atmósfera de oxígeno del Planeta Tierra. Los giros paralelos de los
electrones desapareados previene la transferencia de dos electrones. La
oxidación por el oxígeno molecular, o más bien la reducción del oxíge-
no O2 sólo puede realizarse por la transferencia de electrones uno por
uno. Las moléculas orgánicas que sirven de sustratos para ser oxidadas
no contienen electrones desapareados y sus enlaces se encuentran en
forma estable con los orbitales externos con dos electrones con giros
antiparalelos. Para que el O2 acepte una pareja de electrones desde un
sustrato orgánico, uno de los electrones del oxígeno o uno de los elec-
trones del sustrato donador tendría que invertir su giro. Hay una gran
barrera termodinámica para tales inversiones de giro. Como resultado
el oxígeno, poderoso aceptor de electrones, los acepta, pero de uno a
uno. Esta gran barrera de las inversiones del giro nos mantiene a salvo
de la combustión espontánea. Los dos electrones desapareados girando
en paralelo son la causa de la naturaleza birradical del oxígeno y de la
142 |
tendencia a formar especies reactivas de oxígeno (ROS) muy reactivas,

que reaccionan indiscriminadamente con cualquier molécula con la que
entren en contacto. Las reacciones con radicales libres son cadenas en
las que se transfieren electrones, de una a otra molécula, que lesionan
los componentes celulares.
Se ha calculado que un 2 a 5% del O2 consumido en el metabolismo
normal se transforma en ROS, los cuales son normalmente inactivados
por los mecanismos enzimáticos tisulares. Surge así la paradoja de la ae-
robiosis, y es que el oxígeno, elemento vital e imprescindible para la vida,
genera metabolitos tóxicos.
Es un hecho indiscutible que el O2 tiene un papel vital en la respira-
ción como receptor terminal de electrones que lo convierte en agua al
aceptar paso a paso 4 electrones. En la secuencia de aceptación de elec-
trones, sucesivamente de uno en uno, una pequeña proporción se des-
vía como subproductos de la reducción monovalente. Así, el oxígeno
puede reducirse a radical superóxido (O2-) al incorporar un electrón, a
peróxido de hidrógeno (H2O2) al aceptar el segundo, a radical hidroxilo
(·OH) al aceptar el tercero y a agua al aceptar el cuarto e- (Figuras 6
y 7). Estos subproductos de la reducción del oxígeno son las especies
reactivas de oxígeno (ROS).
METABOLISMO DEL OXÍGENO

O2 + e- ¤ O2-
O2- + e- + 2H+ ¤ H2O2
H2O2 + e- + H+ ¤ · OH + H2O
· OH + e- + H+ ¤ H2O
Figura 6. Secuencia de la incorporación de 4 electrones a la molécula de oxígeno para
formar agua. Generación de especies reactivas de oxígeno: Radical superóxido, pe-
róxido de hidrógeno y radical hidroxilo. e- electrón; H+, protón; O2-, radical superóxido
H2O2, peróxido de hidrógeno;·OH, radical hidroxilo, H2O, agua.
| 143
Los compuestos así formados pueden interferir las reacciones de ma-

cromoléculas vitales (DNA, fosfolípidos, proteínas) entregando o captan-
do electrones, con lo que dañan los tejidos. A este proceso se lo ha deno-
minado “estrés oxidativo”. El daño al DNA podría provocar cáncer, daño a
las proteínas, cataratas y otras alteraciones menos definidas. La peroxida-
ción lipídica de las membranas endoteliales puede determinar inflamación
y ateroesclerosis.
Figura 7. Vía univalente de la reducción del oxígeno. Formación de especies reactivas

de oxígeno por adición de electrones al oxígeno molecular. Se muestran los electrones
desapareados en la molécula de oxígeno, en el radical superóxido y en el radical hidroxi-
lo. El peróxido de hidrógeno no es radical por tener todos sus electrones apareados.
Las ROS son moléculas muy reactivas que reaccionan con proteínas,
lípidos de membrana, carbohidratos y ácidos nucleicos, a las que lesionan.
Estas lesiones contribuyen a muchas enfermedades crónicas, tales como ar-
tritis reumatoide, envejecimiento de los tejidos, etc. Es tal la agresividad de
estas especies que los macrófagos y los neutrófilos usan ROS para destruir
organismos extraños durante la fagocitosis.
Defensas celulares frente a las ROS

Las células se protegen a sí mismas al compartimentalizar los proce-
sos que generan especies reactivas de oxígeno. El estrés oxidativo ocurre
cuando el ritmo de generación de ROS excede la capacidad de la célula
para eliminarlas. Las células aeróbicas tienen que protegerse de la agresión
producida por la continua generación de ROS, en condiciones normales
del metabolismo. La superóxido dismutasa (SOD), una de las defensas
144 |
primarias frente al estrés oxidativo, es una enzima que elimina el radical

superóxido. La catalasa y la glutation peroxidasa eliminan el peróxido de
hidrógeno y los peróxidos lipídicos, respectivamente. El peróxido de hi-
drógeno es una fuente de radicales libres hidroxílicos. La catalasa, enzima
que se encuentra en los peroxisomas, reduce el peroxido de hidrógeno a
agua. La glutatión peroxidasa también protege a la célula de la agresión
oxidativa y convierte los peróxidos lipídicos en ácidos.
La mitocondria es la fuente principal de ROS, por esta razón tiene una
elevada concentración de SOD y glutation peroxidasa para prevenir el es-
trés oxidativo. Las vitaminas E y C actúan como antioxidantes exógenos
(tienen que ser incorporados con el alimento). La vitamina E (tocoferol)
es el antioxidante más abundante en la naturaleza, de naturaleza lipofílica
es un atrapador de radicales y protege los lípidos de la peroxidación de las
membranas. La vitamina C o ácido ascórbico, es un antioxidante hidro-
fílico, que acepta electrones desde el radical superóxido, el peróxido de
hidrógeno, hipoclorito, etc.
El papel del oxígeno en la lesión celular

Es un hecho indiscutible que el O2 es un elemento imprescindible para
vida de los organismos aeróbicos, cuyo papel es la de aceptar electrones
derivados de la degradación de los nutrientes, en el proceso de genera-
ción de ATP acoplado a la fosforilación oxidativa. Cabe preguntarse ¿qué
haríamos con los electrones si no existiera el oxígeno? Pero, el oxígeno,
además de imprescindible para la vida, por su capacidad de aceptar elec-
trones, es tóxico.
Varios estímulos como la radiación, la inflamación, el envejecimiento
y elevadas concentraciones de oxígeno, incrementan la velocidad de for-
mación de ROS. El ozono y el óxido nítrico son agentes, que se encuen-
tran entre los agentes contaminantes de la atmósfera, que forman radi-
cales libres en las células de los pulmones y originan enfisema pulmonar
| 145
y fibrosis pulmonar. La falta de oxígeno debida a disminución del flujo

sanguíneo (isquemia) también causa lesión celular. La reintroducción de
oxígeno al órgano isquémico (reperfusión) eleva la lesión celular debido
a las ROS.
Inhibidores de la fosforilación oxidativa

La vía del flujo de electrones a través del ensamblaje para el transporte
de los mismos, y las propiedades únicas de la PMF, han sido determinadas
por medio de el uso de varios antimetabolitos importantes. Algunos de
estos agentes son inhibidores del transporte de electrones en sitios espe-
cíficos, mientras otros estimulan el transporte al descargar el gradiente
de protones. Por ejemplo, la antimicina A es un inhibidor específico del
citocromo b. En presencia de antimicina A, el citocromo b puede ser re-
ducido pero no oxidado. Como es de esperar, en presencia de la antimici-
na A el citocromo c permanece oxidado, así como también los citocromos
posteriores a y a3.
Una clase importante de antimetabolitos son los agentes desacopla-
dores como el 2,4-dinitrofenol. Los agentes desacoplantes actúan como
ácidos lipofílicos débiles, que se asocian con protones en el exterior de
la mitocondria, pasan a través de la membrana unidos a un protón, y se
disocian del protón en el interior de la mitocondria. Estos agentes causan
tasas de respiración máxima pero el transporte de electrones no genera
ATP, debido a que los protones translocados no regresan a la matriz mi-
tocondrial a través de la ATP sintasa.
Nombre Función Sitio de Acción

Rotenona inhibidor del transporte de e– Complejo I
Amital inhibidor del transporte de e– Complejo I
Antimicina A inhibidor del transporte de e– Complejo III
Cianuro inhibidor del transporte de e– Complejo IV
146 |
Nombre Función Sitio de Acción

Monóxido de carbono inhibidor del transporte de e– Complejo IV
Azida inhibidor del transporte de e– Complejo IV
2,4,-dinitrofenol Agente desacoplante Transportador
transmembrana de H+
Pentaclorofenol Agente desacoplante Transportador
transmembrana de H+
Oligomicina Inhibe la ATP sintasa Fracción OSCP de la
sintasa de ATP
OTRAS FUENTES DE ATP
En capítulos anteriores se ha mostrado cómo el organismo a través de

la respiración celular que implica la cadena electrónica mitocondrial y la
fosforilación oxidativa consigue sintetizar ATP, moneda metabólica necesa-
ria para los procesos biosintéticos de la célula. Sin embargo, los niveles de
ATP se mantienen no sólo a través de los ya citados, sino que existen otros
mecanismos que no requieren oxígeno, también generadores de ATP, estos
son; la adenilato quinasa y la creatina fosfoquinasa
Adenilato quinasa
La adenilato quinasa es una enzima que se encuentra en todos los te-
jidos, que cataliza la transferencia de un enlace fosfato rico en energía
desde una molécula de ADP a otra molécula de ADP, originando ATP y
AMP. Esta conversión es muy rápida, tanto en músculo como en hígado.
Los datos mostrados en la Figura 8 se han obtenido a partir de músculo
esquelético, y ellos muestran que la actividad muscular sólo produce pe-
queños cambios en las concentraciones del ATP y del ADP. Sin embargo,
mediante la acción de la adenilato quinasa los niveles del AMP se elevan
notablemente en la situación de esfuerzo muscular, llegando a alcanzar
| 147
valores cuatro veces superiores a los encontrados en estado de reposo. La

concentración de AMP es muy importante para ajustar el equilibrio entre
los metabolismos de carbohidratos y ácidos grasos en diversas situaciones
fisiológicas. El AMP es una sustancia activa señalizadora intracelular, que
se acopla con una quinasa y controla la incorporación y metabolismo de
los ácidos grasos, la movilización de glucógeno etc.
Figura 8. Adenilato quinasa. Dos moléculas de ADP pueden reaccionar entre sí para
lar lugar a una molécula de ATP y otra de AMP. En caso de esfuerzo muscular las
concentraciones de ATP y ADP varían poco respecto al músculo en reposo, pero la
concentración de AMP experimenta notables variaciones alcanzando valores cuatro
veces superiores.
Creatina fosfoquinasa/creatina fosfato

La mayor parte de los tejidos del organismo contienen fosfocreatina a
concentraciones tres veces superiores a las del ATP. La fosfocreatina es una
fuente de reserva de fosfato de alta energía, que puede ser transferida al
ADP para regenerar ATP y reemplazar el continuo consumo realizado por
diversos procesos metabólicos. A pesar de que la reacción catalizada por
la creatina fosfoquinasa es la reacción más rápida que genera ATP, la canti-
dad de ATP que se produce es muy pequeña. El ATP en el tejido muscular
alcanza la concentración de 5 mM, mientras que la de creatina fosfato al-
canza la de 17-20 mM. En situaciones de ejercicio extremo, las reservas
de creatina fosfato se utilizan en 30 – 40 segundos, durante los cuales los
músculos pueden trabajar con fuerza explosiva. Los deportistas olímpicos
son capaces de correr 100 metros casi sin respirar, porque gran parte de la
energía que consumen proviene del fosfato energético almacenado en sus
148 |
músculos como creatina fosfato. Después de los 30 segundos, en los que la

creatina fosfato ha jugado su máximo papel, otras fuentes de producción de
energía pueden ser también utilizadas. La siguiente figura (Figura 9) mues-
tra la reacción catalizada por la creatina fosfoquinasa.
Figura 9. Reacción en la que el grupo fosfato energético de la creatina fosfato se une

al ADP para sintetizar ATP. Esta reacción está catalizada por la creatina fosfoquinasa.
VÍAS ANAEROBIAS
En ausencia de oxígeno, el piruvato puede seguir una de varias vías lla-

madas anaeróbicas: convertirse en etanol o en uno de varios ácidos orgáni-
cos diferentes, de los cuales el ácido láctico es el más común. El producto
de reacción depende del tipo de célula. Por ejemplo, las levaduras, pre-
sentes como “florescencias” en el hollejo de las uvas, pueden crecer con o
sin oxígeno. Cuando los jugos azucarados de las uvas y de otras frutas se
extraen y se almacenan en condiciones anaeróbicas, las levaduras transfor-
man el jugo de fruta en vino, convirtiendo la glucosa en etanol. Cuando
el azúcar se agota, las levaduras dejan de funcionar; en este momento, la
concentración de alcohol es entre 12% y 17% dependiendo de la variedad
de uvas y de la estación en la cual fueron cosechadas.
En el primer paso de la degradación anaeróbica del ácido pirúvico se
desprende dióxido de carbono y acetaldehido. En el segundo, se oxida el
NADH, formándose NAD+, y se reduce el acetaldehído, con formación
| 149
de etanol (Figura 10). La mayor parte de la energía química de la glucosa

permanece en el alcohol, que es el producto final de la secuencia. Sin em-
bargo, al regenerarse NAD+, esto permite que la glucolisis continúe, con su
pequeño, pero en algunos casos necesario, rendimiento de ATP.
Figura 10. Degradación anaeróbica del ácido pirúvico a acetaldehido y etanol. En estas
dos reacciones se descarboxila el ácido pirúvico con formación de acetadehido y se
reduce el acetadehido con formación de etanol y con la regeneración del coenzima en
su forma oxidada NAD+.
El ácido láctico se forma a partir del ácido pirúvico, por acción de una
variedad de microorganismos y también por algunas células animales cuan-
do el O2 es escaso o está ausente (Figura 11).
Figura 11. Reacción enzimática que produce ácido láctico a partir de ácido pirúvico en las
células musculares. Esta reacción permite regenerar el coenzima en forma oxidada NAD+.
En el curso de esta reacción, el NADH se oxida y el ácido pirúvico se

reduce. Las moléculas de NAD+ producidas en esta reacción se reciclan
en la secuencia glucolítica. Sin este reciclado, la glucolisis no puede seguir
adelante. La acumulación de ácido láctico da como resultado dolor y fatiga
150 |
muscular. Esto ocurre en las células musculares de los vertebrados durante

ejercicios intensos, en los cuales se aumenta la frecuencia respiratoria, en un
intento de aumentar el suministro de oxígeno, pero incluso este incremento
puede no ser suficiente para satisfacer los requerimientos inmediatos de las
células musculares. Sin embargo, las células pueden continuar trabajando y
acumular lo que se conoce como deuda de oxígeno. La glucolisis continúa,
utilizando la glucosa liberada por el glucógeno almacenado en el músculo,
pero el ácido pirúvico resultante no entra en la vía aeróbica de la respiración,
sino que se convierte en ácido láctico que, a medida que se acumula, dismi-
nuye el pH del músculo y se reduce la capacidad de las fibras musculares
para contraerse, produciendo la fatiga muscular. El ácido láctico se difunde
en la sangre y es llevado al hígado. Posteriormente, cuando el oxígeno es
más abundante (como resultado de la inspiración y espiración profunda que
siguen al ejercicio intenso) y se reduce la demanda de ATP, el ácido láctico se
reconvierte en ácido pirúvico y de ahí a glucosa o glucógeno.
¿Por qué el ácido pirúvico se convierte en ácido láctico sólo para volver a
convertirse en ácido pirúvico? La función de la conversión inicial es simple:
usa el NADH y regenera el NAD+, sin el cual la glucolisis no podría continuar.
RENDIMIENTO ENERGÉTICO GLOBAL
La glucolisis (glucosa ¤ piruvato), produce dos moléculas de ATP

directamente y dos moléculas de NADH. La conversión de ácido pirúvico
en acetil CoA, que ocurre dentro de la mitocondria, produce dos molé-
culas de NADH por cada molécula de glucosa y rinde, de esta forma, seis
moléculas de ATP.
El ciclo de Krebs, que también se desarrolla dentro de la mitocondria,
produce dos moléculas de ATP, seis de NADH y dos de FADH2, o un total
de 24 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa. La producción
total a partir de una molécula de glucosa es un máximo de 38 moléculas
de ATP (Figura 12). (Ver apéndice, página 383).
| 151
El cambio de energía libre que ocurre durante la glucolisis y la respi-

ración es de 686 kilocalorías por mol. Aproximadamente 266 kilocalorías
por mol (7,3 kilocalorías por cada uno de los 38 moles de ATP) han sido
capturadas en los enlaces fosfatos de las moléculas de ATP, que equivale a
una eficiencia de casi un 40 por ciento.
Las moléculas de ATP, una vez formadas, son exportadas a través de la
membrana de la mitocondria por un sistema de cotransporte que al mismo
tiempo ingresa una molécula de ADP por cada ATP exportado.
Figura 12. Resumen del máximo rendimiento energético a partir de la oxidación de una
molécula de glucosa. * En algunas células, el costo energético de transportar electro-
nes desde el NADH en la glucolisis, a través de la membrana interna de la mitocondria,
baja la producción neta de estos 2 NADH a 4 ATP, así la producción máxima en estas
células sería de 36 ATP (ver apéndice, pág. 383).
Resumen del máximo rendimiento energético a partir de la oxidación de

una molécula de glucosa. En algunas células, el costo energético de transpor-
tar electrones desde el NADH formado en la glucolisis, a través de la mem-
brana interna de la mitocondria, baja la producción neta de estos 2 NADH a
4 ATP; así, la producción máxima total en estas células es 36 ATP. El número
152 |
exacto de moléculas de ATP formadas depende de cuánta energía del gra-

diente protónico se utiliza para impulsar otros procesos de transporte mito-
condrial y del mecanismo mediante el cual son transportados a la cadena res-
piratoria los electrones de las moléculas de NADH formados en la glucolisis.
Generalmente, casi el 40% de la energía libre producida en la oxidación de la
glucosa se retiene en forma de moléculas de ATP recién sintetizadas.
REGULACIÓN DE LA GLUCOLISIS Y LA RESPIRACIÓN
Los procesos de oxidación de la glucosa y la respiración aeróbica están es-

trictamente regulados de modo que la célula disponga siempre de cantidades
adecuadas de ATP. La regulación se lleva a cabo mediante el control de enzimas
que participan en etapas clave de esta vía metabólica. La glucolisis está sincro-
nizada con las necesidades energéticas de la célula; a través de un mecanismo
de retroalimentación, la fosfofructoquinasa, que es inhibida por altas concen-
traciones de ATP. El ATP, por otra parte, es un inhibidor a través de una inter-
acción alostérica, del primer paso del ciclo de Krebs, catalizado por la citrato
sintasa. Por tanto, altas concentraciones de ATP bloquean el proceso oxidativo
del acetil CoA que lleva a la producción de NADH y FADH2. A su vez, la reac-
ción enzimática que conduce a la formación del acetil CoA, sustrato del ciclo
de Krebs, está regulada negativamente por la concentración del producto.
Los electrones continuarán fluyendo a lo largo de la cadena de transpor-
te de electrones, suministrando energía para crear y mantener el gradien-
te de protones, solamente si se dispone de ADP para convertirse en ATP.
Así, la fosforilación oxidativa está regulada por el suministro y la demanda.
Cuando los requerimientos energéticos de la célula disminuyen, se usan
menos moléculas de ATP, hay menos moléculas de ADP disponibles y el
flujo electrónico disminuye.
La regulación enzimática por retroalimentación permite controlar las
velocidades de reacción en forma casi instantánea en respuesta a fluctuacio-
nes en el metabolismo. Sin embargo, las células tienen otros mecanismos de
| 153
regulación enzimática a más largo plazo. Estos últimos involucran a la fos-

forilación que es llevada a cabo por las quinasas. La fosforilación de enzimas
específicas puede activarlas, y así se regulan ciertos procesos metabólicos.
Además la eliminación de grupos fosfato por parte de las enzimas fosfatasas
también interviene en la regulación metabólica.
La velocidad del ciclo de Krebs viene modulada por las necesidades
energéticas de la célula. Los sitios primarios de control son las enzimas
alostéricas: la isocitrato deshidrogenasa y la Į-cetoglutarato deshidroge-
nasa. La isocitrato deshidrogenasa se estimula alostéricamente por la pre-
sencia de ADP, que aumenta la afinidad de la enzima por el sustrato. Las
uniones de isocitrato, de NAD+, de Mg2+, y de ADP, a la enzima son mu-
tuamente cooperativas en sentido activador. Por el contrario, el NADH
inhibe la enzima por el desplazamiento directo de NAD+. El mismo ATP
tiene efecto inhibidor.
El segundo sitio del control del ciclo de Krebs está cerca de la
Į-cetoglutarato deshidrogenasa. Algunos aspectos del control de esta en-
zima son parecidos a los del complejo enzimático de la piruvato deshidro-
genasa, como puede esperarse dada la homología entre las dos enzimas. La
Į-cetoglutarato deshidrogenasa se inhibe por el succinil-CoA y el NADH,
es decir, los productos de la reacción. La Į-cetoglutarato deshidrogenasa
puede ser también inhibida por un alto nivel energético presente en la célu-
la. Esto significa que, en presencia de altos niveles de ATP, la célula es capaz
de reducir la eficiencia del proceso de producción de energía.
OTRAS VÍAS CATABÓLICAS Y ANABÓLICAS
La importancia de la vía de degradación de la glucosa, no sólo se cen-

tra en el catabolismo y la producción de energía, sino también en pro-
porcionar metabolitos como sustratos para los procesos anabólicos bio-
sintéticos implicados en la generación de moléculas y macromoléculas
constituyentes del organismo.
154 |
La mayoría de los organismos no se alimentan directamente de glucosa.

¿Cómo extraen energía de las grasas o de las proteínas? La respuesta radica
en el hecho que el ciclo de Krebs es un gran centro de comunicación para
el metabolismo energético. Otros alimentos son degradados y convertidos
en moléculas que pueden entrar en esta vía central
Dado que muchas de estas sustancias, como las proteínas y los lípidos,
pueden degradarse y entrar en la vía central, se puede suponer que es posi-
ble el proceso inverso, o sea, que los distintos intermediarios de la glucoli-
sis y del ciclo de Krebs pueden servir como precursores para la biosíntesis.
Y así es. Sin embargo, las vías biosintéticas, aunque son semejantes a las
catabólicas, se diferencian de ellas. Hay enzimas diferentes que controlan
los pasos y hay varios pasos críticos del anabolismo que difieren de los pro-
cesos catabólicos.
Para que ocurran las reacciones de las vías catabólica y anabólica debe
haber un suministro constante de moléculas orgánicas que puedan ser de-
gradadas para producir energía y deben estar presentes moléculas que serán
los ladrillos de construcción. Sin el suministro de estas moléculas, las vías
metabólicas dejan de funcionar y la vida del organismo finaliza. Las células
heterótrofas (incluyendo a las células heterótrofas de los vegetales, tales
como las células de las raíces) dependen de fuentes externas, específica-
mente de células autótrofas, para obtener las moléculas orgánicas que son
esenciales para la vida. Las células autótrofas, por el contrario, son capaces
de sintetizar monosacáridos a partir de moléculas inorgánicas simples y de
una fuente externa de energía. Luego, estos monosacáridos se utilizan no
sólo para suministrar energía, sino también como sillares de construcción
para la variedad de moléculas orgánicas que se sintetizan en las vías ana-
bólicas. Las células autótrofas más importantes, sin lugar a dudas, son las
células fotosintéticas de las algas y las plantas que capturan la energía de la
luz solar y la utilizan para sintetizar las moléculas de monosacáridos de las
cuales depende la vida en este Planeta.
| 155
ABREVIATURAS
CoA, Coenzima A.
e-, electrón.
FAD, flavina adenina dinucleótido (ox).
FADH2 flavina adenina dinucleótido (red).
FMN, flavina mononucleótido.
H+. protón.
NAD+, nicotinamida adenina dinucleótido (ox).
NADH, nicotinamida adenina dinucleótido (red).
O2-, radical superóxido.
·OH, radical hidroxilo.
OCSP, proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina.
PMF, fuerza motriz de protones.
ROS, especies reactivas de oxígeno.
SOD, superóxido dismutasa.
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156 |
CAPÍTULO 6 Metabolismo de
los lípidos
INTRODUCCIÓN
La grasa es un componente esencial en la alimentación de los humanos.

Es una fuente concentrada de energía y de nutrientes incluidos en los ácidos
grasos esenciales, portadores a su vez, de otros nutrientes, también esen-
ciales, como las vitaminas liposolubles (A, D, E y K).
Gran parte de los lípidos de la dieta se encuentran como triacilglicéridos
(TAG). Como promedio, un 40% de los requerimientos energéticos de la
dieta de los humanos de los países industrializados son proporcionados por
los trilacilglicéridos, los cuales se hidrolizan en el intestino a ácidos grasos
y a monoacilglicéridos, moléculas que se absorben, se reesterifican y se
transportan por la sangre, llegando al hígado y al tejido adiposo.
ABSORCIÓN DE LAS GRASAS DE LA DIETA
En las células de la mucosa intestinal los diacilgliceridos, los monoacil-

gliceridos, el glicerol y los ácidos grasos libres se reconvierten en triacil-
gliceridos y se unen con el colesterol de la dieta, junto con una proteína
específica, formando los quilomicrones. Estos compuestos, que contienen
apolipoproteína C-II (apo C-II), salen de la mucosa intestinal hacia el sis-
tema linfático, pasan a la sangre y llegan al músculo y al tejido adiposo. En
los capilares de estos tejidos la enzima lipoproteína lipasa se activa por la
apo C-II, que hidroliza los triacilgliceridos a ácidos grasos y glicerol, siendo
ambos productos captados por las células en los tejidos.
| 157
En el músculo, los ácidos grasos se oxidan para obtener energía, y en el

tejido adiposo se reesterifican para ser almacenados como triacilgliceridos.
Los quilomicrones remanentes, que contienen colesterol y apolipoproteí-
nas apo E y apo B-48, transportados por la sangre llegan a hígado. En este
órgano pueden oxidarse para proporcionar energía o bien ser precursores
de cuerpos cetónicos.
La utilización de los lípidos requiere que éstos sean absorbidos en el
intestino. Debido a que estas moléculas son grasas, éstas son esencial-
mente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino. La solubili-
zación (emulsificación) de los lípidos de la dieta se logra por acción de las
sales biliares que se sintetizan en el hígado y se secretan desde la vesícula
biliar al duodeno.
Las grasas emulsificadas pueden entonces ser degradadas por las li-
pasas pancreáticas (lipasa y fosfolipasa A2). Estas enzimas secretadas por
el páncreas al intestino, generan ácidos grasos y una mezcla de mono y
diacilglicéridos a partir de los triacilglicéridos (TAG) de la dieta. La lipasa
pancreática degrada los TAG en forma secuencial en las posiciones 1 y 3
para generar 1,2-diacilglicerol y 2-acilglicerol. Los fosfolípidos se degra-
dan en la posición 2 por la fosfolipasa A2 del páncreas liberando un ácido
graso libre y el lisofosfolípido.
Después de la absorción de los productos de la lipasa pancreática por las
células de la mucosa intestinal, los TAG se vuelven a sintetizar y se solubili-
zan formando unos complejos con las proteínas, llamados quilomicrones. Un
quilomicrón contiene una gota de grasa rodeada por lípidos más polares y
finalmente por una capa de proteínas. Los TAG sintetizados en el hígado son
empaquetados en VLDL (very low density lipoproteins, lipoproteínas de muy
baja densidad) y de esta manera son liberados directamente en la sangre.
Los quilomicrones del intestino son secretados en la sangre por medio del
sistema linfático, para ser llevados a los tejidos, para su almacenamiento o
para la producción de energía a través de su oxidación mitocondrial.
158 |
Los TAG del VLDL y de los quilomicrones son hidrolizados a ácidos gra-
sos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y músculo esquelé-
tico por acción de la lipoproteína lipasa. Entonces los ácidos grasos libres
son absorbidos por las células y el glicerol regresa por la sangre al hígado y
riñones, donde se convierte en el intermediario glucolítico dihidroxiaceto-
na fosfato (DHAP).
MOVILIZACIÓN DE LAS RESERVAS DE GRASA
Las fuentes más importantes de ácidos grasos para la oxidación son la

dieta y los reservorios celulares. Los ácidos grasos de la dieta se incorporan
en las células por transporte sanguíneo. Los ácidos grasos son almacenados
en forma de TAG principalmente en los adipocitos del tejido adiposo. En
respuesta a demandas de energía, los ácidos grasos de los TAG almacenados
pueden ser movilizados para su utilización en los tejidos periféricos. La li-
beración de energía metabólica, en forma de ácidos grasos, se controla por
una serie compleja de cascadas interrelacionadas que dan como resultado la
activación de la lipasa sensible a hormona.
Los estímulos para activar esta cascada en los adipocitos, pueden ser el
glucagón, la adrenalina o la ȕ-corticotropina (Figura 1). Estas hormonas
se unen a receptores en la superficie de las células que están acoplados a
la activación de la adenilato-ciclasa, después de la unión del receptor con
su ligando. El incremento de cAMP (AMP cíclico) resultante lleva a la ac-
tivación de la PKA (proteína quinasa A), que a su vez fosforila y activa a la
lipasa sensible a hormona (HSL). Esta enzima hidroliza los ácidos grasos a
partir de los átomos de carbono 1 o 3 de los diacilglicéridos. Los diacilgli-
ceridos son el producto de la acción de la lipasa de TAG identificada como
desnutrin (también llamada triacilglicerol lipasa del tejido adiposo, ATGL).
La desnutrin/ATGL es específica para los triacilglicéridos y proporciona
diacilgliceridos cuando la HSL se activa. Los monoacilgliceridos que re-
sultan de la acción de la HSL son sustratos para la monoacilglicerol lipasa.
| 159
El resultado neto de la acción de estas enzimas es de tres moles de ácidos

grasos libres y un mol de glicerol. Los ácidos grasos libres se difunden en las
células del tejido adiposo o se combinan con la albúmina en la sangre, y así
se transportan a otros tejidos, donde se difunden pasivamente en las células.
Figura 1. Activación de la lipasa sensible a hormona por la adrenalina. La adrenalina se

une a su receptor y activa la adenilato-ciclasa. El incremento del cAMP resultante activa
a la PKA que entonces se fosforila y activa a la lipasa sensible a hormona. La lipasa
sensible a hormona, una vez fosforilada y activa, hidroliza los diacilgliceridos a ácidos
grasos que resultan de la acción de la lipasa insensible a hormonas, desnutrin / ATGL.
/RViFLGRVJUDVRVÀQDOHVVRQOLEHUDGRVDSDUWLUGHORVPRQRDFLOJOLFHULGRVSRUDFFLyQGH
la monoacilglicerol lipasa, una enzima activa en ausencia de la estimulación hormonal.
TAG, triacilglicéridos; DAG, diacilglicéridos; MAG, monoacilglicéridos.
La activación hormonal de la adenilato-ciclasa y de la lipasa sensible a hor-

mona en los adipocitos, producida por la movilización de grasa del tejido
adiposo, se inhibe por varios estímulos. La inhibición más significativa sobre
la adenilato-ciclasa está a cargo de la insulina. Cuando un individuo está bien
alimentado, la insulina liberada por el páncreas previene la movilización ina-
propiada de las reservas de grasa, y por otro lado, cualquier exceso de grasa y
de carbohidratos se incorpora a la reserva de TAG en el tejido adiposo.
160 |
ȕ-OXIDACIÓN MITOCONDRIAL
Cuando los ácidos grasos se liberan de las reservas del tejido adiposo,
entran en la circulación donde se unen a la albúmina para su transporte a los
tejidos periféricos. Cuando los complejos formados por los ácidos grasos
y la albúmina interaccionan con la superficie celular, la disociación de los
ácidos grasos representa la primera etapa del proceso de la captación celu-
lar. La absorción de los ácidos grasos por las células involucra a proteínas de
membrana con una alta afinidad por los ácidos grasos. Hay varios miembros
de la familia de los receptores de los ácidos grasos como la translocasa de
ácidos grasos (FAT/CD36), proteína de unión de los ácidos grasos asociada
membrana plasmática (FABPpm), y al menos seis proteínas transportadoras
de ácido graso (FATP).
La oxidación de los ácidos grasos se realiza en las mitocondrias y pe-
roxisomas. Los ácidos grasos de 4–8 y 6–12 átomos de carbono, conocidos
como ácidos grasos de cadena corta y mediana (SCFA, short chain fatty acid
y MCFA, medium chain fatty acid), se oxidan exclusivamente en las mitocon-
drias. Cadenas más largas de ácidos grasos, de 10-16 carbonos (LCFA, long
chain fatty acids), se oxidan en las mitocondrias y en los peroxisomas. Las
cadenas muy largas de ácidos grasos de C17–C26 (VLCFA, very long chain
fatty acids) se oxidan preferentemente en los peroxisomas
Los ácidos grasos deben ser activados en el citoplasma antes de ingre-
sar en la mitocondria. La activación está catalizada por la acil-CoA ligasa
(también llamada acil-CoA sintasa o tioquinasa). El resultado neto de este
proceso de activación es el consumo de 2 moles de ATP, con formación de
acil-CoA, pirofosfato y AMP, según la reacción siguiente:
Ácido graso + ATP + CoA ¤ Acil-CoA + PPi + AMP
Como la oxidación de los ácidos grasos ocurre en la mitocondria, el trans-
porte del acil-CoA a través de la membrana mitocondrial se logra mediante
un intermediario, la acil-carnitina, que se genera por acción de la carnitina
| 161
aciltransferasa I, enzima que reside en la membrana mitocondrial externa. La

molécula de acil-carnitina se transporta a la mitocondria donde la carnitina
aciltransferasa II cataliza la regeneración de la molécula de acil-CoA (Figura 2).
Figura 2. Transporte de los ácidos grasos (ácido palmítico) desde el citoplasma al es-
pacio mitocondrial interno para su oxidación. Una vez activado a acil-CoA, el CoA se
intercambia con la carnitina por acción de la carnitina palmitoiltransferasa I. La acilcar-
nitina se transporta al interior de la mitocondria donde se invierte el intercambio por
acción de la carnitina palmitoiltransferasa II. En la mitocondria el acil-CoA es sustrato
GHODPDTXLQDULDGHǄR[LGDFLyQ$FLO SDOPLWRLO
El proceso de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos se denomina

ȕ-oxidación, ya que se produce a través de una secuencia de reacciones que
suprime unidades de 2 carbonos por oxidación del carbono en posición ȕ
de la molécula de acil-CoA. La oxidación de los ácidos grasos en los peroxi-
somas, también se produce a través de un proceso de ȕ-oxidación. Cada
ronda de ȕ-oxidación consta de cuatro reacciones: oxidación, hidratación,
oxidación e hidrólisis.
La reacción de oxidación mitocondrial por ȕ-oxidación está catalizada por
una familia acil-CoA deshidrogenasas dependientes de FAD. Cada una de es-
tas deshidrogenasas tiene un rango de especificidad de sustrato determinado
162 |
por la longitud de los ácidos grasos. La acil-CoA deshidrogenasa de cadena

corta (SCAD, también llamada butiril-CoA deshidrogenasa), prefiere los áci-
dos grasos de 4–6 carbonos; la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
(MCAD) prefiere los ácidos grasos de 4–16 carbonos, mostrando la máxima
actividad con ácidos grasos de 10 carbonos; la acil-CoA deshidrogenasa de
cadena larga de (LCAD), que prefiere los ácidos grasos de 6–16 átomos de
carbono de longitud, mostrando la máxima actividad con los de 12 carbonos.
Las tres reacciones siguientes en la ȕ-oxidación mitocondrial de los ácidos
grasos implican una hidratación, otra oxidación, y finalmente, una reacción
hidrolítica que requiere CoA, que separa el acetil-CoA y un acil-CoA dos
átomos de carbono más corto que el acil CoA inicial. La adición de agua está
catalizada por la enoil-CoA hidratasa, la reacción de oxidación está catalizada
por una deshidrogenasa NAD-dependiente de cadena larga, la 3-hidroxiacil-
CoA deshidrogenasa, y finalmente la hidrolisis está catalizada por una tiolasa
(Figura 3). Estas tres actividades se codifican en una enzima multifuncio-
nal llamada proteína mitocondrial trifuncional, MTP. MTP se compone de
una proteína de ocho subunidades, cuatro Į-subunidades codificadas por el
gen HADHA y cuatro ȕ-subunidades codificadas por el gen HADHB. Las
Į-subunidades contienen las actividades enoil-CoA hidratasa e hidroxiacil-
CoA deshidrogenasa de cadena larga, mientras que las ȕ-subunidades poseen
la actividad 3-cetoacil-CoA tiolasa (ȕ-cetotiolasa o simplemente tiolasa).
Los tejidos de mamíferos expresan cinco actividades tiolasa diferentes, una
de ellas es la actividad mencionada tiolasa mitocondrial codificada por el gen
HADHB. Hay además dos actividades tiolasa mitocondriales, una de las cuales
es la acetil-CoA C-aciltransferasa (codificada por el gen ACAA2), que tam-
bién cataliza la etapa terminal de ȕ-oxidación, y otra llamada acetoacetil-CoA
tiolasa (codificada por el gen ACAT1), que participa en la síntesis de cuerpos
cetónicos en el hígado. La actividad acetoacetil-CoA tiolasa citoplasmática
codificada por el gen ACAT2, está involucrada en la biosíntesis del colesterol.
La quinta tiolasa, también llamada acetil-CoA C-aciltransferasa, está implica-
da en la ȕ-oxidación peroxisómica y está codificada por el gen ACAA1.
| 163
Cada ronda de ȕ-oxidación produce un mol de FADH2, un mol de NADH

y un mol de acetil-CoA. El mol de acetil-CoA, producto de cada vuelta de
ȕ-oxidación, entra en el ciclo del Krebs, donde es oxidado a CO2 con la
generación concomitante de tres moles de NADH, un mol de FADH2 y
un mol de GTP. El NADH y el FADH2 generados durante la oxidación de
los ácidos grasos y la oxidación de la acetil-CoA en el ciclo de Krebs, se
acoplan con la cadena electrónica mitocondrial para la producción de ATP.
Figura 3. Vía mitocondrial de ȕ-oxidación de los ácidos grasos.
164 |
Rendimiento
Sustrato Enzima energético
Acil CoA Acil CoA deshidrogenasa FADH2
7UDQV¨HQRLO&R$ Enoil CoA hidratasa
3-L-hidroxiacilCoA 3-L-hidroxiacilCoA deshidrogenasa NADH
ȕ-cetoacetil CoA ȕ-tiolasa
La oxidación de los ácidos grasos produce más energía por átomo

de carbono que la oxidación de los carbohidratos, ya que la oxidación
de un mol de acido oleico (18 carbonos) genera 146 moles de ATP (se
utilizan 2 moles de ATP durante la activación de los ácidos grasos), lo
que corresponde a 8,1 por carbono, mientras que 3 moles de glucosa
FDUERQRV[ JHQHUDQPROHVGH$73ORTXHVXSRQH$73
por carbono (Figura 4). (Ver apéndice, página 383).
Figura 4. Rendimiento energético derivado de la oxidación del ácido palmítico (18C)

(ver apéndice, pág. 383).
| 165
ȕ-OXIDACIÓN EN PEROXISOMAS
Además de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, los peroxi-

somas también juegan un papel importante en el metabolismo general de
los ácidos grasos. Los ácidos grasos de cadena muy larga se oxidan prefe-
rentemente en los peroxisomas, por ejemplo, el ácido cerótico (26 carbo-
nos) únicamente se oxida en este orgánulo. En los peroxisomas también se
metabolizan los ácidos biliares di- y trihidroxicolestanoicos, ácidos dicar-
boxílicos de larga cadena producidos por Ȧ-oxidación de ácidos monocar-
boxílicos de cadena larga, el ácido pristánico través de la vía Į-oxidación,
ciertos ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), tales como el ácido tetraco-
sahexaenoico (24:6), que por ȕ-oxidación genera los importantes ácidos
grasos poliinsaturados ácido docosahexanoico, ciertas prostaglandinas y
leucotrienos.
Los procesos enzimáticos de ȕ-oxidación peroxisomal son muy simila-
res a los de ȕ-oxidación mitocondrial con una diferencia importante. La
primera etapa de la oxidación mitocondrial esta catalizada por varias acil-
CoA deshidrogenasas, con formación de FADH2. En los peroxisomas la pri-
mera etapa de oxidación está catalizada por la acil-CoA oxidasa acoplada a
la reducción del O2 a peróxido de hidrógeno (H2O2), catalizada por la cata-
lasa. Por lo tanto, la reacción no se acopla a la producción de energía, sino
a la producción de una especie importante de oxígeno reactivo, el H2O2.
Los peroxisomas contienen la catalasa, enzima que degrada el peróxido de
hidrógeno de vuelta a O2 (Figura 5).
Los ácidos grasos se incorporan al peroxisoma y se esterifican con el
CoA por el transportador de la familia de proteínas ABCD13. El acetil-
CoA generado por la ȕ-oxidación peroxisómica se transporta fuera del
peroxisoma después del intercambio de la carnitina por el CoA. Estas
unidades de acetil-CoA pueden ser utilizadas para la síntesis de los ácidos
grasos citosólicos o los transportados a la mitocondria para la oxidación
en el ciclo de Krebs.
166 |
Figura 5. Vía de la ȕ-oxidación de los ácidos grasos en el peroxisoma. El acil-CoA* tiene

dos carbonos menos que el acil-CoA inicial.
Las reacciones de hidratación y la de ȕ-oxidación peroxisómica son llevadas

a cabo por una enzima bifuncional única en lugar de dos enzimas separadas
como es el caso de las mitocondrias, la proteína-D bifuncional (DBP), específica
para el D-3-hidroxiacil-CoA. Estos enzimas bifuncionales también se les conoce
| 167
como proteínas multifuncionales 1 y 2 (MFP-1 y -2) y enzimas-D bifuncionales

peroxisómicas (L-PBE y D-PBE). DBP es la enzima principal, no exclusiva, que
participa en la oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, del ácido
pristánico, ácidos dicarboxílicos y el ácido trihidroxicolestanoico.
El significado clínico de la actividad de la acil-CoA oxidasa en la
ȕ-oxidación peroxisómica se relaciona con los procesos de oxidación de los
tejidos específicos, así, en caso de las células ȕ del páncreas, la oxidación
peroxisómica produce una mayor liberación de especies reactivas de oxíge-
no, que pueden dañar la células ȕ y contribuir a la deficiencia progresiva de
insulina detectada en pacientes con obesidad.
VÍAS DE OXIDACIÓN ALTERNATIVA
La mayoría de lípidos naturales contienen ácidos grasos de un número par

de átomos de carbono. Una proporción pequeña de lípidos derivados de plan-
tas contienen un número impar de átomos de carbono y una vez completa la
ȕ-oxidación estos ácidos grasos, producen unidades dicarbonadas de acetil-CoA
y una única unidad tricarbonada de propionil-CoA. El propionil-CoA se con-
vierte en succinil-CoA por una vía dependiente de ATP. El succinil-CoA puede
entonces ingresar al ciclo de Krebs, para su posterior oxidación (Figura 6).
Figura 6. Conversión de propionil CoA a succinil CoA
La oxidación de ácidos grasos insaturados es esencialmente el mismo

proceso que para los ácidos grasos saturados, excepto cuando se encuen-
tra un doble enlace. En tal caso, el enlace se isomeriza por una isomerasa
especifica enoil-CoA y la oxidación continua. En el caso de linoleato, la
168 |
SUHVHQFLDGHODGHVDWXUDFLyQ¨12 da lugar a la formación de un dienoil-CoA

durante la oxidación. Esta molécula es el sustrato para una enzima de oxi-
dación adicional, la 2,4-dienoil-CoA reductasa que requiere NADPH.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La síntesis de novo de ácidos grasos se lleva a cabo en el espacio extramito-

condrial, a partir del acetil-CoA, por un grupo de sintetasas. Este proceso está
catalizado por la acetil-CoA carboxilasa (ACC), que convierte el acetil-CoA
en malonil-CoA. Una serie de unidades de malonil-CoA se van añadiendo a
una cadena de ácidos grasos para terminar en la formación de ácido palmítico
(C16:0). A partir de este momento, por elongaciones y desaturaciones, se
van creando ácidos grasos más complejos. Los humanos no poseen enzimas
capaces de insertar puntos de insaturación en lugares inferiores a los carbonos
n-7, razón por la que los ácidos grasos n-6 y n-3 son esenciales.
El acetil CoA se produce en la matriz mitocondrial, mientras que la
biosíntesis de ácidos grasos se verifica en el citosol. La enzima malato des-
hidrogenasa descarboxilante proporciona parte del NADPH necesario para
la biosíntesis de ácidos grasos y la otra parte la proporciona la fase oxidativa
de la ruta de las pentosas fosfato. En animales la mayor parte del acetil CoA
empleado para la síntesis de ácidos grasos proviene de la glucosa. La malato
deshidrogenasa citosólica sirve para reoxidar el NADH producido durante
la glucolisis. El sistema está completamente equilibrado, pues la produc-
ción de 2 acetil.CoA a partir de una glucosa produce 2 NADH que son las
que se emplean en la parte citosólica de la lanzadera (Figura 7).
Ante exigencias energéticas, las hormonas adrenalina y glucagón esti-
mulan los depósitos de triacilgliceridos del tejido adiposo para que liberen
ácidos grasos, los cuales se transportan a otros tejidos, como el muscular
y la corteza renal, donde pueden ser oxidados. El transporte de los ácidos
grasos se realiza en unión de la albúmina sérica, de la que luego se disocia,
y se difunden en el citosol celular. Puesto que las enzimas que oxidan los
| 169
ácidos grasos se encuentran en el interior de las mitocondrias, los ácidos

grasos tienen que atravesar la membrana mitocondrial, transporte que se
realiza mediante tres reacciones en las que intervienen las enzimas: a) acil-
CoA sintasa, b) carnitina aciltransferasa I y c) carnitina aciltranferasa II.
Figura 7/DVDOLGDGHODFHWLO&R$GHVGHODPLWRRQGULDDOFLWRVROVHYHULÀFDPHGLDQWHOD
lanzadera del citrato, que por acción de la ATP citrato liasa se desdobla en oxalacetato
y acetil CoA. a) transportador de tricarboxilato; b) transportador de malato; c) trans-
portador de piruvato. 1, Citrato sintasa; 2, ATP citrato liasa; 3, malato deshidrogenasa
citosólica; 4, malato deshidrogenasa descarboxilante; 5, malato deshidrogenasa mito-
condrial; 6, piruvato carboxilasa.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS EN

MAMÍFEROS
La síntesis de ácidos grasos se regula en tres niveles que dependen:

1. de las concentraciones de metabolitos clave, mediante activación o
inhibición alostérica
2. del control hormonal, mediante fosforilación o desfosforilación
3. de la expresión génica modulada por la dieta.
170 |
El punto principal de control es la acetil CoA carboxilasa. Como el

malonil CoA solo se emplea en la biosíntesis de ácidos grasos, es lógico
considerar que el punto de control sea el de su síntesis. Por otra arte, la
inhibición alostérica que ejerce el malonil CoA sobre la acil CoA: carnitina
aciltransferasa I, impide el paso de los acil CoA a la mitocondria y su degra-
dación mediante la ȕ-oxidación, lo que evita que los acil CoA se sinteticen
y se degraden simultáneamente (Figura 8).
Figura 8. Regulación alostérica de la síntesis de ácidos grasos.
Regulación hormonal. La insulina y el glucagón actúan induciendo la

desfosforilación o la fosforilación de la acetil CoA carboxilasa, respecti-
vamente, mediante sus correspondientes cascadas de señalización depen-
dientes de proteínas quinasa. En resumen, la insulina aumenta la síntesis
de ácidos grasos, mientras que el
glucagón o la adrenalina la inhiben.
La forma fosforilada de la enzima es
un protómero inactivo formado por
asociación de dos cadenas polipeptí-
dicas, mientras que la forma fosfo-
rilada es una cadena de 20 a 40 pro- Figura 9. Regulación hormonal de la
tómeros (Figura 9). acetil CoA carboxilasa.
| 171
REGULACIÓN DEL METABOLISMO

DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Para entender la regulación de la síntesis y degradación de los ácidos

grasos, hay que considerar los requerimientos energéticos del organismo.
La sangre transporta triacilglicéridos en forma de quilomicrones y VLDL,
ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos, lactato, cuerpos cetóni-
cos y glucosa. El páncreas es el principal órgano encargado de detectar los
estados energéticos y dietéticos del organismo mediante el control de las
concentraciones de glucosa en la sangre. Concentraciones bajas de glucosa
en sangre estimulan la secreción de glucagón, mientras que concentracio-
nes elevadas de glucosa estimulan la secreción de insulina.
El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos. Uno
es a corto plazo, que puede ser por la disponibilidad de sustrato, por efecto-
res alostéricos y/o por modificaciones de la enzima acetil CoA carboxilasa.
El otro mecanismo de regulación a largo plazo, se logra por alteraciones en
el ritmo de síntesis de la enzima y su vida media en la célula.
La acetil-CoA carboxilasa (ACC) es la enzima limitante (comprometida)
en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima se activa por el citrato y se inhibe
por el palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La actividad
de la ACC también se afecta por fosforilación. Por ejemplo, el incremento
de la actividad de la PKA estimulada por el glucagón, ocasiona la fosforila-
ción de ciertos residuos de serina en la ACC, lo que lleva a una disminución
de su actividad. Por el contrario, la insulina conduce a una fosforilación de
la ACC independiente de la PKA en sitios distintos a los estimulados por el
glucagón, lo que determina un incremento en su actividad. Estas dos reac-
ciones son ejemplos de regulación a corto plazo (Figura 9).
La insulina, como reflejo de un estado de buena alimentación, estimula
la síntesis de la acetil CoA carboxilasa (ACC) y de la ácido graso sintetasa
(FAS, fatty acid synthetase), mientras que el ayuno lleva a una disminución en
la síntesis de estas enzimas. La actividad lipoproteína lipasa del tejido adiposo
también se eleva por acción de la insulina y disminuye durante el ayuno. Sin
172 |
embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la lipoproteína lipasa en

el corazón son contrarios de sus efectos en el tejido adiposo. Esta sensibilidad
permite que el corazón absorba cualquier ácido graso disponible en la sangre
para oxidarlo con el propósito de producir energía. El ayuno también lleva al
aumento en los niveles de enzimas cardiacas para la oxidación de los ácidos
grasos, y a la disminución de FAS y de enzimas relacionadas con la síntesis.
El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que se activa por
la fosforilación dependiente de PKA. Esta activación aumenta la liberación
de ácidos grasos a la sangre y su transporte a los tejidos. Esto, a su vez, lleva
a la oxidación creciente de los ácidos grasos en otros tejidos tales como
músculo e hígado. En el hígado, el beneficio neto (debido a los niveles cre-
cientes de acetil-CoA), es la producción de cuerpos cetónicos. Esto ocurre
en aquellas condiciones en las que el almacenamiento de carbohidratos y
la disponibilidad de precursores gluconeogénicos en el hígado no son su-
ficientes para permitir la producción de glucosa. Los niveles crecientes de
ácidos grasos que están disponibles en respuesta al glucagón o a la adrenali-
na son oxidados totalmente, porque la PKA también fosforila a la ACC; de
tal modo que se inhibe la síntesis de ácidos grasos.
La insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y la adrenalina: aumenta
la síntesis de triacilglicéridos y de glucógeno. Uno de los muchos efectos
de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la desfosforilación,
por efecto de la creciente actividad de las proteínas fosfatasa. Con respecto
al metabolismo de los ácidos grasos, esto conduce a que la lipasa sensible a
hormona esté desfosforilada e inactiva. La insulina también estimula cier-
tas reacciones de fosforilación, tales como la activación de varias proteínas
quinasa independientes de cAMP, una de las cuales fosforila y estimula la
actividad de la ACC (Figura 9).
El metabolismo de los lípidos también puede ser regulado por la inhi-
bición, mediada por el malonil-CoA, de la carnitina aciltransferasa I. Tal
regulación sirve para prevenir que los ácidos grasos sintetizados de novo
entren a la mitocondria para ser oxidados.
| 173
SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
La mayoría de problemas clínicos relacionados con el metabolismo de

los ácidos grasos están asociados con procesos de oxidación. Estos desorde-
nes entran dentro de cuatro grupos principales:
DeÀciencias en la carnitina: La deficiencia en carnitina lleva a una inca-
pacidad de transportar ácidos grasos a las mitocondrias para su oxidación.
Esto puede ocurrir en los recién nacidos y particularmente en niños pre-
maturos. Las deficiencias de carnitina también se encuentran en pacien-
tes que experimentan hemodiálisis o que exhiben aciduria orgánica. Las
deficiencias de carnitina pueden manifestar sintomatología sistémica o
se pueden limitar solamente a los músculos. Los síntomas pueden variar
entre calambres ocasionales del músculo a debilidad severa o aún a la
muerte. El tratamiento es la administración oral de carnitina.
Deficiencias en las carnitina palmitoil transferasas (CPT I y CPT II): Las
deficiencias en la CPT-I son relativamente raras y afectan principalmen-
te al hígado y conducen a una menor oxidación de los ácidos grasos y a
la cetogénesis. Los síntomas más comunes asociados con la deficiencia
de CPT-I es la hipoglucemia hipocetósica. Hay también una elevación en
los niveles de carnitina. Los resultados de la participación en el hígado,
hepatomegalia, y los resultados en la debilidad de los músculos en defi-
ciencias en la CPT-II pueden ser clasificadas en tres formas principales.
La forma adulta afecta principalmente al esqueleto y los músculos y se
llama la forma miopática adulta. Esta forma de la enfermedad causa
dolor muscular, fatiga y mioglobinuria. La forma severa multisistémica
infantil se manifiesta en los primeros 6–24 meses de vida. El síntoma
principal de la forma de deficiencia de CPT-II es la hipoglucemia hi-
pocetósica. Los síntomas progresan a hepatomegalia grave y miocar-
diopatía. Muchas veces la muerte por deficiencia de CPT-II puede ser
mal diagnosticada como la muerte súbita del lactante con síndrome de
Down. La forma más rara de la deficiencia de CPT-II se conoce como
174 |
la forma letal neonatal. Los síntomas aparecen en cuestión de horas

a 4 días después nacimiento e incluyen insuficiencia respiratoria, he-
patomegalia, convulsiones, hipoglucemia, y cardiomegalia. La cardio-
megalia dará lugar a arritmias mortales. Las carnitina aciltransferasas
también pueden ser inhibidas por las sulfonilureas como la tolbutamida
y gliburida.
DeÀciencias en las acil-CoA deshidrogenasas: Un grupo de enfermedades
hereditarias que deterioran la ȕ-oxidación resultan de deficiencias en
las acil-CoA deshidrogenasas. Las enzimas afectadas pueden pertenecer
a una de las tres categorías: acil-CoA deshidrogenasas de cadena larga
(LCAD), acil-CoA deshidrogenasas de cadena mediana (MCAD) y acil-
CoA deshidrogenasas de cadena corta (SCAD).
La deficiencia de MCAD es la forma más común de deficiencia de las
acil-CoA deshidrogenasas. En los primeros años de vida esta deficiencia
llegará a ser evidente después de un período de ayuno prolongado. Los
síntomas incluyen vomito, letargo y frecuentemente coma. La excreción
excesiva urinaria de ácidos dicarboxílicos de cadena media así como de sus
ésteres de glicocola y carnitina es diagnóstico de esta condición. En el caso
de esta deficiencia enzimática, hay que evitar el ayuno prolongado para pre-
venir problemas clínicos.
CETOGÉNESIS
Durante altas tasas de oxidación de ácido grasos, sobre todo en el hí-

gado, se generan grandes cantidades de acetil-CoA. En el caso que estas
cantidades de acetil-CoA excedan la capacidad del ciclo de Krebs, el resul-
tado será la síntesis de los cuerpos cetónicos, o cetogénesis. Los cuerpos
cetónicos son el acetoacetato, el ȕ-hidroxibutirato, y la acetona.
La formación de acetoacetil-CoA se produce por condensación de dos
moles de acetil-CoA. Esta reacción es esencialmente una reacción in-
versa de la tiolasa, reacción de la ȕ-oxidación, pero que en realidad está
| 175
catalizada por la enzima mitocondrial acetoacetil-CoA tiolasa. El ace-

toacetil-CoA más un acetil-CoA adicional son convertidos en ȕ-hidroxi-
ȕ-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) por acción de la HMG-CoA sintasa,
una enzima encontrada en grandes cantidades solamente en el hígado. La
HMG-CoA en las mitocondrias se convierte en acetoacetato por acción de
la HMG-CoA liasa. El acetoacetato puede experimentar una descarboxi-
lación espontánea a acetona, o puede ser convertido en ȕ-hidroxibutirato
por acción de la ȕ-hidroxibutirato deshidrogenasa (Figura 10).
Figura 10. Síntesis de cuerpos cetónicos.
176 |
Cuando el nivel de glucógeno en el hígado es alto la producción de

ȕ-hidroxibutirato aumenta. Cuando la utilización de carbohidratos es
baja o deficiente, el nivel de oxaloacetato también será bajo, dando por
resultado un flujo reducido durante el ciclo de Krebs. Ésto, a su vez, lleva
a la liberación creciente de cuerpos cetónicos del hígado para que puedan
ser utilizados como combustible por otros tejidos. En los estadíos tem-
pranos del ayuno, cuando los últimos remanentes de la grasa se oxidan, el
corazón y el músculo esquelético consumirán sobre todo cuerpos cetóni-
cos para preservar la concentración de glucosa en el cerebro. El acetoace-
tato y el ȕ-hidroxibutirato, particularmente, también sirven como sus-
tratos importantes para la biosíntesis de lípidos cerebrales en neonatos.
Los cuerpos cetónicos son uti-
lizados por los tejidos extrahepáti-
cos por medio de la conversión del
ȕ-hidroxibutirato a acetoacetato y
del acetoacetato a acetoacetil-CoA.
El primer paso implica la reacción
inversa de la ȕ-hidroxibutirato des-
hidrogenasa, y el segundo implica la
reacción de la acetoacetato:succinil-
CoA transferasa, también llamada
ȕ-cetoacil-CoA-transferasa. La últi-
ma enzima, la beta-tioliasa, está pre-
sente en todos los tejidos excepto en
el hígado, y su ausencia permite que
el hígado produzca cuerpos cetónicos
pero que no los utilice. Esto asegura
que los tejidos extrahepáticos tengan
acceso a los cuerpos cetónicos como
fuente de energía durante el ayuno y Figura 11. Utilización de los cuerpos
el hambre prolongados (Figura 11). cetónicos.
| 177
REGULACIÓN DE LA CETOGÉNESIS
El destino de los productos del metabolismo de los ácidos grasos está

determinado por el estado fisiológico del individuo. La cetogénesis ocurre
sobre todo en el hígado y puede verse afectada por varios factores:
1. El control de la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adi-
poso afecta directamente el nivel de cetogénesis en el hígado. Esto
es, por supuesto, regulación a nivel de sustrato.
2. Una vez que los ácidos grasos ingresan en el hígado, pueden tener
dos destinos: ser activados a acil-CoA y oxidados, o ser esterificados
con el glicerol produciendo triacilgliceridos. Si el hígado tiene su-
ficientes fuentes de glicerol-3-fosfato, la mayor parte de los ácidos
grasos serán usados en la producción de triacilgliceridos.
3. El acetil-CoA generado por la oxidación de los ácidos grasos puede
ser oxidado totalmente en el ciclo de Krebs. Por lo tanto, si la de-
manda de ATP es alta el destino del acetil-CoA será probablemente
su oxidación adicional a CO2.
4. El nivel de oxidación de los ácidos grasos se regula hormonalmente
por la fosforilación de la ACC, que puede activarlo (en respuesta al
glucagón) o inhibirlo (en el caso de la insulina).
IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA CETOGÉNESIS
La producción de cuerpos cetónicos ocurre en una proporción relati-

vamente reducida durante la alimentación normal y bajo condiciones fi-
siológicas normales. Las respuestas fisiológicas normales a la escasez de
carbohidratos hacen que el hígado aumente la producción de cuerpos cetó-
nicos a partir del acetil-CoA generado por oxidación de los ácidos grasos.
Esto permite al corazón y al músculo esquelético utilizar principalmente
cuerpos cetónicos como fuente de energía, de tal modo que se preserva la
cantidad limitada de glucosa para uso del cerebro.
178 |
La alteración más significativa del nivel de cetosis, llevando a manifestacio-

nes clínicas profundas, ocurre en la diabetes mellitus insulino-dependiente no tra-
tada. En este estado patológico, la cetoacidosis diabética es el resultado de una
disponibilidad reducida de glucosa (debido a una disminución significativa de
insulina en la circulación) y de un aumento concomitante en la oxidación de los
ácidos grasos (debido al aumento de glucagón en la circulación). La producción
creciente de acetil-CoA lleva a la producción de cuerpos cetónicos que excede
la capacidad de los tejidos periféricos de oxidarlos. Los cuerpos cetónicos son
ácidos relativamente fuertes (pKa alrededor de 3.5), y su aumento produce un
descenso del pH de la sangre. Esta acidificación de la sangre es peligrosa princi-
palmente porque deteriora la capacidad de la hemoglobina de unirse al oxígeno.
ABREVIATURAS
ACC, acetil CoA carboxilasa.
DAG, diacilglicéridos.
cAMP, AMP cíclico.
CoA, Coenzima A.
DHAP, dihidroxiacetona fosfato.
FADH2, flavina adenina dinucleótido reducido.
FAS, ácido graso sintetasa.
HMG-CoA, ȕ-hidroxi-ȕ-metilglutaril-CoA.
MAG, monoacilgliceridos.
NADH nicotinamida adenina ninucleótido reducido.
PKA, proteína quinasa A.
PUFA, ácidos grasos poli-insaturados.
TAG, triacilglicéridos.
VLDL, Lipoproteínas de muy baja densidad.
| 179
REFERENCIAS
JONES, J.H. y PAPAMANDJARIS, A.A. (2001) Lipids: Cellular metabolism. En,
Present Knowledge in Nutrition. (8ª ed), B A Bowman, R M Russell (eds) ILS.
KING, M.W. (1996 – 2011) The medicalbiochemistrypage.org
LICHESTEIN, A.H.; JONES, P.J. H. (2001) Lipids: Absorption and transport. En,
Present Knowledge in Nutrition. (8ª ed), ). B A Bowman, R M Russell (eds) ILSI.
STRYER, L.; BERG, J.M. y TYMOCZKO, J.L. (2005) Biochemistry 5ª edición.
International.
180 |
CAPÍTULO 7 Metabolismo de las
proteínas
INTRODUCCIÓN
Sin lugar a dudas se puede considerar que las proteínas son los au-
ténticos componentes del organismo. La estructura del organismo está
constituida por material proteico, la reserva calórica son las grasas y el
material de consumo son los hidratos de carbono, que se usan en forma
de glucosa. Estos tres compuestos pueden transformarse los unos en los
otros, aunque hay un tipo de compuestos que no puede sintetizar el orga-
nismo y que hay que obtenerlos de la alimentación.
El papel que juegan las proteínas es indispensable para el funcio-
namiento del organismo, pues participan en el crecimiento, el man-
tenimiento de las células, y en la contracción muscular. Las proteínas
se componen de unidades menores, los aminoácidos que, en distintas
combinaciones, pueden constituir un gran número de proteínas dife-
rentes. Algunos organismos producen todos los aminoácidos que nece-
sitan para fabricar sus proteínas, pero los seres humanos no, y por eso
tienen que conseguir a través de la dieta los denominados aminoácidos
esenciales.
Las proteínas son los únicos compuestos orgánicos que contienen ni-
trógeno, además de carbono, hidrógeno y oxígeno. De los tres nutrientes
esenciales para el hombre (proteínas, grasas e hidratos de carbono), las
proteínas pueden considerarse los de mayor importancia frente al funcio-
namiento y mantenimiento de la homeostasis celular.
| 181
FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS
La importancia de las proteínas en el organismo radica en la gran can-

tidad de funciones que realizan en la célula, entre ellas cabe destacar las
siguientes:
Plástica y estructural: las proteínas forman parte de las estructuras corpo-
rales, suministran el material necesario para el crecimiento y la reparación
de tejidos y órganos. Por ejemplo, la queratina está presente en la piel, las
uñas y el pelo; el colágeno está presente en los huesos, los tendones y el
cartílago, y la elastina, se localiza fundamentalmente en los ligamentos.
Reguladora: algunas proteínas colaboran en la regulación del funciona-
miento celular. Ciertas hormonas son de naturaleza proteica (insulina, hor-
mona del crecimiento, etc). La mayor parte de las enzimas son de naturale-
za proteica y su misión es favorecer múltiples reacciones orgánicas. Algunos
neurotransmisores que regulan la transmisión de impulsos nerviosos, son
aminoácidos o derivan de ellos.
Señalizadora: a nivel celular intervienen activamente como quinasas y
fosfatasas en las cascadas de señalización y como receptores de membrana
en la recepción de señales, etc.
Defensiva: forman parte del sistema inmune o defensivo del organismo
(anticuerpos, inmunoglobulinas, etc).
Coagulación: fibrinógeno, fibrina, trombina, etc, son proteínas que impi-
den la pérdida de sangre ante cualquier lesión.
Transporte: en esta importante misión, transportan grasas (apoproteínas),
oxígeno (hemoglobina), facilitan la entrada a las células (transportadores de
membrana) de sustancias como la glucosa, aminoácidos, etc.
Energética: cuando el aporte de hidratos de carbono y grasas resulta in-
suficiente para cubrir las necesidades energéticas, la célula emplea el es-
queleto carbonado de los aminoácidos de las proteínas como combustible
energético (1 gramo de proteína suministra 4 kcal).
182 |
De todo esto se deduce que la dieta ha de contener suficiente cantidad de

proteínas para hacer frente a la construcción y reparación de tejidos y a todas
las demás misiones fundamentales para la supervivencia del organismo.
DIETA Y PROTEÍNAS
Al contrario que los carbohidratos y las grasas, el organismo no almacena

proteínas, y por tanto, no cuenta con reservas proteicas. Es por eso que es
necesario ingerir diariamente una cantidad suficiente de ellas para hacer frente
a los requerimientos del organismo. Las proteínas son indispensables para la
constitución de las células de todos los tejidos corporales. Las enzimas que
intervienen en los distintos procesos digestivos metabólicos están constituidas
por proteínas. La hemoglobina de los glóbulos rojos está también constituida
por proteínas. Por estos motivos, las proteínas tienen un papel fundamental en
prácticamente la totalidad de las funciones vitales: la contracción muscular, el
funcionalismo de órganos tan importantes como el hígado, el cerebro, el mús-
culo, el transporte de oxígeno y los mecanismos de defensa contra las infec-
ciones. En definitiva un papel preponderante en todos los aspectos de la vida.
Figura 1. Generalidades del metabolismo de las proteínas. Las proteínas de la dieta se

degradan en aminoácidos. Una parte de los aminoácidos se utiliza para la biosíntesis
de las proteínas propias (proteínas corporales). Otra parte se utiliza para la biosíntesis
de purinas y neurotransmisores. Otra pierde el grupo amino y como esqueleto carbo-
nado puede utilizarse como compuesto gluconeogénico y otra se convierte en acetil
CoA. La desaminación de los aminoácidos genera grupos amonio que se metabolizan
formando urea (ciclo de la urea).
| 183
Las proteínas son macromoleculas compuestas de numerosas unidades ni-

trogenadas elementales, los aminoácidos, los cuales se unen entre si, median-
te enlaces peptídicos (-CO-NH-), dando lugar a cadenas proteicas de diversa
longitud. Los aminoácidos proteinogenéticos (es decir los componentes de las
proteínas) son 20, pero las proteínas formadas por ellos pueden ser muy nu-
merosas, ya que, aunque tengan los mismos aminoácidos, bastaría un cambio
de posición de uno de ellos en la cadena, para que las proteínas sean distintas.
Esto muestra que el número de posibilidades de diferentes proteínas es muy
elevado y explica que uno de los aspectos fundamentales de estos compuestos
es la especificidad a nivel de especie y a nivel de individuo. Las proteínas de la
dieta al ser ingeridas tienen que ser degradadas a aminoácidos por el aparato
digestivo para que se verifique la absorción y puedan, como tales aminoácidos,
ser aprovechadas para sintetizar proteínas propias del organismo necesarias
para las funciones vitales de la célula. Una parte de los aminoácidos absorbidos
se utiliza en la biosíntesis de las proteínas corporales; otra parte se utiliza en la
biosíntesis de purinas y neurotransmisores; otra pierde el grupo amino y como
esqueleto carbonado se utiliza como compuesto gluconeogénico, y otra parte
se convierte en acetil CoA, que genera energía al incorporarse en el ciclo
de Krebs. Por último, la desaminación de los aminoácidos genera grupos
amonio que se metabolizan formando urea (Figura 1).
Las proteínas de la dieta tienen distinto valor, según los aminoácidos que
las componen, y esto no sólo depende del número de aminoácidos, sino de
la calidad de éstos. Los aminoácidos se pueden clasificar en proteinogenéti-
cos y no proteinogenéticos (aminoácidos integrantes o no de las proteínas)
y en esenciales y no esenciales. Los aminoácidos esenciales son aquellos
que el organismo no puede sintetizar y tienen que ser suministrados por
la dieta. Para comprender el sentido de esta clasificación, hay que seguir el
camino de los aminoácidos en el metabolismo: la proteína procedente de la
alimentación ingresa en el tubo digestivo y se degrada en los aminoácidos
que la componen, los aminoácidos se absorben en el intestino y pasan a la
sangre que los distribuye a las células de los distintos tejidos, y en ellas, se
184 |
utilizan para sintetizar las proteínas propias del organismo. Si en el proceso

de biosíntesis de las propias proteínas no se dispone de uno de los ami-
noácidos esenciales porque se ha agotado el que proporciona el alimento,
quedará detenida la síntesis de esa proteína. Por ese motivo los aminoácidos
esenciales son también denominados aminoácidos limitantes.
Por todo los anteriormente dicho, se puede comprender el hecho de que
una proteína tenga mayor o menor valor alimenticio, según el contenido en
aminoácidos esenciales, y en una escala de valores ocupan el lugar mas alto
la proteína del huevo, las de la leche y sus derivados, carnes, pescados y, por
ultimo, las de los cereales y leguminosas (si bien la soja presenta una proteína
con aminograma bastante compensado, sólo deficitaria en metionina).
Las proteínas, por tanto, constituyen un ingrediente fundamental en la
nutrición. La OMS, la F.A.O, y otros organismos internacionales han fijado
la cantidad de 0,8 - 1g/kilo de peso corporal/día, como cantidad adecuada
que tiene que ingerir un individuo promedio. Es decir, una persona de 70
kilos necesita ingerir diariamente 70 g de proteína. Los citados organismos
internacionales indican que las necesidades proteicas se van incrementadas
cuando se efectúa un trabajo pesado, se hace ejercicio físico intenso, en
situaciones de estrés, etc. Así, el deportista necesita ingerir una cantidad
superior de proteínas que el hombre promedio, y ello es debido a que al
ser las proteínas un nutriente plástico, integrante de nuevos tejidos, es im-
prescindible ingerir una cantidad superior en la dieta, cuando se necesita
formar masas musculares sólidas. Aunque la anterior afirmación ha sido
discutida en tiempos pasados, en la actualidad, numerosos trabajos de in-
vestigación avalan este hecho. Experiencias científicas y estadísticas reali-
zadas con grupos de deportistas han demostrado que los resultados fueron
positivos con gran diferencia, en los grupos alimentados con dosis extra
de proteínas. El efecto positivo se detectó por el incremento de la fuerza
general, de la captación de oxígeno, del contenido de hemoglobina de los
glóbulos rojos, en la reducción de la grasa corporal, en la disminución de la
fatiga y recuperación más rápida después de los entrenamientos, etc.
| 185
La distribución de la fracción de los aminoácidos absorbidos, derivados

de las proteínas de la dieta se muestra en la Figura 2.
Figura 2. Distribución de los aminoácidos absorbidos por el intestino, procedentes de

la degradación de las proteínas de la dieta.
La conclusión es que si para todo individuo las proteínas constituyen

un nutriente indispensable por sus funciones de regeneración tisular, que
compensa las células destruidas con la actividad metabólica normal, para
el deportista, que necesita mayor masa muscular por el ejercicio físico, es
aún más importante consumir una ración extra de proteínas, siendo una
cifra aconsejable la de 1,5 a 2 g/kg peso corporal/día. Según esto, un de-
portista de 80 kilos debe ingerir diariamente un promedio diario de 120
a 160 g de proteína, y esta cantidad puede incrementarse en períodos de
competición hasta 300 g/kg/día.
Otro factor muy importante a tener en cuenta es que el máximo de
proteínas asimilables en una sola comida no debe exceder los 40 o 50 g,
por lo que toda cantidad superior no será aprovechada. También hay que
considerar que la proteína una vez digerida e hidrolizada se absorbe a
nivel intestinal en forma de aminoácidos, que pasan a sangre circulante,
186 |
y a partir se distribuyen y nutren las células de los distintos tejidos, entre

ellos el tejido muscular (Figura 2). Mientras haya aminoácidos en la san-
gre circulante, los tejidos pueden renovarse y regenerarse de forma óp-
tima, cosa que no ocurre cuando el nivel de aminoácidos baja, lo que
sucede poco más o menos a las cuatro horas de haber ingerido alimento.
A partir de este momento los aminoácidos que no han sido asimilados se
van eliminando o deteriorando y es necesario hacer una nueva ingestión
de alimentos proteicos para que el nivel vuelva a subir. Los dos factores
anteriormente expuestos, capacidad de asimilación en un solo proceso
digestivo y nivel óptimo de aminoácidos en sangre circulante, permiten
establecer unas normas básicas. Por tanto, la ingestión de proteínas debe
ser repartida uniformemente en las distintas comidas del día, debiendo
ser éstas por lo menos cuatro, aunque alguna de ellas consista sólo en
algún producto proteico, en agua, leche u otro líquido.
Como resumen a lo expuesto anteriormente se pueden establecer las
siguientes conclusiones:
1º El humano promedio debe ingerir diariamente de 0,8 a 1g de pro-
teína/kg de peso/día mientras que el deportista o el individuo que
realice actividad física fuerte deberán ingerir de 1,5 a 2 g de proteí-
na/kg peso corporal/día.
2º Del total de proteínas a ingerir, la mayor parte procederá de los
alimentos convencionales, el resto, por motivos digestivos y de asi-
milación, procederán de productos complementarios.
3º El máximo de proteínas a ingerir en una sola comida no debe sobre-
pasar los 60 g, siendo la cifra ideal la de 35 a 40 gramos.
4º Para mantener un óptimo nivel de aminoácidos en sangre circulante
y una mejor nutrición del tejido muscular, es imprescindible ingerir
cierta cantidad de proteína cada cuatro horas.
| 187
DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS
El proceso degradativo de las proteínas en el organismo se debe al ata-

que de las mismas por las proteasas, que las desdoblan en aminoácidos, los
cuales, a su vez, dan por oxidación productos finales de desecho CO2, H2O
y amoniaco (NH3). El amonio, derivado de la desaminación de los ami-
noácidos, no es tolerado por la sangre, por lo que, en forma de carbonato
amónico, llega al hígado se transforma en urea y se expulsa por la orina.
Cuando el riñón no filtra adecuadamente, la urea se acumula en sangre,
dando lugar al temido estado urémico. El bloqueo del ciclo de urea en el
hígado es otro de los problemas que las proteínas animales en exceso aca-
rrearan al organismo cuando los aminoácidos son procesados.
Sobre el metabolismo de los nucleoproteidos, formados por la unión de
una proteína y un ácido nucleico, conviene tener en cuenta que estos com-
puestos, mediante acciones metabólicas complejas, llegan a convertirse en
ácido urico, que se expulsa por la orina, provocando, cuando se acumula en
sangre, la uricemia y el artritismo.
Cuando el organismo recibe demasiadas proteínas o aminoácidos en
forma libre, no es capaz de asimilarlas; en este caso además se inhibe el
almacenamiento de glucógeno, que es el combustible de la actividad mus-
cular. Por su parte, los carbohidratos se convierten en glucógeno rápido
y fácilmente degradable, por lo que una dieta con alto porcentaje de ami-
noácidos (en forma de proteínas) y bajo contenido de hidratos de carbono,
no contribuye al almacenamiento de glucógeno. Esto quiere decir que en
estas condiciones disminuyen las posibilidades de aumento de la resisten-
cia y la potencia.
Es muy frecuente que los que consumen mucha carne sufran los sín-
tomas característicos de un aumento del ión amonio, que se traduce en
jaquecas, irritabilidad, mala concentración, náuseas, diarrea, confusión,
etc. En los deportistas esta alteración puede causar problemas, ya que un
aumento del nivel de urea por un exceso de proteínas de la dieta, pre-
188 |
vio a una competición, le puede acarrear fatiga muscular por intoxicación

urémica a nivel sistema nervioso y muscular. Esto se puede corregir con
suplementos de manganeso, magnesio o arginina, útiles para activar el ci-
clo de la urea. También ciertos ácidos como el cítrico y el aspártico suelen
utilizarse para destoxificar el amonio y generar energía celular. En estos
casos debe cuidarse el equilibrio, puesto que un exceso de estos suple-
mentos puede generar tal aumento de la energía que conduce a irritar el
sistema nervioso y el individuo se torna hiperactivo. La carnitina es otro
aminoácido importante, que ayuda a los músculos a utilizar la grasa como
fuente de energía. El organismo la sintetiza a partir de la lisina y la vitami-
na C, y su deficiencia se manifiesta con debilidad muscular, fatiga precoz,
altos índices de grasa en sangre e imposibilidad de bajar de peso. Otra
posibilidad de caer en desequilibrio se encuentra en el alto consumo de
arginina, ya que ésta a su vez consume demasiada lisina, provocando así un
déficit relativo de carnitina.
Los análisis de aminoácidos pueden evitar todos estos desequilibrios y
delatar alteraciones potenciales en los tejidos, que podrán afectar la activi-
dad y estabilidad de articulaciones, ligamentos espinales, discos interver-
tebrales, y consecuentemente el pinzamiento de nervios derivando de esta
manera en neuritis, neuralgias, etc.
Por medio de los aminogramas se pueden descubrir pérdidas de proli-
na e hidroxiprolina, dos aminoácidos fundamentales en la composición de
los ligamentos y tendones. Cuando estas pérdidas se detectan a tiempo se
pueden tomar las medidas necesarias para evitar lesiones ya que el margen
de riesgo es mayor.
Todo esto da la pauta para planificar el suplemento proteico para un
deporte definido, un individuo determinado y un tipo de entrenamiento
específico. Es necesario efectuar aminogramas de forma constante, para ir
detectando las variantes metabólicas que se producen en el organismo en
particular, que es distinta a las variantes que el mismo estímulo produce en
otro organismo.
| 189
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Comparativamente el metabolismo de las proteínas y aminoácidos es

considerablemente más complejo que el de los carbohidratos y los lípidos,
porque si bien los aminoácidos son también utilizados como fuente de ener-
gía, su función biológica está muy ligada al hecho de que los aminoácidos
son los constituyentes de las proteínas. Las proteínas, además de su función
estructural, son también necesarias para una gran variedad de funciones bio-
lógicas, tales como la secreción de hormonas digestivas y proteínas plas-
máticas, el transporte de sustancias y la respuesta inmune, además de sus
funciones como enzimas, entre muchas otras. Por lo tanto, la incorporación
de proteínas es indispensable para mantener la estructura y función del orga-
nismo. El exceso de proteínas de la dieta puede ser utilizado como fuente de
energía, dado que los aminoácidos glucogénicos se pueden convertir en glu-
cosa y los cetogénicos en ácidos grasos o cetoácidos, o bien ser excretados
como productos metabólicos (urea). Una dieta carente de proteínas produ-
ce una pérdida neta de proteínas corporales de alrededor de 0,34 g/kg de
peso/día. El destino metabólico de las proteínas de la dieta dependerá de los
combustibles energéticos de la dieta. Un aumento de este último permitirá
la conservación de proteínas, en cambio, una disminución en el aporte ca-
lórico resultará en la degradación proteica. Además, un factor importante
es la “calidad” de las proteínas de la dieta que se determina por su valor
biológico y su facilidad de absorción y digestión. El valor biológico de una
proteína depende de la proporción que contiene de aminoácidos esenciales.
Por ejemplo, las proteínas del huevo y la leche tienen mayor valor biológico
que las proteínas de origen vegetal. Se recomienda que entre el 10 al 15%
del contenido calórico provenga de proteínas. Cuando la ingesta diaria de
proteínas es baja, la mayoría de los aminoácidos se utiliza para la síntesis
proteica, debido a que los aminoacil-tRNA tienen una afinidad muy alta por
los aminoácidos. En cambio, cuando la ingesta proteica es alta, los aminoáci-
dos son catabolizados por enzimas de Km elevada. El plasma contiene los 20
aminoácidos que se encuentran habitualmente en las proteínas, aminoácidos
190 |
proteinogenéticos, además de otros como la citrulina, la ornitina, la taurina

y la 3-metilhistidina. Los aminoácidos se clasifican en esenciales (aquellos que
no pueden ser sintetizados por el hombre, y por lo tanto deben ser ingeridos
en la dieta) y los no esenciales que en su mayoría son sintetizados a partir de
intermediarios anfibólicos por vías metabólicas cortas o a partir de ami-
noácidos esenciales. La tabla siguiente indica a qué categoría pertenecen los
aminoácidos más abundantes.
Tabla 1. AMINOÁCIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALES

No Esenciales Esenciales
Alanina Arginina*
Asparragina Histidina
Aspartato Isoleucina
Cisteina Leucina
Glutamato Lisina
Glutamina Metionina*
Glicina Fenilalanina*
Prolina Treonina
Serina Triptófano
Tirosina Valina
*Arginina, metionina y fenilalanina son considerados esenciales por razones no direc-
tamente relacionadas con la carencia de la síntesis.
La arginina se sintetiza por las células de mamíferos pero en un rango

que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del orga-
nismo y la mayoría que se sintetiza es procesada para formar la urea. La
metionina se requiere en grandes cantidades para producir cisteína, si este
último aminoácido no lo proporciona adecuadamente la dieta. De la misma
manera, la fenilalanina se requiere en grandes cantidades para formar tiro-
sina, si la tirosina no está proporcionada por la dieta.
| 191
La mayor parte de los aminoácidos utilizados por el organismo para sin-

tetizar proteínas o de los precursores derivados de aminoácidos, se obtiene
de la dieta o del recambio de proteínas. Las mezclas de aminoácidos obte-
nidas de la dieta no están presentes en las proporciones exactas requeridas
por el organismo, pero se interconvierten a través de diversas reacciones
metabólicas. De hecho, la mezcla de aminoácidos liberados a la sangre por-
tal desde el intestino, ya muestra cambios en su composición (por ejemplo:
la concentración de alanina es mayor en la sangre portal que la ingerida). El
exceso de aminoácidos respecto a las necesidades para la síntesis de proteí-
nas no puede ser almacenado ni excretado como tal, sino que es degradado
a productos que pueden ser oxidados para obtener energía o acumulados
como grasas. El catabolismo de los aminoácidos está regulado por la induc-
ción de las enzimas específicas y por la demanda fisiológica y su ritmo varía
considerablemente entre las diversas proteínas.
Degradación de los aminoácidos y pérdida del grupo amino

Virtualmente todos los tejidos producen amoníaco (NH3) como con-
secuencia de la pérdida del grupo amino de los aminoácidos. El NH3 es
altamente tóxico sobre todo para el sistema nervioso, pero existen me-
canismos de destoxificación que lo eliminan o lo convierten en metaboli-
tos no tóxicos. En condiciones normales, la concentración de amoníaco se
mantiene baja en la sangre periférica, pero aumenta mucho en patologías
hepáticas.
Pérdida del grupo amino por aminotransferencia

El grupo amino de los aminoácidos se elimina por reacciones de ami-
notransferencia, catalizadas por enzimas denominadas aminotransferasas En
estas reacciones, el grupo Į-amino de un aminoácido se transfiere al grupo
carbonilo de un Į-cetoácido. Como consecuencia, el aminoácido donador
del grupo amino se convierte en un Į-cetoácido, y el Į-cetoácido aceptor
del grupo amino se transforma en un aminoácido:
192 |
aminoácido 1 (donador) + Į -cetoácido 2 ¤

¤aminoácido 2 (aceptor) + Į-cetoácido 1
Sólo tres Į-cetoácidos pueden actuar como aceptores de grupos amino
en este tipo de reacciones: el Į-cetoglutarato, el piruvato y el oxalaceta-
to, dando como productos glutamato, alanina, y aspartato, respectivamen-
te. De estos tres Į-cetoácidos, el más importante cuantitativamente es el
Į-cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la mayoría de los
aminoácidos termina formando glutamato.
Las reacciones de aminotransferancia tienen constantes de equilibrio
cercanas a 1, por lo tanto son fácilmente reversibles. Por este motivo, este
tipo de reacciones funciona tanto en el catabolismo como en la biosíntesis
de aminoácidos. Las aminotransferasas son responsables de la redistribu-
ción de grupos amino de los aminoácidos y suministran de esta manera
aquellos aminoácidos no esenciales que están en déficit. Existen aminotrans-
ferasasas específicas para el aminoácido donador del grupo amino. Todas las
aminotransferasasas requieren piridoxal fosfato (forma activa de la vitamina
B6 o piridoxina) como grupo prostético. En el curso de la reacción, el
aminoácido entrante se une al sitio activo de la enzima, cediendo el grupo
amino al fosfato de piridoxal (que se transforma en piridoxamina) y sa-
liendo como Į-cetoácido. Luego, el Į-cetoácido entrante recibe al grupo
amino del piridoxal fosfato y sale como aminoácido y el grupo prostético
se recupera en su estado original, como piridoxal fosfato.
Desaminación oxidativa.
La glutamato deshidrogenasa, enzima abundante en hígado que se localiza
en la matriz mitocondrial, utiliza el NAD+ en la dirección de la liberación
del nitrógeno y NADP+ para la incorporación del nitrógeno. En la reac-
ción hacia la izquierda (Figura 3) se muestra la importancia de la glutama-
to deshidrogenasa en la formación de glutamato a partir de amonio libre
y Į-cetoglutarato, formándose así uno de los 20 aminoácidos requeridos
| 193
para la síntesis de proteínas. Sin embargo, se debe reconocer que la reac-

ción inversa es un proceso anaplerótico, también importante, que enlaza el
metabolismo de los aminoácidos con la actividad del ciclo de Krebs. En la
reacción inversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de
carbono oxidable, el Į-cetoglutarato, usada para la producción de energía así
como un equivalente reductor portador de electrones, el NADH (Figura 3).
Figura 3. Reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa.
Según lo esperado para un punto de ramificación de la enzima con un

importante acoplamiento al metabolismo energético, la glutamato deshi-
drogenasa se regula por la carga de energía celular. El ATP y el GTP son
efectores alostéricos positivos de la formación de glutamato, mientras que
el ADP y el GDP son efectores alostéricos positivos de la formación de
Į-cetoglutarato. Así, cuando el nivel de ATP es alto, la conversión de glu-
tamato a Į-cetoglutarato y a otros intermediarios del ciclo de Krebs es
limitada; cuando la carga de energía celular es baja, el glutamato se con-
vierte en amonio y un metabolito intermediario del ciclo de Krebs, el
Į-cetoglutarato, como se muestra en la reacción (Figura 3).
El glutamato es también un donador de grupos amino para otros sustra-
tos en reacciones de aminotransferencia. Los múltiples papeles del glutama-
to en el equilibrio del nitrógeno lo convierten en una conexión del amonío
libre con los grupos aminos de la mayoría de los aminoácidos. La reacción
194 |
de la glutamato deshidrogenasa es reversible y el sentido de la misma depende

de la concentración de reactivos y productos. Por lo tanto, la enzima forma
parte tanto de la degradación de aminoácidos como de su biosíntesis, dado
que el glutamato puede participar en reacciones de aminotransferencia. La
acción combinada de una aminotransferencia con la glutamato deshidrogenasa se
conoce como transdesaminación, según se esquematiza en la figura 4:
Figura 4. Reacción de transdesaminación que supone la acción combinada de una

aminotransferasa (AT) con la glutamato deshidrogenasa (GDH).
Otras reacciones de desaminación

En el hígado y el riñón existen L-aminoácido oxidasas de baja actividad,
que requieren flavina mononucleótido (FMN) como cofactor de óxido-re-
ducción, y catalizan la siguiente reacción:
L-aminoácido + H2O + Enzima-FMN ¤ Į-cetoácido + NH3 + Enzima-FMNH2
La reoxidación del grupo prostético se produce a partir de O2 con for-
mación de peróxido de hidrógeno (H2O2):
Enzima-FMNH2 + O2 ¤ Enzima-FMN + H2O2
El H2O2 formado se desdobla en agua y oxígeno en una reacción catali-
zada por la catalasa:
H2O2 ¤ H2O + ½ O2
| 195
Ciertos aminoácidos hidroxilados como la serina y la treonina pueden

ser desaminados en forma no oxidativa por deshidratasas, generando piru-
vato y Į-cetobutirato, respectivamente:
Serina ¤ piruvato + NH4+
Treonina ¤ Į-cetobutirato + NH4+
Por otra parte, la cisteína puede perder su grupo amino por la acción de
una desulfidrasa, originando piruvato.
Cisteína ¤ piruvato + NH4+ + H2S
En estos últimos casos, el fosfato de piridoxal también actúa como
coenzima, formándose amoníaco y el correspondiente Į-cetoácido sin que
haya una oxidación real de la molécula. Por este motivo, se llama a estas
reacciones desaminaciones no oxidativas. De acuerdo a estas consideracio-
nes, el metabolismo de los L-aminoácidos requiere un proceso inicial de
aminotransferencia, que genera mayoritariamente glutamato, y posterior
desaminación oxidativa de éste, a través de reacciones reversibles. Esta vía
es de gran importancia desde el punto de vista de la economía celular. Al
estar en equilibrio con sus cetoácidos, muchos aminoácidos pueden sinteti-
zarse fácilmente a partir de otros aminoácidos, o bien desaminarse, lo que
depende del estado metabólico. Si el sistema estuviera lejos del equilibrio,
esta interrelación no existiría. Asimismo, el hecho de que el glutamato sea
el producto común de las reacciones de aminotransferencia, reduce la can-
tidad de enzimas necesarias. La reversibilidad de las reacciones de amino-
transferencia asegura la utilización correcta de los aminoácidos-cetoácidos
dependiendo de la situación metabólica (Figura 5).
Después de la ingestión de alimentos ricos en proteínas, la absorción in-
testinal de aminoácidos se incrementa (1), el exceso de aminoácidos que no
se emplea en la síntesis de proteínas (3), perderá su grupo amino y como
esqueleto carbonado podrá derivarse a la obtención de energía (4), o la
síntesis de lípidos (6). En ayuno, la velocidad de degradación de proteínas
196 |
endógenas (2) supera la velocidad de síntesis de proteínas (3), los aminoá-

cidos perderán su grupo amino y los cetoácidos se convertirán en glucosa
por gluconeogénesis (5) para ser usada en el cerebro; en estas condiciones
de escasez de alimentos, estarán inhibidas la síntesis de ácidos grasos (6) y
la oxidación del piruvato (4) (Figura 5). Por otra parte, cuando la ingesta
proteica no es la adecuada, la síntesis de proteínas podría mantenerse a
expensas de la degradación de proteínas endógenas. Sin embargo esto no
ocurre por la proximidad al equilibrio de las reacciones de transdesamina-
ción. Es decir, es imposible evitar que parte de los aminoácidos pierdan su
grupo amino y se metabolicen como esqueletos carbonados.
Figura 5. La ingestión de alimentos ricos en proteínas incrementa la absorción intestinal de

aminoácidos y el posterior intercambio entre ellos en reacciones de transdesaminación.
Incorporación del grupo amino

Como el amoníaco es muy tóxico, existen reacciones que permiten in-
corporarlo en compuestos no tóxicos, que llegan por sangre al hígado y al
riñón. Existen varias vías metabólicas para la incorporación del amonio:
Síntesis de glutamato
Síntesis de glutamina
Síntesis de alanina
Síntesis de urea
| 197
Síntesis de glutamato
La reacción de la glutamato deshidrogenasa es reversible y la enzima actúa,
no sólo en el sentido de la degradación de los aminoácidos, sino también en
el de su biosíntesis. De esta forma, es posible sintetizar glutamato a partir
de Į-cetoglutarato, incorporando amonio y oxidando el NADPH (Figura 3).
Síntesis de glutamina
La síntesis de glutamina a partir de glutamato está catalizada por la en-
zima glutamina sintetasa, que se localiza a nivel mitocondrial y cataliza la
siguiente reacción:
La reacción de la glutamina sintetasa es también importante en va-

rios aspectos. Primero produce la glutamina, uno de los 20 aminoáci-
dos proteinogenéticos. Segundo, en animales, la glutamina es el principal
aminoácido encontrado en el sistema circulatorio. Su papel es llevar el
amonio a y desde varios tejidos, pero principalmente desde los tejidos
periféricos al riñón, donde el grupo amino es hidrolizado por la enzima
glutaminasa; este proceso regenera el glutamato y el ión amonio libre,
que se excreta en la orina.
198 |
En esta función, el amonio presente en el tejido periférico es llevado en

una forma no ionizable, que no tiene ninguna de las características neuro-
tóxicas o de generación de alcalosis del amoníaco libre.
La glutamina es una forma temporal de acumular el amoníaco en
condiciones no tóxicas, y dado que es una molécula neutra, atraviesa
membranas con mayor facilidad que el glutamato. La glutamina cumple
distintas funciones:
– biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas
– biosíntesis de hexosaminas
– biosíntesis de NAD+
– ruptura con liberación de glutamato y amoníaco en riñón. Esta últi-
ma reacción está catalizada por la glutaminasa
El hígado contiene ambas glutamina sintetasa y glutaminasa pero las en-
zimas están localizadas en diferentes segmentos celulares. Esto asegura que
el hígado no sea ni productor ni consumidor neto de glutamina. Las dife-
rencias en la localización celular de estas dos enzimas permiten que el hí-
gado elimine el amonio que no ha sido incorporado en la urea. Las enzimas
del ciclo de la urea están localizadas en las mismas células que contienen
glutaminasa. El resultado de la distribución diferenciada de estas dos vías
metabólicas hepáticas hace posible controlar la incorporación del amonio
en la urea o en la glutamina.
En casos de acidosis el organismo desvía más glutamina del hígado al
riñón. Esto permite la conservación del ión bicarbonato, puesto que la
incorporación del amonio en la urea requiere de bicarbonato. Cuando la
glutamina entra al riñón, la glutaminasa libera un mol de amonio gene-
rando glutamato y entonces la glutamato deshidrogenasa libera otro mol
de amonio generando Į-cetoglutarato. El amoníaco se ioniza a ión amonio
(NH4+) que es excretado. El efecto neto es una menor concentración del
ión hidrógeno, [H+], y un incremento en el pH.
| 199
Asparragina sintetasa
Una reacción final útil, relacionada terapéuticamente con los aminoáci-
dos es la amidación del ácido aspártico para producir asparragina. La enzi-
ma asparragina sintetasa cataliza la reacción de transamidación que requiere
de ATP demostrada a continuación:
La mayoría de las células realizan esta reacción para producir toda la

asparragina que necesitan. Sin embargo, algunas células de leucemia re-
quieren asparragina exógena, que obtienen del plasma. La quimioterapia
usando la enzima asparraginasa se aprovecha de esta característica de las
células de leucemia mediante la hidroxilación de la asparragina sérica a
amoníaco y a ácido aspártico, para privar a las células neoplásicas de la as-
parragina que es esencial para su característico rápido crecimiento.
Síntesis de alanina
En el músculo, se forma alanina a partir de piruvato y glutamato en una
reacción catalizada por la alanina aminotransferasa (GPT). La alanina así sin-
tetizada llega por la sangre al hígado donde se utiliza como precursor en la
gluconeogénesis.
Síntesis de urea
La urea es el producto final no tóxico de eliminación del amonio en
los organismos ureotélicos. El amoníaco que procede de la pérdida de los
grupos amino de los aminoácidos se convierte en urea en las mitocondrias
hepáticas a través del denominado ciclo de la urea.
200 |
El ciclo de la urea es un proceso que abarca dos compartimientos in-

tracelulares. Se inicia en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos,
donde se forma amoníaco a partir del glutamato por desaminación oxidati-
va. Otro origen posible de amoníaco hepático es la degradación bacteriana
de los aminoácidos intestinales. El amoníaco así liberado, se absorbe y llega
al hígado por la vena porta. Asimismo, el amoníaco puede provenir del
catabolismo de algunos neurotransmisores como catecolaminas, serotonina
e histamina, que son degradadas por enzimas específicas localizadas a nivel
cerebral o periférico. Estas enzimas liberan amoníaco por oxidación de la
amina. Finalmente, el amoníaco circulante puede originarse a partir de la
degradación de bases púricas y pirimidínicas.
CICLO DE LA UREA
Aunque el ión amonio (NH4+) es un participante universal en la síntesis

y degradación de aminoácidos, su acumulo en concentraciones anormales
tiene consecuencias tóxicas. Por tanto, las células que sufren un catabolis-
mo activo de sus aminoácidos han de ser capaces de destoxificar o excretar
el NH4+, tan rápidamente como se genera.
En mamíferos, la glutamina es el aminoácido encargado de almacenar
de manera temporal el ión amonio para mantener los niveles adecuados y
transportarlo, pero la mayor parte del NH4+ se excreta en forma de urea,
compuesto muy soluble y neutro que no afecta al pH fisiológico cuando se
acumula. La urea es la diamida del ácido carbónico CO (NH2)2, que debido
a su tamaño y carga eléctrica (neutra), traspasa fácilmente las membranas
biológicas, se transporta a la sangre y se elimina por orina. De los dos nitró-
genos de la urea, uno procede del metabolismo de los aminoácidos y el otro
del aspartato que interviene en el ciclo. El ácido carbónico procede del CO2
de la cadena respiratoria. La urea se sintetiza casi exclusivamente en hígado.
El ciclo de la urea es una ruta metabólica con un punto de entrada para
el ión amonio y un punto de salida para la urea. El ciclo de la urea, fue
| 201
descubierto por Krebs y Henseleit. En este ciclo la ornitina sirve como ini-
ciador del ciclo. El ciclo de la urea comienza en el interior de las mitocon-
drias de los hepatocitos con la síntesis del carbamoil fosfato, producto de
la unión del ión amonio con bicarbonato en presencia de 2ATP y catalizada
por la carbamoil fosfato sintetasa (Figura 6).
Figura 6. El ciclo de la urea se inicia en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos

con la síntesis de carbamoil fosfato, producto de la unión de residuos amonio con
bicarbonato en presencia de 2 ATP y catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa. (1)
carbamoil fosfato sintetasa; (2) ornitina transcarbamoil transferasa; (3) argininosuccinato
sintetasa; (4) arginino succinato liasa; y (5) arginasa.
1. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amoníaco li-
bre intramitocondrial. El amoníaco producido en las mitocondrias, se
utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular),
para producir carbamoil-fosfato (Figura 6). Esta reacción, dependien-
te de ATP, está catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I, enzima
alostérica, modulada positivamente por el N-acetilglutamato.
202 |
2. En la reacción siguiente, el carbamoil-fosfato formado cede su grupo

carbamoilo a la ornitina, para formar citrulina, aminoácido no pro-
teinogenético, y liberar Pi. Reacción catalizada por la ornitina trans-
carmoil sintetasa. La citrulina atraviesa la membrana mitocondrial
mediante un transportador, y se libera en el citoplasma.
3. El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la
mitocondria por transaminación y posteriormente exportado al cito-
sol), se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Esta
reacción endergónica está catalizada por la argininosuccinato sintetasa
citoplasmática, que necesita ATP que es hidrolizado a AMP y PPi y
produce como intermediario de la reacción citrulil-AMP (Figura 6).
4. El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, dando
lugar a fumarato y a arginina libre, aminoácido proteinogenético,
que en los mamíferos se sintetiza por esta vía.
5. El fumarato puede ingresar en la mitocondria e integrarse en el ci-
clo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma, por
la arginasa citoplasmática dando lugar a isourea, que se transforma
rápidamente en urea, y ornitina.
6. La ornitina regresa a la mitocondria mediante un transportador es-
pecífico y queda disponible para iniciar otra vuelta del ciclo urea.
En resumen, el ciclo de la urea consta de dos reacciones mitocondria-
les, las catalizadas por la carbamoil fosfato sintetasa y la ornitina carbamoil
transferasa y tres citoplasmáticas.
Energética del ciclo

El ciclo de la urea reúne dos grupos amino y un bicarbonato, para for-
mar una molécula de urea:
4NH4+ + HCO3 + 3ATP + Aspartato + H2O ¤ UREA + 2 ADP +
+ 4Pi + AMP + Fumarato + 5H+
| 203
La síntesis de la urea requiere 4 enlaces fosfato de alta energía. 2 ATP

para formar el carbamoil - P y un ATP para producir argininosuccinato.
En la segunda reacción el ATP se hidroliza a AMP y PPi, lo que conlleva la
pérdida de dos enlaces fosfato energéticos, o sea otros 2 ATP.
TABLA 2. REACCIONES DEL CICLO DE LA UREA.

LAS CINCO PRIMERAS REACCIONES PERTENECEN AL CICLO DE LA UREA, Y LAS CUATRO
RESTANTES SON AQUELLAS QUE RELACIONAN EL CICLO DE LA UREA CON EL CICLO DE KREBS
Reacción Enzima
NH4+ + CO2$73 !&DUEDPRLOIRVIDWR$'33L Carbamoil fosfato
sintetasa
&DUEDPRLOIRVIDWR2UQLWLQD !&LWUXOLQD3L Ornitina carbamoil
transferasa
&LWUXOLQD$VSDUWDWR$73 !$UJLQLQRVXFFLQDWR$0333L Argininosuccinato
sintetasa
Argininosuccinato ! Arginina + Fumarato Arginino succinato
líasa
Arginina + H22 !85($2UQLWLQD Arginasa
Fumarato + H22 !0DODWR Fumarato
deshidratasa
Malato + NAD + !2[DODFHWDWR1$'+++ Malato
deshidrogenasa
Oxalacetato *OXWDPDWR !$VSDUWDWRĮ-cetoglutarato GOT
aminotransferasa
Glutamato
Į-cetoglutarato + NH4+ + NADH + H+ !*OXWDPDWR+2O +NAD+ deshidrogenasa
Se ha calculado que los animales ureotélicos pierden cerca del 15% de

la energía procedente de los aminoácidos en la producción de urea. La co-
nexión del ciclo de la urea con el ciclo de Krebs, a través del fumarato,
reduce el coste energético de este ciclo. El ciclo de la urea conlleva la con-
versión de oxalacetato en fumarato y la posterior conversión del fumarato
hasta oxalacetato que producirá un NADH, que podrá generar 3 ATP en la
respiración mitocondrial, lo que reduce el coste de la síntesis de urea.
204 |
El fumarato producido en la reacción de la argininosuccinato liasa, vuelve

a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y la malato deshidrogena-
sa para formar oxalacetato. El aspartato que actúa como donador del grupo
amonio en el ciclo de la urea, se forma a partir del oxalacetato por amino-
transferencia con el glutamato. Dado que las reacciones de los dos ciclos están
interconectadas se les ha denominado doble ciclo de Krebs.
El flujo del nitrógeno a través del ciclo de la urea depende de la compo-
sición de la dieta. Una dieta rica en proteínas aumentará la oxidación de los
aminoácidos, produciendo urea por el exceso de grupos amino. Las cinco
enzimas del ciclo de la urea se sintetizan a velocidades más elevadas, duran-
te la inanición o en los animales con dieta rica en proteínas.
En individuos con deficiencias congénitas de enzimas del ciclo, distintas
a la arginasa, el sustrato correspondiente se acumula, la velocidad del ciclo
se mantiene baja y se producen acúmulos de los sustratos precedentes, has-
ta llegar al amonio, lo que causa finalmente una hiperamonemia. El cerebro
es particularmente sensible a las concentraciones elevadas de amonio.
Regulación del Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea funciona sólo para eliminar el exceso de nitrógeno. En
las dietas de alto contenido proteico, los aminoácidos pierden su grupo amino
y los esqueletos de carbono resultantes son oxidados para producir energía o
almacenados como triacilglicéridos y glucógeno, pero el grupo amino debe ser
excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea se con-
trolan a nivel genético. Se han observado incrementos en las concentraciones
en las enzimas del ciclo hasta de 20 veces debidos a cambios a largo plazo en la
cantidad de proteína dietética. Cuando las proteínas de la dieta aumentan, las
concentraciones de las enzimas se elevan. De regreso a una dieta equilibrada, los
niveles de estas enzimas decrecen. En condiciones de inanición, los niveles de las
enzimas se elevan debido a la degradación de las proteínas y la utilización de los
esqueletos de carbono de los aminoácidos para sintetizar glucosa y proporcionar
energía, mientras que la cantidad amonio libre se eleva y debe ser excretado.
| 205
La enzima carbamil-fosfato-sintetasa I se activa alostéricamente por el

N-acetilglutamato que se sintetiza a partir del acetil-CoA y el glutamato,
por la N-acetilglutamato sintetasa; enzima que, a su vez, es activada por la
arginina, aminoácido que se acumula cuando la producción de urea es lenta.
La regulación a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I,
que está relativamente inactiva en ausencia de su activador alostérico N-
acetilglutamato. La concentración del estado estacionario del N-acetilglu-
tamato está determinado no sólo por la concentración de sus componentes
acetil-CoA y glutamato, sino también por la arginina, la cual es un efector
alostérico positivo de N-acetilglutamato sintetasa.
DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS

DE LOS AMINOACIDOS
Después de la pérdida del grupo amino, los esqueletos carbonados resul-

tantes de los aminoácidos pueden ser canalizados hacia la síntesis de glucosa o
hacia el ciclo de Krebs, para su degradación a través de siete compuestos: pi-
ruvato, acetilCoA, acetoacetato, Į-cetoglutarato, succinilCoA, fumarato y
oxalacetato. En muchos casos, las reacciones de aminotransferencia de un
determinado aminoácido genera un intermediario del ciclo de Krebs, en
otros, en cambio, los procesos de degradación son mucho más complejos.
Además, dado que las reacciones de degradación de los aminoácidos son
206 |
reversibles, los intermediarios del ciclo de Krebs pueden ser utilizados para
la síntesis de aminoácidos no esenciales. De acuerdo al destino final del esque-
leto carbonado, los aminoácidos se clasifican en cetogénicos y glucogénicos. Los
aminoácidos cetogénicos son aquellos que se degradan a acetil CoA o a ace-
toacetil CoA, y pueden dar origen a cuerpos cetónicos. Los aminoácidos glu-
cogénicos son aquellos que se degradan a piruvato, Į-cetoglutarato,
succinilCoA, glutamato u oxalacetato, compuestos que pueden ser utilizados
para la síntesis de glucosa (gluconeogénesis). La mayoría de los aminoácidos
son glucogénicos; la
leucina y la lisina son
cetogénicos y la feni-
lalanina, tirosina, iso-
leucina y triptofano
son cetogénicos y glu-
cogénicos. Por lo tan-
to, los aminoácidos no
sólo son importantes
para la síntesis de
compuestos nitrogena-
dos sino también para
la síntesis de com-
puestos de reserva Figura 7. Destino del esqueleto carbonado de los
energética (Figura 7). aminoácidos
METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS EN LOS

DIFERENTES TEJIDOS
No todos los tejidos captan y metabolizan aminoácidos en forma similar. Por

el contrario, cada órgano tiene funciones especializadas, con requerimientos
energéticos y de precursores biosintéticos diferentes. Por lo tanto, es necesario
diferenciar el metabolismo de los aminoácidos en cada tejido en particular.
| 207
En humanos el amonio libre es tóxico, sobre todo para el cerebro, lue-

go el grupo amino procedente de la degradación de los aminoácidos debe
de ser transportado convenientemente al hígado, donde se convierte en
urea. Estos grupos amino deberán ser transportados al hígado en una forma
distinta de NH4+ para que la concentración de éste en sangre no se eleve.
Generalmente se transportan como glutamina o como alanina.
El glutamato formado cede su grupo amino al oxalacetato en una reac-
ción catalizada por la glutamato oxalacetato aminotransferasa (GOT), se-
gún la siguiente reacción:
glutamato + oxalacetato ¥ Į-cetoglutarato + aspartato
El glutamato cede también el grupo amino al piruvato que se transforma
en alanina en una reacción de aminotransferencia catalizada por la glutama-
to-piruvato aminotransferasa (GPT). El piruvato se forma constantemente
en el músculo como producto de la glucolisis.
glutamato + piruvato ¥ Į-cetoglutarato + alanina
La alanina se transporta hasta el hígado y allí reacciona de nuevo con el
Į-cetoglutarato por acción de la GPT hepática; el piruvato liberado en hígado
se convertirá fácilmente en glucosa por la vía gluconeogénica. Este conjunto
de reacciones en músculo e hígado, que intercambian alanina y glucosa entre
ambos tejidos, es lo que se denomina: ciclo glucosa-alanina (Figura 8).
Intestino
El intestino es un órgano de alto recambio celular debido a la continua
descamación de las células de su epitelio. Por ese motivo, la síntesis de DNA,
RNA y proteínas ocurre a alta velocidad. El intestino capta preferentemente
aquellos aminoácidos que intervienen en la síntesis de bases nitrogenadas, glu-
tamina y aspartato, así como sus derivados, glutamato y asparragina, que pro-
vienen de la digestión de las proteínas de la dieta. Durante períodos de ayuno,
208 |
la glutamina que se utiliza en el intestino para la síntesis de purinas y pirimidi-

nas, proviene del músculo. Por otra parte, el nitrógeno liberado en el intestino
a partir del metabolismo de las bases nitrogenadas es captado por el piruvato,
que se transforma en alanina, o bien se libera a la sangre portal directamente
como amonio, que es captado y destoxificado en el hígado. Además, las bac-
terias entéricas descomponen compuestos nitrogenados y liberan amonio que
se absorbe y contribuye a la síntesis de urea. De acuerdo con estas considera-
ciones, es evidente que el intestino modifica marcadamente la proporción de
aminoácidos que provienen de las proteínas de la dieta, incrementando la carga
de alanina y disminuyendo la de los aminoácidos diácidos y sus amidas. La glu-
tamina se tranforma en glutamato en una reacción catalizada por la glutaminasa
o bien por las enzimas que participan en la síntesis de bases. Posteriormente, el
glutamato se desamina por la glutamato deshidrogenasa o sufre una aminotrans-
ferencia convirtiéndose en Į-cetoglutarato. En cuanto al aspartato, después de
ceder el grupo amino se transforma en fumarato. Ambos compuestos resul-
tantes (fumarato y Į-cetoglutarato) son intermediarios del ciclo de Krebs, de
manera que terminan transformados en malato, y éste produce CO2, NADPH
y piruvato por acción de la enzima málica (malato deshidrogenasa descarboxi-
lante). Parte del piruvato resultante puede sufrir una aminotransferencia con
el glutamato, formando Į-cetoglutarato (que se reincorpora al proceso) y ala-
nina, que sale a la sangre portal. El resto del piruvato, se consume en el ciclo
de Krebs y sirve como fuente de energía. De esta manera, el intestino obtiene
hasta el 50% de la energía necesaria para su funcionamiento, el resto proviene
de la utilización de cuerpos cetónicos y glucosa, ya que no utiliza cantidades
apreciables de ácidos grasos como combustible energético.
Hígado
El hígado es el primer destinatario de los aminoácidos absorbidos en el
intestino que llegan por vía portal. También es el sitio primario de capta-
ción de la alanina procedente del músculo, que se utiliza para gluconeogé-
nesis cuando se agota el glucógeno hepático. En el hígado hay una activa
| 209
síntesis de proteínas, no sólo propias, sino también de exportación (pro-

teínas plasmáticas, enzimas de coagulación, etc.). También en el hígado hay
una síntesis considerable de diversos compuestos nitrogenados. El exceso
de aminoácidos pierde su grupo amino en el hígado y los esqueletos carbo-
nados generados pueden ser utilizados para la síntesis de glucosa o cuerpos
cetónicos (dependiendo de la estructura de su esqueleto carbonado), o bien
utilizados como fuentes de energía. La actividad de las aminotransferasas y
de otras enzimas que participan en la degradación de aminoácidos, dismi-
nuye cuando el aporte proteico de la dieta es bajo. Esto permite dar prio-
ridad a la síntesis de proteínas. El hígado carece de las enzimas necesarias
para el metabolismo de aminoácidos ramificados. Estos últimos se metabo-
lizan principalmente en el músculo, que controla la concentración sanguí-
nea de estos compuestos y los utiliza como fuente de energía. Cuando se
ingiere un exceso aminoácidos cetogénicos, sus esqueletos carbonados se
transforman en el hígado en acetilCoA, que dependiendo del estado meta-
bólico puede ser utilizado para la síntesis de ácidos grasos (por ejemplo en
estado de saciedad), o para la síntesis de cuerpos cetónicos (en estado de
ayuno o en una diabetes no controlada), que pueden utilizarse en tejidos
periféricos como fuente de energía. Indudablemente, una función clave del
hígado en el metabolismo de los aminoácidos es la eliminación del amonio a
través del ciclo de la urea. El amonio, no sólo proviene de los aminoácidos,
sino también de la descomposición bacteriana intestinal de compuestos ni-
trogenados. La urea es una sustancia no tóxica y altamente soluble, que se
elimina en la orina. En un individuo normal, los niveles plasmáticos de urea
no superan los 40 mg/100 ml, valores mayores indican alteraciones a nivel
renal. Cuando la función hepática está deteriorada, como en la cirrosis, la
destoxificacion del amoníaco es insuficiente y su concentración aumenta
marcadamente. Del total de aminoácidos que llegan al hígado por sangre
portal, aproximadamente el 75% se metaboliza en el hígado y el resto en
los demás tejidos. Por lo tanto, el destino de los aminoácidos hepáticos in-
volucra las siguientes opciones:
210 |
– síntesis de proteínas hepáticas

– síntesis de proteínas plasmáticas
– destoxificación del amoníaco como urea
– síntesis de ácidos grasos
– síntesis de glucosa
– síntesis de cuerpos cetónicos
Músculo
El músculo capta los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina)
provenientes de la dieta y no captados por el hígado. Estos aminoácidos son
transformados, parte se utiliza como fuente de energía y otra parte se libera a
la circulación como alanina, glutamina y glicocola. En el músculo las reaccio-
nes de aminotransferencia son muy activas. En general, las aminootransfera-
sas para aminoácidos ramificados del músculo esquelético son más afines por
el Į-cetoglutarato que por el piruvato, por lo que se forma mayoritariamente
glutamato. El glutamato sufre una aminotransferencia con el piruvato rege-
nerando Į-cetoglutarato y alanina, que sale a la circulación. El esqueleto car-
bonado de los aminoácidos ramificados es degradado por diversas enzimas,
dando intermediarios del ciclo de Krebs, fundamentalmente oxalacetato. El
oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato en una reacción catalizada por
la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y posteriormente en piruvato por la
piruvato quinasa. El piruvato derivado de aminoácidos ramificados, contiene
los átomos de carbono que originarán alanina por aminotransferencia, de ma-
nera que el nitrógeno de la alanina también proviene del mismo aminoácido,
en forma indirecta. Parte del piruvato puede utilizarse en la obtención de
energía. En una dieta normal, es posible que la mayor parte del piruvato
formado por esta vía se oxide en el músculo y sirva como fuente de energía,
dada la alta capacidad del músculo de degradar aminoácidos ramificados. En
cambio, en una dieta pobre en glúcidos o en estado de ayuno, la oxidación
del piruvato es poco probable, dado que la piruvato deshidrogenasa estará en
estado inactivo, por el aumento en los niveles de acetilCoA producto de la
| 211
ȕ-oxidación e incluso de la cetólisis. En estas condiciones, el piruvato forma

alanina por aminotransferencia. La alanina resultante llega al hígado donde
se convierte en piruvato que se utiliza como sustrato de gluconeogénesis. La
glucosa resultante puede derivarse a otros tejidos incluso al propio músculo.
Se ha postulado que en el músculo, la glucosa se oxida y forma piruvato, que
nuevamente genera alanina a partir de aminoácidos ramificados, lo que se de-
nomina ciclo glucosa-alanina, que se esquematiza a continuación (Figura 8):
Figura 8. El ciclo glucosa-alanina se utiliza como mecanismo para que el músculo es-
quelético elimine nitrógeno al mismo tiempo que permite captar energía. La oxidación
de la glucosa produce piruvato que puede convertirse en alanina mediante la glutama-
to piruvato aminotransferasa (GPT). Durante períodos de ayuno, la proteína del múscu-
lo esquelético se degrada por el valor energético de la cadena carbonada de los ami-
noácidos y la alanina es el principal aminoácido de esa proteína muscular. La alanina
se transporta al hígado. En el hígado la alanina se convierte en piruvato que se utiliza
como fuente de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa formada de novo puede
regresar al músculo. Por otro lado, el grupo amino transportado desde el músculo al
hígado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.
El ciclo de la glucosa-alanina se utiliza sobre todo como un mecanismo

para eliminar el nitrógeno del músculo esquelético mientras que se reabaste-
ce su fuente de energía. La oxidación de glucosa produce piruvato que puede
convertirse en alanina. Esta reacción está catalizada por la glutamato-piruvato
212 |
aminotransferasa (GOT). Además, durante períodos de ayuno, la proteína del

músculo esquelético se degrada por el valor energético de la cadena carbona-
da de los aminoácidos y la alanina es un aminoácido que proporciona piruvato
por desaminación. La alanina entra en la corriente sanguínea y llega al híga-
do, donde se convierte de nuevo en piruvato que es fuente de carbono para
la gluconeogénesis. La glucosa recién formada puede, a través de la sangre,
llegar nuevamente al músculo. El grupo amino transportado del músculo al
hígado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea.
El transporte de grupos amino desde el músculo hasta el hígado se realiza
fundamentalmente en forma de alanina. El hígado aporta glucosa a los múscu-
los que la degradan por la vía glucolítica hasta piruvato. Éste capta un grupo
amino por aminotransferencia y en forma de alanina se transporta hasta el híga-
do donde lo libera para que se transforme en urea. El piruvato en el hígado pue-
de entrar en la gluconeogénesis para formar glucosa de nuevo. Sin embargo, es
poco probable que el ciclo glucosa-alanina ocurra en ayunas, dado que la velo-
cidad de entrada de la glucosa al músculo es baja por falta de insulina.Tampoco
es muy probable que este ciclo funcione en condiciones de buena alimentación,
porque las enzimas de la gluconeogénesis no se encontrarán en estado activo
en el hígado. En ayuno, es más probable que la alanina generada en el músculo
llegue al hígado y allí se utilice para la gluconeogénesis, pero la glucosa así for-
mada podría ser captada por otros órganos insulino-independientes y glucosa-
dependientes, como el cerebro o los eritrocitos. Otra posibilidad es que este
mecanismo opere en el músculo en actividad, porque en este estado, la entrada
de glucosa al músculo no depende de insulina. En estas condiciones, se genera
lactato por glucolisis anaeróbica y a partir del grupo amino de los aminoácidos
aromáticos se forma alanina. En el hígado, se genera piruvato (precursor de
glucosa) a partir de la alanina y los grupos amino se eliminan como urea.
En el músculo también se puede producir glutamina a partir de amino-
ácidos ramificados a través de un mecanismo complejo que se representa en
el siguiente esquema. (Figura 9) En el músculo, se puede sintetizar gluta-
mina a partir de los aminoácidos ramificados leucina y valina. La leucina se
| 213
desprende de su grupo amino por aminotransferencia con Į-cetoglutarato,

generando glutamato y el Į-cetoácido correspondiente. La degradación
de su esqueleto carbonado genera acetilCoA, que se combina con el
oxalacetato para dar citrato, que a través de las reacciones del ciclo de
Krebs puede generar Į-cetoglutarato. Por su parte, la valina puede sufrir
una aminotransferencia con ese Į-cetoglutarato para dar glutamato y su
cetoácido correspondiente, el Į-ceto-3-metil butirato. Los pasos meta-
bólicos que siguen son complejos y dan como producto succinil-CoA,
otro intermediario del ciclo de Krebs. Es decir que la leucina y la valina
pueden aportar los carbonos y el nitrógeno necesario para la síntesis de
glutamato, que a su vez se transforma en glutamina por acción de la glu-
tamina sintetasa.
Figura 9. Ciclo glutamina-leucina.
214 |
El nitrógeno también puede provenir en forma indirecta de la leucina.

Existe otro mecanismo alternativo para la síntesis de glutamina en el mús-
culo. Por ejemplo, la glucosa puede aportar los carbonos necesarios para
sintetizar Į-cetoglutarato, que necesita de un nitrógeno amínico y amo-
níaco para sintetizar glutamina. El nitrógeno amínico puede provenir por
aminotransferencia de cualquier aminoácido con el Į-cetoglutarato para
dar glutamato y el amoníaco tiene varias fuentes posibles:
– fuentes exógenas
– desaminación oxidativa del glutamato (que es poco importante en el
músculo)
– desaminación de la adenosina a inosina por acción de la adenosina
desaminasa.
Esta enzima. que interviene en la degradación de nucleótidos de adenina,
es muy importante en el músculo en actividad, que consume grandes canti-
dades de ATP. La reacción siguiente muestra la desaminación de la adenosina:
Riñón
El riñón capta glutamina, prolina y glicocola de la circulación. La gluta-
mina se metaboliza en el riñón como parte del mecanismo de regulación
del equilibrio ácido-base. Esto ocurre a nivel de los túbulos renales, dado
que el amonio que aparece en la orina no proviene del filtrado glomeru-
lar. La glutamina es captada desde la sangre e incluso del filtrado glo-
merular y se convierte en glutamato y amonio por la glutaminasa que se
localiza en la mitocondria. Existe un sistema de transporte de glutamina
| 215
a través de la membrana mitocondrial interna. El glutamato se metaboliza a

Į-cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa, liberando una nueva molécula
de amonio. El Į-cetoglutarato se convierte en malato a través del ciclo de
Krebs y éste último sale de la mitocondria y se transforma en oxalacetato por
la malato deshidrogenasa citoplasmática. A continuación, el oxalacetato se con-
vierte en fosfoenolpiruvato y luego en piruvato, generando finalmente ATP.
También puede ocurrir que el malato se convierta directamente en piruvato
por la enzima málica (malato deshidrogenasa descarboxilante). Por cualquiera
de estas vías, se genera piruvato que permite la obtención de energía. En
ayuno, la piruvato deshidrogenasa está inactiva y entonces el fosfoenolpiru-
vato entra en la vía de gluconeogénesis. De acuerdo con estos mecanismos la
glutamina en el riñón genera dos moléculas de amoníaco que captan protones
para formar el ión amonio y de esta manera se excretan usando cloruro como
contra ión. Este es uno de los mecanismos compensatorios en la acidosis me-
tabólica, según se representa en el siguiente esquema (Figura 10):
Figura 10. Mecanismo compensatorio en la acidosis metabólica en el que interviene la

glutamina en riñón.
216 |
El transporte de glutamina a través de la membrana mitocondrial interna

y plasmática, y las reacciones catalizadas por la glutaminasa, la Į-cetoglutarato
deshidrogenasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, no están en equilibrio, en
tanto que las otras reacciones involucradas si lo están. En acidosis, aumen-
ta la actividad de la Į-cetoglutarato deshidrogenasa, favoreciendo el consumo
de glutamato por la glutamato deshidrogenasa. Dado que no se acumula glu-
tamato, deja de inactivarse la glutaminasa porque bajan los niveles de un
modulador alostérico negativo. La conversión de Į-cetoglutarato en otros
intermediarios del ciclo de Krebs permitirá que disminuya su efecto inhi-
bidor sobre el transporte de glutamina a través de la membrana mitocon-
drial interna, acelerando de esta forma la generación de amoniaco. Así,
un descenso agudo de pH que no puede ser compensado por mecanismos
rápidos de regulación (proteínas plasmáticas, sistemas buffer plasmáticos),
desencadenará la degradación de glutamina por el riñón. Además de este
mecanismo de regulación aguda, la capacidad del riñón de excretar amo-
nio se incrementa si la acidosis continúa por varios días, probablemente a
través de la inducción de enzimas y transportadores de glutamina. Es muy
importante remarcar que el metabolismo de la glutamina está fuertemente
integrado entre el músculo, el riñón y el intestino. El origen de la glutami-
na para su metabolismo renal durante la acidosis es preponderantemente
muscular. El músculo incrementa en estas condiciones la producción del
aminoácido por un mecanismo concertado con el riñón. En estas condicio-
nes, el intestino, que es el principal consumidor de la glutamina producida
por el músculo en condiciones de no acidosis, reduce su consumo por la
falta de disponibilidad del sustrato que es consumido en mayor medida por
el riñón. En la figura 11 se representa la interrelación de distintos tejidos
respecto a la producción y consumo de glutamina y alanina.
Sistema nervioso
El cerebro está relativamente aislado de la circulación general por la ba-
rrera hematoencefálica. La mayoría de las moléculas que llegan al cerebro,
lo hacen a través de sistemas de transporte específico. Existen 3 sistemas
| 217
Figura 11. Interrelación de distintos tejidos respecto a la producción y consumo de

alanina y glutamina.
de transporte de aminoácidos al cerebro, según sean ácidos, básicos o neu-

tros. Entre estos últimos, los aminoácidos ramificados se captan con gran
afinidad. La concentración de aminoácidos en el cerebro es mayor que en
el plasma y las proporciones son también diferentes. Además, el cerebro
es capaz de sintetizar muchos aminoácidos no esenciales a partir de los
correspondientes cetoácidos, que a su vez derivan de la glucosa. El amonio
del cerebro proviene de la sangre o es de origen endógeno, principalmente
a partir de glutamina, glutamato o aspartato. También se produce a partir
de AMP por la adenosina deaminasa, como en el músculo. La intoxicación
por amonio responde a distintas causas en niños y en adultos. En el pri-
mer caso, la causa más frecuente es la deficiencia de alguna de las enzimas
del ciclo de la urea, en cambio, en adultos suele estar causada por el daño
hepático provocado por el alcohol, venenos o procesos infecciosos. La in-
toxicación por amonio se caracteriza por un estado comatoso debido a la al-
calinización del medio intracelular y a la disminución de los intermediarios
del ciclo de Krebs. Para la detoxificación del amonio, éste se combina con
Į-cetoglutarato para formar glutamato (a través de la glutamato deshidroge-
nasa). El glutamato se convierte en glutamina por acción de la glutamina
218 |
sintetasa. Ambas enzimas tienen alta actividad en el cerebro. La formación

de glutamato a partir de Į-cetoglutarato consume equivalentes reductores
que, por otra parte, son necesarios para la síntesis de ATP:
Į-cetoglutarato + NH4+ + NADH + H+ ¤ glutamato + NAD+
Además, para la síntesis de glutamina se requiere ATP. Cuando la capaci-
dad de la enzima se satura, se acumula amonio en el cerebro. Es importante
señalar que en el cerebro, los aminoácidos cumplen funciones particula-
res, como precursores de algunos neurotransmisores. En el cerebro, existe
además una compartimentalización del metabolismo del amonio. Las neu-
ronas generan amonio, mientras que las células de la glia lo eliminan. De
esta forma, los astrocitos sintetizan glutamina a partir de glutamato por
acción de la glutamina sintetasa y la glutamina va a las neuronas, donde da
origen a neurotransmisores aminoacídicos: glutamato, GABA y aspartato.
El excedente pasa a la sangre o al líquido cefalorraquídeo (Figura 12). La
glutaminasa está sujeta a un complejo control alostérico inhibidor por los
productos glutamato y amonio, de manera tal que si se acumula amonio
puede frenarse la síntesis de neurotransmisores.
Figura 12. Compartimentalización de la glutamina. Los astrocitos sintetizan glutamina y

la glutamina va a las neuronas donde se convierte en glutamato y da origen a los neu-
rotransmisores aminoacídicos. El excedente pasa sangre y a líquido cefalorraquídeo.
| 219
Sangre
La concentración plasmática de aminoácidos está sujeta a control hormo-
nal. Las hormonas anabólicas como la insulina, promueven la incorporación de
aminoácidos del plasma a proteínas tisulares, particularmente en el músculo
e inhiben la proteolisis muscular. Las hormonas catabólicas como el cortisol,
en cambio, estimulan la degradación de proteínas musculares, aumentando la
oxidación de aminoácidos en el músculo y su liberación a la sangre.
Sintetizada a través de cualquiera de las vías mencionadas, la glutamina
generada en el músculo puede ser captada en el intestino o en el riñón.
En conclusión, en el músculo se generan sobre todo aceptores de amonio
(piruvato y Į-cetoglutarato), que forman compuestos no tóxicos (alanina y
glutamina, respectivamente) que son transportados a la sangre, sin riesgo.
El uso de alanina como transportador de grupos amino desde el músculo en
trabajo activo al hígado resulta muy beneficioso en términos de economía
de energía. De esta forma, el músculo en contracción opera anaeróbica-
mente generando lactato y amonio. Ambos compuestos llegan al hígado
como alanina y permiten generar glucosa y urea. De esta forma, el gasto
energético para realizar la gluconeogénesis lo realiza el hígado, mientras
que el ATP muscular se utiliza para la contracción.
AMINOTRANSFERASAS CON APLICACIÓN CLÍNICA

Las aminotransferasas existen para todos los aminoácidos excepto para
la treonina y la lisina. Los compuestos más comunes implicados como do-
nante/receptor en las reacciones de aminotransferencia son el glutamato y
el Į-cetoglutarato, que participan en reacciones con diversas aminotrans-
ferasas. Las aminotransferasas séricas, tales como glutamato-oxaloacetato-
aminotransferasa (GOT) y glutamato-piruvato aminotransferasa (GPT),
han sido utilizadas como marcadores clínicos de daño tisular. La GPT tiene
una importante función en la formación de esqueletos de carbono del mús-
culo esquelético (bajo la forma de alanina) al hígado. Esta aminotransferasa
interviene en el ciclo de glucosa-alanina antes mencionado.
220 |
La función fundamental de la GPT es el transporte de grupos amino

desde los tejidos hasta el hígado para la síntesis de la urea.
Otra aminotransferasa con aplicación clínica es la glutamato-oxalace-
tato aminotransferasa (GOT). El nivel de ambas enzimas GOT y GPT, en
plasma puede ser un índice de lesiones en cualquiera de los tejidos; pero
fundamentalmente es indicativo de la funcionalidad hepática. La función
fundamental de la GOT en la conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo
de Krebs es evidente.
El flujo de nitrógeno en la biosfera es el siguiente: el nitrógeno, los nitri-

tos y los nitratos son utilizados por los organismos autótrofos, las bacterias
y las plantas. Los organismos heterótrofos asimilan estos compuestos como
proteínas de la dieta. La incorporación del amonio en los animales ocurre a
través de la glutamato deshidrogenasa y de la glutamina sintetasa. El gluta-
mato desempeña el papel central en el flujo de nitrógeno en los mamíferos,
sirviendo como donante y receptor.
| 221
El nitrógeno reducido ingresa en el organismo heterótrofo como proteí-

nas y aminoácidos libres en la dieta, y como amonio producido por las bac-
terias del tracto intestinal. Son dos enzimas, la glutamato deshidrogenasa y
la glutamina sintetasa, los que se encargan de la incorporación del amonio
en los aminoácidos glutamato y glutamina. Los grupos amino y amido de
estos dos aminoácidos son libremente transferidos a otros esqueletos de
carbono por reacciones de aminotransferencia.
NITRÓGENO EN EL TRACTO DIGESTIVO
A pesar de que la glutamina, el glutamato, y los aminoácidos no esen-

ciales restantes pueden ser producidos por los animales, la mayoría de
los aminoácidos que se encuentran en tejidos humanos necesariamente
vienen de fuentes dietéticas. La digestión de proteínas comienza en el
estómago, donde se segrega una proenzima llamada pepsinógeno, que au-
tocatalíticamente se convierte en pepsina A, y se utiliza en el primer paso
de la proteolisis. Sin embargo, la mayor parte de la proteolisis ocurre en
el duodeno como consecuencia de las actividades enzimáticas secretadas
por el páncreas. Las serina proteasas y las zinc peptidasas de la secreción
pancreática son producidas bajo la forma de sus respectivas proenzimas.
Estas proteasas son endopeptidasas y exopeptidasas, y su acción combi-
nada en el intestino conduce a la producción de tripéptidos, dipéptidos y
aminoácidos, los cuales son incorporados por los enterocitos de la pared
mucosa.
222 |
Una vía reguladora indirecta que conduce a la secreción de proen-

zimas en el intestino es activada por la presencia de alimentos en el
lumen intestinal. Las células endocrinas mucosas especiales secretan las
hormonas peptídicas colecistocinina (CCK) y secretina en el sistema cir-
culatorio. Juntas, CCK y secretina, causan la contracción de la vesícula
biliar y la secreción exocrina de un líquido alcalino rico en bicarbonato,
que contiene proenzimas de proteasas del páncreas en el intestino. Un
segundo papel paracrino de la CCK es estimular las células intestinales
adyacentes para que secreten enteropeptidasas, proteasas que rompen al
tripsinógeno para producir tripsina. La tripsina también activa al tripsi-
nógeno así como todas las otras proenzimas en la secreción pancreática,
produciendo proteasas y peptidasas activas que hidrolizan los polipépti-
dos dietéticos.
Después de la hidrólisis luminal, pequeños péptidos y aminoácidos se
transfieren a través de los enterocitos a la circulación portal por difusión,
o transporte activo. Se han descrito varios sistemas de transporte de ami-
noácidos dependientes de Na+ con especificidad para los aminoácidos.
En estos sistemas de transporte, el Na+ y los aminoácidos en el lumen
son co-transportados bajo su gradiente de concentración al interior de
la célula. La bomba de Na+/K+ dependiente de ATP intercambia el Na+
acumulado por el K+ extracelular, reduciendo los niveles de Na+ intrace-
lular y manteniendo elevada la concentración de Na+ extracelular (en el
lumen intestinal, baja en los enterocitos), requerida para mantener este
proceso de transporte.
Los mecanismos de transporte de esta naturaleza son ubicuos en el
organismo. Pequeños péptidos se acumulan por un proceso de transporte
estimulado por protones (H+) e hidrolizados por peptidasas intracelula-
res. Los aminoácidos en el sistema circulatorio y en los fluidos extrace-
lulares se transportan hacia el interior de las células por lo menos por
7 diferentes sistemas de transporte activos que requieren de ATP con
especificidad para aminoácidos.
| 223
La enfermedad de Hartnup es un daño autosómico recesivo del trans-

porte de aminoácidos neutros que afecta los túbulos renales y el intestino
delgado. Se cree que el defecto se sitúa en un sistema específico respon-
sable del transporte de aminoácidos neutros a través del borde en cepillo
de la membrana del epitelio renal e intestinal. El diagnostico característi-
co presentado por la enfermedad de Hartnup es una dramática hiperami-
noaciduria neutra. Además, los individuos excretan compuestos indólicos
que se originan de la degradación bacteriana del triptófano no absorbido.
La reducida absorción intestinal y la creciente pérdida renal del triptófano
conducen a una menor disponibilidad de este aminoácido para la biosíntesis
de algunos nucleótidos. Por consiguiente los individuos afectados exhiben
con frecuencia erupciones como pelagra.
Muchos otros compuestos nitrogenados se encuentran en el intestino.
La mayoría son productos bacterianos de la degradación de proteínas. Al-
gunos tienen efectos farmacológicos (vasopresores).
Productos de la actividad bacteriana

en el intestino
Sustratos Productos
Aminas
Vasopresoras Otros
Lisina Cadaverina
Arginina Agmatina
Tirosina Tiramina
Ornitina Putrescina
Histidina Histamina
Triptófano Indol y escatol
Todos los aminoácidos NH+4
Los procariotas, como el E. coli pueden formar los esqueletos de car-

bono de los 20 aminoácidos y transaminar esos esqueletos de carbono con
224 |
el nitrógeno de la glutamina o del glutamato para completar las estructu-

ras del aminoácido. Los seres humanos no pueden sintetizar las cadenas de
carbono de los aminoácidos ramificados o los anillos que se encuentran
en la fenilalanina y en los aminoácidos aromáticos; ni tampoco incorporar
azufre en las estructuras de unión covalente. Por lo tanto, los 10 llamados
aminoácidos esenciales (véase la Tabla 1) deben ser suministrados por la dieta.
Sin embargo, debe reconocerse que, dependiendo de la composición de la
dieta y del estado fisiológico de un individuo, uno u otro de los aminoáci-
dos no esenciales puede también convertirse en un componente dietético
requerido. Por ejemplo, la arginina es sólo considerada como aminoácido
esencial durante el desarrollo de la niñez porque en los adultos se produce
en suficiente cantidad por el ciclo de la urea.
Otro ejemplo son la cisteína y la tirosina que se consideran no esencia-
les, porque se sintetizan a partir de los aminoácidos esenciales metionina
y fenilalanina, respectivamente. Si cisteina y tirosina están presentes en la
dieta en cantidad suficiente, los requerimientos de metionina y fenilalani-
na serán menores; por el contrario, si la metionina y la fenilalanina están
presentes en cantidades limitadas, la cisteína y la tirosina pueden conver-
tirse en aminoácidos esenciales. Finalmente, debe reconocerse que si los
Į-cetoácidos que corresponden a los esqueletos de carbono de los ami-
noácidos esenciales son administrados en la dieta, las aminotransferasas del
organismo los convertirán en sus respectivos aminoácidos, proporcionando
con ello gran parte las necesidades básicas.
A diferencia de las grasas y de los carbohidratos, los compuestos nitro-
genados, proteínas y aminoácidos no se almacenan en el organismo. Como
la vida media de muchas proteínas es corta (horas), las cantidades insufi-
cientes de un aminoácido en la dieta, pueden limitar la síntesis de muchas
proteínas indispensables. El resultado de la síntesis limitada frente a índices
normales de degradación de proteínas, es un desequilibrio entre la inges-
tión y excreción del nitrógeno. En adultos normales sanos, la ingestión y la
excreción del nitrógeno se encuentra acoplada y su equilibrio nitrogenado
| 225
es positivo. Sin embargo, niños en crecimiento, adultos recuperándose de

enfermedades importantes, y mujeres embarazadas pueden tener peligro
de mostrar un balance nitrogenado negativo al exceder su pérdida al que se
incorpora al organismo. Cantidades precarias de un solo aminoácido esen-
cial son suficientes para convertir a un individuo con equilibrio nitrogenado
normal en uno con equilibrio nitrogenado negativo.
El valor biológico de las proteínas dietéticas se relaciona con el grado
al cual proporcionan todos los aminoácidos necesarios. Las proteínas de
origen animal generalmente tienen un alto valor biológico; las proteínas
vegetales tienen una amplia gama de valor que va de ninguno a comple-
tamente alto. En general, las proteínas vegetales son deficientes en lisi-
na, metionina y triptófano y son menos concentradas y digeribles que las
proteínas animales. La ausencia de lisina en proteínas cereales de grado
inferior, utilizadas como base dietética en muchos países subdesarrollados,
conduce a una incapacidad para sintetizar proteínas, debido a la falta de
aminoácidos esenciales.
NEUROTOXICIDAD ASOCIADA AL AMONIACO
Anteriormente se comentó que el amoniaco era neurotóxico. Se obser-

va marcado daño cerebral en casos de fallo en la producción de urea por el
ciclo de la urea o por fallo en la eliminación de urea a través de los riñones.
El resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una acumulación
de niveles circulantes del ión amonio. Aparte de su efecto sobre el pH san-
guíneo, el amonio atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y en el
cerebro se convierte en glutamato vía glutamato deshidrogenasa, agotan-
do el Į-cetoglutarato del cerebro. En tanto en cuanto el Į-cetoglutarato
se agota, el oxaloacetato cae y con ello la actividad del ciclo de Krebs se
detiene. En ausencia de fosforilacion oxidativa aeróbica y de actividad del
ciclo de Krebs, sobrevienen irreparables daños celulares y la muerte de las
células nerviosas.
226 |
Además, el incremento de glutamato conduce a la formación de glu-

tamina. Esto agota las reservas de glutamato que se necesitan en el tejido
nervioso puesto que el glutamato es un neurotransmisor y un precursor
para la síntesis de Ȗ-aminobutirato, otro neurotransmisor. Por lo tanto, las
reducciones en el glutamato cerebral afectan la producción energética así
como la neurotransmisión.
Las consecuencias adicionales son la elevación en la concentración ner-
viosa de glutamina. El volumen de las células gliales (astrocitos) se contro-
la por el metabolismo de metabolitos con capacidad osmótica intracelular.
La glutamina es el metabolito orgánico con capacidad osmótica. Cuando
los niveles de glutamina se incrementan en el cerebro el volumen de lí-
quido dentro de las células gliales aumenta dando por resultado edema
cerebral que se observa en niños con hiperamonemia causada por defectos
del ciclo de la urea.
DEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEL CICLO

DE LA UREA. HIPERAMONEMIAS
La correcta biosíntesis de urea es necesaria, de forma que la deficiencia

de una de las enzimas de la ureogénesis o el fallo de transporte de sus me-
tabolitos implica la síntesis inadecuada de urea y la acumulación de amonio
en todas las células del organismo. La deficiencia de N-acetilglumato sin-
tetasa (NAGS) ha sido descrita en muy pocos casos, mientras que las otras
dos enzimas mitocondriales carbamoilfosfato sintetasa y ornitina carbamoil
transferasa (CPS y OCT) es mucho más frecuente, particularmente esta
última, cuya herencia ligada al cromosoma X determina la existencia de
portadoras heterozigotas más o menos sintomáticas, dependiendo de la in-
activación al azar del cromosoma X. Las deficiencias enzimáticas de las tres
enzimas citoplásmicas, argininasuccinato sintetasa (AS), argininasuccinato
liasa (AL) y arginasa, dan lugar a la citrulinemia, aciduria argininosuccínica
y argininemia, respectivamente.
| 227
Aunque la causa principal de hiperamoniemia grave es el defecto con-

génito de una de las enzimas del ciclo de la urea, especialmente de las dos
primeras, CPS y OCT, sin embargo, se producen hiperamonemias impor-
tantes por defectos de transporte de metabolitos intermediarios del ciclo y
también por diversas acidemias orgánicas, en las que la acumulación de me-
tabolitos anómalos interfiere en la ureogénesis. También otros trastornos
hepáticos de origen no determinado (síndrome de Reye, hiperamoniemia
transitoria del prematuro o recién nacido), pueden causar hiperamoniemias
graves, incluso de carácter letal.
La hiperamoniemia y el exceso de glutamina parecen ser las causas des-
encadenantes de la encefalopatía aguda o crónica con que se manifiestan los
trastornos de la ureogénesis. No obstante, el mecanismo exacto de patoge-
nia permanece impreciso, siendo posiblemente la suma de varios factores la
que determina su neurotoxicidad, esencialmente cambios osmolares y edema
cerebral. La sintomatología se centra en la tendencia a padecer crisis de hi-
peramoniemia. Las hiperamonienias leves o moderadas pueden acompañarse
de rechazo del alimento, vómitos, mareos, obnubilación, ataxia, irritabilidad,
espasticidad. Elevaciones superiores pueden asociarse a convulsiones, letar-
gia, apnea o coma. El amonio y la glutamina son tóxicos cerebrales bien reco-
nocidos que conducen a edema cerebral y excitotoxicidad neuronal.
Se considera hiperamoniemia significativa un valor de amonio plasmático
> 150 μmol/L durante el período neonatal y > 80 μmol/L, posteriormente
(aunque, evidentemente, depende de los valores de referencia de cada labo-
ratorio). Durante el período neonatal, los recién nacidos pueden presentarse,
típicamente después de algunos días de aparente normalidad, pero dentro
de la primera semana de vida, con un cuadro tipo intoxicación neurológica
con obnubilación, rechazo del alimento, hiperventilación, letargia y coma.
Las presentaciones tardías son relativamente frecuentes durante la infancia
con cuadros clínicos muy variados, desde aversión a las proteínas, vómitos
cíclicos, elevación de transaminasas, episodios intermitentes de ataxia, con-
vulsiones y síntomas psiquiátricos, a un síndrome de Reye con fallo hepático
228 |
fulminante y coma neurológico. Las formas de presentación tardías pueden

verse incluso en adolescentes y adultos, sobre todo en forma de trastornos
psiquiátricos, de comportamiento, y en forma de encefalopatía recurrente
desencadenada por situaciones de estrés catabólico. Las niñas y mujeres he-
terocigotas para el déficit de OTC pueden presentar, debido al fenómeno de
inactivación del cromosoma X, un amplio espectro de presentación clínica,
desde la más severa presentación neonatal hasta una forma aparentemente
asintomática.
ABREVIATURAS
Į-KG, Į-cetoglutarato.
AL, arginino succinato liasa.
AS, arginino succinato sintetasa.
CCK, colecistoquinina.
CPS, carbamoil fosfato sintetasa.
FMN, flavina mononucleótido.
GOT, glutamato oxaloacetato aminotransferasa ASPT.
GPT, glutamato piruvato aminotransferasa, ALAT.
GS, glutamina sintetasa.
MDHc, malato deshidrogenasa citosólica.
MDHm, malato deshidrogenasa mitocondrial.
NAGS, N-acetil glutamina sintetasa.
OTC, Ornitina carbamoil transferasa;
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www2.uah.es/tejedor_bioquímica_Farmacia.2006-2007.
www.eimaep.org/pdfs/rutas.
230 |
CAPÍTULO 8 Integración
del metabolismo
INTRODUCCIÓN
El organismo es un sistema integrado de órganos y tejidos, cada uno

con sus propios requerimientos para nutrirse y para la utilización de
energía, que comparten un sistema circulatorio común. Esto hace que
los niveles sanguíneos de iones, lípidos y azúcares tengan que mantenerse
entre unos límites estrictos, si se quiere conseguir una situación salu-
dable. Estas restricciones tienen que ser válidas en estado de reposo o
trabajo, después de la ingesta de alimentos o en ayuno. Cabe preguntarse,
¿cómo se puede organizar el ser vivo para sobrevivir ante tanta situación
cambiante? Tanto la actividad física frente al estado de reposo, como la
ingesta de nutrientes frente al ayuno, alteran el influjo y la incorporación
de sustancias en la circulación, y aún más todavía, afectan el control de
los mecanismos de regulación enzimática, el control nuclear central de
la síntesis proteica, las señales y mensajes hormonales, etc. Todos estos
mecanismos implicados en estos cambios, juegan una parte importante
en la integración del metabolismo.
La integración del metabolismo es esencial a corto y a largo plazo.
Quizás el ejemplo del elemento a corto plazo más crucial sea el manteni-
miento de un nivel estable de glucosa sanguínea, esencial para la función
del cerebro y de los glóbulos rojos, por tanto, se puede suponer que la
naturaleza ante este hecho de tanta trascendencia, haya equipado el or-
ganismo con una reserva de glucosa importante. Sorprendentemente, la
cantidad total de glucosa en sangre e hígado es tan pequeña que puede ser
agotada en pocas horas. Sin embargo, los procesos fisiológicos ajustan de
| 231
tal manera el metabolismo de los carbohidratos y glucosa, que los niveles

de glucosa sanguínea se mantienen en un rango estricto. Por tanto, es un
hecho que la integración del metabolismo protege al organismo frente a
las catástrofes metabólicas.
A largo plazo, la integración metabólica es también importante. Siguien-
do con el ejemplo de la glucosa, hay que considerar que la glucosa es tóxi-
ca. Elevadas concentraciones de glucosa en sangre producen una serie de
alteraciones graves: elevación de los triacilglicéridos circulantes, desnatu-
ralización de las proteínas que conduce a la ceguera, neuropatías, lesión re-
nal en la diabetes, enfermedad cardiovascular, etc. Otra vez, la integración
metabólica y el control ejercido por hormonas y metabolitos, pueden ser
los mecanismos que utiliza la célula para prevenir los efectos adversos del
incremento de la concentración de la glucosa circulante.
RUTAS METABÓLICAS Y SU INTEGRACIÓN
El metabolismo es una actividad altamente integrada en la que partici-

pan muchos conjuntos de sistemas multienzimáticos. Aunque el metabo-
lismo intermediario comprende centenares de reacciones diferentes, las
rutas metabólicas centrales muestran un plan de organización sencillo, son
fáciles de comprender y además son idénticas en la mayor parte de las for-
mas de vida. La degradación enzimática de cada uno de los principales ele-
mentos nutritivos, los carbohidratos, las grasas y las proteínas, tienen lugar
de modo escalonado, a través de cierto número de reacciones enzimáticas
consecutivas. Hoy se conoce en gran parte las enzimas que catalizan estas
rutas metabólicas y los diversos intermediarios químicos que se forman
hasta los productos finales.
Los procesos metabólicos de los distintos principios inmediatos están
completamente interrelacionados. El alimento está constituido por muchas
sustancias que pueden ser encuadradas dentro de los diferentes principios
inmediatos, pero su transformación en el organismo no sigue un proceso
232 |
lineal, sino que se producen una serie de interrelaciones entre ellos, en las
que están implicados distintos sistemas enzimáticos, que en muchas ocasio-
nes actúan simultánea o indistintamente. En el siguiente esquema (Figura
1) se puede apreciar como un mismo compuesto como la glucosa de clara
vocación energética puede proceder de diferentes rutas metabólicas y de la
digestión de diferentes principios inmediatos.
Figura 1. Interrelación del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas en hígado.
Para comprender mejor el metabolismo intermediario hay que tener

presente las siete premisas siguientes:
1. Los niveles de ATP y glucosa deben ser constantes. El metabolismo ener-
gético se regula por una intensa cooperación entre órganos y teji-
dos, pero siempre con una misión central, mantener los niveles de
glucosa y ATP. En casos de un organismo adecuadamente alimen-
tado, se generarán suficiente cantidad de moléculas que pueden
almacenarse (glucógeno y grasas). En casos de ayuno, por recu-
peración de la glucosa y ATP, a partir de estas reservas cuando el
organismo las requiere.
| 233
2. Se requiere glucosa para metabolizar las grasas y producir energía. Las gra-
sas al degradarse producen gran cantidad de ATP, pero las grasas no
se pueden metabolizar sin la presencia de carbohidratos. La gluco-
sa, o los intermediarios del ciclo de Krebs, no pueden sintetizarse
a partir del acetil-CoA. La única forma de obtener intermediarios
del ciclo de Krebs, es a partir de la glucosa o de aminoácidos (pro-
teínas). Como los intermediarios del ciclo de Krebs se usan para la
generación de otros compuestos, se consumen de manera constante
y tienen que reponerse para mantener el funcionamiento del ciclo. Si
hay suficiente glucosa (o glucógeno), los intermediarios del ciclo de
Krebs, oxaloacetato y malato se producen directamente a partir del
piruvato (reacciones anapleróticas), pero si no hay suficiente gluco-
sa, los intermediarios del ciclo de Krebs deben obtenerse a partir de
la degradación de aminoácidos (proteínas). Por lo tanto, sin glucosa
no hay catabolismo de grasas para producir energía.
3. La glucosa no se sintetiza a partir de las grasas. El producto final del me-
tabolismo de las grasas es el acetil-CoA, y éste no se puede usar para
generar glucosa porque para ello hace falta oxalacetato. El oxalacetato
no deriva de las grasas, sino del metabolismo de la glucosa. Si no hay
glucosa de la dieta, la glucosa tiene que obtenerse a partir del es-
queleto carbonado de los aminoácidos o del glicerol derivado de la
hidrolisis de los triagilglicéridos.
4. Síntesis y degradación no pueden ocurrir simultáneamente. Esto crearía ci-
clos “futiles” con grandes pérdidas de energía.
5. Bajos niveles de energía activan la glucolisis y la lipolisis. El ciclo de Krebs
acoplado a la fosforilación oxidativa mitocondrial es la forma prima-
ria de producir ATP. El acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs
se puede obtener del metabolismo de glucosa (glucolisis) o por la
degradación de los ácidos grasos (ȕ-oxidación). Por lo tanto, bajos
niveles de energía movilizan los depósitos de glucógeno, para obte-
ner glucosa y de lípidos, para obtener ácidos grasos.
234 |
6. Bajos niveles de glucosa activan la gluconeogenesis y la degradacion de pro-

teínas. Para mantener los niveles sanguíneos de glucosa hay que de-
gradar glucógeno (glucogenolisis), o sintetizar glucosa a partir de
piruvato (gluconeogénesis). El glucógeno se almacena en el hígado y
el músculo. La gluconeogénesis ocurre primordialmente en el híga-
do y riñón. Si los niveles de glucosa sanguínea son bajos, el hígado y
el riñón suministran glucosa a la sangre a través de la glucogenolisis
o de la gluconeogénesis. El glucógeno tiene diferentes funciones en
diferentes tejidos. En hígado y riñón se degrada para suministrar glu-
cosa al resto del organismo o se puede usar para generar energía. En
el músculo el glucógeno sólo se usa localmente para generar energía
vía glucolisis. El músculo esquelético no produce glucosa a partir de
glucógeno porque carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa.
7. La fosforilacion de proteínas como respuesta al aumento en los niveles de cAMP
activa enzimas que mantienen los niveles de glucosa y energía e inactiva en-
zimas que almacenan glucosa, grasas y proteínas. Bajos niveles de energía
y glucosa se asocian con el incremento en la actividad de proteínas
quinasa dependientes de cAMP y con el aumento en la fosforilación de
proteínas. La fosforilación/desfosforilación en los residuos de serina
o treonina de las proteínas es uno de los medios primordiales para
controlar su actividad enzimática. La fosforilación de proteínas es una
reacción dependiente de ATP catalizada por numerosas quinasas.
CONTROL DEL METABOLISMO
El metabolismo está controlado por dos sistemas reguladores relaciona-

dos entre sí: Un sistema fijo, el sistema nervioso y otro móvil, el sistema
endocrino.
El sistema nervioso es capaz de recibir e integrar innumerables datos pro-
cedentes de los distintos órganos sensoriales para lograr una respuesta del
organismo y se encarga por lo general de controlar las actividades rápidas.
| 235
Su constitución anatómica es muy compleja con un sistema nervioso cen-

tral, un sistema periférico de nervios y unas células que a diferencia de las
del resto del organismo, carecen de capacidad regenerativa.
El sistema endocrino es el conjunto de órganos y tejidos del organismo
que liberan hormonas directamente en el torrente sanguíneo, que regulan
el crecimiento, desarrollo y las funciones de muchos tejidos, y coordinan
los procesos metabólicos del organismo. Las hormonas una vez liberadas al
medio interno, se dispersan en él, y a concentraciones muy bajas, actúan
provocando una respuesta fisiológica a cierta distancia del lugar donde se
han segregado. En la regulación de los procesos metabólicos, unas hormo-
nas pueden aumentar el sustrato para los procesos de síntesis, en tanto que
otras actúan sobre reacciones enzimáticas específicas. Se da también el caso
de que algunos procesos metabólicos complejos son estimulados por una
hormona y frenados por otra. Asimismo, en la actividad hormonal se suele
dar el proceso de inhibición por retroalimentación en virtud del cual el ex-
ceso de producción de una sustancia hace que decrezca o cese la actividad
hormonal que la favorecía.
CARBOHIDRATOS, LÍPIDOS Y PROTEÍNAS CONFLUYEN EN

EL CICLO DE KREBS
El principal alimentador del ciclo de Krebs es el acetil-CoA, acetato activo

cuyos dos carbonos se unen a los 4 carbonos del oxalacetato para formar el
citrato de 6 carbonos. En una vuelta del ciclo se regenera el intermediario de
4 carbonos, listo para dar otra vuelta al ciclo, siempre que éste se siga alimen-
tando con más grupos acetilo. En una vuelta del ciclo se liberan 2CO2, 2H2O,
un GTP y 4 parejas de hidrógenos que entran en la cadena respiratoria. El
acetil-CoA proviene de la degradación de carbohidratos, lípidos y proteínas.
Aunque la degradación de proteínas contribuye en menor proporción al resi-
duo acetilo, sin embargo puede alimentar el ciclo en sitios diferentes con los
productos de la desaminación de diversos aminoácidos (Figura 2).
236 |
Figura 2&DUERKLGUDWRVJUDVDV\SURWHtQDVFRQÁX\HQHQHOFLFORGH.UHEV
Desde el punto de vista de las reacciones degradativas y de la obtención

de energía, la conexión fundamental entre la glucolisis y el ciclo de Krebs
se establece a través de la descarboxilación oxidativa del piruvato y su con-
versión a CO2 y acetil-CoA. La ȕ oxidación de los ácidos grasos proporcio-
na residuos dicarbonados en forma de acetil-CoA que se incorporan al ciclo
en forma directa. Los aminoácidos glucogénicos se convierten en piruvato
y éste en acetil-CoA. Otros aminoácidos se transforman en intermediarios
del ciclo: el aspartato en oxalacetato y el glutamanato en Į-cetoglutarato,
única sustancia del ciclo de Krebs con 5 carbonos.
Glucolisis. Es la ruta central mediante la cual se extrae energía de los
hidratos de carbono. Se trata de una ruta degradativa operativa en el cito-
plasma de las células, que partiendo de la glucosa y mediante una secuencia
de 10 reacciones, llega al piruvato. En los microorganismos anaerobios o en
las células que presentan un deterioro de la respiración, el piruvato sufre
reacciones de reducción, con lo que el conjunto de la ruta puede cursar sin
| 237
un cambio neto del estado de oxidación. La glucolisis puede contemplarse

como un proceso que transcurre en dos fases; en primer lugar, una fase
que requiere energía, que utiliza ATP para sintetizar hexosa-6-fosfato de 6
carbonos que se desdobla en dos triosa fosfatos, y en segundo lugar, una fase
de generación de energía, que se utiliza para impulsar la síntesis de ATP a
partir de ADP. Las actividades enzimáticas fosfofructoquinasa y piruvato-
quinasa son las reacciones que controlan la ruta. Gran parte de este control
está en relación con las necesidades energéticas de la célula, de tal manera,
que en situaciones de carga energética baja, se estimula la ruta y en situa-
ciones de abundancia energética la frenan. Las reservas de polisacáridos
intracelulares se movilizan mediante una cascada metabólica bajo control
hormonal, en la que el AMP cíclico transmite la señal hormonal y pone en
marcha reacciones que activan la degradación del glucógeno.
Cuando aspartato o glutamato están implicados, los cetoácidos produci-
dos por transaminación, son el oxalacetato y el Į-cetoglutarato, respectiva-
mente, siendo ambos intermediarios del ciclo de Krebs. En consecuencia,
cada uno puede entrar en el ciclo para completar su catabolismo. Sin em-
bargo, cuando el ciclo comienza en cada uno de esos puntos, el funciona-
miento continuado dependerá de la disponibilidad de suficiente acetil-CoA
para formar citrato.
Aspartato + cetoácido ¤ Oxalacetato + aminoácido
Glutamato + cetoácido ¤ Į-cetoglutarato + aminoácido
Estas reacciones están catalizadas por aminotransferasas específicas en
presencia de piridoxal-5-fosfato.
Un análisis ideal de la bioenergética de la ȕ-oxidación de los ácidos grasos
supone que el destino del acetil-CoA sería entrar al ciclo de Krebs, donde
sería oxidado completamente a CO2.Tal suposición no sería irreal. En reali-
dad ese sería el caso cuando el estado fisiológico del organismo y/o factores
dietéticos determinen que los lípidos, en lugar de los carbohidratos, sean
238 |
utilizados como principal fuente de energía. Hay que recordar que las enzi-
mas del ciclo de Krebs, así como las de la ȕ-oxidación de los ácidos grasos
están localizadas en las mitocondrias. Una vez dentro de la mitocondria,
los ácidos grasos en forma de acil-CoA se degradan a través de la acción de
4 enzimas. La química de esta serie de reacciones es directa, y sigue los si-
guientes pasos: (1) deshidrogenación, para producir una acil – CoA Į, ȕ no
saturada; (2) hidratación para producir una ȕ-hidroxiacil-CoA; oxidación
(deshidrogenación) para dar una ȕ-cetoacil-CoA; (3) ruptura tiolítica para
producir acetil-CoA y un segundo acil-CoA con dos carbonos menos; y (4)
recirculación de acil-CoA acortado a través de los pasos desde (1) hasta (4).
Aunque las reacciones oxidativas (1) y (3) son catalizadas por deshidrogena-
sas, la primera es dependiente de FAD y la segunda de NAD+, ambas etapas
representan sitios de conservación de energía, que es finalmente utilizada en
la formación de ATP. El acil-CoA acortado podría ir luego a través de la mis-
ma secuencia de reacciones, generando una segunda unidad de acetil-CoA y
otro acil-CoA acortado, el cual sería recirculado por otro paso. Este patrón
cíclico de la ȕ-oxidación continuaría a través de la formación del metabo-
lismo ȕ-ceto de cuatro carbonos, acetoacetil – compuesto que daría dos
unidades de acetil-CoA y de esta manera, completaría el proceso. Como se
indica, siendo el estearil-CoA el compuesto inicial, el efecto global sería la
conversión completa de nueve unidades de acetil–CoA.
METABOLISMO ENERGÉTICO
El metabolismo energético es responsable del mantener un constante

abastecimiento de ATP a todos los tejidos. Algunos tejidos, como glóbulos
rojos y cerebro, requieren de glucosa para la producción de ATP, por lo
tanto, el mantenimiento de los niveles de ATP en todos los tejidos requiere
también mantener la disponibilidad de glucosa. De aquí que el propósito de
todas las rutas metabólicas sea la de mantener los abastecimientos de ATP
y glucosa. Estas rutas son: glucolisis, gluconeogénesis, síntesis de ácidos
grasos, ȕ-oxidación de ácidos grasos, glucogénesis y glucogenolisis.
| 239
La estrategia básica del metabolismo es formar ATP, equivalentes reduc-

tores y precursores para la biosíntesis. El ATP es la unidad biológica univer-
sal de energía. El elevado potencial de esta molécula para transferir grupos
fosfato capacita al ATP para ser utilizado como fuente de energía en la con-
tracción muscular, transporte activo, amplificación de señales y biosíntesis.
El ATP se genera en la oxidación de moléculas combustibles, como glu-
cosa, ácidos grasos y aminoácidos. El intermediario común en la mayoría de
estas oxidaciones es el acetil-CoA. Los dos carbonos del fragmento acetilo
se oxidan completamente a CO2 en el ciclo de Krebs, con formación simul-
tánea de los equivalentes reductores NADH y FADH2, que transfieren sus
electrones de elevado potencial a la cadena respiratoria mitocondrial, con
formación final de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa. La glucoli-
sis anaerobia es otro mecanismo generador de ATP, pero la cantidad que se
forma es mucho menor que en el ciclo de Krebs (2 versus. 30 - 32 ATP).
Sin embargo, la glucolisis puede transcurrir rápidamente durante un corto
período de tiempo en condiciones anaeróbicas, mientras que la fosforila-
ción oxidativa requiere del suministro continuado de O2.
El NADPH es el principal donador de electrones en las biosíntesis re-
ductoras. En la mayoría de procesos biosintéticos los productos finales es-
tán más reducidos que sus precursores, y por ello, requieren, además de
ATP, un poder reductor, el cual procede normalmente del NADPH, sumi-
nistrado en gran parte por la vía de las pentosas fosfato.
Las diferentes moléculas de los seres vivos se sintetizan a partir de un
número pequeño de precursores. Por ejemplo, la dihidroxiacetona fosfato
formada en la glucolisis proporciona el esqueleto central de glicerol de los
fosfolípidos y triacilglicéridos; el fosfoenolpiruvato, otro intermediario de
la glucolisis, suministra parte del esqueleto carbonado de los aminoácidos
aromáticos; el acetil-CoA proporciona fragmentos dicarbonados utilizados
como precursor en una amplia gama de procesos biosintéticos; el succinil-
CoA, formado en el ciclo de Krebs, es uno de los precursores de las por-
firinas; la ribosa-5-fosfato, formada junto con el NADPH en la vía de las
pentosas fosfato, es la pentosa integrante de los nucleótidos.
240 |
Las vías biosintéticas y degradativas son casi siempre diferentes. Por

ejemplo, la síntesis de ácidos grasos es diferente de la degradación. Esta
diferencia posibilita que las vías biosintéticas y degradativas sean termodi-
námicamente favorables en todo momento, y contribuye en gran manera a
la efectividad del control metabólico.
REGULACIÓN METABÓLICA
La compleja red de reacciones en la célula está regulada y coordinada

con precisión. El metabolismo puede controlarse de varias maneras:
Interacciones alostéricas: El flujo de moléculas en la mayoría de las vías
metabólicas viene determinado fundamentalmente por las cantidades y ac-
tividades de ciertas enzimas; los puntos de control son generalmente reac-
ciones esencialmente irreversibles. La primera reacción irreversible de una
vía es la etapa limitante y normalmente supone un importante elemento de
control. Las enzimas que catalizan etapas limitantes están reguladas alosté-
ricamente, por ejemplo, la fosfofructoquinasa 1 de la glucolisis.
ModiÀcación covalente: Muchas enzimas reguladoras, además del control
alostérico, están reguladas por modificación covalente. Así, la actividad de
la glucógeno fosforilasa aumenta mediante la fosforilación de la enzima,
mientras que a la glucógeno sintasa le ocurre lo contrario. Estas modifica-
ciones covalentes están catalizadas por enzimas específicas.
Niveles enzimáticos: La cantidad de enzimas, al igual que su actividad están
controladas. Las velocidades de síntesis y de degradación de algunas enzi-
mas reguladoras están sometidas a control hormonal.
Compartimentación: La pauta metabólica de las células eucarióticas está
considerablemente afectada por la existencia de compartimentos. La glu-
colisis, la vía de las pentosas fosfato y la síntesis de ácidos grasos, tienen
lugar en el citosol, mientras que la oxidación de ácidos grasos, el ciclo de
Krebs y la fosforilación oxidativa se realizan en la mitocondria. Algunos
| 241
procesos, como la gluconeogénesis y la síntesis de la urea, dependen de un

juego de reacciones que transcurren en ambos compartimentos. El des-
tino de determinadas moléculas depende de si están en el citosol o en la
mitocondria. Por ejemplo, los ácidos grasos transportados al interior de la
mitocondria se degradan rápidamente, a diferencia de los ácidos grasos del
citosol, que son esterificados o excretados.
PRINCIPALES VÍAS METABÓLICAS Y

CENTROS DE CONTROL
Glucolisis. Secuencia de reacciones del citosol que transforma la glucosa

en 2 moléculas de piruvato, con la generación simultánea de 2 ATP y 2
NADH. El NAD+ debe regenerarse para que la glucolisis pueda continuar.
En condiciones anaeróbicas, como las que se dan en el músculo esquelético
muy activo, esto se logra reduciendo el piruvato a lactato; en cambio en
condiciones aeróbicas, el NAD+ se regenera por transferencia de electro-
nes del NADH al O2 a través de la cadena respiratoria mitocondrial. La
velocidad de transformación de la glucosa en piruvato está regulada por la
fosfofructoquinasa (PFK), que cataliza la etapa limitante de la glucolisis, y
es el centro de control más importante. Un nivel elevado de ATP inhibe la
fosfofructoquinasa, que también se inhibe por el citrato, inhibición que se
revierte por el AMP. En el hígado el regulador más importante de la acti-
vidad de la PFK es la fructosa-2,6-difosfato. Cuando la glucemia es baja,
una cascada de reacciones desencadenadas por el glucagón, conduce a la
disminución en los niveles de fructosa-2,6-difosfato, provocando la des-
activación de la PFK, y por tanto, frenando la glucolisis. En el músculo, la
PFK se controla de manera diferente. La adrenalina estimula la glucolisis
en el músculo, pero la inhibe en el hígado. El incremento en la glucoge-
nolisis hepática, inducida por adrenalina, sirve para suministrar glucosa al
músculo, que la consume rápidamente para generar el ATP necesario para
su actividad contráctil.
242 |
La vía final común para la oxidación de las moléculas combustibles -

carbohidratos, aminoácidos y ácidos grasos - tiene lugar en el interior de la
mitocondria. La mayoría de los combustibles entra en el ciclo en forma de
acetil-CoA. La oxidación completa de una unidad de acetilo genera 1 GTP,
3 NADH y 1 FADH2. Estos cuatro pares de electrones se transfieren al O2 a
través de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, de lo que re-
sulta la formación de un gradiente de protones responsable de la síntesis de
ATP. La abundancia de ATP disminuye la actividad de 3 enzimas del ciclo:
citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y Į-cetoglutarato deshidrogenasa.
El ciclo de Krebs también tiene una función anabólica, suministrando in-
termediarios para la biosíntesis, tales como el succinil-CoA, origen de las
porfirinas.
Vía de las pentosas fosfato.

Las reacciones del segmento oxidativo de la vía de las pentosas fosfato
cumplen con 2 funciones importantes: generan NADPH y ribosa-5-fosfato.
El NADPH es el agente reductor universal en las reacciones biosintéticas
en mamíferos. Los tejidos que requieren grandes cantidades de NADPH
son aquellos que sintetizan ácidos grasos, y esteroides. Entre estos tejidos
se encuentran el tejido adiposo la glándula mamaria la corteza adrenal y el
hígado.
En la conversión de glucosa-6-fosfato en ribosa-5-fosfato se generan 2
NADPH. La presencia de un grupo fosfato más en el NADPH lo distin-
gue del NADH. Esta diferencia permite que coexistan en el mismo com-
partimento una relación elevada NADPH/NADP+ y otra relación elevada
NADH/NAD+. Como consecuencia, pueden transcurrir, simultáneamente
y a gran velocidad, la glucolisis y la biosíntesis reductora. En el segmento
no oxidativo de la vía de las pentosas fosfato, una serie de intercambios
entre azúcares de 3, 4, 5, 6, y 7 carbonos están catalizados por la trans-
cetolasa y la transaldolasa. En este intercambio se generan, además de las
pentosas ribosa-5-fosfato y xilulosa-5-fosfato, la sedoheptulosa-7-fosfato, la
| 243
eritrosa.4-fosfato (implicada en la obtención de aminoácidos aromáticos)

y otros metabolitos relacionados con la glucolisis como el gliceraldehido-
3-fosfato y la fructosa-6-fosfato. Esta ruta de los pentosas fosfato se consi-
dera una ruta anabólica ya que a partir de 3 moléculas de glucosa se generan
3 moléculas de pentosa y 6 equivalentes reductores en forma de NADPH.
Por otro lado, esta ruta puede actuar como ruta catabólica al oxidar la glu-
cosa hasta CO2 y H2O.
Gluconeogénesis.
La glucosa puede sintetizarse, en hígado y riñón, a partir de precurso-
res no glucídicos como lactato, glicerol y aminoácidos. El principal punto
de entrada en esta vía es el piruvato que, en la mitocondria, se carboxila
a oxalacetato. En el citosol, el oxalacetato se decarboxila y fosforila para
formar fosfoenolpiruvato. La gluconeogénesis y la glucolisis están nor-
malmente reguladas de forma recíproca, de modo que una de las vías está
detenida cuando la otra es muy activa. Por ejemplo, el AMP inhibe y el ci-
trato activa la fructosa-1,6-difosfatasa, enzima clave de la gluconeogénesis,
mientras que estas moléculas tienen efectos opuestos sobre la PFK, enzima
reguladora de la glucolisis. La fructosa-2,6-difosfato también coordina es-
tos procesos porque inhibe a la fructosa-1,6-difosfatasa. Así pues, cuando la
glucosa abunda, el nivel elevado de fructosa-2,6-difosfato inhibe la gluco-
neogénesis y activa la glucolisis.
Síntesis y degradación del glucógeno.

El intermediario activado de su síntesis es la UDP-glucosa, que se
forma a partir de glucosa-1-fosfato y UTP (uridina trifosfato). La glu-
cógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa
al hidroxilo terminal de una cadena en crecimiento. El glucógeno se de-
grada por una vía diferente. La glucógeno fosforilasa cataliza la escisión
del glucógeno formando glucosa-1-fosfato. La síntesis y degradación
del glucógeno están controladas de manera coordinada por una cascada
244 |
amplificadora desencadenada por hormonas, de modo que la sintasa es

inactiva cuando la fosforilasa es activa y viceversa. Estas enzimas están
controladas por fosforilación y por interacciones alostéricas no covalen-
tes (Figura 3).
Figura 3. Síntesis y degradación del glucógeno.
Los ácidos grasos se sintetizan en el citosol por adición de fragmentos

dicarbonados a una cadena creciente anclada en una proteína portadora de
acilos. El intermediario activado, malonil-CoA, se forma por carboxila-
ción del acetil-CoA. Los grupos acetilo son transportados de la mitocon-
dria al citosol mediante la lanzadera citrato-malato. En el citosol, el citrato
estimula la acetil-CoA carboxilasa, enzima que cataliza la etapa limitante.
Cuando abunda el ATP y el acetil-CoA, el nivel de citrato aumenta, y ello
acelera la velocidad de síntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos se degra-
dan siguiendo una vía diferente en la ȕ-oxidación mitocondrial. Si el sumi-
nistro de oxalacetato es suficiente, el acetil CoA entra en el ciclo de Krebs;
en caso contrario, el acetil-CoA puede convertirse en cuerpos cetónicos.
El FADH2 y el NADH formados en la vía de la ȕ-oxidación, transfieren sus
electrones al O2, a través de la cadena respiratoria.
| 245
CONEXIONES CLAVE: GLUCOSA-6-FOSFATO, PIRUVATO Y

ACETIL-COA
Los factores que regulan el flujo de moléculas en el metabolismo pueden

comprenderse mejor examinando 3 puntos clave: la glucosa-6-fosfato, el
piruvato y el acetil-CoA. Cada uno de ellos tiene varios destinos diferentes:
Figura 4. Las tres grandes encrucijadas metabólicas.
Glucosa-6-fosfato
La glucosa que entra en la célula se fosforila rápidamente convirtiéndose
en glucosa-6-fosfato, la cuál puede tener varios destinos: almacenarse como
glucógeno, degradarse vía piruvato o convertirse en ribosa-5-fosfato (Figura
4). Cuando la glucosa-6-fosfato y el ATP abundan se forma glucógeno. Por
246 |
el contrario, cuando se requiere ATP o esqueletos carbonados para la biosín-

tesis, la glucosa-6-fosfato se degrada por la vía glucolítica. El tercer destino
de la glucosa-6-fosfato es transformarse, a través de la vía de las pentosas
fosfato, y suministrar NADPH para las biosíntesis reductoras, y ribosa-5-fos-
fato para la síntesis de nucleótidos. La glucosa-6-fosfato puede formarse por
movilización del glucógeno o puede sintetizarse por la vía gluconeogénica a
partir de piruvato y aminoácidos glucogénicos. El bajo nivel de glucosa en
sangre estimula la gluconeogénesis y la glucogenolisis, tanto en el hígado
como en el riñón. Estos órganos se distinguen por tener glucosa-6-fosfatasa,
que posibilita la liberación de glucosa hacia la sangre.
Piruvato
El piruvato deriva fundamentalmente de la glucosa-6-fosfato, del lactato
y de la alanina (Figura 4) La fácil reducción del piruvato catalizada por la
lactato deshidrogenasa sirve para regenerar NAD+, el cual a su vez, per-
mite que la glucolisis pueda proseguir de modo transitorio en condiciones
anaeróbicas. El lactato que se forma en los tejidos activos, como el múscu-
lo en contracción, se oxida a piruvato, principalmente en el hígado. Otra
reacción fácilmente reversible en el citosol, es la aminotransferencia del
piruvato (Į-cetoácido) a alanina; de modo recíproco, se pueden conver-
tir aminoácidos en piruvato. Así pues, la aminotransferencia constituye la
principal conexión entre el metabolismo de aminoácidos y de azúcares. Un
tercer destino del piruvato es su carboxilación a oxalacetato en el interior
de la mitocondria. Esta reacción y la posterior conversión del oxalacetato
en fosfoenolpiruvato evitan una etapa irreversible de la glucolisis y permite
así sintetizar glucosa a partir de piruvato. La carboxilación del piruvato es
también importante para reponer los intermediarios del ciclo de Krebs.
Cuando éste ciclo no puede proseguir debido a la escasez de oxalacetato, la
síntesis de este compuesto se ve favorecida por la activación de la piruvato
carboxilasa. Por otro lado, cuando el ciclo de Krebs queda inhibido por ex-
ceso de ATP, el oxalacetato, sintetizado a partir del piruvato, se desvía hacia
| 247
la vía gluconeogénica. El cuarto destino del piruvato es su descarboxilación

oxidativa a acetil-CoA. Esta reacción irreversible, llevada a cabo en el in-
terior de la mitocondria, es decisiva en el metabolismo: y compromete los
átomos de carbono de los azúcares y aminoácidos hacia su oxidación en el
ciclo de Krebs o hacia la síntesis de lípidos.
Acetil-CoA
Las principales fuentes de este fragmento dicarbonado activo son la
descarboxilación oxidativa del piruvato y la ȕ-oxidación de los ácidos gra-
sos (Figura 4). El acetil-CoA también puede derivar de los aminoácidos
cetogénicos. El destino del acetil-CoA, a diferencia de muchas moléculas
del metabolismo, es muy restringido. El fragmento acetilo puede oxidarse
completamente a CO2 en el ciclo de Krebs. Por otra parte, 3 moléculas
de acetil-CoA pueden formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMGCoA).
Esta unidad de 6 carbonos es precursora del colesterol y de los cuerpos ce-
tónicos, que son formas de transporte de acetilos entre el hígado y algunos
tejidos periféricos. El tercer destino importante del acetil-CoA consiste en
su salida al citosol en forma de citrato, para allí sintetizar ácidos grasos. Es
importante reiterar que el acetil-CoA en los mamíferos no puede conver-
tirse en piruvato (los mamíferos son incapaces de transformar los lípidos
en carbohidratos).
AMINOÁCIDOS, CICLO GLUCOSA-ALANINA,

Y CICLO DE KREBS - CICLO DE LA UREA.
La formación de urea, para eliminar el exceso de amonio, producto de

la desaminación de los aminoácidos, se realiza en el ciclo de la urea. Uno
de los grupos amino de la urea procede del amonio circulante y el otro
lo aporta el aspartato. El gasto energético de este ciclo es grande, pero
se compensa con los metabolitos que intervienen en el ciclo, que forman
parte del Ciclo de Krebs. La aminotransferencia del oxalacetato con el
248 |
glutamato genera aspartato que ingresa en el ciclo de la urea donde se une

con la citrulina para formar arginino succinato. Este compuesto se desdo-
bla posteriormente en arginina y fumarato y como tal fumarato, sale del
ciclo de la urea. Tanto el oxalacetato como e fumarato son metabolitos que
forman parte de los dos ciclos. La conexión entre ambos ciclos, reduce el
coste energético de la síntesis de la urea. Como el ciclo de la urea conlleva
la conversión del oxalacetato en fumarato y la posterior conversión del
fumarato en oxalacetato, al ingresar este último cetoácido en el ciclo de
Krebs, se producirá suficiente NADH para regenerar el ATP consumido
en la formación de urea.
Figura 5. Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs.
El fumarato producido en la reacción de la argininosuccinato liasa, in-

gresa a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y la malato deshidro-
genasa para formar oxalacetato. El aspartato que actúa como donador de
N en el ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato por aminotransfe-
rencia con el glutamato. Dado que las reacciones de los dos ciclos están in-
terconectadas se les ha denominado como doble ciclo de Krebs (Figura 5).
| 249
El ciclo glucosa-alanina, es un ciclo interórganos que interconecta tam-

bién el ciclo de Krebs con el ciclo de la urea (ver Figura 6 del capítulo
anterior). Este ciclo se utiliza como mecanismo para que el músculo esque-
lético elimine nitrógeno al mismo tiempo que permite captar energía. La
oxidación de la glucosa produce piruvato que puede convertirse en alanina
mediante la glutamato piruvato aminotransferasa (GPT). Durante períodos
de ayuno, la proteína del músculo esquelético se degrada por el valor ener-
gético de la cadena carbonada de los aminoácidos y la alanina es el principal
aminoácido de esa proteína muscular. La alanina se transporta al hígado.
En el hígado la alanina se convierte en piruvato que se utiliza como fuen-
te de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa formada de novo puede
regresar al músculo. Por otro lado, el grupo amino transportado desde el
músculo al hígado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de
la urea y es excretado.
Figura 6. Panorama del metabolismo intermediario de las proteínas. Esquema del me-
WDEROLVPRGHDPLQRiFLGRVPRVWUDQGRODVYtDVGHORVSURGXFWRVÀQDOHV\ODLQWHUDFFLyQ
de las proteínas de la dieta los carbohidratos y las grasas y la conexión entre los ciclos
de Krebs y el ciclo de la urea.
250 |
ESPECIALIZACIÓN METABÓLICA DE LOS ÓRGANOS MÁS

IMPORTANTES
La regulación en eucariotas superiores está profundamente afectada y fa-

vorecida por la existencia de órganos con funciones metabólicas distintas. Las
pautas metabólicas de los diferentes órganos y tejidos; cerebro, tejido adiposo
e hígado, son profundamente distintas. Esta distinción se debe a la forma de
utilizar los combustibles para satisfacer sus necesidades energéticas.
Cerebro
La glucosa es prácticamente el único combustible utilizado por el cere-
bro humano, excepto en casos de ayuno prolongado. El cerebro carece de
almacenamiento de combustible y, por consiguiente, requiere un suministro
continuo de glucosa, que entra con facilidad en todo momento. El cerebro
consume unos 120 g de glucosa al día (equivale a unas 480 kcal). En estado
de reposo el cerebro utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el orga-
nismo entero. Las medidas de resonancia magnética nuclear han demostrado
que la concentración de glucosa en el cerebro es aproximadamente 1 mM
cuando el nivel normal en plasma es de 5 mM (90 mg/dl). Cuando el nivel
de glucosa se aproxima a la Km de la hexoquinasa (~50μM), la glucolisis se
hace más lenta. Este peligroso momento se da cuando el nivel de glucosa en
sangre disminuye hasta 2,2 mM (39,6 mg/dl).
Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos (acetoacetato y
3-hidroxibutirato), procedentes del hígado, reemplazan en parte a la glu-
cosa como combustible cerebral. El acetoacetato se activa mediante la
transferencia de CoA procedente del succinil-CoA y así se convierte en
acetoacetil-CoA, que entra en el ciclo de Krebs. Los ácidos grasos no sir-
ven como combustible cerebral porque al estar unidos a la albúmina en el
plasma, no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. En el fondo, se
puede considerar que los cuerpos cetónicos son equivalentes a ácidos gra-
sos transportables.
| 251
Músculo
Los principales combustibles del músculo son: glucosa, ácidos grasos
y cuerpos cetónicos. El músculo difiere del cerebro en que posee un gran
almacenamiento de glucógeno (1200 kcal). De hecho las ¾ partes del glu-
cógeno corporal están almacenadas en el músculo. Este glucógeno se con-
vierte fácilmente en glucosa-6-fosfato para su utilización por las células
musculares. El músculo, como el cerebro, carece de glucosa-6-fosfatasa,
y de este modo no puede liberar glucosa. Más bien, el músculo retiene la
glucosa, el mejor combustible para su actividad.
Figura 7. Interacción metabólica entre la glucolisis muscular y gluconeogénesis hepáti-

ca por intercambio de glucosa hepática y lactato muscular (Ciclo de Cori).
En el músculo esquelético en contracción activa, la velocidad de la glu-

colisis excede, con mucho, a la del ciclo de Krebs. La mayor parte del
piruvato formado en estas condiciones se reduce a lactato, que fluye hacia
el hígado, donde se convierte en glucosa (Figura 7). Estos intercambios,
conocidos como ciclo de Cori, trasladan parte de la carga metabólica del
músculo al hígado. Además en el músculo activo, se forma gran cantidad de
alanina por aminotransferencia, según la reacción:
piruvato + glutamato ¥ alanina + Į-cetoglutarato
252 |
En el hígado, la alanina, como el lactato, puede reconvertirse en glucosa.

La conducta metabólica del músculo en reposo es completamente dis-
tinta. En esta situación, el combustible principal son los ácidos grasos. Los
cuerpos cetónicos sirven también de combustible para el músculo cardiaco.
De hecho, el músculo del corazón consume con preferencia acetato en vez
de glucosa.
Hígado: La actividad metabólica del hígado es esencial para suministrar
combustible al cerebro, músculo y otros órganos periféricos. La mayoría
de los compuestos absorbidos por el intestino llegan al hígado a través de
la vena porta, lo que permite regular el nivel de muchos metabolitos de la
sangre. El hígado puede retener grandes cantidades de glucosa y conver-
tirla en glucógeno (pueden almacenarse hasta 400 kcal). El hígado puede
liberar glucosa en sangre, por degradación del glucógeno almacenado y
por realización de la gluconeogénesis. El músculo incorpora la glucosa que
le envía el hígado y la metaboliza hasta piruvato y lactato. Los precursores
principales de la glucosa en hígado son el lactato del músculo (Figura 7), el
glicerol del tejido adiposo y los aminoácidos glucogénicos procedentes de
las proteínas de la dieta.
El hígado juega también un papel central en la regulación del metabolis-
mo lipídico. Cuando los combustibles son abundantes, el hígado esterifica
los ácidos grasos que le llegan a través de la circulación o los que el propio
hígado sintetiza, y luego los secreta a la sangre en forma de lipoproteína
de muy baja densidad (VLDL). Esta lipoproteína es la fuente principal de
los ácidos grasos utilizados por el tejido adiposo para sintetizar triacilgli-
céridos. Sin embargo, en estado de ayuno, el hígado convierte los ácidos
grasos en cuerpos cetónicos. ¿Cómo escoge la célula hepática entre estas
dos vías antagónicas? La selección depende de que los ácidos grasos entren
o no en la matriz mitocondrial. Es un hecho reconocido que los ácidos
grasos de cadena larga atraviesan la membrana mitocondrial interna sola-
mente si están esterificados con carnitina. La carnitina aciltransferasa I es
inhibida por el malonil-CoA, el intermediario limitante en la síntesis de
| 253
ácidos grasos. Así, cuando abunda el malonil-CoA, se evita que los ácidos
grasos de cadena larga entren en la matriz mitocondrial impidiéndo la
ȕ-oxidación y la formación de cuerpos cetónicos. En este caso, los ácidos
grasos son enviados al tejido adiposo para que se incorporen a los triacil-
glicéridos. Por el contrario, cuando el combustible escasea, el nivel de
malonil-CoA desciende. En estas condiciones, los ácidos grasos liberados
del tejido adiposo entran en la matriz mitocondrial para convertirse en
cuerpos cetónicos.
El hígado para satisfacer sus necesidades energéticas, prefiere como
combustible los cetoácidos derivados de la degradación de aminoácidos,
antes que la glucosa. El objetivo principal de la glucolisis hepática es for-
mar precursores para la biosíntesis. Además, el hígado no puede utilizar
acetoacetato como combustible porque carece de la transferasa capaz de
activarlo. Así, el hígado renuncia a los combustibles que debe exportar
al músculo y cerebro; demostrando con ello que es realmente un órgano
altruista.
Tejido adiposo
Los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo constituyen un
enorme depósito de combustible metabólico. En humanos de 70 kg de
peso corporal el contenido energético de los triacilglicéridos es de 135,000
kcal. El tejido adiposo está especializado en la esterificación de los ácidos
grasos y en su liberación como triacilglicéridos. En humanos, el hígado es
el principal centro de síntesis de ácidos grasos, mientras que la principal
función biosintética del tejido adiposo consiste en activar estos ácidos gra-
sos y transferir los acil-CoA resultantes al glicerol. El glicerol-3-fosfato,
un intermediario clave en esta biosíntesis, procede de la reducción de la
dihidroxiacetona fosfato, formada a partir de glucosa en la vía glucolítica.
Las células adiposas son incapaces de fosforilar el glicerol endógeno, por-
que carecen de la quinasa correspondiente. Así pues, las células adiposas
necesitan glucosa para sintetizar triacilgliceridos.
254 |
Las lipasas hidrolizan los triacilglicéridos (TAG) a ácidos grasos y glice-

rol. La liberación del primer ácido graso de un TAG, es la etapa limitante
catalizada por una lipasa sensible a hormonas, que se fosforila reversible-
mente (enzima activada por adrenalina, noradrenalina y glucagón, e inhibi-
da por la insulina). El AMP cíclico actúa como mensajero celular. Los TAG
de las células adiposas están continuamente hidrolizándose y resintetizán-
dose. El glicerol liberado en la hidrólisis fluye hacia el hígado. La mayoría
de los ácidos grasos formados en la hidrólisis, se reesterifican si el glicerol-
3-fosfato abunda. Por el contrario, si el glicerol-3-fosfato escasea por falta
de glucosa, los ácidos grasos se liberan al plasma. De este modo, el nivel
de glucosa en las células adiposas es el principal factor determinante de la
liberación de ácidos grasos a la sangre.
MOLÉCULAS DE ALMACENAMIENTO. ABASTECIMIENTO DE

GLUCOSA Y ATP.
El metabolismo energético mantiene los abastecimientos de ATP y glu-

cosa de dos formas:
1. Cuando hay alimento disponible, por medio de la formación de mo-
léculas de almacenaje (glucógeno, grasas, proteínas).
2. Mediante la recuperación de glucosa y ATP de este almacén cuando lo
requiere el organismo. La necesidad de glucosa o ATP puede constituir
una demanda de cantidades masivas e inmediatas de energía o simple-
mente para mantener los niveles de energía y glucosa entre comidas.
Como ningún tejido puede sobrevivir sin la interacción con los demás
tejidos, el metabolismo energético está regulado mediante una extensa
cooperación entre los diferentes órganos, pero siempre con esta función
central: mantener los niveles adecuados de ATP y glucosa. Como ya se comentó
anteriormente, los cuatro tipos primordiales de tejidos, cada uno con su
función metabólica especializada, son: hígado, músculo, tejido adiposo y
cerebro.
| 255
ATP. La hidrólisis del ATP es la fuente inmediata de energía para los

procesos celulares. La principal fuente de ATP es la cadena de transporte
electrónico acoplada a la fosforilación oxidativa, que ocurre en la mitocon-
dria, y que se alimenta por el ciclo Krebs. Como la cadena de transporte
electrónica requiere oxígeno, gran parte de la producción de ATP está di-
rectamente relacionada con el suministro de oxígeno.
Los glóbulos rojos, como no tienen mitocondrias, dependen totalmente
en la glucolisis anaeróbica para obtener energía. El músculo, por su parte,
puede ser forzado a depender únicamente de la glucolisis anaeróbica, pues
cuando el ejercicio es extenuante se necesita más oxígeno que el que puede
ser suministrado.
Glucosa. Los metabolitos que se producen en la degradación de la glu-
cosa son esenciales para la función del ciclo de Krebs. Para que este ciclo
continúe funcionando es necesario mantener un nivel razonable de sus in-
termediarios. Hay que recordar que estos intermediarios se usan para la
síntesis de otros compuestos ajenos al ciclo, por ello hay que estar rempla-
zándolos constantemente.
El piruvato se obtiene sólo de la glucosa o de ciertos aminoácidos. Las
reacciones que convierten el piruvato en intermediarios del ciclo de Krebs
se conocen como reacciones anapleróticas:
CH3-CO-COO- + ATP + CO2 ¤ -OOC-CH2-CO-COO- + ADP + Pi
piruvato oxalacetato
reacción catalizada por carboxilasa del piruvato (piruvato carboxilasa de-
pendiente de biotina).
CH3-CO-COO- + CO2 + NADPH + H+ ¤ -OOC-CH2-CHOH-COO- + NADP+
piruvato malato
reacción catalizada por la enzima málica (malato deshidrogenasa descar-
boxilante).
256 |
El resultado de estas reacciones es la síntesis neta de los intermediarios

del ciclo de Krebs que son necesarios para remplazar a los intermediarios
que son retirados del ciclo para la síntesis de otros compuestos. Las células
que no tienen mitocondrias (glóbulos rojos) tienen que usar glucosa para
producir energía ya que no tienen ciclo de Krebs ni tampoco fosforilación
oxidativa. Sin un constante suministro de glucosa estas células no podrían
vivir. Otros tejidos, como el cerebro, dependen también del metabolismo
de glucosa para obtener la energía, sin embargo, el cerebro puede usar
fuentes alternativas de energía en caso de que la glucosa no esté disponible.
Lo que pretende el metabolismo energético es el almacenamiento de glu-
cosa y energía. El glucógeno, es el polímero ramificado de la glucosa, que
se acumula en el hígado, riñones y músculo, y es un abastecedor de glucosa
a corto plazo.
Por su gran cantidad y en términos de masa, los mayores depósitos de
glucógeno están en el músculo. Sin embargo, el músculo almacena glucóge-
no sólo para suplir sus propias necesidades. Como el músculo carece de la
enzima glucosa-6-fosfatasa, no pueden convertir el glucógeno (o cualquier
otro metabolito), en glucosa. El hígado y los riñones tienen esa actividad
enzimática y comparten sus depósitos de glucógeno para ayudar a mante-
ner los niveles de glucosa en otros órganos.
Grasas. En el organismo el principal almacenamiento de energía lo
constituyen las grasas. Las grasas se almacenan principalmente en el te-
jido adiposo, en cantidades prácticamente ilimitadas. Se metabolizan por
la ȕ-oxidación a acetil-CoA, que luego entra en el ciclo de Krebs, donde
se degrada completamente a CO2 y H2O y produce ATP. Las grasas no se
pueden usar para producir glucosa porque el acetil-CoA no puede con-
vertirse directamente en los precursores de glucosa sin antes perder sus
carbonos.
Proteínas. Las proteínas determinan los elementos estructurales y
funcionales de las células, pero también se pueden usar para proporcio-
nar energía. Las proteínas llevan a cabo un ciclo constante de síntesis y
| 257
degradación. En tiempos de escasez de nutrientes, la masa proteica del

organismo se puede utilizar para generar tanto glucosa como energía.
Los esqueletos carbonados derivados de los aminoácidos procedentes de
la degradación de las proteínas se pueden usar para producir energía o
equivalentes de glucosa. Por ello, las proteínas son almacenes tanto de
glucosa como de ATP.
ESTADOS METABÓLICOS Y SEÑALIZACIÓN
Los estados metabólicos que pueden considerarse son tres: estado de

buena alimentación o saciedad, estado de ayuno y estado de excitación o
estímulo; y también son tres las principales señales hormonales: insulina,
glucagón y adrenalina.
Alimentación: la ingesta de nutrientes hace que los precursores de las
moléculas de almacenamiento estén en cantidades abundantes; esto se co-
noce como estado postpandrial. Alguno de estos nutrientes se degrada para
suplir la energía inmediata, pero, por la acción de la insulina, la mayor
cantidad se usa para el almacenamiento en forma de glucógeno, grasas y
proteínas para uso posterior.
Ayuno: en este estado, parte de los depósitos de energía son reclama-
dos por el sistema. Según disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de
insulina decaen y los de glucagón, la hormona que señala bajos niveles de
glucosa en la sangre, aumentan. El glucagón promueve la recuperación de
energía a partir de todas sus formas de almacenaje.
Estímulo: es el ímpetu de una inmediata necesidad de energía. Como
respuesta a esta señal de excitación, la médula adrenal secreta adrenalina a
la circulación.
Insulina, después de la ingestión de alimentos los niveles de glucosa
aumentan y el páncreas secreta insulina. Como esta señal implica altos
niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa
258 |
en las células sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las células
ȕ del páncreas, se une a un receptor específico en la superficie de la célula
para ejercer su efecto sobre el metabolismo. A la vez que inhibe las rutas
degradativas (degradación de glucógeno, grasas y proteínas), la insulina
estimula el proceso de almacenamiento: síntesis de glucógeno, grasas y
proteínas.
Glucagón, hormona que actúa de manera inversa a la insulina, es produ-
cida por las células alfa del páncreas. A la señal que indica bajos niveles de
glucosa sanguínea, el glucagón estimula el desdoblamiento de glucógeno,
grasas y proteínas e inhibe su síntesis. El glucagón aumenta la actividad de
unas quinasas específicas de proteínas celulares. Estas enzimas son las que
usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente,
tirosina de algunas proteínas específicas.
En presencia de elevada concentración de glucagón, unas proteínas es-
pecíficas se fosforilan. La fosforilación activa unas enzimas que tienen que
activarse cuando las reservas de glucosa y energía son bajas y desactiva la
enzimas responsables del almacenamiento de energía. El glucagón se une
a un receptor en la superficie celular. Una vez ocupado, el receptor, por
la intercesión de una proteína de acoplamiento (proteína G), se activa la
adenilato ciclasa. Esta enzima convierte el ATP en AMP cíclico (cAMP)
y fosfato inorgánico. Al unirse el cAMP a la proteína quinasa inactiva,
dependiente de cAMP, se libera la subunidad inhibidora y la enzima se
activa. La proteína quinasa activa comienza a fosforilar otras proteínas,
algunas de ellas también quinasas. El resultado neto es una gran ampli-
ficación de la señal original (quinasas activando quinasas que a su vez
activan otras quinasas) y un incremento en la fosforilación de proteínas
celulares (Figura 8).
La proteína G sirve como un cronómetro. Esta proteína se une al GTP y,
con el GTP unido, puede acoplarse al receptor y activar la adenilato ciclasa.
La proteína G hidroliza lentamente el GTP a GDP y Pi; cuando esto ocurre,
todo el complejo se desploma y la adenilato ciclasa se inactiva.
| 259
Figura 8. Efecto de la señalización hormonal sobre la síntesis/degradación del glucógeno.
Cuando descienden los niveles de glucagón la enzima fosfodiesterasa

destruye el cAMP acumulado y unas proteínas fosfatasa específicas desfos-
forilan las fosfoproteínas. Usualmente, estas mismas fosfatasas son regula-
das por la fosforilación. Las quinasas de fosfatasas, fosforilan las fosfatasas y
las fosfatasas de fosfatasa, desfosforilan las fosfatasas (Figura 8).
En resúmen: el aumento en los niveles de glucagón lleva a un incre-
mento en la fosforilación de proteínas y la disminución de los niveles de
glucagón lleva a un descenso en la fosforilación de proteínas.
Adrenalina, hormona producida por la médula adrenal y sistema ner-
vioso simpático, que impulsa una rápida movilización de energía y glu-
cosa. Como el glucagón se une a un receptor celular específico y activa
260 |
la adenilato ciclasa. De aquí que su efecto sea similar al del glucagón:

estímula la degradación del glucagón, grasas y proteínas e inhibe su
síntesis.
Señales secundarias: las señales hormonales primarias sirven como señales
extracelulares que son interpretadas por un aparato de transducción de
señales que las convierte en señales intracelulares o segundos mensajeros,
que, a su vez, “avisan” a enzimas individuales dentro de la célula de lo que
ocurre fuera de ésta. Estos mensajeros secundarios se pueden agrupar en
cuatro categorías:
Señales de alta energía: ATP, citrato, ácidos grasos, NADH, acetil-CoA
Señales de baja energía: cAMP, AMP, ADP, Pi
Señales de elevada glucosa: fructosa-2,6-difosfato, glucosa-6-fosfato
Señales de baja glucosa: cAMP
No todas estas moléculas afectan a todas las enzimas y/o las rutas me-
tabólicas, sino que, de tener algún efecto, será en la dirección indicada por
el tipo de señal. Por ejemplo, la fructosa-2,6-DP es señal de altos niveles
de glucosa. Por ello, es de esperar que una alta concentración de fructo-
sa-2,6-difosfato aumente el metabolismo de glucosa a través de la glucoli-
sis, aumente la síntesis de ácidos grasos y aumente el almacenamiento de
glucógeno y proteínas. Sin embargo todo lo que hace la fructosa-2,6-difos-
fato es aumentar la glucolisis, activando la fosfofructoquinasa, y disminuir
la gluconeogénesis, inhibiendo la fructosa-1,6-difosfatasa, pero no afecta
directamente la actividad de otras enzimas.
Fosforilación de las proteínas. Proteínas quinasa

Proteína + ATP ¤ Proteína-P + ADP
Esta modificación no es directamente reversible, pero el grupo fosfato
se puede eliminar de la proteína por la acción de una fosfatasa. La fosfori-
lación activa algunas proteínas y desactiva otras. La fosforilación regulada
| 261
de una proteína está catalizada por una proteína quinasa específica para sólo
una o sólo unas pocas proteínas. Por otro lado, las mismas quinasas suelen
estar reguladas por mecanismos de fosforilación-desfosforilación.
En el metabolismo energético lo que inicia todo el proceso de fosforila-
ción es la proteína quinasa dependiente de cAMP. Esta enzima se activa por
un aumento de cAMP, segundo mensajero de baja energía y por bajos nive-
les de glucosa. La activación de la proteína quinasa dependiente de cAMP
es la que lleva a un aumento en la fosforilación de proteínas.
Como regla general, las enzimas requeridas sólo durante condiciones
de baja energía y baja glucosa se activan por fosforilación y las enzimas
requeridas para el proceso contrario (condiciones de alta energía y elevada
glucosa) se desactivan por fosforilación.
Ejemplo: la fosforilación de la fosforilasa del glucógeno activa esta en-
zima, que es la responsable de degradar glucógeno a glucosa-1- fosfato. La
degradación del glucógeno en hígado y músculo se requiere en condiciones
de baja glucosa o baja energía, condiciones asociadas con un aumento en la
fosforilación de proteínas. Como contraste, la enzima responsable de la sín-
tesis del glucógeno y que debe estar inactiva en condiciones de bajos niveles
de glucosa, la glucógeno sintasa, se inactiva por fosforilación.
Ahora bien, la fosforilación para activar o inactivar enzimas también de-
pende del tejido en el que la ruta metabólica es operativa. Por ejemplo, en
el hígado el cAMP activa la gluconeogénesis, mientras que en el músculo
activa glucolisis.
El proceso desde el punto de vista de la fosfofructoquinasa-2, la enzima que
cataliza la síntesis de fructosa-2,6-difosfato a partir de fructosa-6-fosfato, es así:
Fructosa-6-fosfato ¤ Fructosa-2,6-difosfato
La reacción inversa está catalizada por fructosa difosfatasa-2:
Fructosa-2,6-difosfato ¤ Fructosa-6-fosfato.
262 |
La actividad de la PFK-2 y la FDPasa-2 están localizadas en diferentes do-

minios de una misma proteína (proteína bifuncional). Altas concentraciones
de fructosa-2,6-difosfato estimulan la glucolisis por activación alostérica de
fosfofructoquinasa-1, enzima clave de la glucolisis que cataliza la reacción:
Fructosa-6-fosfato + ATP ¤ Fructosa-1,6-difosfato + ADP.
La reacción inversa está catalizada por fructosa difosfatasa-1:
Fructosa-1,6-difosfato ¤ Fructosa-6-fosfato.
Bajas concentraciones de fructosa-2, 6-difosfato estimulan la gluconeo-
génesis por la activación alostérica de fructosa difosfatasa-1, que es la enzi-
ma que cataliza la reacción gluconeogénica. En el hígado, si los niveles de
cAMP son elevados, entonces se fosforila e inactiva la fosfofructo quinasa 2
y se desfosforila y activa la fructosa difosfatasa. El resultado neto es la dis-
minución de los niveles de fructosa-2,6-difosfato que desactiva la glucolisis
y activa la gluconeogénesis.
En el músculo, si los niveles de cAMP son altos entonces se fosforila y
activa la fosfofructoquinasa-2 y se desfosforila y desactiva la fructosa difos-
fatasa-2. El resultado neto es un aumento de los niveles de fructosa-2,6-
difosfato, lo que hace que la glucolisis se active (en los músculos no se dá la
gluconeogénesis).
Gluconeogénesis, proceso de extraordinaria importancia en el funciona-
miento celular. En la figura se muestra la síntesis de glucosa a partir de
piruvato y de otros precursores gluconeogénicos que se convierten en piru-
vato, o bien entran en la ruta por conversión del oxalacetato en dihidroxia-
cetonafosfato y también a partir de precursores que no sean hidratos de
carbono, lactato, alanina y propionil CoA (Figura 9). El lactato, procedente
del músculo esquelético es activo cuando la glucolisis supera a la fosforila-
ción oxidativa. Los aminoácidos, proceden de la degradación de proteínas de
la dieta o de proteínas del músculo esquelético. El glicerol, derivado de la
hidrólisis triacilglicéridos presentes en células adiposas.
| 263
Figura 9. Síntesis de glucosa a partir de piruvato (gluconeogénesis), suministrado por

lactato, alanina y otros aminoácidos. Otros metabolitos intermediarios, tales como el
glicerol y el propionil CoA, pueden intervenir en la gluconeogénesis.
Determinados tejidos necesitan un aporte continuado de glucosa: por

ejemplo, el cerebro depende de glucosa como combustible primario y el
eritrocito utiliza la glucosa como único combustible. Así, el consumo de
glucosa en cerebro se cifra en 120g/día y en el organismo 160 g/día.
Las reservas de glucosa en líquidos corporales son de 20 g y las reservas
de glucógeno 160 g. Por tanto, las reservas directas de glucosa sólo son
suficientes para cubrir las necesidades de un día: períodos largos de ayuno
implican la necesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa.
Los órganos donde tiene lugar principalmente la gluconeogénesis son
el hígado (90%) y el riñón (10%). En casos de deficiente aporte de glucosa
por la dieta, la glucosa originada por gluconeogénesis en hígado y riñón pasa
a la sangre y de ahí al cerebro, músculo esquelético y músculo cardiaco. La
264 |
gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de glucosa en

sangre para que cerebro y músculos puedan extraer la suficiente glucosa
para atender a sus demandas energéticas en cerebro. Músculo esquelético y
músculo cardíaco tienen muy poca gluconeogénesis.
FUENTES DE ENERGÍA METABÓLICA DE

LOS DIFERENTES TEJIDOS
Hígado, en general no utiliza glucosa como combustible, utiliza prefe-

rentemente ácidos grasos y Į-cetoácidos. No utiliza cuerpos cetónicos. Es
el principal sitio de síntesis de ácidos grasos, triacilgliceridos y cuerpos
cetónicos.
Tejido adiposo, utiliza ácidos grasos como combustible. Recoge los ácidos
grasos sintetizados en el hígado para la síntesis de triacilglicéridos. Necesita
algo de glucosa para la síntesis del glicerol-3-fosfato.
Músculo, utiliza la glucosa, los ácidos grasos, y en menor medida los cuer-
pos cetónicos. Utiliza Į-cetoácidos derivados de los aminoácidos producto
de la degradación de proteínas (ciclo glucosa-alanina). Activa la glucogeno-
lisis pero no exporta glucosa.
Cerebro, utiliza preferentemente glucosa, que oxida completamente a
CO2. No sintetiza ni usa glucógeno. En caso de ausencia de glucosa se adap-
ta con el tiempo a utilizar cuerpos cetónicos. No puede usar ácidos grasos
Riñón, utiliza glucosa, ácidos grasos y cuerpos cétónicos. Consume bas-
tante energía en la reabsorción de nutrientes de la orina. Activo en gluco-
neogénesis en caso de ayunas.
Intestino, el intestino delgado usa preferentemente glutamina como com-
bustible y los colonocitos también usan ácidos grasos de cadena corta pro-
ducidos por la flora bacteriana.
Los eritrocitos solamente utilizan glucosa como fuente de energía y sólo
hacen glucolisis anaerobia.
| 265
METABOLISMO ENERGÉTICO EN EL CICLO

ALIMENTACIÓN-AYUNO
La integración metabólica comprende la interrelación de todos los ór-

ganos que consumen y generan energía e interactúan para mantener un
equilibrio dinámico adecuado a las diversas situaciones que se enfrenta el
organismo, cada día, y a lo largo de la vida. Este equilibrio dinámico se
refiere, no sólo a la distribución adecuada de los componentes energéticos,
sino también al abastecimiento apropiado y eliminación de los diferentes
metabolitos, productos de la función celular.
La costumbre tan extendida en los humanos de ingerir grandes canti-
dades de alimento en un número limitado de veces al día, trae consigo un
proceso cíclico de alimentación-ayuno. Estos cambios requieren procesos
adaptativos homeostáticos en los patrones metabólicos. Después de una
comida rica en carbohidratos, es decir, en estado de saciedad, el patrón
metabólico es almacenar glucosa, para disminuir la glucemia postprandial.
La glucosa se almacena primero como glucógeno y después se convierte
en grasas. En el estado postabsortivo, estado de ayuno entre comidas, estos
procesos se invierten: la glucosa, almacenada como glucógeno, se moviliza
para mantener la concentración sanguínea a niveles normales y los ácidos
grasos almacenados como triacilglicéridos, se movilizan y utilizan el mús-
culo para generar energía.
TABLA 1. PERFIL DE LOS PRINCIPALES ÓRGANOS EN EL METABOLISMO DE
METABOLITOS ENERGÉTICOS
Metabolito Metabolito Metabolitos

TEJIDO almacenado preferido exportados
Glucosa, cuerpos
Cerebro Ninguno cetónicos (durante Ninguno
la inanición)
Músculo esquelético
Glucógeno Ácidos grasos Ninguno
en reposo
266 |
Metabolito Metabolito Metabolitos

TEJIDO almacenado preferido exportados
Músculo
Ninguno Glucosa Lactato, Alanina
esquelético activo
Músculo cardiaco Ninguno Ácidos grasos Ninguno
Tejido adiposo Triacilglicéridos Ácidos grasos Ninguno
Aminoácidos, Ácidos grasos,
Glucógeno,
Hígado glucosa, glucosa,
Triacilglicéridos
ácidos grasos cuerpos cetónicos
Figura 10. Estado de saciedad. Se muestra un hígado lipogénico en el que la insulina

promueve que los altos niveles de glucosa una vez dentro de las células se convier-
tan en glucógeno. El exceso de glucosa se convierte en ácidos grasos y después en
triacilglicéridos.
El primer órgano comprometido en el control del nivel sanguíneo de

glucosa, lípidos y aminoácidos, es el hígado, cuya misión es ser el centro de
reprocesamiento de estas sustancias nutritivas.
| 267
Después de la ingestión de alimentos, en un estado de saciedad, los pre-

cursores de las moléculas de almacenamiento están en cantidades abun-
dantes; esto se conoce como estado postpandrial. Los niveles de glucosa
aumentan y el páncreas secreta insulina. Como esta señal implica altos ni-
veles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa
en las células sensibles a insulina. Aproximadamente unos dos tercios de
los carbohidratos de la dieta son metabolizados por el hígado. La glucosa
ingresa en los hepatocitos por difusión facilitada, proceso no afectado por
la insulina. Una vez en el interior se convierte en glucosa-6-fosfato, que a
su vez, se convierte en glucosa-1-fosfato y de ahí a glucógeno, que es el
polímero de la glucosa en el que se almacena. El glucógeno es la fuente
inmediata de glucosa en caso de niveles bajos de glucosa sanguínea. Otras
hexosas, fructosa y galactosa, son precursoras de la glucosa. La fructosa es
importante porque contribuye en gran proporción a la dieta humana por su
presencia en la sacarosa (disacárido formado por glucosa y fructosa). El ex-
ceso de glucosa se convierte en ácidos grasos y después en triacilglicéridos
(Figura 10). La glucosa-6-fosfato se metaboliza también por la vía pentosas
fosfato a fin de suministrar NADPH para la lipogénesis.
En estado de escasez de alimento, o estado de ayuno, parte de los depó-
sitos de energía son reclamados por el sistema. Según disminuyen los nive-
les de glucosa, los niveles de insulina decaen y aumentan los de glucagón,
la hormona que señala bajos niveles de glucosa en la sangre. El glucagón
promueve la recuperación de energía a partir de todas sus formas de alma-
cenaje (Figura 11).
Los cambios metabólicos principales durante el ayuno prolongado son:
– degradación del glucógeno (reservas de glucosa) en el hígado.
– gluconeogénesis a partir de esqueletos carbonados producto de la
desaminación de aminoácidos, en hígado.
– degradación de los triacilgliceridos en el tejido adiposo.
– degradación de los aminoácidos en músculo.
268 |
Figura 11. Estado de ayuno. Ante la disminución de los niveles de glucosa, los niveles
de insulina decaen y aumentan los de glucagón. Esta hormona promueve la recupera-
ción de la energía almacenada en forma de glucógeno en hígado y músculo y de tria-
cilglicéridos en tejido adiposo.
La falta de glucosa impide la salida del acetil CoA de la mitocondria lo cual

conduce a la síntesis de cuerpos cetónicos. Los cambios metabólicos en el ci-
clo ayuno-alimentación,
se marcan los objetivos
siguientes: mantener la
glucemia > 3mM; evitar
la degradación masiva de
proteína muscular para
producir combustibles
glucogénicos; y adapta-
ción de los órganos para
utilizar los cuerpos cetó- Figura 12. Cambios metabólicos durante el ayuno pro-
longado. En condiciones de ayuno prolongado el acetil
nicos (Figura 12). CoA se dirige hacia la producción de cuerpos cetónicos.
| 269
Estados de la homeostasis de la glucosa en estado de ayuno
Principales combustibles CONTROL

Estado TIEMPO
usados HORMONAL
+ INSULINA
Captación glucosa por
La mayoría de los tejidos usa
SACIEDAD 0–4h tejidos periféricos
GLUCOSA
+ glucógeno, síntesis
TAG, síntesis proteínas
CEREBRO, GLUCOSA, + GLUCAGÓN y
AYUNO 4 – 12 h MÚSCULO e HÍGADO ADRENALINA
Ácidos grasos Glucogenolisis hepática
+ GLUCAGÓN y
ADRENALINA
CEREBRO, GLUCOSA y
Hidrólisis TAG y
cuerpos cetónicos
INANICIÓN 12h – 16d cetogénesis
MÚSCULO, ácidos grasos y
CORTISOL, degradación
cuerpos cetónicos
proteína muscular,
gluconeogénesis
+ GLUCAGÓN y
ADRENALINA
CEREBRO, poca GLUCOSA Hidrólisis TAG y
INANICIÓN > 16 d cuerpos cetónicos cetogénesis
MÚSCULO, sólo ácidos grasos CORTISOL, degradación
proteína muscular,
gluconeogénesis
La adaptación al ciclo saciedad-ayuno depende sobre todo de la relación

insulina/glucagón: la insulina señaliza “abundancia de combustible” para el
almacenamiento de energía en forma de glucógeno y grasas y activa la sín-
tesis de proteínas. El glucagón señaliza “falta glucosa” y promueve la degra-
dación de glucógeno y de proteínas (Figura 13).
270 |
Figura 13. Cambios relativos en distintos parámetros en hígado y plasma en estado

de ayuno durante 12 – 24 horas.
En estado de saciedad, después de la digestión de los nutrientes, los ami-

noácidos absorbidos en el intestino pasan directamente al hígado a través
de la vena porta, aunque el intestino retiene gran proporción de glutamina.
En una dieta rica en proteínas, habrá sustrato disponible para las enzimas
catabolizadoras de aminoácidos. Dado que no existen reservas de proteínas
en el organismo, los aminoácidos en exceso perderán sus grupos amino por
transdesaminación, y a partir de ellos se sintetizará urea, que se eliminará a
la sangre y de allí a la orina. Los esqueletos carbonados podrán ser oxidados
para obtener energía, o bien usados en la síntesis de ácidos grasos (depen-
diendo de la estructura de su esqueleto carbonado). En los tejidos perifé-
ricos, la insulina aumentará la captación de aminoácidos, que se utilizarán
para la síntesis de proteínas. Dado que el hígado no metaboliza aminoácidos
ramificados, estos serán captados preferentemente por el músculo.
| 271
En estado de ayuno, después de varias horas post-ingesta, el meta-

bolismo de aminoácidos en el músculo genera alanina y glutamina. La
alanina puede pasar al hígado donde podrá convertirse en glucosa por
gluconeogénesis. La glutamina puede ser captada por el intestino, y se
utilizará para la síntesis de bases nitrogenadas y obtención de energía.
En la medida en que el ayuno persista, el metabolismo de aminoácidos
se acelerará, lo que incluye la degradación de las proteínas musculares.
Como consecuencia de ello, se libera glicocola, alanina y glutamina que
se emplean en la gluconeogénesis hepática y renal. La glicocola puede
transformarse en serina y luego en glucosa en el riñón. En el intestino
se incrementa el consumo de glutamina como fuente de energía, y su
transformación parcial en alanina puede servir como fuente de carbono
para la gluconeogénesis hepática. En estas condiciones, se inducen las
enzimas del ciclo de la urea, cuyos niveles aumentan como resultado de
la utilización de aminoácidos como fuente de energía. Finalmente, en un
ayuno muy prolongado, dejarán de sintetizarse proteínas plasmáticas y
de regenerarse el epitelio intestinal. La proteólisis muscular es el último
aporte de esqueletos carbonados para la gluconeogénesis como combus-
tible para el cerebro.
Alimentación =Ņglucagón Ńinsulina = síntesis de proteínas
Ayuno = Ńglucagón Ņinsulina = degradación de proteínas
Estímulo = Ńadrenalina = degradación de proteínas
Energía derivada de la alimentación: 50% se pierde en forma de calor,

5-10% se consume durante la digestión y absorción (termogénesis del
postpandrio), 25-40% se convierte en ATP (el organismo tiene una efi-
ciencia energética del 25-40%). Aproximadamente el 50% del ATP total se
renueva cada hora en reposo. El organismo contiene 250 g de ATP, que se
renueva unos 120 g/hora.
272 |
AMPK, IMPORTANTE REGULADOR DEL METABOLISMO

ENERGÉTICO
La AMPK o proteína quinasa activada por AMP, es una enzima que juega
un papel importante en la homeostasis energética celular. Se compone de tres
subunidades que juntas hacen una enzima funcional, que se expresa en mu-
chos tejidos, entre ellos en hígado, cerebro y músculo esquelético. El efecto
de la activación de la AMPK es estimular la oxidación hepática de los ácidos
grasos y la cetogénesis, la inhibición de la síntesis del colesterol y la síntesis
de triacilglicéridos, la inhibición de lipólisis en adipocitos y la lipogenesis,
el estímulo de la oxidación de ácidos grasos en músculo, la incorporación
de la glucosa en músculo, la modulación de la secreción de insulina por las
células pancreáticas, etc.
La proteína heterotrimétrica AMPK está formada por tres subunidades
Į, ȕ, y Ȗ, cada una de ellas con una misión especial en la estabilidad y acti-
vidad de la AMPK. La subunidad Į tiene actividad catalítica, mientras que
las otras dos subunidades tienen actividad reguladora. La subunidad Ȗ posee
cuatro dominios cistationina beta sintasa (CBS), que son los que proporcio-
nan a la AMPK su capacidad de detectar los cambios en el cociente AMP/
ATP (Figura 14).
Figura 14. Activación de la AMPK. La AMPK es un heterotrimétrico compuesto por

XQD VXEXQLGDGį FDWDOtWLFD \ GRV VXEXQLGDGHV Ǆ \ ǅ UHJXODGRUDV /D XQLyQ GHO $'3
DODVXEXQLGDGǅDFWLYDDORVWpULFDPHQWHHOFRPSOHMRKDFLpQGRORPiVDWUDFWLYRFRPR
sustrato para la quinasa AMPKK.
| 273
Los dominios CBS crean sitios de unión para el AMP, el cual al unirse
a la subunidad Ȗ, ésta sufre un cambio conformacional que expone a la
subunidad catalítica Į, para ser fosforilada por la AMPKK, en la treo 172.
La AMPK unida al AMP y fosforilada es la forma activa de la enzima. Cu-
riosamente el ATP compite con el AMP por la unión al dominio CBS, de
tal manera, que esto demuestra que el verdadero elemento regulador es el
cociente AMP/ATP. La subunidad ß, a su vez, se une al glucógeno y este
polisacárido es un inhibidor de la AMPK, lo que indica la existencia de una
conexión señalizadora entre la AMPK y el almacenamiento de energía.
La fosforilación en la treonina 172 de la subunidad-Į por la AMPKK,
es un hecho importante y esencial ya que, si AMPK no se fosforila no se
activa por el AMP. Aunque el AMP se una al CBS de la AMPK, desalojando
al ATP, y pueda así incrementar, alostéricamente la actividad la AMPK hasta
50 veces, la activación sólo se consigue por la completa fosforilación de la
treonina en posición 172.
El sistema AMPK controla el equilibrio entre el consumo de ATP (bio-
síntesis, crecimiento celular, contracción muscular) y la producción de ATP
vía catabolismo Si el ritmo del consumo de ATP excede al ritmo de pro-
ducción del ATP, el ADP se eleva y se convierte en AMP, según la reacción
catalizada por la adenilato quinasa: 2ADP ¥ ATP + AMP. La elevación en
la concentración del AMP, acoplada con la caída del ATP, activa la AMPK, la
cual entonces, en un intento de reajustar el equilibrio energético, desvía los
procesos consumidores de ATP hacia los procesos catabólicos.
Todas las funciones que requieren energía, usan ATP como fuente di-
recta. La utilización de energía ocasiona cambios relativamente pequeños
en los niveles de ATP y ADP, mientras que los cambios en los del AMP son
más considerables. Esto ha hecho pensar que el AMP y su objetivo alosté-
rico, la AMPK, son los reguladores más importantes de muchos procesos
relacionados directamente con el metabolismo energético, y también ha
hecho cuestionar ¿es la AMPK, el controlador maestro del metabolismo
energético?
274 |
Ya se ha comentado anteriormente que muchas vías anabólicas se inhi-

ben por acción de la AMPK activa, mientras que los procesos catabólicos
que liberan energía, se activan. La actividad AMPK incrementa la oxidación
de azúcares y ácidos grasos, la síntesis y la localización en la membrana de
GLUT4 (proteína transportadora de glucosa 4), aumenta el transporte de
oxígeno e inhibe las reacciones de las vías anabólicas opuestas. Otra vez, el
uso de energía conduce a un incremento de los niveles de AMP y elevan la
producción de ATP, manteniendo así el equilibrio en este sistema tan com-
plicado (Figura 15).
Figura 15. El papel de la AMPK en la regulación del equilibrio energético a nivel del
organismo. Flechas verdes indican los efectos positivos y líneas rojas indican los efec-
tos negativos. En el hipotálamo, la activación de AMPK en respuesta a concentraciones
bajas de glucosa o leptina aumenta la ingesta.
Un aspecto adicional muy importante es que la síntesis proteica está

regulada por AMPK. También parece que la polaridad y la división celular
están bajo control de la AMPK. Es decir, que la síntesis proteica y el creci-
miento celular se acoplan con el incremento en la disponibilidad de energía
del sistema AMPK. La pérdida del control de estas vías puede encontrarse
implicada en el crecimiento tumoral.
| 275
La AMPK en su papel clave en la regulación de la homeostasis energética

celular, se activa en respuesta al estrés, hecho que llega a agotar el sumi-
nistro de ATP, en casos de glucosa, hipoxia, isquemia y choque térmico. La
señalización a través de las leptinas, la adipoquina y el CD0..ȕ, puede
ser importante en la activación de la AMPK.
La AMPK es un sensor celular que responde a niveles bajos de ATP, pues
su activación regula positivamente vías señalizadoras que restablecen los ni-
veles de ATP. Por ejemplo, la activación de AMPK intensifica la transcripción
y la translocación del GLUT4, y como consecuencia incrementa la entrada
de la glucosa en la célula estimulada por insulina. También estimula diversos
procesos catabólicos. Debido a su papel central regulador del metabolismo
de carbohidratos y grasas, la AMPK se considera un objetivo terapéutico clave
para el tratamiento de la obesidad, diabetes melitus tipo 2 y cáncer.
La AMPK juega también un papel importante en el control de la ingesta de
alimentos. La AMPK es un componente de una cascada de proteínas quinasa
que actúa como un sensor de energía intracelular, que mantiene el equilibrio
energético dentro de la célula. La observación que la leptina, la adiponectina y
la grelina activan la AMPK para alterar vías metabólicas en músculo e hígado,
proporciona evidencia de su papel en los tejidos periféricos. El hipotálamo
es el regulador clave de la dieta y el equilibrio de energía, que coordina las
disposición del organismo con el estado nutricional y la respuesta a hor-
monas, tales como la leptina, el péptidoYY(3-36) (PYY) y la grelina. Hoy
se sabe que estas hormonas reguladoras implicadas en el control del apeti-
to, regulan la actividad de la AMPK, y que la activación farmacológica del
AMPK en el hipotálamo eleva la ingesta de alimentos. Así, la administración
de leptina, conduce a una disminución de la ingesta y decrece la actividad
hipotalamica de la AMPK. Con la grelina ocurre lo contrario, su adminis-
tración incrementa la ingestión de alimentos y activa la actividad AMPK. De
acuerdo con el efecto de la grelina, la administración de 5-amino-4-imidazol
carboxamida (AICA) ribosido, un activador farmacológico de la AMPK, en
el tercer ventrículo central o directamente en el núcleo paraventricular del
276 |
hipotálamo, elevó significativamente la ingestión de alimentos. Esto sugiere

que la AMPK se regula en el hipotálamo por hormonas que, a su vez, regulan
la ingesta, y lleva a demostrar, que dada la intervención de la AMPK en la
regulación del alimento, la AMPK puede ser considerada como un objetivo
de fármacos antiobesidad. Entre muchas de las funciones más importantes
controladas por la AMPK, se pueden citar: la regulación del sustrato energé-
tico, la regulación del apetito, la polaridad, la división y crecimiento celular
y la coordinación del estado energético y la síntesis proteica. El mal funcio-
namiento de este importante sistema puede encontrarse implicado en el
desarrollo de la diabetes mellitus y en el cáncer.
La AMPK funciona como un interruptor metabólico maestro, que regu-
la diversos sistemas intracelulares. La capacidad de la AMPK para percibir
los cambios de energía celular se puede atribuir a su capacidad para de-
tectar y reaccionar frente a situaciones que alteran el cociente AMP/ATP,
que tienen lugar en la transición reposo - ejercicio. En casos de actividad
muscular dinámica, se eleva el AMP y decrece el ATP, lo cual promueve que
la AMPK sufra un cambio hacia un estado “activable” que convierte a AMPK
en un buen sustrato para el complejo quinasa AMPKK. En otras palabras, la
unión con AMP pone en disposición a AMPK para que sea fosforilada por
la AMPKK en la treonina 172. La AMPK fosforilada por la AMPKK no es
buen sustrato para la fosfatasa. Durante el ejercicio la actividad AMPK se
eleva, mientras que la célula muscular experimenta estrés celular ante una
demanda extrema de ATP muscular. Una vez activada, la AMPK actúa in-
hibiendo las vías anabólicas consumidoras de energía y estimulando las vías
catabólicas productoras de energía.
ABREVIATURAS
AMP, adenosina monofosfato.
cAMP, AMP cíclico.
AMPK, quinasa activada por AMP.
| 277
AMPKK, quinasa que activa por fosforilación, a la AMPK.

GDP, guanosina difosfato.
GLUT4, transportador de glucosa en músculo.
GTP, guanosina trifosfato.
NAD+, nicotinamida adenina dinucleótido (oxidado).
NADH, nicotinamida adenina dinucleótido (reducido).
NADP+, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (oxidado).
NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (reducido).
PFK, fosfofructoquinasa.
TAG, triacilglicéridos.
VLDL, very low density lipoproteins.
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| 279
CAPÍTULO 9 Restricción calórica
y sus efectos sobre
el metabolismo
INTRODUCCIÓN
Una característica común de la vida en los organismos multicelulares

es el progresivo declinar en la eficiencia de una serie de procesos fisio-
lógicos, una vez finalizada la fase reproductora de dicho organismo. Para
estudiar la naturaleza de la multitud de mecanismos que intervienen y se
asocian en el envejecimiento, se han utilizado muchos modelos y estrate-
gias con el objeto de encontrar respuesta a las siguientes preguntas: ¿Por
qué el organismo sufre un deterioro fisiológico irreversible en la última
parte de la vida? ¿A qué se debe que la expectativa de vida sea variable
entre las especies? y ¿Por qué la restricción calórica de la ingesta retrasa
la aparición de los cambios asociados a la vejez y aumenta la expectativa
de vida?
El envejecimiento es un proceso complejo que se detecta, tanto en cé-
lulas aisladas como en órgano entero, en el que se encuentran implicados
factores genéticos y ambientales. Las teorías sobre el envejecimiento tienen
su origen en el estudio de los cambios que se suceden o de los cambios que
se acumulan a lo largo de la vida. La teoría que ha alcanzado más populari-
dad por haber sido ampliamente comprobada, fue propuesta por Harman
en 1956 y es la que responsabiliza a los radicales libres de oxígeno de las
alteraciones oxidativas típicas de la edad avanzada. Esta teoría se dirigió,
posteriormente, hacia la generación de especies reactivas de oxígeno por
la mitocondria.
| 281
La teoría programada del envejecimiento propone que el progresivo

declinar de la función de los tejidos, debida a la edad, está causado por
cambios homeostáticos en los procesos biológicos que ocurren en ausencia
de enfermedad. Los modelos extrínsecos proponen que el envejecimiento
es el resultado de continuas agresiones ambientales, que conducen a una
gradual disminución de las funciones tisulares. Se ha propuesto también,
que las características biológicas de la edad se deben a cambios en procesos
básicos endógenos que se aceleran por estas agresiones ambientales, lo cual
afecta a la estructura y función de las proteínas que regulan familias de ge-
nes de respuesta al estrés.
El envejecimiento en los seres vivos se caracteriza por un progresivo
descenso en la funcionalidad de órganos y tejidos, que va acompañado por
daño oxidativo a las macromoléculas, disfunción mitocondrial, alteracio-
nes endocrinas e inestabilidad genómica. La capacidad regenerativa tisular
también declina con la edad y en algunos tejidos, músculo, sangre, hígado y
cerebro, este declinar se ha atribuido a una menor respuesta de las células
madre y progenitoras específicas de cada tejido.
Evadir el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad
avanzada ha sido uno de los sueños de la humanidad desde sus tiempos más
remotos. Sin embargo, a pesar de los importantes avances científicos en
los campos de la biología, la bioquímica y la fisiología, conocimiento de
los mecanismos moleculares implicados en el envejecimiento es hoy en día
muy limitado.
La dieta hipocalórica al aminorar la generación de especies reactivas
de oxígeno por la mitocondria, se presenta como uno de los medios más
efectivos para asegurar una buena salud en la vejez e incluso prolongar la
vida. Existen evidencias que demuestran el efecto beneficioso de la dieta
restrictiva sobre animales de experimentación, en los que se ha observado
una progresión más lenta del propio envejecimiento y un aumento de su
esperanza de vida.
282 |
DIETA Y ENVEJECIMIENTO
A pesar de las importantes consecuencias que el envejecimiento aporta

al organismo y a la sociedad, sólo recientemente se ha mostrado un inte-
res real por profundizar en el conocimiento científico de este importante
proceso vital. Es un hecho reconocido el papel que juega la nutrición en
la serie de eventos moleculares que conducen a la vejez y también que la
restricción calórica de la dieta aumenta la expectativa de vida, retrasa el
declinar de la función inmune y reduce la incidencia del cancer y la mor-
talidad en diferentes especies animales. Sin embargo, se conoce poco aún
sobre los mecanismos celulares y moleculares que producen estos efectos
positivos. El término restricción calórica se refiere a una reducción del
contenido calórico de la dieta sin que ello comprometa a los nutrientes
esenciales. La teoría, ampliamente aceptada, de los radicales libres y el
envejecimiento, antes citada, hace responsables a las especies reactivas de
oxígeno, al estrés oxidativo y a la modificación oxidativa de las macro-
moléculas, del declinar de las funciones fisiológicas en la senectud. Los
efectos beneficiosos que aporta el menor contenido calórico de la dieta
sobre las alteraciones típicas del estado senescente, se basan en la menor
generación de especies activas de oxígeno y de las lesiones oxidativas del
DNA, con la consiguiente disminución de los defectos a nivel transcrip-
cional, traduccional y post-transduccional.
Se ha observado que la restricción calórica reduce la incidencia del cán-
cer. La lesión oxidativa del DNA parece encontrarse implicada, tanto en
el envejecimiento como en el cáncer, jugando la lesión del DNA mitocon-
drial el papel más importante en el caso de la vejez, mientras que la lesión
del DNA nuclear se encuentra más implicada en el desarrollo tumoral.
La serie de acontecimientos moleculares que conducen a la vejez y/o al
cancer puede ser modificada por el menor contenido calórico de la dieta.
Como muchos de estos acontecimientos son consecuencia de la capacidad
del organismo para superar la acción de agentes estresantes ambientales,
es posible establecer una relación entre el contenido calórico de la dieta
| 283
y el tiempo requerido para la formación de un tumor o la expectativa de

vida. Por ello, se ha establecido que a mayor contenido calórico de la dieta,
mayor peso corporal, mayor incidencia de tumores espontáneos y menor
expectativa de vida.
La senectud se caracteriza por un incremento exponencial de proteínas
alteradas por oxidación, lo cual conlleva la activación transcripcional de
genes de respuesta al estrés, que procesan la eliminación de proteínas lesio-
nadas o mal plegadas. Se ha observado que las dietas restringidas en calorías
previenen esta inducción, lo cual ha hecho pensar que la modificación pro-
teica por oxidación o glicación juega un papel decisivo en el envejecimien-
to. Las dietas hipocalóricas actúan disminuyendo la velocidad metabólica
y como consecuencia la producción de subproductos tóxicos del metabo-
lismo. La disminución de la transcripción de genes que se inducen en res-
puesta al estrés, implicados en la destoxificación, reparación del DNA y de
respuesta al estrés oxidativo, inducida por la restricción calórica, se debe
a la menor disponibilidad de los sustratos para estos sistemas. Los perfiles
transcripcionales encontrados en animales alimentados con dietas bajas en
calorías sin deficiencias en nutrientes esenciales, muestran una desviación
dirigida hacia un mayor recambio proteico y a una menor lesión macromo-
lecular. Este cambio puede detectarse a nivel hormonal, por ejemplo, sobre
las vías señalizadoras de la insulina mediante el incremento de la expresión
de los genes que median la sensibilidad a esta hormona.
Quedan muchos puntos oscuros en el estudio de los factores que con-
ducen a la multitud de cambios asociados a la senectud, y por qué estos
cambios se retrasan o detienen mediante un menor contenido calórico de
la dieta. La restricción dietética moderada o dieta hipocalórica es hasta la
fecha uno de los métodos más efectivos para elevar la expectativa de vida
y prevenir o retrasar las enfermedades relativas a la edad. La restricción
dietética modula muchos procesos fisiológicos fundamentales, generación
de especies reactivas de oxígeno (ROS), reparación del DNA, metabolismo
de fármacos, función inmune, regulación hormonal, etc.
284 |
GENES DE LONGEVIDAD
Durante mucho tiempo se ha considerado que el envejecimiento de un

organismo era un proceso genéticamente programado como continuación
activa del desarrollo, de manera que una vez que un individuo alcanzaba la
madurez, los genes del envejecimiento (aging genes) comenzaban a expre-
sarse y a dirigir el progreso hacia la muerte. Esta idea se ha descartado y hoy
se considera que el envejecimiento es un desgaste, que depende del tiempo,
debido a que disminuyen los sistemas de reparación para el mantenimiento
normal de las funciones. La selección natural evolutiva no encuentra razón
para mantener estos sistemas reparadores una vez que el organismo ha su-
perado su máxima capacidad reproductora.
Diversos grupos de investigadores han encontrado una familia de genes
implicados en la capacidad de la célula para superar situaciones adversas
(elevada temperatura, falta de alimento, etc.), que mantienen las defensas y
actividades reparadoras naturales a lo largo de toda la vida. Si se logra que
el funcionamiento del organismo esté en buenas condiciones, estos genes
proporcionarán oportunidades para superar el estrés, mantener la salud y
conseguir la longevidad. En contraposición a los genes de envejecimiento,
antes aludidos, éstos se denominan genes de longevidad.
La evolución ha favorecido un sistema universal regulador que coordina la
respuesta al medio ambiente. La identificación de genes que dirigen los me-
canismos implicados en las defensas naturales de respuesta al medio adverso y
controlan la longevidad, ha de proporcionar un medio de evitar las enfermeda-
des y achaques propios del envejecimiento. Muchos genes de reciente descu-
brimiento, como daf-2, pit-1, amp-1, clk-1 y p66Shc, intervienen en la resistencia
al estrés y en la longevidad en animales de laboratorio y forman parte de un
mecanismo fundamental de supervivencia frente a la adversidad. Sinclair y Gua-
rente han estudiado un gen denominado SIR2, cuyas variantes se encuentran en
diversos organismos, desde la levadura hasta los humanos, y han observado que
copias extra de este gen elevan la longevidad en seres vivos tan diversos como
Sacharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster y ratones.
| 285
RESTRICCIÓN CALÓRICA Y SIRTUÍNAS
En el año 2000, Leonard Guarante del Instituto de Tecnología de Mas-

sachusetts, en Cambridge (Massachusetts), descubrió que la restricción
calórica o una dieta baja en calorías produce la activación de la transcrip-
ción de un gen denominado SIR2, con capacidad para retrasar el envejeci-
miento. Este gen, que codifica la proteína SIR2, denominada sirtuína, se
encontraba en mayor concentración en la mosca Drosophila cuando ésta se
sometía a un menor aporte calórico en su dieta, demostrándose con esto
que la proteína Sir2 desempeñaba un papel central en el ciclo metabólico
celular. A partir de este hallazgo, estos autores crearon una mosca mutante
que sobreexpresaba la sirtuína, y descubrieron que dichas moscas podían
vivir hasta un 60% más que las normales. Asimismo, demostraron que el
gen Sir2 se relaciona con mayor esperanza de vida también en la levadura
y en el nematodo C. elegans.
Las sirtuínas son unas proteínas enzimáticas, que actúan como des-
acetilasas dependientes de NAD que conectan el metabolismo con la
longevidad. Como se ha comentado anteriormente, su presencia y me-
canismo de acción se ha detectado en levadura, gusanos y moscas. Los
mamíferos contienen siete homólogos de la SIR2 de levadura, SIRT1–7.
Se ha demostrado el papel que juegan estas sirtuínas como reguladores
del envejecimiento, lo cual las convierte en objetivos farmacológicos
potenciales para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la
edad.
Las proteínas SIR (silent, information regulador) regulan la longevidad en
muchos organismos. En levadura, una copia extra del gen SIR2 aumenta
la expectativa de vida, mientras que la eliminación de dicho gen la acorta.
La proteína SIR silencia la cromatina, aumenta la capacidad de reparación
del DNA y se encuentra implicada en la fidelidad cromosómica durante la
meiosis. SIR promueve la longevidad al suprimir la formación de círculos
extracromosómicos de rDNA (ERC) en levadura.
286 |
Las sirtuinas son una clase de proteínas evolutivamente conservadas que

regulan una variedad de funciones celulares tales como el mantenimiento del
genoma, la longevidad y el metabolismo. En humanos existen siete homólo-
gos de las sirtuínas (SIRT1–7), que contienen un dominio catalítico con 275
aminoácidos. Las proteínas SIRT1 - 7 difieren en su localización subcelular y
en las secuencias proteicas amino y carboxilo terminales que flanquean el nú-
cleo catalítico central altamente conservado, identificado por primera vez en
la proteína SIR2 de levadura, que parece poseer motivos de interacción con
otras proteínas y señales de localización celular. La mayoría de estas sirtuínas
catalizan la desacetilación dependiente de NAD+ de residuos de lisina amino
acetilados de sustratos proteicos (Figura 1). SIRT4 y SIRT6 median la ADP-
ribosilación de sustratos proteicos utilizando NAD+ como donador. Las sir-
tuínas de mamíferos tienen múltiples sustratos y afectan a un amplio espectro
de funciones celulares (Tabla 1). Tres sirtuínas de mamíferos (SIRT1, SIRT6
y SIRT7) se localizan en el núcleo. La más estudiada es la SIRT1, que actúa
sobre más de una docena de sustratos conocidos y ejerce un papel protector
frente al estrés oxidativo y al daño al DNA. Además, SIRT1 juega un papel
prominente en tejidos metabólicos, como páncreas, hígado y tejido adiposo.
SIRT6 y SIRT7 son reguladores importantes del metabolismo y daño al DNA.
TABLA 1. DIVERSIDAD DE LAS SIRTUÍNAS DE MAMÍFEROS (HAIGIS Y GUARENTE 2008)
Sirtuina Actividad Localización Interacciones Biología
Supervivencia
FOXO,
SIRT1 Desacetilasa Núcleo celular/
PGC-1Į
metabolismo
SIRT2 Desacetilasa Citosol Tubulina, H4 Ciclo celular
Termogénesis/
SIRT3 Desacetilasa Mitocondria AceCS2
metabolismo
Secreción
ADP-ribosil-
SIRT4 Mitocondria GDH de insulina/
transferasa
metabolismo
| 287
Sirtuina Actividad Localización Interacciones Biología

SIRT5 Desacetilasa Mitocondria ? ?
ADP-ribosil- Reparación del
SIRT6 Núcleo DNA Polȕ
transferasa DNA
rDNA
SIRT7 ? Nucleolo Pol I
transcripción
Figura 1. Las sirtuínas catalizan las reacciones de desacetilación o de ADP ribosilación

de un sustrato proteico. Ambas reacciones rompen la molécula de NAD y liberan nico-
WLQDPLGD+DLJLV\*XDUHQWHFRQPRGLÀFDFLRQHV
No se ha determinado aún, un papel de las sirtuínas de mamíferos en

la regulación de la longevidad máxima, aunque evidencias obtenidas hacen
pensar que SIRT1, regula muchos procesos fisiológicos afectados por la
edad (Figura 2). SIRT1 desacetila un gran número de sustratos: p53, Ku70,
NF-țB, y las proteínas forkhead FOXO, lo cual se relaciona con la resis-
tencia al estrés que confiere la restricción dietética. SIRT1 también regula
288 |
las actividades de los receptores nucleares PPARȖ y del coactivador PGC-

1Į para influenciar la diferenciación de las células musculares, adipogénesis,
almacenamiento de grasa en tejido adiposo blanco y metabolismo hepático,
sugiriendo una conexión entre esta sirtuína y las dietas que promueven el
adelgazamiento y la longevidad.
Figura 25HJXODFLyQGHSURFHVRVÀVLROyJLFRV6,57UHJXODODVXSHUYLYHQFLDGHQHXUR-
QDVODJOXFRQHRJHQHVLVODOLSyOLVLVODVXSHUYLYHQFLDGHODVFpOXODVǄ\ODVHFUHFLyQGH
LQVXOLQD+DLJLV\*XDUHQWHPRGLÀFDGR
La homeostasis de la glucosa está mantenida por el hígado y las células ȕ

pancreáticas, en respuesta al cambio de nutrientes. Durante el ayuno los he-
patocitos inducen la gluconeogenesis para suministrar glucosa a los tejidos.
Se ha revelado que esta respuesta se encuentra bajo un control estricto de la
actividad SIRT1, lo que proporciona otra conexión entre SIRT1 y el meta-
bolismo intermediario. En hepatocitos en cultivo, SIRT1 interacciona y des-
acetila a FOXO1, promoviendo la trancripción, dependiente de FOXO1,
de los genes hepáticos gluconeogénicos. En el hígado, el coactivador trans-
criptional PGC-1Į conduce también la expresión de vías gluconeogénicas.
SIRT1 desacetila y activa PGC-1Į para coordinar, durante el ayuno, el in-
cremento en la expresión de genes gluconeogénicos con la represión de los
glucolíticos. Sin embargo, en una línea celular neuronal, la sobreexpresión
de SIRT1 disminuyó la actividad de PGC1Į y la función mitocondrial lo que
sugiere que la relación entre SIRT1 y PGC-1 Į debe ser compleja.
| 289
Estudios sobre el envejecimiento en S. cerevisiae, D. melanogaster y C. ele-

gans han considerado a las sirtuínas como productos de genes de longevidad
conservados, que modulan la respuesta de un organismo al envejecimiento y
estado nutricional. El gen SIR2 expresa la proteína Sir 2, cuya misión como
NAD desacetilasa hace que las células de la levadura se dividan más allá de su
expectativa de vida normal. Guarente al seleccionar colonias de levadura que
mostraban larga vida encontró una mutación en un gen denominado SIR4, que
codifica parte de un complejo de proteínas que contenía la proteína SIR2. La
mutación en el gen SIR4 hizo que la proteína SIR2 se uniese a la región más
repetitiva del genoma de la levadura, un tramo que contiene los genes que co-
difican los ribosomas, que se conoce como DNA ribosómico (rDNA). Más de
100 de estas repeticiones de rDNA existen en el genoma de la levadura, y son
difíciles de mantener en un estado estable. Estas secuencias repetitivas tienen
la capacidad de recombinarse entre ellas, proceso que extrapolado en huma-
nos puede ocasionar numerosas enfermedades, tales como cáncer o enferme-
dad de Huntington. Los datos obtenidos por este grupo de investigadores les
llevaron a sugerir que el envejecimiento en la levadura era causado por la ines-
tabilidad del rDNA que se consiguió atenuar por acción de las proteínas SIR.
Estudiando esta inestabilidad del rDNA, se observó que al dividirse la
célula madre de la levadura se generaban más copias del rDNA que salían
del genoma a modo de anillos extracromosómicos y se replicaban con los
cromosomas, permaneciendo en el núcleo de la célula. A medida que se
acumulaban los anillos de rDNA, la célula necesitaba más energía para su
replicación, lo que llegaba a incapacitarla para replicar su propio genoma.
En estas condiciones si se añadía una copia extra del gen SIR a la célula ma-
dre, se conseguía reprimir la formación de anillos de rDNA en las células
hijas, y con ello se producía una ampliación del 30% en la expectativa de
vida de la célula. Estos autores descubrieron también este fenómeno en el
nematodo C. elegans, a pesar de que el gusano adulto no contiene células en
división, y que el mecanismo replicativo de envejecimiento encontrado en
levadura no podía aplicarse a los gusanos.
290 |
El gen SIR2 codifica una proteína enzimática con actividad histona des-
acetilasa dependiente de NAD, que al eliminar grupos acetilo de las histo-
nas, consigue empaquetar al DNA de tal manera que lo hace inaccesible
a los enzimas responsables de sacar los anillos de rDNA fuera del cro-
mosoma. La forma del DNA con histonas desacetiladas es silente debido
a que cualquier gen que se encuentre en estas regiones del genoma es
inaccesible a la activación. Por tanto, las proteínas SIR, se encuentran
implicadas en la silenciación de genes, y de ahí su nombre. La actividad
desacetilasa de SIR depende de NAD, y esta asociación SIR2 - NAD es-
tablece conexión entre SIR y el metabolismo glucolítico y entre dieta y
envejecimiento.
Con el descubrimiento de las proteínas Sir se ha demostrado la existen-
cia de una nueva misión para el NAD en la regulación transcripcional. Las
proteínas Sir2 dependen del NAD para su actividad desacetilasa que regula
una serie de procesos biológicos, respuesta al estrés, diferenciación, meta-
bolismo y envejecimiento. Por tanto, el mantenimiento de los niveles de
NAD en la célula es un requisito importante para la expresión y actividad
de las sirtuínas. La biosíntesis del NAD está mediada por la nicotinamida
fosforibosil transferasa (NAMPT), actividad limitante en la biosíntesis del
NAD, ya que a mayor actividad NAMPT mayor concentración celular de
NAD, que actúa intensificando la actividad reguladora transcripcional del
dominio catalítico de Sir2. El perfil de la expresión genética ha demostrado
también que existe una correlación entre la expresión de NAMPT y la de
Sir2 en las células. SIRT1/Sir2 juega un importante papel en diversos pro-
cesos biológicos, como respuestas al estrés y a citoquinas, diferenciación y
metabolismo, mediante la desacetilación de reguladores transcripcionales.
Las proteínas Sir2 poseen la capacidad única de acoplar la rotura del NAD y
la desacetilación de las proteínas por formación de nicotinamida y O-acetil-
ADP ribosa. El requerimiento de NAD implica que Sir2 funciona como
sensor de energía o sensor redox que conecta el metabolismo energético
con la regulación transcripcional.
| 291
Figura 3. SIRT1 como mediador clave en la respuesta a la restricción calórica. Los activa-
dores químicos de SIRT1 y la biosíntesis de NAD por NAMPT (nicotinamido fosforibosil
WUDQVIHUDVDPHGLDQHVWRVFDPELRVÀVLROyJLFRVDWUDYpVGHODDFWLYDFLyQGH6,57,PDL
FRQPRGLÀFDFLRQHV
DIETA HIPOCALÓRICA Y NAD+
La dieta hipocalórica, así como la dieta intermitente, producen un es-

tado saludable y un retraso en la aparición de los achaques propios del en-
vejecimiento. Aunque los mecanismos implicados no están completamente
esclarecidos, es probable que tanto la restricción dietética como la alimen-
tación intermitente promuevan efectos similares sobre la frecuencia de la
glucolisis. Así, en condiciones de alimentación ad libitum la glucolisis es
292 |
continua (hay un exceso de glucosa), mientras que en casos de dieta hipo-

calórica, la glucolisis es discontinua operando sólo postprandialmente. Du-
rante los períodos de ayuno, inducido por restricción calórica, el cociente
NAD+/NADH ha de ser diferente del que prevalece en caso de ad libitum
donde la situación de ayuno no es probable. En el caso de alimentación
ad libitum la glucolisis continuada tiende a provocar menor disponibilidad
de NAD+ y acumulo de NADH, mientras que en el caso de ayuno indu-
cido por restricción calórica disminuye la demanda glucolítica de NAD+
y aumenta la oxidación del NADH. En la Figura 4 se muestra como la vía
glucolítica requiere del NAD+ para oxidar la glucosa, con la producción de
NADH, por tanto los niveles citoplasmáticos de NAD+ son bajos. En caso
de dieta hipocalórica, al haber menor fuente carbonada (glucosa) que se
transfiere a la glucolisis, se gasta menos NAD+ y como resultado “sobra” el
suficiente NAD+ como para activar a Sir, que desacetila proteínas histonas y
no histonas y como consecuencia favorece la salud y la longevidad.
Figura 4. SIR2 requiere NAD+ para su actividad y este acoplamiento se produce en la

UHVWULFFLyQ FDOyULFD FXDQGR VH UHGXFH OD IXHQWH FDUERQDGD TXH VH WUDQVÀHUH KDFLD OD
glucolisis y como resultado “sobra” NAD+ citoplásmico. SIR2 actúa como sensor de los
niveles del NAD+. En condiciones de dieta hipocalórica los niveles del NAD+ son altos,
se activa SIR2, el silenciamiento de genes y la longevidad.
Por otro lado, existe otra vía para mantener elevados los niveles de
NAD+. Cuando las células se someten a restricción calórica (nutrientes
pero no calorías), se inicia un proceso en cascada a través de la membrana
celular. Una señal activa a un gen llamado NAMPT, y la enzima resultante
se acumula dentro de la célula. La acumulación de NAMPT, nicotinamido
| 293
fosforibosil transferasa, hace que también se acumule el NAD. Volviendo a

las mitocondrias, la acumulación de NAD+ en el interior de las mitocon-
drias tiene un efecto posterior y es el de aumentar la actividad de otras dos
proteínas mitocondriales producidas por los genes SIRT3 y SIRT4.
El efecto combinado de todo esto hace que las mitocondrias se robus-
tezcan, aumente su producción de energía y el proceso de envejecimiento
celular se haga más lento. Resumiendo, la dieta baja en calorías hace que
aumenten las concentraciones de NAMPT, NAD, SIRT3 y SIRT4, y todo
junto hace que la célula viva más y con más energía.
RESTRICCIÓN CALÓRICA Y EXPECTATIVA DE VIDA
Hace más de 70 años que McCay y sus colaboradores demostraron que

una reducción en la ingesta total de alimentos alargaba la expectativa de
vida en ratas. Durante estos años muchos laboratorios han repetido con
éxito los experimentos de McCay utilizando ratas y ratones, peces, moscas
y gusanos. Así, la restricción dietética se ha establecido como un medio
experimental poderoso para estudiar el envejecimiento, llegando a ser una
de las áreas más activas de investigación en el campo de la biogerontología.
El alargamiento de la supervivencia por la restricción de alimentos parece
que se debe a alteraciones en el proceso de envejecimiento, pero los me-
canismos implicados mediante los cuales esta restricción ejerce sus efectos
beneficiosos permanecen aún sin aclarar. La identificación de objetivos an-
tienvejecimiento y anticáncer de la restricción de la dieta y la de los meca-
nismos moleculares que intervienen en estos efectos podría proporcionar
medios para intervención en humanos. Estudios de los laboratorios de Ma-
soro han demostrado que la mayor supervivencia de roedores por restric-
ción de alimento se debe a la menor ingesta de calorías (dieta hipocalórica).
Es interesante destacar, que esta mayor supervivencia va acompañada con
el retraso en enfermedades tales como el cáncer, lo cual hace a menudo
proponer que la dieta hipocalórica aumenta la supervivencia simplemente
294 |
porque retrasa los procesos patológicos dependientes de la edad, más que

por ejercer efecto sobre el envejecimiento o la senectud. Aunque la dis-
tinción entre senescencia y enfermedad es a veces difícil de interpretar, se
ha demostrado que la dieta hipocalórica retrasa los cambios que ocurren
con la edad en la mayoría de los procesos fisiológicos y que estos cambios
preceden generalmente a cualquier alteración observada en situaciones pa-
tológicas y de enfermedad. Algunos laboratorios han demostrado que la
restricción de metionina de la dieta eleva la expectativa de vida y el período
vital máximo de ratas, otros describen que la restricción de metionina no es
la clave del alargamiento de la vida por restricción calórica. Hasta la fecha
la restricción calórica es la estrategia experimental conocida que alarga la
supervivencia retrasando el envejecimiento. Varias hipótesis se han emitido
para explicar las bases de los mecanismos mediante los cuales la restricción
calórica prolonga la vida. Originalmente se propuso que se alargaba la su-
pervivencia porque se retrasaba el crecimiento y el desarrollo. Más tarde,
se propuso que era la reducción en el contenido en grasa corporal la base
fisiológica del alargamiento de la supervivencia. Recientes investigaciones
se dirigen hacia el impacto de la dieta restringida sobre la respuesta al estrés
y los mecanismos de señalización. Hoy en día, las hipótesis principales para
explicar el efecto de la restricción calórica son:
1 atenuación del daño oxidativo,
2 alteración del sistema glucosa/insulina,
3 alteración de la hormona del crecimiento/IGF-1, y
4 hormesis.
La atenuación del daño oxidativo por efecto de la dieta hipocalórica se ha
detectado en las macromoléculas, DNA, proteínas y lípidos. Esta reducción
se debe a la menor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), a
la mayor generación de mecanismos protectores, a la mayor capacidad re-
paradora o a una combinación de todas ellas. La premisa glucosa/insulina es
que la dieta hipocalórica reduce la concentración de glucosa plasmática e
| 295
insulina, con la consiguiente reducción de la señalización por insulina. Úl-

timamente, se propone un incremento en la efectividad de la glucosa y en
la respuesta a la insulina o ambas. Esta hipótesis se ha emitido a la luz de los
datos que muestran que la pérdida de los sistemas señalizadores de la insuli-
na originan un alargamiento de la vida en muchos organismos (nematodos,
moscas de la fruta etc.). Además, la restricción calórica reduce la señaliza-
ción por el IGF-1, observada en modelos de mamíferos con un alargamiento
de la supervivencia. La hormesis propone un beneficio a la salud a partir de
agentes estresantes de baja intensidad. La restricción calórica puede funcio-
nar a través de la hormesis, ya que puede actuar como un estresante suave
que produce una respuesta adaptativa tal como un elevado mantenimiento
de los sistemas de reparación. La dieta hipocalórica, como parte del efecto
hormético eleva la expresión de genes de respuesta al estrés. En línea con
la restricción calórica como agente estresante de baja intensidad, es rele-
vante sugerir que enzimas particulares implicadas en las vías de reparación
del DNA, pueden funcionar como genes de respuesta al estrés cuando se
exponen a una dieta hipocalórica.
Los mecanismos mediante los cuales la dieta hipocalórica ejerce sus
efectos beneficiosos son en el momento actual un desafío tentador para
los investigadores en base al desarrollo de fármacos que pudieran repro-
ducir estos efectos saludables. El fenómeno, atribuido en un principio a
un metabolismo celular más lento y a una reducción de los subproductos
tóxicos en respuesta a la menor cantidad de alimento, es demasiado simple
y las recientes investigaciones demuestran que no es del todo correcto. La
restricción de la dieta no retrasa el metabolismo, más bien como estresante
biológico (escasez de alimento), induce una respuesta defensiva, y es esa
respuesta la que estimula las posibilidades de supervivencia del organismo.
En mamíferos su efecto incluye cambios en los mecanismos celulares de
reparación, producción de energía y activación de la apoptosis.
El régimen dietético hipocalórico implica la reducción del 30 al 40%
del consumo de alimento ad libitum. En animales (ratas, perros y primates)
296 |
sometidos a esta dieta restrictiva, se ha demostrado que no sólo viven más,

sino que se mantienen más sanos durante la prolongación de sus vidas.
Esto indica que este régimen, además de aumentar la supervivencia, evita
o retrasa la mayoría de enfermedades asociadas a la senectud, como cán-
cer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas.
La disponibilidad de nutrientes ejerce importantes efectos sobre el me-
tabolismo celular y el funcionamiento mitocondrial. En condiciones de es-
casez de alimento la concentración de ADP se eleva y es el influjo del ADP
en la mitocondria lo que gobierna la eficacia de la cadena de transporte
electrónico. Por el contrario, un exceso de nutrientes produce una elevada
concentración de ATP, lo que se traduce en una baja demanda energética
(bajos niveles de ADP), que causa un subóptimo funcionamiento mitocon-
drial que va unido a una elevada generación de ROS.
RESTRICCIÓN CALÓRICA Y ESTABILIDAD GENÓMICA
La protección del DNA es un elemento clave en la prevención del cán-

cer y en la prevención o retraso del fenotipo senescente. Cuando la lesión
persiste en el genoma, mediante procesos replicativos y de mutagénesis
asociada a la transcripción, se hace permanente en forma de mutaciones y
rotura cromosómica e inestabilidad. La inestabilidad genómica promueve
el cáncer y el envejecimiento.
Preguntas que se hacen muchos son las siguientes:
– ¿puede ser manipulada la capacidad de reparación del DNA?,
– ¿provienen los enzimas clave de las vías de reparación del DNA de
genes de respuesta al estrés?
– ¿pueden estos enzimas ser activados en respuesta a estímulos ambien-
tales? y
– ¿hay factores ambientales que juegan un papel en la efectividad de
estas vías críticas?
| 297
En apoyo de un papel para el medioambiente en la modulación de la

eficiencia en la capacidad de reparación del DNA, se ha emitido otra pre-
gunta: ¿mejora la restricción calórica la estabilidad genómica aumentando
la expresión/actividad de enzimas reparadores del DNA? En otras pala-
bras, es razonable proponer que el declinar, relacionado con la edad, en
la capacidad de una célula u organismo para mantener la integridad de su
genoma, es un mecanismo fundamental inherente al proceso del envejeci-
miento, estando la restricción calórica en el centro del retraso de la vejez
y el alargamiento de la vida mediante el mantenimiento de la integridad
genómica. Esta hipótesis es atractiva porque la integridad del genoma es
muy importante para una célula u organismo, porque el DNA está constan-
temente expuesto a agresiones exógenas y endógenas y porque el daño al
DNA se ha asociado en sus últimas causas biológicas a mutaciones, cáncer
y otras enfermedades asociadas a la vejez. Además, la integridad del DNA,
mantenida por una serie de sistemas reparadores, es esencial para la super-
vivencia de las células y de los organismos. El acumulo de daño al DNA en
células somáticas fue propuesto al principio como un mecanismo básico en
el proceso del envejecimiento, emitiéndose la hipótesis que el acumulo de
daño al DNA ocasionaba la inactivación de genes y la muerte celular. Esta
hipótesis se extendió proponiéndose que el acumulo de DNA no reparado
y las subsiguientes mutaciones en las células, altera la replicación y trans-
cripción del DNA que llevan al fenotipo senescente. Por consiguiente, si la
expresión de proteínas esenciales se reduce o inhibe mediante alteraciones
en el genoma, una célula puede perder su función y su viabilidad y ésta
puede ser la primera causa del envejecimiento.
Estudios realizados en los pasados 50 años apoyan estas hipótesis al de-
mostrar alteraciones relacionadas con la edad en el metabolismo, mutacio-
nes y daño al DNA. Además, muchas de estas alteraciones están aceleradas
en el síndrome de Werner, y en las enfermedades genéticas síndromes de
Hutchinson Gilford Progeria y Cockayne, que muestran síntomas clíni-
cos de envejecimiento prematuro e implican mutaciones en los genes de
298 |
reparación del DNA. Curiosamente, la restricción calórica se ha demostra-

do que revierte gran parte de las alteraciones relacionadas con la edad en el
daño/reparación del DNA y en las mutaciones. Existen muchos mecanis-
mos por los que la integridad genómica puede resultar afectada: cambios
en la activación de carcinógenos, elevada destoxificación de los carcinóge-
nos, capacidad incrementada de reparación del DNA o una combinación
de estos factores. La restricción calórica es un buen modelo para prevenir
el comienzo y retrasar la progresión de tumores espontáneos o inducidos
por agentes químicos. La activación en la capacidad de reparación del DNA
proporciona una explicación de los mecanismos implicados en el manteni-
miento de la estabilidad genómica observada en animales restringidos. La
restricción calórica es una ‘intervención’ que altera la activación de genes
de respuesta al estrés, específicos de enzimas clave de las vías de reparación
del DNA, los cuales darán como resultado la activación de la capacidad de
reparación del DNA. Una mayor reparación del DNA reduce el nivel de
daño al DNA y la frecuencia de mutaciones, lo cual redundará en el mante-
nimiento de la estabilidad genómica.
SIRTUÍNAS, RESTRICCIÓN CALÓRICA Y MITOCONDRIAS
La restricción calórica es un régimen dietético que alarga la vida de

todos los organismos investigados hasta la fecha, levadura, arañas, moscas,
peces y roedores. Sir2 se requiere para alargar la vida por dieta hipocalóri-
cas en levadura, gusanos y moscas. En moscas, la dieta hipocalórica con un
0.5% de glucosa, incrementa la función mitocondrial e induce la actividad
SIR2. Sin embargo, en este caso, la activación mitocondrial es independien-
te de SIR2 y se sugiere que es anterior a la aparición de SIR2. Un régimen
hipocalórico más severo (0,05% glucosa) alarga la vida replicativa de la
levadura por un mecanismo diferente que es independiente tanto de SIR2
como de la respiración mitocondrial. Por último, SIR2 no tiene efecto en la
supervivencia de la levadura en condiciones de ayuno, y parece que reduce
la supervivencia de ciertas cepas mutantes excepcionalmente longevas.
| 299
En levadura se ha encontrado que la restricción de alimento afecta dos

vías que elevan la actividad enzimática de Sir2. Por una parte, la restricción
de la dieta activa la expresión del gen PNC1, que expresa una proteína en-
zimática cuya misión es liberar las células de nicotinamida, compuesto que
normalmente reprime a Sir2. De acuerdo con la idea que la restricción
calórica es una situación estresante que activa la supervivencia, PNC1 se
estimula también en caso de estresantes suaves como elevada temperatura
o exceso de concentración salina. Una segunda vía inducida en levadura por
la restricción calórica es la respiración, forma de generar energía mediante la
producción de NAD a partir del NADH. De aquí se deduce que elevando
el cociente NAD/NADH se ejerce una profunda influencia en la actividad
de SIR2.
Habiendo visto como el estrés biológico inducido por la dieta hipocaló-
rica eleva la actividad de Sir2, es necesario comprobar de qué manera Sir2
está implicado en la longevidad. Un medio para comprobarlo es eliminar el
gen Sir2 y determinar si permanece el efecto. En organismos como la mosca
Drosophila, se ha demostrado que SIR2 se requiere para alargar la vida. La
versión en mamíferos del gen Sir2 de levadura se conoce como SIRT1 (“SIR2
homólogo 1”), y codifica la proteína SIRT1, que posee la misma actividad
enzimática que SIR1, pero que desacetila también una variedad más amplia
de proteínas en el citoplasma y en el núcleo. Varias de estas proteínas obje-
tivo de SIRT1 se han identificado y se sabe que controlan procesos celulares
críticos, tales como apoptosis, defensa celular y metabolismo. El papel de
la familia de genes Sir2 de alargar la longevidad, está preservada en mamí-
feros, aunque en estos organismos más complejos, las vías que utilizan las
sirtuínas son también más complicadas. Por ejemplo, en ratas y ratones la
mayor concentración de SIRT1, permite que algunas de las células de estos
animales sobrevivan frente al estrés que normalmente desencadenaría su sui-
cidio programado. SIRT1 permite esta supervivencia al regular la actividad
de proteínas clave, tales como p53, FOXO y Ku70, implicadas en disponer
de un umbral para la apoptosis o para la inmediata reparación celular.
300 |
En el curso de la vida, la pérdida de células por apoptosis es un factor

importante en el envejecimiento, especialmente en tejidos con poca reno-
vación, tales como corazón y cerebro, así que la disminución de la muerte
celular, puede ser un medio que utilizan las sirtuínas para promover la salud
y la longevidad. Un ejemplo notable de la capacidad de SIRT1 de fomentar
la supervivencia en células de mamíferos puede observarse en un mutante
de ratón (Wallerian). En estos ratones un solo gen se duplica y la mutación
resultante vuelve a sus neuronas muy resistentes al estrés, lo cual los pro-
tege frente al ictus, toxicidad inducida por quimioterapia y enfermedades
degenerativas. La mutación del gen Wallerian eleva la actividad de un en-
zima que genera NAD, y ese NAD adicional es el que parece proteger las
neuronas por activación de SIRT1. Se ha demostrado que el resveratrol y la
fisetina, previenen la muerte de células nerviosas en dos modelos animales
(gusano y ratón) y en la enfermedad de Huntington humana. En ambos
casos esta protección requirió la actividad de las sirtuínas.
El efecto protector de las sirtuínas en células individuales está siendo
cada vez más evidente. Pero, si estos genes son mediadores de los beneficios
de la restricción calórica ¿cómo puede la dieta regular sus actividades y así
el ritmo de envejecimiento en un animal completo? Recientes investiga-
ciones han demostrado que los niveles de NAD se elevan en hepatocitos
en condiciones de ayuno elevando la actividad SIRT1. Entre las proteínas,
SIRT1 actúa sobre un regulador importante de la transcripción genética
denominado PGC-1Į, que causa cambios en el metabolismo de la glucosa
e interviene en la biogénesis de las mitocondrias. De manera que SIRT1
actúa a modo de sensor de la disponibilidad de nutrientes y regulador de la
respuesta hepática. Resultados similares han demostrado que SIRT1 es un
regulador metabólico en hígado, músculo y adipocitos porque detecta las
variaciones de la dieta por cambios en el cociente NAD/NADH y ejerce
efectos en el perfil de transcripción génica en estos tejidos. Este modelo
explica cómo SIRT puede integrar muchos de los genes y vías que afectan
la longevidad.
| 301
Como son muchos los mecanismos que median las actividades de las sir-
tuínas en el organismo, se ha emitido otra hipótesis y es que los mamíferos
detectan su disponibilidad por la cantidad de energía que han almacenado
en forma de grasa corporal. Los adipocitos secretan hormonas que emiten
señales a otros tejidos, pero su mensaje depende de la cantidad de grasa
almacenada. Al reducir la acumulación de grasa, la restricción calórica esta-
blece un modelo de señales hormonales que conectan la escasez de alimen-
to con la activación de las defensas celulares. Consistente con esta idea está
el hecho que los ratones modificados genéticamente están muy delgados a
pesar de su dieta y tienden a vivir más.
Esta posibilidad nos lleva a preguntarnos si SIRT1, a su vez, regula tam-
bién el almacenamiento de grasa en respuesta a la dieta. Es un hecho que
la actividad SIRT1 se eleva en los adipocitos después de la restricción de
alimento, causando la movilización de los depósitos de grasa desde los adi-
pocitos a la corriente sanguínea para su conversión en energía en otros
tejidos. SIRT1 una vez que percibe los cambios de la dieta, dicta el nivel
de almacenamiento de grasa y el perfil de hormonas producidas por los
adipocitos. Este efecto sobre la grasa y las señales que envía, puede, a su
vez, marcar el paso del envejecimiento en el organismo completo y hace de
SIRT1 un regulador clave de la longevidad conferida por la restricción ca-
lórica en los mamíferos. Esto hace también que se establezca una conexión
estrecha entre el envejecimiento y enfermedades metabólicas del tipo dia-
betes tipo II, asociada con exceso de grasa. La intervención farmacológica
en la vía SIRT1 en los adipocitos puede por tanto, prevenir no sólo el enve-
jecimiento sino también enfermedades específicas.
Otro proceso crítico modificado por Sirt1 es la inÁamación, la cual se
encuentra implicada en un número muy amplio de enfermedades, entre las
que se incluyen cáncer, artritis, asma, enfermedad cardiaca y neurodegene-
ración. Recientemente se ha detectado que SIRT1 inhibe al NFțB, factor
de transcripción que promueve la respuesta inflamatoria. La investigación
de moléculas que inhiben al NFțB, y con ello la inflamación, es un área
302 |
muy activa en el desarrollo de fármacos que se encuentran relacionados

con la restricción calórica.
El envejecimiento trae consigo el deterioro celular y subcelular. La mi-
tocondria, la maquinaria energética de la célula, que genera ATP y ROS,
es muy susceptible al deterioro. Como la mayoría de los componentes ce-
lulares tienen que ser reciclados y regenerados a lo largo de la vida, se ne-
cesita el continuo recambio mitocondrial, lo cual se lleva a cabo mediante
la biogénesis mitocondrial. La biogénesis de nuevas mitocondrias mantiene la
producción de energía, previene del estrés oxidativo, y favorece el enveje-
cimiento saludable. Células y tejidos ante la demanda de mayor cantidad de
energía responden fabricando nuevas mitocondrias. La biogénesis mitocon-
drial está influenciada por condiciones fisiológicas y energéticas en conti-
nuo cambio. No es de sorprender que factores tales como la disponibilidad
de nutrientes, ciertas hormonas, la temperatura, hipoxia, estrés y enveje-
cimiento, ejerzan influencia en el proceso de la mitocondriogénesis. Los
cambios dependientes de la energía celular afectan a la función y el número
de las mitocondrias e implican una compleja disposición de factores que
conectan los requerimientos de energía con la regulación genética. En la
complejidad de la biogénesis mitocondrial intervienen más de 1000 genes,
la cooperación de dos genomas, y la alteración del 20% de las proteínas
celulares. En el núcleo, la regulación concertada de tantos genes requiere
una serie de factores de transcripción capaces de orquestar la interacción
del complejo RNA pol II con los varios promotores. Además de los ge-
nes nucleares, que codifican más del 95% de las proteínas mitocondriales,
la mitocondriogénesis requiere la participación del genoma mitocondrial,
que es el que genera la mayoría de las proteínas hidrofóbicas de la cadena de
transporte electrónico y también el tRNA y rRNA mitocondriales.
A nivel molecular varios factores de transcripción y cofactores inter-
vienen en la activación de vías señalizadoras inducidas por hormonas.
Otro grupo de factores interviene en la adaptación metabólica al ayu-
no, como la familia de los receptores activados por los proliferadores de
| 303
peroxisomas (PPAR) y el receptor X hepático que junto con PGC1Į elevan

la biogénesis mitocondrial y el catabolismo de los ácidos grasos. A pesar
de la complejidad de las diversas vías señalizadoras, todas ellas parece que
comparten un componente clave de la familia PGC1 de cofactores de trans-
cripción. El PGC1Į actúa como mediador intracelular durante la biogéne-
sis mitocondrial inducida por factores hormonales.
La regulación, dependiente de SIRT1 del coactivador del receptor nu-
clear se ha asociado a la biogénesis mitocondrial. La restricción calórica
promueve la sensibilidad a la insulina con la consiguiente reducción de la
glucosa y la insulina en sangre. Se ha asociado SIRT1 con el corregula-
dor del receptor nuclear PGC1Į. Su importancia fisiológica se apoya en
el hecho de que la represión de PGC1Į por una forma mutante de la pro-
teína Hungtintina produce disfunción mitocondrial y neurodegeneración,
mientras que la sobreexpresión de PGC1Į rescata las células de los efectos
deletéreos de la Hungtintina. La expresión de PGC1Į está relacionada di-
rectamente con la actividad de la biogénesis mitocondrial (Figura 5).
Figura 5. Red señalizadora que regula PGC-1Į. PGC-1Į es el centro de una red com-
pleja de señales afectada por factores metabólicos, nutricionales y ambientales que
PRGXODQSRUPRGLÀFDFLRQHVWUDQVFULSFLRQDOHV\SRVWWUDQVFULSFLRQDOHVODDFWLYLGDGGH
PGC-1Į, y la biogénesis de la mitocondria (López-Lluch 2008).
304 |
La proteína SIRT1 como reguladora de la gluconeogénesis hepática repri-

me la función de los genes glucolíticos. Mediante la desacetilación de PGC1Į,
SIRT1 activa la transcripción de los genes gluconeogénicos, mediante interac-
ciones con el factor nuclear hepatocítico 4a, que se asocian con la represión de
los genes glucolíticos. SIRT1 desacetila y activa a PCG1Į en varios residuos de
lisina e incrementa su capacidad de coactivar la transcripción de una serie de
genes objetivo. Así, el incremento de SIRT1 durante la restricción calórica,
interviene en la biogénesis de la mitocondria en tejidos tales como el músculo
y tejido adiposo. También SIRT1 desacetila y activa el enzima NOS, lo que in-
dica que se establece un mecanismo “feeback” positivo entre la NOS y SIRT1,
que puede reajustar los niveles de SIRT1 durante la restricción calórica.
Como se comentó anteriormente, SIRT1 actúa como regulador positivo
del coactivador PGC1Į mediante su desacetilación. Una acetilasa, el complejo
GCN5 acetiltransferasa es un factor implicado en la represión de PGC1Į. La
acetilación de PGC1Į da
lugar a una proteína trans-
cripcionalmente inactiva.
En la Figura 6 se muestra el
esquema donde PGC1Į al
ser desacetilado por SIRT1
se une al receptor nuclear
y promueve la expresión
de genes mitocondriales y
genes OXPHOX, además
de otros. La activación de
SIRT por la dieta hipocaló- Figura 6. La dieta hipocalórica mediante la elevación
del cociente NAD /NADH activa a SIRT1, que a su
+
rica implica la elevación de vez, desacetila y activa al coactivador de la transcrip-

la concentración de NAD+. ción PGC1a, el cual se traslada al núcleo uniéndose
al factor nuclear y activando la transcripción de ge-
El resveratrol, según este nes mitocondriales y genes OXPHOX. La GCH5 acetil
esquema, activa directa- transferasa puede acetilar e inactivar a PGC1. El res-
veratrol tiene capacidad de activar directamente a
mente a SIRT1. SIRT1. (López-Lluch et al, 2008).
| 305
HOMEOSTASIS DE LA INSULINA Y LA GLUCOSA
Si Sir2 es la proteína que gobierna el control de un sistema regulador del

envejecimiento y se activa en situaciones de estrés, ha de funcionar como
director de una orquesta que incluye redes hormonales, proteínas regu-
ladoras y otras proteínas codificadas por genes de longevidad. Uno de los
descubrimientos recientes más notables es que Sirt1 regula la producción
de insulina y del factor insulínico (IGF-1) y que estas dos poderosas molé-
culas señalizadoras regulan, a su vez, la producción de SIRT1. La relación
entre SIRT1, IGF-1 e insulina es curiosa porque explica como la actividad
SIRT1 en un tejido puede comunicarse con otras células del organismo.
Además, los niveles circulantes de insulina e IGF-1 dictan la expectativa de
vida en varios organismos (gusanos, moscas, ratón).
Un componente crítico de la fisiología de la dieta hipocalórica es la sensi-
bilidad a la insulina y la correspondiente disminución en los niveles sanguí-
neos de glucosa e insulina. Las células ȕ pancreáticas ayudan a la homeosta-
sis de la glucosa secretando insulina en respuesta a glucosa. El metabolismo
de la glucosa por glucolisis, en estas células, genera piruvato, el cual entra
en la mitocondria donde se convierte en CO2 por el ciclo tricarboxilico.
El NADH generado en este ciclo conduce el transporte electrónico y la
síntesis de ATP. El incremento del cociente ATP/ADP produce el cierre de
los canales KATP y despolariza la membrana plasmática lo que conlleva a
un influjo de Ca2+ que desencadena la fusión de las vesículas secretoras que
contienen insulina, en la membrana celular. Se ha demostrado en ratón que
SIRT1 regula positivamente la secreción de insulina estimulada por glucosa
en células ȕ pancreáticas. Por tanto, SIRT1 reprime la transcripción de la
proteína desacoplante mitocondrial UCP-2, que desacopla la respiración
mitocondrial de la producción de ATP y reduce el gradiente de protones a
través de la membrana mitocondrial. Así, bloqueando la función de UCP-
2, SIRT1 promueve la generación de energía de manera más eficiente. Por
otra parte, la represión de UCP-2, mediada por SIRT1, se aminora por
privación aguda de alimento, la cual afecta la síntesis de ATP y la respuesta
306 |
de la insulina de las células ȕ, durante el ayuno. Aunque la concentración de

SIRT1 no se afecta por esta condición hipocalórica, existe una disminución
en el cociente NAD/NADH, que reduce la actividad SIRT1 en páncreas.
La presencia de UCP-2 en animales ayunados, puede también facilitar
la transición de la actividad metabólica después del siguiente alimento y
prevenir la hiperpolarización de la membrana mitocondrial y la producción
de especies reactivas de oxígeno. Aunque estos estudios demuestran que
la actividad SIRT1 disminuye en células ȕ durante el ayuno, no se sabe si
SIRT1 regula la secreción de insulina durante la dieta hipocalórica o juega
algún papel en las patologías que demuestran alterada secreción de insulina.
Existe la posibilidad que SIRT1 promueva la supervivencia de las células
ȕ pancreáticas durante el estrés oxidativo. En células ȕ estresadas, la proteína
forkhead FOXO1 se traslada al núcleo donde activa los factores de trans-
cripción NeuroD y MafA, que proporcionan resistencia al estrés. Como se
describió anteriormente, SIRT1 se une y regula a los factores de transcripción
forkhead negativa y positivamente. Se ha demostrado que SIRT1 desacetila a
FOXO1 y la activación de esta proteína proporciona resistencia al estrés.
El mecanismo principal que se encuentra implicado en el efecto anti-
envejecimiento es la baja actividad GH/IGF1 y la respiración mitocondrial
más eficiente, que ejerce sus efectos beneficiosos por la menor generación
de ROS. Otro factor importante asociado a la menor actividad GH/IGF1
es la mejora del síndrome metabólico, la causa principal de la morbilidad del
envejecimiento, que se asocia entre otros, con una resistencia a la insulina
y elevados niveles sanguíneos de glucosa y lípidos. Ratones con deficiente
señalización insulínica tienen vida más larga. El concepto de mayor eficien-
cia metabólica, que se traduce en menor producción de ROS endógenos y
mayor longevidad, puede aplicarse a la dieta hipocalórica y a la actividad
desacetilasa de SIRT1. La importancia reguladora de SIRT1 se traduce en la
movilización de ácidos grasos en los adipocitos, producción de glucosa en
los hepatocitos, secreción de insulina en las células ȕ pancreáticas y oxida-
ción de los ácidos grasos en músculo esquelético.
| 307
Por tanto, la actividad desacetilasa de las sirtuinas dependiente del NAD,

se considera el mediador del incremento de la longevidad dependiente de
la restricción calórica, que retrasa la vejez en todas las especies ensayadas.
Las sirtuínas perciben la disponibilidad de nutrientes por mecanismos no
totalmente conocidos, pero entre los que se incluye la abundancia del NAD,
necesaria para la actividad de SIR y para la activación transcripcional del
gen Sirt1 por un complejo formado por el factor de transcripción Forkhead
box y p53. En escasez de nutrientes SIRT1 desencadena un programa me-
tabólico mediado, en parte, por asociación de SIRT1 con el coactivador de
la transcripción PGC-1Į, lo que da lugar a mayor eficiencia metabólica y a
menor generación de ROS.
El resveratrol es un compuesto que puede ser obtenido en la alimenta-
ción y muestra notable actividad antienvejecimiento, aunque a concentra-
ciones mucho más elevadas que las encontradas en los alimentos. El resve-
ratrol estimula la actividad catalítica de SIRT1 y alarga la vida de levadura,
nematodos, moscas, peces y también de ratones alimentados con dieta hi-
percalórica elevada en grasa. Se ha descrito también, que la sobreexpresión
de la proteína secretada FLOTHO retrasa el envejecimiento en ratón y
actúa inhibiendo la vía IGF1-insulina.
La familia de factores de transcripción FOXO, merece ser mencionada
por su posible papel en la longevidad y protección frente al cáncer en respuesta a
nutrientes. Las proteínas FOXO se activan en diversas situaciones de estrés,
y en esta activación están implicadas la vía Jun quinasa, y su desacetilación
por SIRT1. Por el contrario, FOXO se inactiva por factores de crecimiento,
incluyendo a la insulina, a través de la quinasa AKT. Las proteínas FOXO ac-
tivan la transcripción de muchos genes que codifican enzimas gluconeogéni-
cos y enzimas antioxidantes. En resumen, diversas manipulaciones genéticas
(disminución en GH, IGF1 y receptor de la insulina, elevación de FOXO,
SIRT1 y KLOTHO), e intervenciones anti-envejecimiento (anti-diabéticos,
dietas hipocalóricas y resveratrol), comparten la capacidad de mejorar la
eficacia metabólica reduciendo el ritmo de generación de ROS.
308 |
Existen evidencias contrastadas que indican que la mayor eficacia me-

tabólica proporciona protección frente al cáncer. Los antidiabéticos, las
dietas hipocalóricas y el resveratrol previenen o retrasan varios tipos de
cáncer en ratones.
Figura 7. Una fuente importante de daño celular se origina a partir del metabolismo
celular mediante la producción de ROS, que produce oxidación de las macromoléculas,
proteínas, lípidos y DNA. Esta lesión endógena es causa de daño celular, disfunción
tisular, envejecimiento y cáncer. Los mecanismos que disminuyen la disfunción tisular y
retrasan el envejecimiento, incluyen menor señalización de la hormona del crecimiento
(GH) y del factor insulínico-1 (IGF1), la restricción calórica, defensas antioxidantes, p53
y agentes que incrementan la reparación y la estabilidad del DNA. (Serrano y Blasco
FRQPRGLÀFDFLRQHV
RESVERATROL
La restricción calórica (nutrientes si, calorías no) supone consumir me-

nos de 1750 calorías diarias, lo cual puede en algunos momentos resultar
difícil. Para vivir más y no sufrir los achaques de la vejez hay que restringir
la dieta, pero… ¿podrán inducirse las sirtuínas sin necesidad de restringir
la ingesta? Si los humanos quieren conseguir los beneficios de la restric-
ción calórica, una dieta radical no es una opción razonable, así que, en el
| 309
momento presente se está intentando encontrar el modo de activar las sir-

tuínas sin necesidad de recurrir a dietas hipocalóricas. Existen ya fármacos
que pueden modular la actividad de las sirtuínas de una manera similar a
la dieta hipocalórica. Se ha demostrado que es particularmente interesante
un compuesto activador de la sirtuína, el resveratrol. El resveratrol es una
fitoalexina presente en uvas negras y en el vino tinto, mosto, nueces, etc,
cuya fórmua, trans 3,5,4´ trihidroxi estilbeno, lo caracteriza como com-
ponente fenólico de la familia flavonoides. Se sintetiza por una variedad
de plantas cuando sufren situaciones de estrés. Se han encontrado muchos
otros compuestos de origen vegetal que también modulan la expresión de
las sirtuínas tales como los flavonoides.
El resveratrol posee propiedades antioxidantes anticancerígenas, antiin-
flamatorias, reduce la síntesis de eicosanoides, prostaglandinas, tromboxa-
nos y leucotrienos. Es también un antiagregante plaquetario y antidiabéti-
co, y previene enfermedades degenerativas.
La función disminuida de la mitocondria en lo que se refiere a la fosfo-
rilación oxidativa y la capacidad aeróbica, se asocian con la reducción de
la longevidad reducida. El impacto del resveratrol sobre la mitocondria ha
sido estudiado y se ha comprobado que este compuesto eleva significativa-
mente la capacidad aeróbica y el consumo de oxígeno en las mitocondrias
de las fibras musculares de ratón. Los efectos obtenidos con resveratrol se
asociaron con la inducción de genes de la fosforilación oxidativa (OXFOS)
y con los implicados en la biogénesis mitocondrial. Estos efectos se ex-
plican por la disminución mediada por el resveratrol, de la acetilación e
incremento de la actividad del coactivador PGC1Į (Figuras 5 y 6 ). Este
mecanismo es consistente con el efecto, anteriormente mencionado, que
el resveratrol es un conocido activador de la SIRT1. Además el tratamien-
to con resveratrol protegió a los ratones de la obesidad inducida por la
dieta y la resistencia a la insulina. La administración en el alimento de res-
veratrol a levaduras, gusanos o moscas, o las dietas hipocalóricas alargan su
longevidad en un 30%, pero sólo si estos organismos poseen el gen SIR2.
310 |
Además, una mosca que superproduce Sir2 tiene una mayor longevidad
que no puede ser posteriormente alargada por resveratrol o restricción
calórica. La interpretación más simple es que tanto la dieta hipocalórica
como el resveratrol prolongan la vida de las moscas de la fruta al activar
Sir2. Las moscas alimentadas con resveratrol no sólo viven más, a pesar
de comer ad libitum, sino que no padecen reducida fertilidad causada a
menudo por la restricción calórica. Esta es una buena noticia para aquellos
que esperan tratar las enfermedades humanas con moléculas que activan
los enzimas Sir2.
CONCLUSIONES
Los organismos multicelulares exhiben un declinar progresivo e irre-

versible de las funciones fisiológicas, que es característico de la senectud.
Aunque las bases moleculares de este declinar no se conocen aún en su to-
talidad, los mecanismos hasta ahora propuestos incluyen una incremento en
la generación de ROS y una progresiva acumulación de lesiones en el DNA,
que van a dar lugar a inestabilidad genética y a alteraciones epigenéticas.
Todo ello lleva consigo el deterioro oxidativo de macromoléculas críticas,
la glicación de proteínas constitutivas y el acortamiento de los telómeros
de células replicativas.
El mantenimiento de la actividad mitocondrial es un factor clave en
la prevención de la progresión de enfermedades asociadas a la edad. La
activación de los componentes reguladores de la biogénesis mitocondrial,
principalmente el PGC-1Į, emergen como un campo prometedor de in-
vestigación para tratar de ampliar la calidad de vida en la población ancia-
na. El mantenimiento de un estilo de vida activo y una dieta moderada en
calorías son el medio de mantener la actividad mitocondrial y la viabilidad
celular a lo largo de la vida. El uso de agentes antioxidantes, tales como
el resveratrol, puede afectar positivamente un envejecimiento saludable y
promover la longevidad.
| 311
Uno de los sueños de la humanidad por decenas de miles de años ha sido

detener el envejecimiento lo cual se ha intentado sin éxito, es por tanto
difícil de aceptar que la edad pueda ser controlada manipulando una serie
de genes. Hoy se sabe que es posible prevenir los achaques de la vejez con
un simple cambio en la dieta, y también que los genes que codifican las sir-
tuínas controlan las mismas vías moleculares que la dieta hipocalórica. Sin
que se conozcan la multitud de causas precisas del envejecimiento, ya se ha
demostrado en una amplia variedad de formas de vida, que la edad puede
ser retrasada manipulando unos pocos genes reguladores, que una vez acti-
vados van a cuidar de la salud del organismo.
ABREVIATURAS
AKT, quinasa.
DAF-16, gen de resistencia al estrés.
ERC, círculos extracromosómicos.
GH, hormona del crecimiento.
IGF1, factor insulínico.
NFțB, factor nuclear kappa B.
NAD+, nicotinamida adenín dinucleótido oxidado.
NADH, nicotinamida adenín dinucleótido reducido.
NAMPT nitotinamida fosforibosil transferasa.
p53, proteína supresora de tumores.
PGC1a, coactivador transcripcional de genes nucleares.
PNC1, proteína que libera las células de la nicotinamida.
rDNA, DNA ribosómico.
SIR, sirtuínas, dasacetilasas dependientes del NAD.
UPC, proteína desacoplante mitocondrial.
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314 |
CAPÍTULO 10 Nutrientes en la
prevención del cáncer
INTRODUCCIÓN
El comportamiento dietético se ha identificado como uno de los factores

determinantes que pueden modificar el riesgo del cáncer. Aunque en algunos
casos se estima que de un 30 a 40% de los cánceres tienen relación con la
dieta, estos valores dependen en la mayoría de casos de los componentes de
la dieta y del tipo específico de cáncer. Hay que considerar la gran variedad
de componentes integrantes de los alimentos, entre los que cabe destacar los
compuestos bioactivos como los nutrientes esenciales, ácidos grasos poliinsa-
turados y fitocompuestos como los flavonoides y glucosinolatos. Muchos de
ellos poseen propiedades inhibidoras de la proliferación celular e inductoras
de la apoptosis y pueden actuar de manera aditiva o sinérgica cuando se com-
binan con otros componentes de la dieta. La ingestión óptima de alimentos es-
pecíficos y de sus componentes bioactivos supone una estrategia efectiva para
reducir el riesgo del cáncer, pero esto está lejos de ser un simple proceso. El
problema es identificar, entre los miles de compuestos consumidos cada día,
aquellos que se encuentran más implicados en aminorar el riesgo del cáncer. A
esto hay que añadir la falta de información sobre muchos de los componentes
de la dieta, lo cual limita la capacidad de desentrañar qué compuestos bioac-
tivos son los más importantes. Parte del problema surge de las interacciones
de los compuestos bioactivos y las combinaciones de nutrientes, las cuales
pueden aumentar o disminuir la respuesta celular a alimentos específicos. Es
necesario profundizar en estas interacciones para determinar las combinacio-
nes de alimentos que muestran la mayor eficacia frente al cáncer. La respuesta
se complica porque son muchos los mecanismos celulares implicados en la
| 315
carcinogénesis que pueden ser modificados simultáneamente, tales como los

relacionados con el metabolismo de fármacos, reparación del DNA, prolifera-
ción celular, diferenciación, inflamación, apoptosis y angiogénesis.
Otro aspecto a determinar es la ingesta crítica de los componentes die-
téticos: cuándo y en qué momento han de ser ingeridos para que la respues-
ta del organismo sea la óptima. Nos enfrentamos a un problema de gran
magnitud que necesita ser investigado a nivel celular y molecular para de-
tectar las dianas moleculares de los compuestos bioactivos de los alimentos
y las respuestas que desencadenan. También hay que investigar los objetivos
moleculares de los componentes bioactivos y los eventos genéticos y epige-
néticos que dictan la dirección y magnitud de la respuesta celular.
Un nuevo término se ha introducido recientemente, que puede traducir-
se como acreditabilidad (credentiability), que se define como la determina-
ción de aquellos mecanismos celulares y aquellos componentes bioactivos
que son capaces de producir un cambio fenotípico.
NUTRIENTES BIOACTIVOS Y RESPUESTA CELULAR
El advenimiento de las tecnologías genómica y proteómica están cambian-

do el panorama del conocimiento de los eventos celulares y moleculares que
se relacionan con la salud y la prevención de la enfermedad. La revolución
genómica ha llevado al desarrollo de nuevas tecnologías que pueden ser apli-
cadas para evaluar de manera más comprensiva los cambios moleculares que
ocurren durante el proceso multiescalonado que conduce al cáncer. Estas nue-
vas tecnologías están proporcionando medios muy útiles para establecer el
control simultáneo de miles de moléculas implicadas en las vías clave y evaluar
la influencia de los constituyentes bioactivos de los alimentos sobre los com-
plejos mecanismos celulares. Estas nuevas oportunidades están transformando
la ciencia de la nutrición integrándola con la genética y la biología molecular,
y también con la patología, toxicología, fisiología y otras disciplinas. Esta in-
tegración, no sólo va a permitir el control efectivo, sino que va a caracterizar
316 |
aquellas alteraciones celulares que pueden ser modificadas o corregidas por

estos componentes bioactivos. La era genómica ha transformado los medios
de experimentación hacia un análisis más comprensivo de los procesos bioló-
gicos, incluyendo los asociados con el cáncer. Se hace necesaria la implicación
potencial de vías tales como la bioactivación de carcinógenos, reparación del
DNA, comunicación celular, señalización celular, apoptosis y angiogénesis.
Es cada vez más evidente que las células contienen docenas de genes que
son anormales en estructura o número de copias y que cientos de ellos se
expresan de manera diferente dependiendo del medio ambiente y de sus
características fenotípicas. La inestabilidad genética es un evento temprano
y esencial en el desarrollo tumoral que puede, en sus últimas causas, ejercer
influencia sobre los procesos fisiológicos del organismo. Esta inestabilidad
es la que va a ocasionar la variación o heterogeneidad genómica caracterís-
tica de los tumores individuales. El esclarecimiento de las diferencias en
las perturbaciones genómicas entre células normales y neoplásicas ha de
ayudar a la caracterización de nuevas dianas y biomarcadores y a la iden-
tificación de estrategias nutricionales apropiadas para reducir el riesgo de
desarrollar cáncer o cambiar el comportamiento biológico del tumor.
Oltvai y Barabasi han utilizado una pirámide compuesta en su base por va-
rios componentes moleculares de la célula (genes, RNA, proteínas y metaboli-
tos), que sirven a modo de bloques para construir y organizar vías recurrentes
metabólicas y redes genéticas reguladoras. Estas vías se integran formando
módulos o grupos funcionales que son los responsables de las funciones celu-
lares. Los módulos se disponen de manera jerárquica y definen la organización
funcional de la célula. Los componentes bioactivos de los alimentos han de
considerarse en el contexto de su capacidad de ejercer influencia sobre la fun-
ción celular y las características fenotípicas (Figura 1), que pueden, a su vez,
ejercer influencia sobre la respuesta de los componentes bioactivos y de ahí las
estrategias utilizadas para modificar las moléculas, motivos y procesos. Los nu-
trientes bioactivos pueden modificar eventos celulares y a su vez, los eventos
celulares pueden modificar la respuesta a los nutrientes bioactivos.
| 317
Figura 1. Nutrición, procesos celulares y características fenotípicas. La respuesta a los

componentes dietéticos depende de un número de intermediarios celulares que pue-
GHQHMHUFHULQÁXHQFLDVREUHODVYtDVJHQpWLFDVORVPyGXORVIXQFLRQDOHV\ODVFDUDFWHUtV-
WLFDVIHQRWtSLFDV'HLJXDOPDQHUDODVFDUDFWHUtVWLFDVIHQRWtSLFDVLQÁXHQFLDQODUHVSXHVWD
a los componentes nutricionales bioactivos. El modelo pirámide para describir el siste-
ma biológico se basa en la publicación de Olvai y Barabasi (2002).
Está ampliamente demostrado que los alimentos individuales ofrecen

ventajas sobre sus constituyentes aislados, lo que ha llevado a la conclusión
de la existencia de factores en dichos alimentos, que pueden actuar sobre
la absorción, metabolismo o retención de los componentes bioactivos o
que los múltiples compuestos bioactivos, presentes en el alimento, pueden
ejercer efectos aditivos o sinérgicos. Por ejemplo, el té verde total es más
eficaz que el galato de epigalocatequina en la inhibición de la liberación del
TNFĮ y en la elevación del número de células del cáncer de pulmón huma-
no que mueren por apoptosis. Estos efectos parece que están mediados por
la mayor incorporación de los polifenoles del té a la célula. De la misma
manera el consumo de polvo de tomate completo fue más eficaz en su ac-
ción inhibidora del cáncer de próstata inducido por N-metil-N-nitrosourea
y testosterona, que su principal componente, el licopeno. También otro ex-
318 |
tracto vegetal liposoluble fue más eficaz que el ȕ-caroteno en la inhibición

de la proliferación celular y en la inducción de la apoptosis en una línea
celular de cáncer de pulmón. Sin embargo, en otros casos el alimento com-
pleto muestra menor efectividad que sus componentes aislados, debido a
que el alimento contiene constituyentes que inhiben la absorción, meta-
bolismo o sitio de acción del constituyente bioactivo. Tales componentes
antagonistas pueden explicar la menor capacidad de la harina de soja y de
los copos de soja que contienen toda su grasa, que de la genisteína aislada,
para inhibir la formación de focos de criptas aberrantes.
DIETA Y CÁNCER
A pesar de que los hábitos dietéticos continúan siendo un factor signi-

ficativo que puede ejercer efecto sobre la incidencia del cáncer y el com-
portamiento tumoral, existe considerable incertidumbre científica. El
conocimiento inadecuado de las posibles respuestas de un individuo dentro
de su marco genético (efectos nutrigenéticos), el efecto acumulativo de
los componentes de los alimentos sobre los perfiles de expresión genética
(transcriptómicos y epigenómicos), el efecto sobre la actividad de las pro-
teínas (proteómicos), la dosis y los cambios temporales de los metabolitos
y sus efectos sobre la célula (efectos metabolómicos), pueden llevar a la
identificación de sistemas que responden o que no responden. La expansión
de la información sobre similitudes y diferencias en las respuestas a través
de los tejidos, no solo ha de proporcionar mayor conocimiento acerca de
la especificidad de la respuesta a los componentes bioactivos, sino que ha
de ayudar a la identificación de biomarcadores que pueden ser útiles para
pronosticar y profundizar en una respuesta. Son numerosas las publicacio-
nes que tratan de mostrar evidencias sobre la asociación de la dieta con
el cáncer (mama, próstata, colon, pulmón e hígado), pero son muchas las
que aún no están claras. Es difícil hoy reflejar la naturaleza multifactorial
y compleja del cáncer asociada son la especificidad que los constituyentes
dietéticos individuales ejercen modificando vías genéticas.
| 319
Un exceso de calorías en la ingesta se asocia con mayor riesgo de cáncer.

Según esto, un gran número de compuestos nutricionales bioactivos puede
proporcionar protección en las diversas etapas del proceso tumoral. Los com-
puestos bioactivos más representativos que se han identificado en alimentos
como protectores frente al cáncer incluyen nutrientes esenciales (calcio, zinc,
selenio, folato, vitaminas C, D y E), y nutrientes no esenciales (carotenoides,
flavonoides, indoles, compuestos alílicos sulfurados, ácido linoleico conjuga-
do y ácidos grasos omega-3). Los componentes bioactivos pueden modificar
simultáneamente más de un proceso canceroso, entre los que se incluyen
eventos diversos tales como metabolismo de agentes carcinógenicos, hormo-
nas, señalización celular, control del ciclo celular, apoptosis y angiogenesis.
Figura 2&RPSRQHQWHVELRDFWLYRVGHORVDOLPHQWRVTXHSXHGHQPRGLÀFDUPHFDQLVPRV
celulares implicados en la transcripción (DNA a RNA), traducción (RNA a proteínas) y
PHWDEROLVPRGHPHWDEROLWRVGHULYDGRVGHODOLPHQWR'DYLV\0LOQHUPRGLÀFDGR
Las variaciones en la incidencia del cáncer entre poblaciones con hábitos

dietéticos similares, sugiere que una respuesta individual puede reflejar in-
teracciones de los factores genéticos, que influyan en la expresión de genes,
proteínas y metabolitos (Figura 2). La nutrigenómica o genómica nutricional,
definida como la interacción entre la nutrición y el genoma de un individuo, o
la respuesta de un individuo a diferentes dietas, ha de proporcionar avances en
el conocimiento de los mecanismos que responden y los que no responden.
320 |
Las técnicas usadas para desentrañar la genómica nutricional no son di-

ferentes de las de la moderna biología molecular. Estamos ante un marco
integrado que examina simultáneamente:
– La genética y los polimorfismos asociados con las enfermedades rela-
cionadas con la dieta (nutrigenética),
– Los cambios inducidos por los nutrientes en la metilación del DNA y
alteraciones de la cromatina (epigenómica nutricional),
– Los cambios inducidos por nutrientes en la expresión génica (trans-
criptómica nutricional), y
– La formación alterada y la bioactivación de proteínas (proteómica),
Todo esto ha de conducir a un mayor conocimiento de las interrela-
ciones entre la dieta, el riesgo del cáncer y el comportamiento tumoral
(Figura 3). Como la respuesta a un componente bioactivo de los nutrientes
tiene que ser sutil, se necesita una cuidadosa atención para caracterizar la
cantidad y el tiempo de exposición a los constituyentes celulares de bajo
peso molecular (metabolómica).
Figura 3. Nutrigenética, transcriptómica nutricional, proteómica y metabolómica son

necesarias para comprender el papel de la nutrición en la carcinogénesis.
| 321
DIETA Y PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD
La prevención nutricional de la enfermedad incluye estrategias para evi-

tar deficiencias de nutrientes esenciales. Aunque la ciencia de la nutrición
ha experimentado un significativo avance en los últimos años, permanecen
aún muchas incertidumbres acerca de las estrategias que reduzcan el riesgo
de enfermedad. Son varios los factores que ejercen influencia sobre la res-
puesta celular a los componentes de la dieta (Figura 4). El perfil genético
del individuo puede afectar la respuesta a componentes bioactivos de los
alimentos respecto a la absorción, metabolismo y sitio de acción. De igual
manera, la metilación del DNA y otros eventos epigenéticos pueden regu-
lar la respuesta a componentes alimentarios al intervenir en la expresión de
genes. La respuesta a los componentes de los alimentos depende también
de la capacidad de producir cambios en los perfiles de expresión genética.
Por ultimo, las alteraciones en la síntesis, degradación y modificación post-
traduccional de las proteínas puede determinar la respuesta a los alimentos
y a sus componentes.
Figura 4. Relación entre componentes nutricionales bioactivos y procesos celulares. La

respuesta a los componentes bioactivos depende de su absorción, metabolismo y sus
dianas o sitios de acción. De igual manera, la respuesta a los componentes de la dieta
depende de la metilación del DNA y otros eventos epigenéticos. La capacidad de los
componentes bioactivos de la dieta de intervenir en la expresión genética es también
un factor importante en la respuesta. Finalmente, los componentes bioactivos pueden
HMHUFHULQÁXHQFLDHQODVtQWHVLV GHJUDGDFLyQ\PRGLÀFDFLyQSRVWWUDGXFFLRQDOGHODV
SURWHtQDV0LOQHUPRGLÀFDGR
322 |
Numerosos estudios apuntan que los componentes bioactivos nutricio-

nales pueden ser muy útiles por sus efectos sobre muchos mecanismos ce-
lulares, efectos que pueden manipularse y dirigirse hacia evitar el riesgo de
cáncer. (Figura 5). Gran parte de los datos obtenidos sugieren que la mayor
protección frente al riesgo de cáncer la proporciona un mayor consumo de
frutas, verduras y granos. Experimentos con modelos animales demuestran
que la infusión de té es muy beneficiosa y efectiva frente a la tumorigénesis
inducida por agentes químicos, ya que influye inhibiendo la inducción del
tumor, el tamaño y la metástasis; sin embargo, los estudios epidemiológicos
no han conseguido demostrar algo parecido.
Figura 5 /RV FRPSRQHQWHV QXWULFLRQDOHV ELRDFWLYRV SXHGHQ HMHUFHU LQÁXHQFLD VREUH
eventos asociados con procesos carcinogénicos tales como reparación del DNA, regula-
ción hormonal, diferenciación, apoptosis, ciclo celular y metabolismo de carcinógenos.
El licopeno es otro ejemplo de la controversia que existe entre los di-

ferentes grupos de investigadores acerca de sus efectos protectores sobre
el cáncer de próstata. Unos estudios describen una reducción de 30–40%
en el riesgo del cáncer en casos de consumo elevado de tomate o licopeno.
Sin embargo, otros estudios no apoyan esta relación preventiva. La razón
de esta discrepancia no está clara, pero puede relacionarse con la cantidad
o tiempo de exposición al licopeno o a las diferencias genéticas entre los
sujetos sometidos a estudio. La base genética del individuo se encuentra
implicada en la dirección del proceso canceroso y puede considerarse como
| 323
modificadora de la respuesta a la dieta. Las evidencias de la interacción nu-

trientes-genes se han conseguido a partir de una serie de estudios en ratas
BHE/Cdb, un modelo experimental reconocido de diabetes mitocondrial,
que se debe a una mutación en el gen de la ATPasa. Es interesante destacar
que estas ratas necesitan más vitamina A para mantener la función mitocon-
drial, que las ratas Sprague-Dawley normales.
COMPONENTES NUTRICIONALES BIOACTIVOS Y CÁNCER
La relación entre dieta y carcinogénesis, ha sido un tópico de discusión

y debate durante años. Parte de la confusión surge de la complejidad de la
dieta y del hecho que numerosos componentes esenciales y no esenciales
pueden modificar una o más de las etapas que conducen al cáncer. Los com-
ponentes dietéticos con una probable influencia beneficiosa sobre el cáncer
no se limitan al reino vegetal, porque los agentes zooquímicos que surgen
del consumo de productos animales pueden proporcionar compuestos tales
como el ácido linoléico conjugado y ácidos grasos N-3, que ejercen también
influencia frente al cáncer. De la misma manera, compuestos procedentes
de las setas tienen propiedades anticáncer. Incluso los microorganismos que
residen en el tracto gastrointestinal pueden jugar un papel clave en la for-
mación de productos que pueden elevar o disminuir el riesgo de cáncer.
La magnitud del problema tiene su base en el hecho que son miles de
compuestos los que se consumen en la ingesta de alimentos cada día por
cada persona. Por ejemplo, se estima que los humanos estamos expuestos a
unos 5.000 flavonoides, pero solo unos pocos se han examinado por sus pro-
piedades anticarcinogénicas. La generalización de las propiedades de clases
o grupos de compuestos conduce a menudo a impresiones falsas acerca de
cuales son los compuestos clave que ejercen influencia sobre el desarrollo
del cáncer y cuales no. Son necesarios varios factores para conseguir una res-
puesta de un componente bioactivo: momento, duración, frecuencia etc., de
la exposición a tal componente. Existen razones para creer que en muchos
324 |
casos la respuesta en humanos puede ser similar a la observada en modelos

experimentales, pero se poseen pocos datos que apoyen estas razones con
biomarcadores del riesgo de cáncer o del comportamiento tumoral.
La complejidad de la dieta hace de las simples recomendaciones un de-
safío extremado. Los alimentos no son elementos simples purificados que
actúan sobre un objetivo molecular específico, sino que son mezclas com-
plejas de moléculas que modulan probablemente muchas vías metabólicas.
Para poder recomendar la ingestión de un alimento o sus componentes
bioactivos se necesita poseer mayor conocimiento científico y tener una
base de escrutinio regulador que asegure la eficacia y seguridad de dicho
alimento. La designación de una dieta para mejorar la salud fisiológica es un
hecho laudable, pero no carece de riesgos.
Un tema fundamental en la frontera de la investigación sobre la nutri-
ción y la prevención del cáncer es conocer qué muestras biológicas son las
que pueden predecir la respuesta a un componente bioactivo en el tejido
diana. Una limitación a la validación de biomarcadores es en muchos casos
su inaccesibilidad. Aunque la sangre y los constituyentes de la sangre han
sido usados frecuentemente para evaluar la respuesta a los componentes
bioactivos de alimentos, la concentración y los efectos moleculares de estos
agentes en la sangre y en el tejido al que van dirigidos no se han descrito.
Las células exfoliadas o desprendidas retienen el potencial para supervisar
en humanos la exposición a componentes bioactivos en tejidos diana, pero
no han sido evaluadas de manera adecuada. Ejemplos incluyen las célu-
las epiteliales colonicas, células epiteliales de la vejiga, células epiteliales
broncoalveolares, etc. Moléculas tales como el DNA, el RNA y proteínas
aisladas a partir de células exfoliadas se han evaluado mediante análisis ge-
néticos y epigenéticos. Aunque existen limitaciones para la obtención de
células, dado el acceso limitado a algunos cánceres, surge la posibilidad de
que algunas células puedan servir de indicadores sustitutivos de la respuesta
a la dieta en términos de su incorporación, cambios genéticos ocasionados
y alteraciones en el perfil de proteínas y metabolitos.
| 325
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Como un grupo de la nutrigenómica, la nutrigenética se ocupa de los

efectos de las variaciones estructurales en los genes en un esfuerzo para
comprender la respuesta variable a la dieta. Los polimorfismos genéticos
pueden ser parcialmente responsables de las variaciones de una respuesta
individual a los componentes bioactivos de alimentos. Los polimorfismos
de un solo nucleótido (SNP) tienen una importante repercusión en el riesgo
de enfermedad. Así, aparecen polimorfismos hereditarios en la susceptibili-
dad al cáncer de mama. Algunos SNP comunes en genes implicados en me-
tabolismo de nutrientes, activación metabólica y/o destoxificación, pueden
establecer si es positiva o negativa la respuesta a un componente bioactivo.
Por ejemplo, mujeres que consumían frutas y hortalizas por debajo de la me-
dia (<764 g/día), ácido ascórbico (<155 mg/día) y Į-tocoferol (<7.5 mg/
día), presentaron mayor riesgo de cáncer de mama como resultado de un
polimorfismo que causa un cambio de valina a alanina en la posición 9 de
la secuencia señalizadora de la superóxido dismutasa dependiente de man-
ganeso. El consumo de carne muy hecha se relacionó con susceptibilidad a
cáncer de mama y colon entre individuos con un genotipo N-acetiltransfe-
rasa rápido/intermedio, pero no entre individuos con genotipo acetilador
lento. Una interacción entre el genotipo de la glutation-S-transferasa (GST)
y de los isotiocianatos de la dieta, que se encuentran en las crucíferas, es-
tuvo asociada a un menor riesgo de cáncer colorectal entre individuos que
tenían ambos fenotipos GSTM1 y T1-nulos, posiblemente debido a ritmos
más lentos del metabolismo y excreción de este componente bioactivo. La
limitación severa de muchos de los estudios actuales que relacionan la dieta
y los polimorfismos, es la falta de información sobre las consecuencias celu-
lares que acompañan a los polimorfismos y si las relaciones observadas son
coherentes o no con una relación causa/efecto.
Cambios en el metabolismo de nutrientes se han observado entre indi-
viduos con diferentes genotipos metilentetrahidrofolato reductasa (MTH-
FR). La sustitución de C por T en el nucleótido 677 originó una menor
326 |
conversión de 5,10-metilen tetrahidrofolato en 5-metilen tetrahidrofolato,

la forma de folato que circula en plasma. Los individuos con este poli-
morfismo tienen mayor necesidad de folato. Los hábitos dietéticos pueden
afectar a los efectos de este polimorfismo sobre el riesgo de cáncer. Por
ejemplo, sujetos con el genotipo MTHFR tuvieron menor riesgo de adeno-
mas colorectales cuando su concentración de folato en plasma era elevada
(>5.5 ng/mL) y mayor riesgo cuando dicha concentración en plasma era
EDMDQJP/&RPRQRH[LVWHFODUDUHODFLyQHQWUHODFRQFHQWUDFLyQ
de folato del plasma y los adenomas colorrectales, sólo un subgrupo de
individuos con el genotipo CC o CT pudo beneficiarse de la ingesta elevada
de folato. No obstante, esta relación entre la concentración de folato y el
riesgo de adenomas colorrectales, puede depender de la ingesta de otros
nutrientes. En otros estudios se ha demostrado que la ferritina, proteína
que posee la capacidad de almacenar hierro, puede catabolizar el folato in
vitro e in vivo. Así, se ha demostrado que el incremento de la síntesis de la
cadena pesada de la ferritina, hace que disminuya la concentración intrace-
lular de folato de manera independiente de sus concentraciones exógenas.
Tales relaciones nutrigenéticas pueden también explicar las reconocidas
asociaciones entre la ingesta de diversos componentes de alimentos, como
la vitamina E y el selenio, o el calcio y la vitamina D.
No está claro si los efectos nutrigenéticos son constantes en todos los te-
jidos. Por ejemplo, el polimorfismo MTHFR (mutación del gen que codifi-
ca para la metilen tetrahidrofolato reductasa) o el TT (forma homocigótica
de MTHFR), se ha asociado a una elevación en la predisposición a cáncer de
ovario y endometrio. También permanece poco claro cual de estas interac-
ciones gen-nutriente es fisiológica. ¿Indica esto que los efectos primarios
del folato en el proceso canceroso implican una alteración en la incorpora-
ción de uracilo durante la síntesis del DNA, que conduce a la inestabilidad
del DNA durante el cáncer de mama, ovario y endometrio, pero no de co-
lon? ¿Indica esto que bajas concentraciones de 5-metilen tetrahidrofolato,
que hacen disminuir la síntesis de metionina causando así hipometilation
| 327
del DNA y en consecuencia expresión genética anormal, son más impor-

tantes para el colon que el desarrollo de los tumores de mama, ovario y
endometrio? En base a la literatura disponible, ambas cosas son posibles.
El polimorfismo múltiple de los genes puede contribuir a cambios feno-
típicos ocasionados por los components de los alimentos. Por ejemplo, los
polimorfismos en el terminal 5ƍ (FokI sitio de restricción) y en el terminal
3ƍ (BsmI, TaqI sitios de restricción y cola poliA ), del gen del receptor nuclear
de la vitamina D (VDR), puede influenciar la respuesta a 1,25 D3. El poli-
morfismo FokI se ha asociado con una disminución en la actividad intracelu-
lar de 1,25 D3 y el polimorfismo 3´ se asocia con una menor transcripción
del gen. Todos estos polimorfismos se asocian con susceptibilidad al cáncer.
La variación en riesgo de cáncer asociada al genotipo VDR parece estar
confinada a individuos que ingieren poca grasa o calcio. El bajo consumo
relativo de grasa y calcio puede contribuir a enmascarar la interacción de
este genotipo con el riesgo de cáncer colorectal, pues estudios previos en
otras poblaciones donde se ingieren mayores cantidades de calcio y gra-
sa, no se pudo encontrar esta relación. Otros resultados sugieren que la
vitamina D de la dieta y la ingesta de calcio modifican la relación entre el
genotipo BsmI VDR y el riesgo de adenoma colorrectal. También se ha en-
contrado que las variantes del polimormismo 3ƍ VDR (BsmI, TaqI y poliA),
pero no el polimorfismo 5ƍ VDR (FokI), se asociaron con riesgo reducido
de cáncer de colon. Docenas de variaciones adicionales polimórficas dentro
del gen VDR pueden cada una de ellas tener diferentes consecuencias bioló-
gicas. Estudios futuros sobre la relación entre los polimorfismos VDR, dieta
y susceptibilidad al cáncer, necesitan profundizar en estos polimorfismos
múltiples, como también en las consecuencias funcionales sobre los genes
regulados por 1,25 D3. En las fronteras de estos estudios estarán implicadas
las combinaciones de variantes de la secuencia funcional y haplotipos que
modulan el sistema endocrino de la vitamina D y confieren riesgo de cán-
cer. Es posible que la respuesta a varios de los componentes bioactivos de
alimentos dependa de los polimorfismos múltiples.
328 |
Los estudios con animales han descrito las consecuencias fisiológicas de

los polimorfismos genéticos. El producto genético p21WAF1/cip1, un efector
de p53, es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina y es, por tanto,
un regulador importante del ciclo celular y potencialmente, de la apoptosis
y de la diferenciación celular. La inactivación del gen p21WAF1/cip1 causó una
elevación en la formación de tumores y una disminución de la superviven-
cia del animal en la neoplasia intestinal múltiple (Min) en ratón, modelo
genético de susceptibilidad al cáncer de colon humano. Este efecto se mag-
nificó cuando los ratones consumieron una dieta de alto riesgo que contiene
elevada cantidad de grasa y fosfatos y bajas cantidades de calcio y vitamina
D. De igual manera, la inactivación del inhibidor de la quinasa dependiente
de ciclina, la proteína p27kip1, unida a la alimentación elevada en grasa y
fosfatos y baja en calcio y vitamina D, fueron aditivas en términos de inci-
dencia tumoral, frecuencia, tamaño, y menor supervivencia del animal. La
inactivación de p27kip1 y la consiguiente alteración de la maduración normal
en la mucosa colónica se asociaron con expresión modestamente elevada de
c-myc, cdk4 y ciclina D1. Se conoce que la ausencia de p21WAF1/cip1 o p27kip1,
combinada con la alimentación anteriormente mencionada de elevado con-
tenido en grasa y fosfatos y deficiente en calcio y vitamina D, puede exacer-
bar la formación tumoral en mayor medida que cualquier otro factor. Esto
demuestra la importancia de considerar ambos factores, el genético y el
dietético en la formación del tumor y en su quimioprevención. Los resul-
tados también insisten en el papel crítico que juegan los factores dietéticos,
tanto en la iniciación como en la progresión del tumor, mediante interac-
ciones con vías que normalmente mantienen la homeostasis intestinal.
También se ha descrito que el alelo que dirige la síntesis de la leucina
en posición 198 de la glutation peroxidasa respondió menos al selenio que
la proteína que contenía prolina. Como el alelo leucina se ha relacionado
con una mayor incidencia de cáncer de pulmón y de mama, las alteraciones
en los requerimientos de selenio para la actividad enzimática máxima de la
glutation peroxidasa, puede explicar la mayor susceptibilidad al cáncer en
| 329
individuos que poseen el alelo leucina. Son urgentes estudios adicionales que
revelen la consecuencia funcional de los polimorfismos genéticos, no sólo
sobre esta actividad enzimática sino también sobre su expresión fenotípica.
Estudios con animales transgénicos están revelando especificidad de te-
jido en las interacciones nutrientes-genes. La deficiencia de zinc en rato-
nes knockout p53 acelera la inducción y progresión de tumores inducidos
con N-nitrosometilbenzilamina (NMBA) en el preestómago más que en
el esófago. Por el contrario, los ratones deficientes en p53 o en zinc, pero
no en ambos, no tuvieron tumores esofágicos después del tratamiento. La
importancia de esta observación es que las mutaciones en el gen supresor
de tumores p53 son muy relevantes para el estudio nutrigenético, debido a
que son las alteraciones genéticas observadas más frecuentemente en cán-
cer humano, y la inactivación en la línea germinal de un alelo del gen p53
es una característica del síndrome de Li–Fraumeni, un síndrome familiar
de cáncer. Estos datos refuerzan la importancia de las interacciones genes-
nutrientes y dan buena cuenta que la dieta puede mejorar alguna de las
predisposiciones genéticas que conducen al cáncer.
Aunque son muchos los componentes dietéticos que pueden reducir el ries-
go de cáncer, el excesivo consumo de alimentos no es beneficioso. El consumo
energético elevado unido a actividad física disminuida se asocia a la obesidad y,
a su vez, la obesidad se asocia con un incremento en el riesgo al cáncer. La res-
tricción calórica de la ingesta es probablemente la manipulación experimental
mejor documentada para disminuir el desarrollo tumoral en roedores, inclu-
yendo los modelos transgénicos y knockout. Los ratones deficientes en p53
han sido y son un modelo muy útil para estudiar los efectos de la restricción
calórica de la dieta sobre el desarrollo espontáneo de cáncer. Esta restricción
calórica iniciada después del destete de ratones deficientes en p53, elevó de
manera significativa el tiempo de latencia del desarrollo espontáneo de tumo-
res (75%). La disminución de los niveles circulantes de IGF-1 parece mediar
muchos de los efectos anticancerosos de la restricción calórica en este modelo.
Los polimorfismos en muchos genes implicados en la homeostasis energética,
330 |
incluidos los genes de los adrenoreceptores ȕ-2 y ȕ-3 y PPARȖ, se han aso-
ciado a susceptibilidad al cáncer. Puede esperarse que surjan otras variantes
genéticas asociadas con la regulación del balance energético que puedan jugar
un papel importante en el campo de la susceptibilidad al cáncer.
Enfocar estos problemas sobre la base de las interacciones entre po-
limorfismos de un solo gen y un componente bioactivo puede ser muy
simple. Los animales de experimentación proporcionan alguna de las evi-
dencias más claras de que la genética ejerce influencia sobre la respuesta
a los componentes de los alimentos. Por ejemplo, ratones resistentes a la
grasa A/J, pero no sensibles a la grasa C57BL/6J, elevaron su capacidad
termogénica en respuesta a dietas ricas en grasa. Diferentes razas de ra-
tones tienen susceptibilidad diferente al cáncer de mama espontáneo y al
inducido por estrógenos o carcinógenos. Uno de los desafíos hoy en la nu-
trigenética es conocer la dinámica de las interacciones gen-gen como de-
terminantes de la respuesta a los componentes bioactivos de los alimentos.
NUTRIENTES Y TRANSCRIPCIÓN GENÉTICA
El uso de tecnologías genómicas de elevada productividad, para iden-

tificar las vías moleculares que resultan afectadas por los componentes de
alimentos, está siendo cada vez más interesante en el área de la nutrición.
Como sugieren Muller y Kersten estas tecnologías han de servir para escla-
recer tres aspectos diferentes del perfil de la expresión génica en el área de
la investigación nutricional, ya que pueden:
– esclarecer los mecanismos que se encuentran influenciados de mane-
ra beneficiosa o adversa por ciertos componentes dietéticos,
– identificar los genes importantes que se alteran en estados previos a la
enfermedad y puedan servir como biomarcadores moleculares, y
– ayudar a la caracterización de vías moleculares básicas que sean afec-
tadas por componentes alimentarios.
| 331
Ya se comentó con anterioridad que la restricción calórica de la ingesta es

un potente inhibidor del cáncer. La restricción energética inhibe el ciclo celu-
lar, posiblemente por disminuir los niveles del mRNA de los genes de la ciclina
y del E2F. Es interesante destacar, que la mayoría de los cambios moleculares
inducidos por la restricción energética fueron revertidos en una semana de
alimentación ad libitum. Así que, estos estudios proporcionan, no sólo informa-
ción fundamental sobre las vías moleculares, sino también indican la necesidad
de conocer las interrelaciones entre tiempo de ingestión y expresión génica.
Análisis de microchips se han utilizado para identificar objetivos potencia-
les moleculares de los componentes bioactivos, tales como el selenio. La defi-
ciencia en selenio en ratón origina mayor expresión de genes cuyas proteínas
producto intervienen en la reparación del DNA, estrés oxidativo y control
del ciclo celular, y menor expresión en los genes que codifican proteínas que
intervienen en la destoxificación de fármacos. En la línea celular de cáncer
humano premaligno MCF10AT, se ha investigado el efecto del selenio sobre
la expresión de genes asociados con la apoptosis y la regulación del ciclo celu-
lar. Los genes cuya expresión fue modificada por selenio fueron los que codi-
fican para GADD153, ciclinaA, CDK1, CDK2, CDK4, CDC25, E2F, como
también los implicados en las vías MAPK/JNK y fosfoinositol-3 quinasa. Mu-
chos de estos cambios en la expresión génica han sido también observados en
células de cáncer de próstata, lo que demuestra una similitud en la respuesta
a selenio entre los diferentes tejidos tumorales. De los 12.000 genes estudia-
dos, unos 2.500 respondían al tratamiento con selenio en células de cáncer
de próstata. Debido al gran número de genes cuya expresión fue modificada
por selenio, las células se analizaron por grupos (Figura 6). Los resultados
obtenidos en 12 grupos de distintos patrones cinéticos, demuestran que el
selenio afecta muchos objetivos moleculares clave (Figura 6).
El perfil de la expresión genética puede ser usado también para analizar
similitudes y diferencias en la respuesta molecular a agentes quimiopre-
ventivos. Mariadason et al., han comparado cambios en la expresión gené-
tica en respuesta al ácido butírico, a la curcumina y a los causados por dos
332 |
fármacos, la tricostatina A y el sulindac (fármaco antiinflamatorio no este-

roideo con actividad quimiopreventiva), sobre una línea celular de cáncer
de colon SW620. Los cuatro agentes ensayados ejercieron efectos similares
en la respuesta transcripcional en esta línea celular. Al comparar los efectos
del butirato y la tricostatina A, ambos conocidos agentes inhibidores de la
histona desacetilasa, sobre la expresión genética, se identificaron subgrupos
de genes inducidos y reprimidos regulados de manera coordinada por la al-
terada acetilación de las histonas. Esto es importante para la caracterización
de agentes quimiopreventivos y el reconocimiento de la toxicidad potencial
y las sinergias de manera que el perfil de expresión puede ser útil para com-
parar y contrastar la respuesta a nutrientes y fármacos.
Figura 6&DWHJRUtDVGHJHQHVTXHHVWiQLQÁXHQFLDGRVSRUHOVHOHQLRGHODGLHWDHQFpOXODV
de cáncer de próstata humano, determinado por análisis de microchips. (Dong et al. 2003).
COMBINACIONES DE COMPONENTES BIOACTIVOS

QUE PREVIENEN EL CÁNCER
La utilización de combinación de agentes (componentes bioactivos de

alimentos o fármacos), en vez de agentes individuales, ofrece una magní-
fica oportunidad para aumentar la prevención del cáncer disminuyendo la
toxicidad. La combinación ha de ser diseñada para que sea dirigida a vías
| 333
celulares múltiples o para reforzar los efectos en una vía particular. Esta
propuesta ha incrementado la posibilidad de conocer y profundizar en los
beneficios de la combinación de fármacos. Por ejemplo, una combinación
del sulindac, que inhibe la COX2 y el EKB-569 inhibidor del EGFR, prote-
gió completamente a ratones APCmin de la formación de adenomas. Ade-
más la dosis efectiva de sulindac pudo disminuirse en un 75%.
Se ha encontrado que los componentes dietéticos ejercen efectos aditivos
o sinérgicos con medicamentos al modificar diferentes dianas moleculares.
La sinergia se utiliza para describir en resultado en el cual la respuesta celular
a la combinación de componentes bioactivos, es estadísticamente superior
que la suma de la respuesta de los dos tratamientos por separado. Por ejem-
plo, dietas que contienen elevados niveles de aceite de oliva, ejercen un efec-
to protector frente al cáncer de colon, efecto que es aditivo con los efectos
inhibidores de sulindac, posiblemente relacionado a la regulación de la ex-
presión y actividad de proteínas clave implicadas en las vías de la biosíntesis
de las protaglandinas (COX-2) e inducción de la apoptosis (Bcl-2 y caspasa).
La isoflavona de la soja daizneina, mejora la capacidad del tamoxifeno frente
a la incidencia y multiplicidad del tumor mamario, e incrementa la latencia
tumoral. Estos efectos parece que son mediados al proteger la daizneína
al DNA del daño oxidativo. Otros estudios sugieren que los componentes
dietéticos, tales como genisteína, curcumina, epigalocatequina-3-galato,
resveratrol, indol-3-carbinol, proantocianidina, y vitamina D3 elevan la efi-
cacia de la quimioterapia y la radioterapia, modificando la actividad de las
vías clave de la proliferación celular y supervivencia, tales como aquellas
controladas por AKT, factor nuclear-6B y COX-2. Las relaciones aditivas o
sinérgicas pueden relacionarse con diferentes objetivos moleculares y de esa
manera se consigue un efecto combinado o una respuesta máxima.
Los componentes dietéticos que modifican los mismos objetivos mole-
culares que los fármacos pueden permitir la administración de cantidades
menores de los fármacos utilizados para la prevención del cáncer, con lo que
se disminuye los efectos adversos de dichos fármacos. Por ejemplo, una die-
334 |
ta enriquecida en ácidos grasos omega-3, puede inhibir la actividad COX-2

y ejercer efectos sinérgicos con dosis bajas de celocoxib, fármaco adminis-
trado para la prevención de cáncer de colon. El indol-3-carbinol, producto
de la hidrólisis de los glucosinolatos, que existe en las crucíferas, es un
agente protector frente a la hepatotoxicidad de los fármacos antitumorales
ET743 o trabectidina, sin comprometer por ello su eficacia. De igual ma-
nera, el ácido docosahexanoico (DHA) y la genisteina atenúan la inducción
de la actividad de la HMG-CoA reductasa en células MCF-7 tratadas con
mevastatina. Esto sugiere que la genisteína de la dieta o el DHA pueden
disminuir la dosis de estatina necesaria para conseguir el mismo grado de
inhibición de la reductasa, disminuyendo así los efectos adversos de estos
medicamentos administrados para la prevención del cáncer mamario.
Las combinaciones de componentes de la dieta pueden también modi-
ficar la dosis de los nutrientes que son necesarios para producir un efec-
to fisiológico. Esto se explica por el hecho de que dosis bajas de ácido
9-cis-retinoico y vitamina D3, que no eran efectivas por sí solas, en la pre-
vención de cáncer mamario, fueron efectivas cuando se administraron en
combinación eliminándose con ello los efectos adversos de dosis elevadas.
El mecanismo responsable de esta interacción no se conoce, pero puede
implicar a los receptores RAR, RXR y VDR los cuales pueden regular los
genes implicados en la proliferación, diferenciación y apoptosis. También
dosis bajas de S-alilcisteína y licopeno en combinación, fueron capaces de
suprimir el desarrollo de cáncer gástrico inducido por MNNG, vía modu-
lación de proteínas asociadas a la apoptosis (disminución del cociente Bcl-
2/Bax e inducción de Bim y las caspasas 8 y 3), a concentraciones mucho
más bajas que cuando fueron administradas por separado. Finalmente, la
combinación de vitamina D3 y genisteína causó inhibición del crecimiento
de células de cáncer de próstata DU145 a concentraciones muy bajas de
ambos compuestos. La genisteína parece que potencia la actividad de la vi-
tamina D3 por inhibición directa de CYP24 lo que eleva la vida media de la
vitamina D3 y resulta en la activación homóloga de la concentración celular
| 335
de VDR. Esta doble acción de la genisteína conduce a una intensificación

de las respuestas mediadas por la vitamina D y la activación de genes diana,
que vuelven a la célula más sensible a los efectos inhibidores del crecimien-
to y estimuladores de la apoptosis de la vitamina D3.
Los componentes de la dieta que alteran objetivos moleculares múltiples,
dentro de un proceso biológico específico, ejercen también efectos aditivos.
Por ejemplo, los componentes que inhiben diferentes fases del ciclo celular
cooperan en la inhibición del crecimiento tumoral. La quercetina y la genis-
teína actúan de manera sinérgica inhibiendo la proliferación de células del
carcinoma ovárico, por modificación de diferentes vías de transducción de
señales. La quercetina detiene el ciclo celular en la transición G1/S, mien-
tras que la genisteína afecta la fase G2 o la temprana M. De igual manera, la
quercetina interacciona con el resveratrol causando una parada transitoria del
ciclo celular en células humanas leucémicas y la epigalocatequina-3-galato y
la curcumina inhiben de manera aditiva el crecimiento de células epiteliales
orales normales, premalignas y malignas. Mientras que la epigalocatequina-
3-galato bloquea las células en G1, la curcumina las bloquea en la transición
S/G2. De esta manera las interacciones sinérgicas entre fitocompuestos de
la dieta contribuyen a la inhibición del crecimiento celular.
La apoptosis es otro proceso celular donde los componentes bioactivos
de la dieta pueden ejercer sus efectos anticáncer. El selenio y la vitamina E
ejercen efectos sinérgicos inductores de la apoptosis en células de cáncer de
próstata. Selenio y vitamina E actúan sobre vías señalizadoras que activan
las caspasas. El selenio activa las caspasas 1 y 9, mientras que la vitamina
E activa la caspasa 9. Así, estos dos componentes en combinación activan
múltiples objetivos moleculares implicados en la inducción de la apoptosis.
Dirigiéndose hacia la batería completa de las caspasas iniciadoras, el selenio
y la vitamina E actúan de manera cooperativa desencadenando el poder total
de la maquinaria apoptótica. Estos estudios demuestran que la combinación
de los nutrientes y sus interacciones con diferentes mecanismos celulares
puede ejercer efectos sinérgicos beneficiosos en la prevención del cáncer.
336 |
CONCLUSIONES
Las combinaciones de alimentos y/o de los constituyentes bioactivos

de los alimentos pueden ser eficaces para prevenir el cáncer. Sin embargo,
cuáles son estos alimentos o sus componentes bioactivos que combinados
producen la máxima protección frente al cáncer, es algo que queda por re-
solver. La respuesta a los componentes dietéticos depende de la dosis y de
la célula a la que va dirigida y alguno de estos componentes puede ejercer
influencia sobre múltiples mecanismos. Las nuevas tecnologías genéticas
han de utilizarse para profundizar en el impacto de los componentes bioac-
tivos de los alimentos, aislados e interactivos sobre las redes complejas mo-
leculares y celulares para mejor comprender las bases de las interacciones
de los alimentos sobre la prevención del cáncer.
ABREVIATURAS
DADS, dialil sulfuro.
COX-2, ciclooxigenasa-2.
DHA, ácido docosahexanoico;
1, 25 D3, 25-dihidroxivitamina D.
2D-PAGE, electroforesis de gel de poliacrilamida bidimensional.
ERK, quinasa regulada por señales extracelulares.
GST, glutation-S-transferasa.
Min, neoplasia intestinal múltiple.
MnSOD, superóxido dismutasa dependiente de manganeso.
MS, espectrómetro de masas.
MNNG, N-metil-N´-nitro-N-nitroguanidina, carcinógeno.
MTHFR, metilenetetrahidrofolato reductasa.
NAT, N-acetiltransferasa.
NMBA, N-nitrosometilbenzilamina.
NMR, resonancia magnética nuclear.
nrf2, factor nuclear E2 p45-factor relacionado 2.
PPARĮ, receptor Į activado por proliferador de peroxisomas.
PUFA, ácidos grasos poliinsaturados.
RAR, receptor del ácido retinoico.
RXR, receptor retinoide X.
| 337
RAR-RXR, heterodímero, receptor nuclear.

SELDI-TOF, surface-enhanced laser desorption/ionization time of Áight.
SNP, polimorfismo de un solo nucleótido.
VDR, Vitamin D receptor.
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| 339
CAPÍTULO 11 Interacciones
Nutrientes-Fármacos
INTRODUCCIÓN
Poca importancia se da en medicina, al efecto que los nutrientes pueden

causar sobre la asimilación, metabolismo y efecto terapéutico de los medi-
camentos, como también a la influencia que los tratamientos farmacológi-
cos pueden ejercer sobre los procesos de absorción y metabolismo de los
nutrientes.
La dieta en su conjunto, o el estado nutricional de un organismo pue-
den influir en la respuesta a un tratamiento farmacológico. Igualmente, los
fármacos por sí mismos pueden modificar la biodisponibilidad o el aprove-
chamiento de los nutrientes y en último extremo modificar el estado nu-
tricional. Esta influencia de los alimentos sobre el efecto terapéutico de los
medicamentos o de los fármacos sobre el aprovechamiento de los nutrien-
tes, puede constituir un problema significativo en la práctica clínica al que
durante mucho tiempo no se le ha otorgado la importancia que merece.
Al igual que los medicamentos, los alimentos son una mezcla de compues-
tos químicos. Cuando unos y otros se mezclan, pueden interaccionar y perder
su efectividad o causar reacciones adversas en el organismo. Es un hecho re-
conocido que los medicamentos pueden interferir con la absorción, digestión,
metabolismo, utilización o excreción de los alimentos. De igual manera, el
estado nutricional y la dieta pueden afectar la acción de los medicamentos
alterando su biotransformación y función. Además, en ciertas circunstancias,
algunos componentes de la dieta ejercen una actividad farmacológica recono-
cida. Las interacciones nutrientes-medicamentos ejercen, a veces, profunda
| 341
influencia en la actividad terapéutica de un fármaco y en los efectos colaterales

de muchos de ellos. Estas interacciones no siempre son perjudiciales y en al-
gunos casos pueden ser utilizadas para mejorar la absorción y aminorar los
efectos adversos. A medida que se incorporan al mercado nuevos medicamen-
tos, las interacciones nutrientes-fármacos reciben mayor atención.
Los fitofármacos y los suplementos dietéticos, pueden también interac-
cionar con los medicamentos prescritos. Dos ejemplos notables son la efe-
dra y la matricaria. La primera, que posee propiedades estimulantes, puede
causar crisis de hipertensión en pacientes que estén sometidos a terapia con
inhibidores de la monoaminooxidasa. La matricaria o tanaceto, por sus pro-
piedades anticoagulantes, puede ejercer un efecto sinérgico con la warfari-
na. Por otro lado, los medicamentos alteran a veces el metabolismo de los
nutrientes, lo cual puede conducir a anorexia y a pérdida de peso. Ejemplos
los tenemos cuando se administran elevadas dosis de hidróxido alumínico
o magnésico, como antiácidos, lo cual ocasiona pérdida de fosfatos y como
consecuencia debilidad muscular, anorexia e incluso fallo cardiaco conges-
tivo. Los diuréticos tiazida y furosemida originan pérdida de calcio, potasio
y magnesio, lo que produce anorexia y debilidad muscular.
INFLUENCIA DE LA DIETA SOBRE LOS MEDICAMENTOS
En la mayoría de las interacciones de los nutrientes sobre los medica-

mentos pueden ocurrir los siguientes fenómenos:
– disminución de la absorción,
– incremento de la absorción, y
– alteración en los efectos farmacológicos.
La interacciones dieta-medicamentos se definen como las alteraciones
farmacocinéticas o farmacodinámicas de un agente terapéutico, de un ele-
mento nutricional o un compromiso en el estado nutricional como resulta-
do de la administración de un medicamento.
342 |
La farmacocinética se refiere a la disposición cuantitativa de un fármaco,

lo cual incluye absorción, distribución, metabolismo, y excreción. La far-
macocinética se refiere a los efectos clínicos o fisiológicos del fármaco. Las
interacciones alimentos-medicamentos pueden producir dos efectos a nivel
clínico: menor biodisponibilidad del fármaco, lo que predispone a un fracaso
en el tratamiento, o mayor biodisponibilidad con el consiguiente riesgo de
eventos tóxicos, e incluso letales.
La administración de agentes terapéuticos y una adecuada utilización de los
alimentos son elementos esenciales en el tratamiento de patologías diversas. Las
interacciones fármacos-nutrientes hacen referencia a las influencias mutuas entre
la alimentación y las pautas farmacológicas que afectan, tanto al estado nutritivo
del individuo, como a la seguridad y efecto terapéutico de los medicamentos.
Al hablar de las interacciones fármacos-nutrientes hay que considerar, tan-
to las que ocurren en los alimentos y medicamentos directamente, como
aquéllas que afectan a la estabilidad o disponibilidad de sus componentes en el
organismo, como consecuencia de compartir rutas comunes en su digestión y
liberación, absorción, metabolismo, distribución y excreción. Los resultados
de estas influencias en la acción y utilización de los fármacos y de los alimen-
tos, pueden ser beneficiosos, adversos o inocuos. Los efectos farmacológicos
o los efectos secundarios de un determinado principio activo, pueden afectar
a la ingestión y metabolismo de nutrientes, a las necesidades nutritivas y al
estado nutritivo o grado de salud dependiente de su nutrición. Por otro lado,
los alimentos o sus componentes (nutrientes y no nutrientes), pueden mo-
dificar la acción farmacológica de un fármaco por cambios en su absorción,
biotransformación y excreción.
Las interacciones medicamentos-nutrientes vienen condicionadas por
una serie de determinantes que dependen de tres variables:
1. Características del principio activo y forma farmacéutica: dependientes de
las propiedades fisicoquímicas, la formulación, la posología y la acti-
vidad farmacológica del medicamento.
| 343
2. Dieta y estado nutritivo: dependientes del valor nutritivo de la dieta y la

distribución de nutrientes y otros componentes. La función gastrointes-
tinal, la distribución de los alimentos ingeridos y el modo de administra-
ción, también pueden afectar a las interacciones fármacos-nutrientes.
3. Situación Àsiopatológica del paciente: dependiente de las características
individuales de cada individuo, tales como la edad, el sexo, la heren-
cia genética, la propia situación fisiopatológica del enfermo y su estado
nutritivo (obesidad, desnutrición, deficiencias, etc.). Existen algunas
poblaciones más propensas a sufrir estas interacciones, como son los ni-
ños, las mujeres embarazadas, los ancianos, los enfermos crónicos y los
alcohólicos, debido a que estos individuos son más susceptibles de sufrir
alteraciones en los procesos de absorción, metabolismo y excreción.
Especialmente los ancianos sufren mayor riesgo de efectos adversos de
estas interacciones ya que este estrato de la sociedad es el que consume el
30% de todas las prescripciones medicamentosas. El fallo en la identifica-
ción de estas interacciones puede predisponer al fracaso del tratamiento.
Por ejemplo, frente a una menor absorción de ciertos antibióticos orales,
será menor la concentración de dicho antibiótico en el lugar de la infección,
y menor el efecto terapéutico.
También se deben considerar la duración del tratamiento, el número
de fármacos administrados y las patologías que afectan, tanto al tracto gas-
trointestinal, como al sistema hepatobiliar y la función renal. Es importante
que sean tenidos en cuenta, como características individuales, los factores
intrínsecos y étnicos,
INFLUENCIA DE LA DIETA Y EL ESTADO NUTRITIVO EN LA

EFICACIA TERAPÉUTICA DE LOS FÁRMACOS
La alimentación puede influir en la eficacia, tolerancia y seguridad de los

medicamentos mediante diferentes mecanismos. Así, los alimentos pueden
interaccionar con los medicamentos mediante cambios en los procesos de
344 |
liberación, absorción, distribución, biotransformación y eliminación del

propio medicamento. También influyen sobre la seguridad y eficacia tera-
péutica, las características de la administración, la técnica culinaria y el
estado nutritivo previo del paciente. Los alimentos alteran la viscosidad y el
pH del medio, así como la forma química, la solubilidad y la disociación de
los fármacos, todo lo cual influye en su absorción. La ingestión de bebidas,
conjuntamente con los alimentos, también influye en la absorción a través
de cambios en la disolución, osmolaridad, distensión de la pared intestinal
y velocidad del tránsito gastrointestinal.
La acción farmacológica de un medicamento está en función del es-
tado nutritivo o grado de salud dependiente de la nutrición del paciente
en etapas previas. Así, la composición corporal (contenido en grasa, masa
magra y agua), juega un papel importante en la distribución de formas de
naturaleza liposoluble o hidrosoluble y su efecto terapéutico, mientras que
situaciones de desnutrición proteico-calórica provocan una menor degra-
dación de los medicamentos, así como una potenciación de las acciones
farmacológicas.
INFLUENCIA DE LOS MEDICAMENTOS SOBRE

EL ESTADO NUTRITIVO
Las interacciones adversas de los medicamentos sobre el aprovecha-

miento de los alimentos pueden ocasionar situaciones de malnutrición por
mecanismos diversos:
– modificando el apetito, bien como un efecto directo o como un efec-
to secundario del fármaco;
– produciendo cambios en el gusto y en el olfato y alteraciones a nivel
gástrico;
– dificultando la absorción o la excreción de determinados nutrientes, y
– provocando una excesiva pérdida o retención de nutrientes.
| 345
Para evitar estas interacciones se necesita conocer la historia dietética y

la historia clínica del paciente, incluyendo los tratamientos farmacológicos
previos y actuales. En las pautas a seguir debe seleccionarse la posología de
administración del fármaco de acuerdo con los conocimientos actuales y
vigentes y deben mantenerse los hábitos alimentarios de forma estable a lo
largo del tratamiento farmacológico. También debe informarse acerca de
los posibles efectos no deseables.
INTERACCIONES MÁS COMUNES
La presencia de ácido en el estómago origina la destrucción de fármacos

sensibles al ácido, tales como la penicilina G, la ampicilina y la dicloxacilina.
En otros casos, el calcio o el hierro presentes en el alimento pueden formar
complejos con el medicamento (tetraciclina, fluoruro sódico y ciprofloxa-
cina), haciendo menos fácil su absorción.
La absorción del alendronato se altera en presencia de una serie de nu-
trientes, tales como calcio, naranja y café. Este medicamento debe tomarse
sólo con agua, manteniendo ayuno en los 30 minutos siguientes. El retraso
en la absorción no reduce necesariamente la exposición total al medica-
mento y el área delimitada por la curva puede ser independiente de cómo
el medicamento haya sido administrado. Una menor velocidad de absorción
puede, en algunos casos, ser útil para reducir los efectos colaterales del
fármaco, como sucede en el caso del ibuprofeno.
El alimento puede actuar elevando la biodisponililidad de algunos fár-
macos. Así, por ejemplo, la absorción de la griseofulvina se incrementa en
presencia de grasa en la comida. FenoÀbrato, mebendazol, isotretinoina, tamsu-
losina, carbamazepina y labetalol son ejemplos de fármacos que se absorben
mejor cuando se ingieren con la comida. Otro ejemplo, el cetoconazol, ne-
cesita un medio ácido para la absorción.
La mejora en la absorción de un fármaco puede tener o no efecto signi-
ficativo sobre la eficacia farmacológica de dicho fármaco. Las interacciones
346 |
químicas o farmacológicas ocurren mediante una amplia variedad de me-

canismos. Una interacción muy común es la que existe entre el alcohol y los
fármacos sedantes, ya que los efectos de estos medicamentos se potencian por
el consumo de bebidas alcohólicas. Opiáceos, benzodiazepinas y antihistaminas
son ejemplos bien conocidos de este fenómeno. Otra interacción relacio-
nada con el alcohol es la inhibición competitiva de la aldehído deshidroge-
nasa por el antabus. Náuseas, vómitos, acaloramientos, desvanecimientos y
taquicardia pueden producirse por efecto del alcohol en pacientes tratados
con algunas cefalosporinas, cetoconazol, metronidazol y sulfonilureas. También el
abuso crónico de alcohol puede aumentar la toxicidad de algunos medica-
mentos como el acetaminofeno y el metotrexato, o reducir su eficacia farmaco-
lógica, como sucede en el caso de la fenitoína.
Algunos componentes de los alimentos pueden antagonizar los efectos
del agente terapéutico. Aquellos alimentos ricos en vitamina K (espinacas),
o que incrementan la producción de esta vitamina por los microorganismos
intestinales, pueden disminuir la efectividad anticoagulante de la warfarina.
Quizá la interacción alimento-fármaco más temida es la de los inhibi-
dores de la monoaminooxidasa (IMAO) y la tiramina, amina que se encuentra
en una variedad de alimentos y bebidas fermentadas y en menor grado en
el chocolate y en alimentos que contienen levaduras. La tiramina es indi-
rectamente simpaticomimética. Cuando su metabolismo se suprime, como
ocurre en presencia de los IMAO, se produce liberación de norepinefrina,
la cual origina un incremento notable de la presión sanguínea, con peligro
de arritmias cardiacas, hipertermia y hemorragias cerebrales.
La interacción del jugo de uva con una serie de fármacos se debe a que los
flavonoides presentes en la uva, inhiben alguna de las isoformas del citocro-
mo P450. Esto origina una menor biotransformación de los fármacos que
se metabolizan por este sistema, incrementándose la biodisponibilidad de
dichos fármacos con posibles efectos adversos. Los pacientes deben evitar
ingerir zumo de uva antes y después de la administración de los medica-
mentos metabolizados por estos sistemas.
| 347
Se ha observado que la administración conjunta de estatinas y alimentos

puede producir reacciones adversas, como miopatía o rabdomiolisis, o re-
ducir su acción farmacológica. El consumo de pectina o de salvado de avena
junto con la lovastatina reduce la absorción del fármaco. Algunos compo-
nentes del zumo de pomelo inhiben el citocromo P-450 A4, reduciendo
el metabolismo presistémico de la simvastatina, lovastatina y atorvastatina.
Un estudio preliminar sugiere que el aceite de oliva respecto al de girasol
incrementa la acción hipolipemiante de la simvastatina. El consumo de acei-
tes ricos en ácidos grasos poliinsaturados, a través de la activación de cito-
cromo P-450, podría disminuir la vida media de las estatinas y, por tanto,
sus efectos hipolipemiantes. La terapia combinada estatinas y ácidos grasos
omega-3 da lugar a una interacción farmacodinámica que mejora el perfil
lipídico e induce mayor cardioprotección.
NUTRIENTES, AGENTES TERAPÉUTICOS, DIGESTIÓN Y

ABSORCIÓN
Cuando un alimento llega al estómago, éste, mediante una fase adaptati-

va, elimina en unos minutos parte de su contenido. El volumen que pasa al
intestino delgado es variable según la composición del alimento. El vaciado
gástrico inicial proporciona la primera oportunidad para que un medica-
mento ingerido con el alimento alcance el intestino delgado, que es donde
se absorbe. La absorción del fármaco por el duodeno conlleva la aparición
de la primera curva del medicamento en el plasma. La intensidad de esta
curva depende de la velocidad del tránsito gastrointestinal. Un tránsito rá-
pido hace que sea menor, mientras que un tránsito lento la agranda.
Durante la fase adaptativa se liberan una serie de hormonas, tales como
la colecistoquinina, que conducen a la retención del material en el estó-
mago. Los alimentos grasos son los inductores más potentes de estas hor-
monas. Aunque la cantidad total de fármaco absorbido puede no resultar
afectada, los alimentos sólidos, particularmente los ricos en grasa o fibra,
348 |
retrasan la entrada del fármaco en el duodeno, lo cual reduce la velocidad

de absorción y por consiguiente su acción terapéutica. La presencia de car-
bohidratos en el íleon puede también retrasar el vaciado gástrico porque
altera el sistema de contracción gastrointestinal.
Después del vaciado inicial y de la detección de la primera curva del
fármaco en el plasma, aparece otra segunda curva. Ésta corresponde a la
segunda llegada del fármaco al intestino con el alimento. La intensidad y
duración de esta segunda curva depende, otra vez, del ritmo del tránsito
gastroduodenal, pero también del tamaño y la duración de la primera cur-
va, ya que los niveles plasmáticos de la droga influenciarán su posterior
absorción, especialmente en aquellos fármacos que se absorben por simple
difusión.
El tamaño de las partículas del medicamento juega también un papel
importante. Partículas de hasta 1 mm de diámetro se vierten al intestino
delgado con el alimento, pero partículas mayores se retienen hasta que la
digestión gástrica se completa. Las partículas de mayor tamaño no pasan al
intestino hasta que el estómago está vacío, de manera que si no hay tiempo
suficiente entre las comidas para que llegue a vaciarse completamente el
estómago, algunos medicamentos no llegarán a absorberse hasta la noche.
El riesgo que esto encierra puede aminorarse ingiriendo el medicamento
con el estómago vacío.
Cuando los medicamentos se ingieren por vía oral acompañados con
agua, aparece sólo una curva de concentración plasmática. La velocidad
de absorción de un medicamento depende del ritmo de disolución, de la
velocidad de vaciado del estómago y del tiempo de tránsito gastrointesti-
nal. Una rápida salida del estómago aumenta la absorción, pero en casos
de tránsito grastrointestinal demasiado rápido la cantidad total de medi-
camento absorbido puede ser menor. Es difícil precisar en cada individuo
los efectos del alimento sobre la absorción de los medicamentos. Factores
tales como el tránsito gastrointestinal, el sexo, edad, la presencia de enfer-
medad gastrointestinal y, en el caso de mujeres, el ciclo menstrual, pueden
| 349
influenciar la absorción de los medicamentos y el efecto del alimento en

dicha absorción. El general, la recomendación tradicional de ingerir los
medicamentos con agua y con el estómago vacío puede, en la mayoría de
los casos, asegurar la absorción óptima.
– El agua es la mejor bebida para acompañar los medicamentos.
– La leche puede perjudicar la absorción de algunos medicamentos.
– Las bebidas que contienen cafeína (café, té, chocolate o cola), aunque
no se han estudiado en profundidad, existen evidencias que demues-
tran que afectan la absorción.
– Es preferible que las bebidas sean frías porque el calor puede destruir
algunos fármacos sensibles a la temperatura.
– Los jugos de frutas pueden disminuir la efectividad de fármacos sen-
sibles a los ácidos.
– El té disminuye la absorción del hierro.
En el caso de los analgésicos, es mejor administrarlos con el estómago
vacío. Sin embargo, algunos medicamentos, como la aspirina o los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, causan irritación gastrointestinal y su ad-
ministración, cuando va unida al alimento, puede contrarrestar este efecto.
El retraso en la absorción del medicamento puede ser significativo cuan-
do la eficacia terapéutica depende del mantenimiento de un nivel de con-
centración plasmática. En estos casos el medicamento ha de administrarse
en cada ocasión en relación con el alimento. Por ejemplo, una dosis de
antibiótico media hora antes de las comidas.
Los medicamentos actúan de manera central o periférica para disminuir
el apetito o reducen el apetito como resultado de efectos colaterales. Los
primeros incluyen los catecolaminérgicos, los dopaminérgicos (levodopa
para los enfermos de Parkinson), los serotoninérgicos y los moduladores de
la endorfina (naxolona). Los dos incluyen aquellos que inhiben el vaciado
del estómago, bien por ser voluminosos o por ser difíciles de digerir.
350 |
El centro emético, localizado en el tronco del cerebro, se estimula fácilmen-

te por acción de muchos medicamentos. Casi todos ellos tienen la capacidad
potencial de alterar la función gastrointestinal causando náuseas, vómitos, dia-
rreas o estreñimiento. Cualquier sustancia que cause náuseas, especialmente el
alcohol, disminuye el apetito. Por ejemplo, la toxicidad de la digital conduce
a anorexia, náuseas y pérdida de peso. Los narcóticos, los analgésicos y el clo-
fibrato se asocian a menudo con náuseas y vómitos. Los fármacos quimiote-
rapeúticos (metotrexato) presentan un fuerte efecto anoréxico y pueden causar
toxicidad gastroenterológica. Elevadas dosis de los antiácidos hidróxido de alu-
minio o magnesio pueden ocasionar la depleción de fosfatos y con ello la debili-
dad muscular, anorexia e incluso fallo cardiaco congestivo. Los diuréticos tiazida
y furosemida originan depleción de sodio, potasio y magnesio ocasionando ano-
rexia y debilidad muscular. El metotrexato, antes mencionado; el triamterene, un
diurético; la fenitoina, un anticonvulsivo; la sulfasalazina, un anti-inflammatorio,
etc., son inhibidores competitivos del transporte del folato, además de antago-
nistas del folato. La deficiencia de folato origina pérdida de peso y anorexia. La
penicilamina induce la depleción de zinc. El abuso de bebidas alcohólicas conlle-
va a deficiencias en tiamina, vitamina B6, vitamina A y zinc.
Los antiácidos son medicamentos muy populares y son muchos los pa-
cientes que abusan de ellos considerando que son inocuos, lo cual no es
cierto. Estos fármacos pueden afectar la absorción de otros fármacos cau-
sando en unos una sobredosis y en otros reduciendo su efectividad.
EFECTOS DE LA DIETA SOBRE LA ABSORCIÓN Y

BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Los factores dietéticos pueden disminuir o retrasar la absorción de fár-

macos, por alteración de su biodisponibilidad, su solubilidad o el tiempo
de permanencia en el estómago o intestino. El calcio, por ejemplo, puede
unirse a los antibióticos de tetraciclina y formar un complejo que revierte
la disponibilidad de fármaco y nutriente.
| 351
La acidez del tracto gastrointestinal afecta también la disponibilidad de mu-

chos medicamentos. Un ambiente más ácido reduce la biodisponibilidad de la
penicilina y la isoniazida, mientras que eleva la absorción de las tetraciclinas. Los
alimentos disminuyen, retrasan o elevan la absorción de ciertos antibióticos.
La prescripción de los medicamentos ha de ir acompañada de una serie de
instrucciones, las cuales tienen su base en las propiedades gástricas, tratando de
aprovecharlas ventajosamente para conseguir que el efecto farmacológico sea
óptimo. Por ejemplo, ingerirlos entre comidas (estómago vacío) o recubrién-
dolos para prevenir su disolución gástrica. El efecto de los medicamentos está
modulado por su ritmo de biotransformación en el hígado o en otros tejidos.
Los fármacos se transforman mediante dos procesos básicos. El primero suele
ser por oxidación de un grupo funcional que lo convierte en un compuesto
más polar, lo cual implica la activación o desactivación del fármaco (reacción
de fase I). El segundo proceso conjuga el fármaco oxidado a una forma inactiva
hidrosoluble que pueda ser fácilmente excretada (reacción de la fase II).
El ritmo de biotransformación del fármaco por el sistema monooxigenasa
de función mixta, dependiente del citocromo P-450, puede ser acelerado
por los mismos fármacos o por una serie de factores dietéticos. Tales factores
incluyen proteínas vegetales de las crucíferas (brócoli o repollo) y carnes a
la brasa. Por otro lado, dietas altas en carbohidratos y bajas en proteínas con
deficiencias de diversas vitaminas y minerales, reducen los niveles de los en-
zimas metabolizadores de fármacos y por consiguiente su biotransformación.
De esta manera la concentración plasmática del medicamento decrecerá más
lentamente incrementando su potencia farmacológica.
Ciertos medicamentos interfieren con nutrientes específicos o com-
ponentes no nutrientes de los alimentos ocasionando reacciones adversas
agudas. Tales reacciones se previenen evitando dichos alimentos cuando
se tome la medicación. Ejemplos de estos fenómenos incluyen las inte-
racciones entre los inhibidores de la monoaminooxidasa y alimentos que
contengan tiramina, y entre el alcohol y el disulfiram (antabus), agentes
hipoglicémicos y muchas otras drogas.
352 |
Las interacciones fármacos-nutrientes tienen lugar cuando alguno de

los componentes dietéticos actúa modulando la actividad del sistema en-
zimático encargado de la biotransformación de un determinado fármaco,
y ello da como resultado la alteración de la farmacocinética de dicho fár-
maco. Hasta la fecha son muchas las interacciones que se han descrito en
este sentido. Muchos alimentos, tales como vegetales, frutas y especias,
contienen mezclas complejas de agentes fitoquímicos, y poseen un poten-
cial muy elevado para influenciar (induciendo o inhibiendo) la actividad de
los enzimas encargados del metabolismo de los medicamentos. También las
macromoléculas dietéticas (proteínas, grasas y carbohidratos, así como el
contenido energético de la ingesta), pueden ejercer importantes efectos.
Se ha demostrado que el sistema monooxigenasa microsómico dependiente
del citocromo P4503A4 (CYP3A4), es muy sensible a los efectos de la die-
ta. En este caso tenemos como ejemplos, las interacciones del zumo de uva
con la ciclosporina y la felodipina, la de la hierba de San Juan con la ciclosporina
y el indinavir, y la del vino tinto con la ciclosporina.Todos ellos requieren que
se verifique un estricto ajuste de la dosis de dichos fármacos si se quiere
mantener su concentración dentro de sus niveles terapéuticos.
La susceptibilidad del CYP3A4 que tiene que ser modulada por los cons-
tituyentes nutricionales puede relacionarse con su elevada expresión en el in-
testino, como también con su amplia especificidad de sustrato. Se cree que
las diferencias étnicas en la actividad de este sistema enzimático pueden ser
debidas, al menos parcialmente, a los factores dietéticos. También existen evi-
dentes interacciones alimentos-fármacos en lo que respecta la actividad de los
sistemas CYP1A2, CYP2E1, glucuronosiltransferasas y glutation S-transfera-
sas. Aunque la mayor parte de estas interacciones son modestas en magnitud
y relevancia clínica, su efecto es importante cuando se muestran frente a me-
dicamentos con un estrecho rango terapéutico. Recientemente se han identi-
ficado estas interacciones en sistemas transportadores de fármacos, como la
P-glicoproteína y el polipéptido transportador de aniones orgánicos, aunque
aún se conoce poco la magnitud y la importancia clínica de estos efectos.
| 353
El CYP3A4 es uno de los sistemas que cataliza el metabolismo oxidativo

de muchos medicamentos. Las benzodiazepinas, alprazolam, triazolam, brotizo-
lam y midazolam son metabolizadas por el CYP3A4, y las quazepam, diaze-
pam y Áunitrazepam lo son parcialmente. Antifúngicos azólicos, antibióticos
macrolidos, antagonistas del calcio y el zumo de uva inhiben la actividad
del CYP3A4, mientras que los antiepilépticos y la rifampicina la inducen.
Los fármacos que afectan la actividad CYP3A4 inhiben o inducen el meta-
bolismo de las benzodiazepinas metabolizadas por este sistema enzimático,
induciendo efectos colaterales o reduciendo los efectos terapéuticos de es-
tos fármacos. Por tanto, debe evitarse en lo posible la combinación de dos
grupos de fármacos, y en caso inevitable, debe ajustarse cuidadosamente la
dosis de benzodiazepinas.
El ácido gálico y los compuestos relacionados estructuralmente se en-
cuentran ampliamente distribuidos en vegetales y frutos. Los derivados de
la catequina se encuentran también presentes como uno de los principales
componentes fenólicos del té verde y el té negro. Los esteres del ácido
gálico tienen un amplio uso industrial como antioxidante, en alimentos, en
cosmética y en la preparación de medicamentos. También se emplea el áci-
do gálico como fuente de productos coloreados en tintas y pinturas. Estos
compuestos poseen muchas propiedades terapéuticas anticáncer. Los efec-
tos in vitro del ácido gálico y sus derivados sobre los enzimas biotransforma-
dores de fármacos se refieren a los efectos directos sobre la transformación
del sustrato (fármaco o mutágeno) o indirectos por los efectos observados
con el test de Ames. En el caso del test de Ames ha podido observarse un
efecto antimutagénico por inhibición de la activación de los CYP encarga-
dos de activar los mutágenos y/o por eliminación o desactivación de los
mutágenos electrofílicos generados en su transformación.
Existe en la actualidad gran interés por el estudio de los efectos in vivo de
los ésteres del galato debido a su incorporación a los productos alimenticios
como antioxidantes y de los galatos de catequina por su papel como agen-
tes quimioprotectores. Se ha observado que estos derivados inducen por sí
354 |
mismos los enzimas de la fase II, sin embargo, recientes trabajos con células
HepG2 y cultivos primarios de hepatocitos humanos proporcionan eviden-
cias de la complejidad de acciones de los componentes individuales versus
las mezclas complejas que aparecen en los alimentos. Interesa profundizar
en el estudio de los mecanismos de inducción e inhibición de los sistemas
metabolizadores de fármacos por este grupo de compuestos a la luz de su
distribución, ingestión y potencial terapéutico. Sin embargo, debe tenerse
en cuenta que numerosos constituyentes de los alimentos son moduladores
potentes de la biotransformación de los xenobióticos y los efectos netos
sobre la salud humana han de depender de su concentración.
Hay que insistir sobre el hecho de que un solo vaso de zumo de uva pue-
de alterar la biodisponibilidad oral de un medicamento, bien incremen-
tando su eficacia o aumentando sus efectos adversos, particularmente si su
rango terapéutico es estrecho. El zumo de uva actúa inhibiendo el meta-
bolismo presistémico de fármacos mediado por el CYP3A4 en el intestino
delgado. Esta interacción es relevante cuando el contenido de CYP3A4 es
elevado y el fármaco posee una fuerte degradación de primer orden. La
P-glicoproteína intestinal puede también resultar afectada por el zumo de
uva. Los compuestos responsables de esta interacción fármaco-nutriente
no se han identificado todavía, pero este fenómeno parece estar ocasiona-
do por una sinergia compleja entre flavonoides (naringina, naringenina),
furanocumarinas (6’,7’-dihidroxibergamotina, bergamotina) y sesquiter-
penos (nootkatona). Se ha descrito el mecanismo de acción del zumo de
uva y las interacciones con 42 fármacos (ver anexo). Hasta la fecha sólo
12 fármacos no mostraron interacción alguna. Estos resultados nos llevan
a considerar que los pacientes han de ser advertidos del riesgo que supone
la ingestión de algo tan, al parecer inocuo, como el zumo de uva con la
medicación.
Las preparaciones fitoterapéuticas contienen un gran número de com-
ponentes farmacológicamente activos. Una serie de sistemas protectores
ha surgido a lo largo de la evolución, para destoxificar y eliminar estos
| 355
compuestos. Entre ellos son el sistema enzimático dependiente del cito-

cromo P450 y el transportador P-glicoproteína, citados anteriormente,
que se encuentran en hígado e intestino, los que controlan la absorción,
biotransformación y eliminación de fármacos. Algunos componentes de
las preparaciones fitoterapéuticas pueden interferir con la función de estos
sistemas y producir interacciones con los medicamentos. La hierba de San
Juan (hipérico), por ejemplo, induce la expresión de la P-glicoproteína y
el CYP3A4 en intestino e hígado y por tanto disminuye la actividad de
algunos fármacos, al encontrarse acelerado su metabolismo. Los extractos
de ajo (Alium sativum) inducen la expresión de los sistemas biotransforma-
dores y consecuentemente disminuyen la actividad farmacológica de aque-
llos fármacos que son sustratos del CYP3A4. Por el contrario, ya vimos
anteriormente de manera reiterativa que el zumo de uva inhibe el CYP3A4
intestinal, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad en algunos me-
dicamentos con posible efectos adversos. Algunas interacciones relevantes
se han detectado después de muchos años de amplio uso, indicando que es
necesario investigar más profundamente, no sólo el cambio de co-medica-
ción, sino también el uso de medicinas alternativas y el cambio en los hábi-
tos dietéticos cuando un paciente presenta efectos adversos inesperados o
una pérdida súbita de la eficacia farmacológica. Sería de desear poseer más
información sobre las interacciones potenciales de fármacos antes del re-
gistro de nuevas preparaciones para tener conocimiento de su inocuidad en
pacientes que requieren continuos tratamientos con medicamentos debido
a una enfermedad crónica.
EFECTO DE DOSIS FARMACOLÓGICAS DE NUTRIENTES
Los nutrientes se utilizan a veces en elevadas dosis con el objeto de

ejercer efectos farmacológicos. La vitamina B6, por ejemplo, se usa farma-
cológicamente para reducir los niveles plasmáticos de colesterol. Los deri-
vados retinoides de la vitamina A se usan con éxito para tratar casos severos
de acné. Todas las terapias farmacológicas inducen efectos colaterales y las
356 |
terapias nutricionales no son la excepción. Aunque el exceso de vitaminas

hidrosolubles se excreta fácilmente y causan pocas dificultades, se han des-
crito efectos colaterales en casos de dosis muy elevadas.
Excesiva ingesta de vitamina B6 induce acaloramientos y síntomas tóxi-
cos. También un exceso de vitaminas liposolubles o sus derivados inducen
síntomas tóxicos. Exceso de vitamina A, por ejemplo, causa defectos de na-
cimiento en animales. Conviene tomar precauciones en el uso de estas vi-
taminas en mujeres embarazadas.
Los individuos que carecen de genes que codifican para enzimas fun-
cionales clave, pueden requerir cantidades elevadas de ciertos nutrientes.
Tales errores metabólicos se han identificado en enzimas necesarios para
la absorción, metabolismo o almacenamiento de casi todas las vitaminas.
En algunos casos, la ingestión elevada de la vitaminas puede restaurar la
actividad. Un ejemplo clásico de tal síndrome es la anemia perniciosa, una
condición de absorción alterada de vitamina B12. Los pacientes con este
padecimiento han de ingerir cantidades elevadas de vitaminas con el ali-
mento o por vía parenteral. En otros casos, ciertos productos metabólicos
no pueden ser degradados, y por tanto, se acumulan a niveles tóxicos.
Se han de tratar cuidadosamente las preparaciones dietéticas que con-
tengan cantidades bajas del nutriente que no puede ser degradado. Un
ejemplo de este tipo de alteración es la fenilcetonuria, defecto genético del
enzima que convierte la fenilalanina en tirosina. Pacientes con fenilceto-
nuria acumulan fenilalanina y otros metabolitos que son tóxicos a elevadas
concentraciones y causan retraso mental y otras lesiones neurológicas. El
tratamiento dietético ha de reducir el contenido de fenilalanina de la dieta
a niveles por debajo de los que causan los síntomas. Otro caso conocido es
la trimetilaminuria, debida a un defecto en la monooxigenasa dependiente
de flavina (FMO). La trimetilaminuria, ocasionada por un defecto en la
actividad de la FMO3, puede corregirse eliminando de la dieta aquellos
alimentos que posean colina en grandes proporciones.
| 357
PLANTAS MEDICINALES UTILIZADAS COMO

SUPLEMENTOS DIETÉTICOS
Un número cada vez mayor de pacientes utiliza plantas medicinales, fitofár-

macos o productos de herbolario con propósitos preventivos y terapéuticos.
La industria que comercializa estos productos no se encuentra sometida al
control exigido para los medicamentos convencionales. Por esta razón, se sabe
poco de los efectos nocivos y las interacciones de los medicamentos y las plan-
tas medicinales. Citando algunos ejemplos, el extracto del Ginkgo biloba puede
causar hemorragias espontáneas, por obrar recíprocamente con los anticoagu-
lantes y los agentes antiplaquetarios. La hierba de San Juan (hipérico), promo-
vida como tratamiento para la depresión, puede tener efectos inhibidores de
la MAO y causar niveles crecientes de serotonina, dopamina y norepinefrina.
Aunque la hierba de San Juan no parece que obra recíprocamente con los ali-
mentos que contienen tiramina, no debe ser utilizada con los medicamentos
antidepresivos. Los productos de herbolario que contienen efedrina se han aso-
ciado a acontecimientos adversos e incluso a muerte cardiovascular. El Ginseng,
usado por sus pretendidos efectos físicos y mentales, se suele tolerar, pero no
hay que olvidar que está implicado en una respuesta disminuida a la warfarina.
Estas terapias alternativas, administradas muchas veces como suplemen-
tos dietéticos, están sufriendo en la actualidad un notable incremento. Se ha
descrito que un 25% de pacientes que acuden a un médico para solucionar un
problema de salud severo, utilizan alguna de estas terapias y lo más grave es
que no informan a su médico de tal uso. La preparación y obtención de estos
productos no se encuentra sometida al mismo rigor científico que los medi-
camentos convencionales, por tanto su uso debe ser restringido o controla-
do, ya que no está regulada su pureza y potencia, lo cual hace que presenten
efectos nocivos y sus interacciones sean debidas a impurezas (e.g., alergenos,
polen y esporas) o a la variabilidad de los métodos de su obtención.
Las Tablas 1 y 2 muestran respectivamente los efectos nocivos y las inte-
racciones deletéreas de estos medicamentos.
358 |
TABLA 1. EFECTOS SECUNDARIOS DE PRODUCTOS FITOTERAPÉUTICOS

Producto Efecto
Ginkgo Biloba Hemorragia
Trastornos gastrointestinales, reacciones alérgicas, fatiga,
Hierba de San Juan
vértigos, confusión, boca seca, fotosensibilidad
Hipertensión, insomnio, arritmia, nerviosismo, temblores,
Efedra dolor de cabeza, acontecimiento cerebrovascular,
infarto del miocardio, piedras del riñón
Sedación, tortícolis, exacerbación de la enfermedad de
Kava
Parkinson, movimientos dolorosos del tronco, erupción
TABLA 2. INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS CON PRODUCTOS DE HERBOLARIO

Producto Fármacos que actúan recíprocamente
Aspirina, warfarina, ticlopidina (Tiklid),
Ginkgo biloba
clopidogrel (Plavix), dipiridamol (Persantin)
Hierba de San Juan Antidepresivos
Efedra Cafeína, descongestionantes, estimulantes
Ginseng Warfarina
Kava Sedantes, píldoras durmientes, antipsicóticos, alcohol
Existe una preocupación cada vez mayor por la necesidad de establecer una
farmacovigilancia para los fitofármacos. En la actualidad esta farmacovigilancia
sólo se aplica a los medicamentos convencionales y es urgente la aplicación de
estos métodos para asegurar la inocuidad de los productos derivados de plantas.
Gingko biloba
Gingko es uno de los productos de herbolario más populares. Un extrac-
to de hojas de Gingko se utiliza en patologías asociadas con isquemia cerebral
y periférica. Entre otros efectos el gingko tiene propiedades vasorrelajantes,
| 359
antioxidantes y antiinflamatorias. El extracto contiene varios compuestos:

flavonas, quenferol y quercetina, diterpenos (gingkólidos A, B, C y M) y
sesquiterpenos. De estos, el gingkólido B se ha demostrado que inhibe la
unión del factor activador de las plaquetas a sus receptores en las membranas
de las plaquetas, resultando en una menor agregación plaquetaria, por lo
cual se ha utilizado esta planta para mejorar el flujo sanguíneo. Sin embargo
se recomienda tener precauciones ya que se han descrito hemorragias en
pacientes que han tomado gingko con o sin administración concomitante de
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). Por tanto, la administración de
aspirina u otros NSAID con gingko puede presentar riesgo de hemorragias.
Los pacientes que están tomando ajo, vitamina E, warfarina, aspirina u otras
drogas de acción antiplaquetaria o anticoagulantes, deben conocer las inte-
racciones potenciales de estos fármacos con los productos del ginko.
Ajo (Allium sativum)

Es de creencia popular que el ajo es beneficioso a nivel cardiovascular en
estados de hipertensión, en la prevención de los cambios vasculares debidos al
envejecimiento y en la reducción de los lípidos circulantes.También se consi-
dera que el ajo ejerce efectos favorables sobre el sistema inmune. Entre otros
ingredientes, el ajo contiene aliina/alicina y aceites esenciales que contienen
azufre. La aliina/alicina posee propiedades antioxidantes e inhibe la produc-
ción y liberación de mediadores, tales como prostaglandinas y tromboxano.
Este efecto inhibidor del ajo sobre la producción de cualquiera de estos me-
diadores trae consigo una disminución de la agregación plaquetaria.
Se han descrito hematomas epidurales espontáneos después de la inges-
tión de ajo. Sin embargo, aunque no existen evidencias que relacionen di-
rectamente la aparición de reacciones adversas por interacción del ajo con
los NSAID, es prudente no ingerir ajo cuando se administren éstos u otros
analgésicos. El ajo también se ha estudiado por los efectos que puede tener
en los medicamentos para el VIH, ya que parece reducir significantemente
el área de la curva de absorción para el saquinavir.
360 |
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

La hierba de San Juan se utiliza mucho como antidepresivo y se pres-
cribe corrientemente para diversas condiciones psicopatológicas que
implican tanto depresión como ansiedad. La hierba de San Juan posee
como ingrediente activo el alcaloide hipericina, que posee la propie-
dad de inhibir la MAO. Es prudente evitar el uso concomitante de esta
planta y los antidepresivos. A pesar de la falta de la evidencia para las
interacciones del alimento y los medicamentos con la hierba de San
Juan, los pacientes que consumen esta hierba y comienzan a tomar los
antidepresivos u otras drogas serotoninérgicas deben ser observados.
Los efectos secundarios de la hierba de San Juan incluyen la boca seca,
vértigos y confusión. También se han observado síntomas gastrointes-
tinales, reacciones alérgicas y fatiga, fototoxicidad, picores y lesiones
eritematosas. La neuropatía se asocia a la exposición del sol como otra
manifestación de la fototoxicidad. Los síntomas de neuropatía se atri-
buyen a la desmielinización de los axones cutáneos por las hipericinas
activadas.
La hierba de San Juan compite con el crixivan por la isoforma CYP3A4,
reduciendo significantemente la cantidad disponible de crixivan para com-
batir el virus. El área de la curva de absorción para el crixivan se reduce
casi un 60% cuando este medicamento se administra a pacientes que in-
gieren extracto de esta hierba, lo que aumenta el fracaso del fármaco, ya
que al disminuir su efecto terapéutico se eleva la resistencia vírica debido
a los niveles subóptimos de crixivan.
Ephedra
La efedrina y su isómero, la pseudoefedrina son las sustancias farma-
cológicamente activas de la efedra. La efedrina constituye de un 30 a un
90% de los alcaloides de esta planta. Los chinos han usado esta hierba
desde hace 5.000 años, para tratar el asma y reducir las infecciones res-
piratorias. La efedrina estimula el sistema nervioso simpático causando
| 361
vasoconstricción de los vasos sanguíneos en la mucosa nasal. Efedrina y

pseudoefedrina tienen la capacidad de dilatar los conductos bronquiales y
de estimular el corazón. Benefician el desarrollo muscular de los atletas
promoviendo la desaparición de la grasa. La efedra tiene la capacidad de
elevar los receptores adrenérgicos incrementando el ritmo metabólico
y la consumición calórica. El resultado neto es la liberación de ácidos
grasos desde los adipocitos y un consumo más rápido de grasa para ge-
nerar energía. Cuando la efedra se combina con una pequeña cantidad
de cafeína, el efecto termogénico se incrementa. La efedra aumenta la
fuerza contráctil de las fibras musculares, lo que permite a los culturistas
trabajar más intensamente.
La efedra se encuentra como producto de adelgazar en herbolarios
como «herbal fen-fen». Algunas clínicas de adelgazamiento promueven
este producto como alternativa a la fenfluramina (pondimin) y desfenflu-
ramina (redux), ambos agentes anorexígenos. El herbal fen-fen contie-
ne también hierba de San Juan, lo cual se conoce comercialmente como
«herbal Prozac». Los pacientes no deben usar la efedrina y sus derivados
si padecen enfermedad cardiovascular, hipertiroidismo, diabetes mellitus,
hipertrofia prostática benigna o glaucoma. Los derivados de la efedrina
se comercializan como descongestivos, broncodilatadores y estimulan-
tes. Otros usos incluyen incremento de la masa muscular de los atletas.
Productos comercializados que contienen efedrina, tales como «herbal
ecstasy» inducen un estado eufórico y un incremento de la consciencia y
de las sensaciones sexuales.
Se han descrito reacciones adversas asociadas con los alcaloides de la
efedra, tales como insomnio, nervios, temblores, dolores de cabeza, hiper-
tensión, arritmias, ataques cardiacos, derrame cerebral e incluso la muerte.
Un 56% de los efectos adversos descritos ocurren en personas menores de
40 años. Los productos derivados de la efedra se han asociado también con
el desarrollo de piedras en el riñón.
362 |
Ginseng
Existen tres variedades de ginseng: el americano o Panax quinquefolium,
el asiático o Panax ginseng, y el de Siberia o Eleutherococcus senticosus. El más
potente es el asiático. Las tres variedades se utilizan para estimular el sis-
tema inmune e incrementar la resistencia y la capacidad física. Tales pro-
piedades adaptogénicas del ginseng se manifiestan más útiles en la vejez
y en la recuperación de una enfermedad. El ginseng americano contiene
panaxósidos y el siberiano eleuterósidos. Aunque el mecanismo de acción
no está claro, estos ingredientes producen efectos en el sistema nervioso
central, en el sistema cardiovascular, en la función neuroendocrina, en me-
tabolismo de lípidos y carbohidratos y en la función inmune. Poca eviden-
cia científica avala la efectividad del ginseng, sin embargo esta planta y su
rizoma se han considerado desde la antigüedad como fortalecedora de las
funciones normales del organismo, elevando la resistencia y mejorando la
función sexual. El ginseng se tolera generalmente bien, pero se ha descrito
una probable interacción entre esta hierba y la warfarina. Algunos compo-
nentes del ginseng inhiben la formación de tromboxano A2 y con ello la
agregación plaquetaria. Aunque no existen evidencias clínicas suficientes
que expliquen las interacciones del ginseng, como resultado de los efectos
antiplaquetarios antes mencionados, es de esperar que interaccione con los
NSAID e incremente el riesgo de hemorragias.
Kava (Piper methysticum)

Kava es una planta con propiedades sedantes que se administra en casos
de ansiedad con efectos calmantes. No debe usarse con benzodiazepinas,
barbituratos, antipsicóticos y alcohol. Como bebida tradicional en el Pací-
fico, el uso del kava produce una dermopatía, que se revela con infiltración
linfocítica en la dermis y destrucción de las glándulas sebáceas. El principio
activo de este fitofármaco es lipofílico y se cree que se concentra en la grasa
sebácea y desencadena una respuesta inmune.
| 363
OTRAS INTERACCIONES
El control en la alimentación es la clave para mantener una respuesta

sostenida y estable durante la terapia con anticoagulantes, tales como
warfarina. Los pacientes deben saber que han de disminuir en su dieta
los alimentos que contienen vitamina K (vegetales de hoja verde, bró-
coli, coles de bruselas, espinacas, etc.), coliflor, legumbres, mayone-
sa y aceite de soja. Deben evitar o limitar las bebidas cafeinadas (cola,
café, té, chocolate). La ingestion de alcohol, superior a tres veces al día,
puede incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina con riesgo
de hemorragia. También los fitofármacos pueden afectar el tiempo de
coagulación. Los derivados del coenzima Q10 (con estructura química
similar a la vitamina K), tienen la capacidad de afectar el tiempo de
coagulación. También el té, matricaria (tanaceto), ajo, ginseng, etc., de-
ben evitarse o ser usados convenientemente, mientras dura la terapia de
warfarina.
La exposición de algunos medicamentos puede elevarse más de cinco
veces cuando se ingieren con jugo de uva lo que eleva el riesgo de efectos
adversos. El uso de ciertos fármacos puede afectar la función del tracto gas-
trointestinal y llevar a una pérdida de fluido y electrolitos. Para disminuir
los efectos adversos de las interacciones dieta-fármacos es esencial limitar
las prescripciones de medicamentos a periodos tan cortos como sea posible
y realizar reevaluaciones periódicas del tratamiento elegido. En el pasado,
las interacciones dieta-fármacos estuvieron limitadas para determinar si la
ingesta podría alterar la absorción de del medicamento y por tanto influen-
ciar su biodisponibilidad. Más tarde, se demostró que la alimentación en-
teral podía también afectar la farmacocinética de los medicamentos. Hasta
recientemente, estas interacciones no han sido claramente y caracterizadas
y no existen estudios diseñados sobre la epidemiología de las interacciones
alimentos-medicamentos y protocolos estandarizados y consensuados hacia
estas interacciones.
364 |
Como los productos fitoterapéuticos se están convirtiendo en algo po-

pular, es necesario que los pacientes den a conocer su uso como parte de la
historia médica, debido a los efectos secundarios que pueden causar (Tabla
3). Como estos productos se pueden conseguir sin prescripción, es necesa-
rio tener un control médico debido a posibles efectos adversos y su poten-
cial interacción con otros medicamentos. La cafeína consumida en conjunto
con algunos preparados farmacéuticos puede interferir con los efectos de
éstos o causar efectos secundarios. Por otro lado, algunos fármacos interfie-
ren con el metabolismo de la cafeína, entre ellos los contraceptivos orales
que contienen estrógeno, la cimetidina (tagamet), droga utilizada para el
tratamiento de la úlcera péptica, el metixil anti-arrítmico, y el antabus, droga
utilizada para el tratamiento del alcoholismo. La cafeína puede interferir
con fármacos que regulan el ritmo cardiaco como el inderal (propranolol)
y la quinidina. La cafeína puede interferir con la absorción de hierro en el
aparato digestivo, por lo que se recomienda tomar los suplementos de hie-
rro, 1 ó 2 horas después de tomar alguna bebida cafeinada. El tomar bebidas
con cafeína en conjunto con el medicamento fenilpropanolamina (desconges-
tionante), puede aumentar la presión arterial.
La combinación de cafeína con los inhibidores de la MAO puede pro-
ducir problemas cardiacos. Los inhibidores de la MAO se utilizan para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, depresión y otras enferme-
dades psiquiátricas. El jugo de toronja merece su propia mención, ya que
tiene un efecto significativo sobre la isoforma CYP3A4. Los flavonoides,
además de otros componentes que se encuentran en el jugo de toronja,
influencian la actividad del CYP3A4. El efecto del jugo de toronja puede
diferenciarse dependiendo del inhibidor de proteasa (IP) u otro medica-
mento implicado. Las grasas de la dieta influyen significativamente la bio-
disponibilidad de saquinavir (670%), del viracept (nelÀnavir) (200 a 300%)
y del norvir (ritonavir) (15%). Se piensa que la administración de estos
medicamentos con una dieta rica en grasas puede explicar muchos de los
fracasos en los tratamientos.
| 365
La conclusión en estos casos es asumir que no es correcto tomar me-

dicamentos sin considerar sus interacciones con componentes de la dieta.
Tampoco debe asumirse que, porque el producto sea «natural» o hierba, no
existan potenciales efectos secundarios o interacciones con otros medica-
mentos. El proceso del metabolismo es extremadamente complicado y el
mismo sustrato puede ser, tanto un inhibidor como un inductor del pro-
ceso. Existen muchas situaciones en las cuales tienen lugar modificaciones
del efecto de un fármaco debido a cambios en la dieta del paciente o a la
presencia de ciertos alimentos. La malnutrición conduce a una disminución
de la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas y un mayor aumen-
to de la fracción libre. También hay fármacos que influyen sobre el estado
nutricional, como es el caso de aquellos que aumentan el apetito (antihista-
mínicos) y aquellos que lo disminuyen (anorexígenos).
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UESAWA,Y. y MORÍ, K. (2006) The use of heat treatment to eliminate drug interac-
tions due to grapefruit juice. Biol Pharm Bull 29, 2274-2278.
VAQUERO, M.P.; SÁNCHEZ MUÑIZ, F.J.; JIMÉNEZ REDONDO, S.; et al., (2010)
Principales interacciones dieta-fármaco que afectan la cinética y propiedades hipo-
lipemiantes de las estatinas. Nutr Hosp 25.
| 367
ANEXO 1 Interacciones
medicamentos-alimentos
MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER ADMINISTRADOS

CON ESTÓMAGO VACÍO
Alendronato Ampicilina Astemizol Betanechol
(Fosamax)
Captopril Cefibuten Cilostazol
Bisacodil (tomar 1 hora después
de las comidas) (Cedax) (Pletal)
Didanosina Etidronato
Demeclociclina Dicloxacilín (Videx) (Didronel)
Felodipina Indinavir Lansoprazol
(Plendil) (Crixivan) (tomar antes de las Levotiroxina
comidas)
Loratadina Loracarbef Metotrexato Moexipril
(Clarityn) (Loradib) (Univasc)
Micofenolato Omeprazol
(Cellcept) (tomar antes de las Oxacilina Penicilamina
comidas)
Perindopril Repaglinida Rifabutín
Rifampina
(Aceón) (Prandín) (Mycobutin)
Roxitromicina Sulfametoxazol-
Riluzol (tomar al menos15
min. antes o después Sucralfato trimetoprim
de una comida) (Bactrim)
Sulfadiazina Tetraciclina Tolcapón Zafirlukast

(No tomar con leche) (Tasmar) (Accolate)
Zalcitabine
(Hivid)
| 369
MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER ADMINISTRADOS

CON EL ALIMENTO
Alopurinol Atovaquona
(tomar después Augmentine Aspirina
de la comida) (Mepron)
Amiodarona Baclofen Bromocriptina Clofazimina
(Cordarone) (Lioresal) (Parlodel) (Lamprene)
Carvedilol Carbamazepina Cimetidina
Chloroquina
(Coreg) (Tegretol) (Tagamet)
Cefpodoxima Diclofenaco Divalproex Doxiciclina
(Vantin) (Voltarén) (Depakote)
Felbamato Fenofibrato Fiorinal Fludrocortisona
(Felbatol) (TriCor)
Fenoprofén Griseofulvín Gliburide Hidrocortisona
(tomar con desayuno)
Hierro
Hidroxicloroquina preparaciones Itraconazol
Indometacina
(Plaquenil) (tomar entre comidas cápsulas
o en la comida)
Misoprostol
Ketorolac Litio Metronidazol (Cytotec)
Metanamina Mebendazol Metilprednisolona Naltrexona
Nelfinavir
Naproxeno Nitrofurantoína Niacín
(Viracept)
Olsalazina Perfenazina Pentoxifilina Pergolide
Piroxicam Sales de potasio Prednisona Procainamida
Ritonavir Sevelamer
Salsalato Saquinavir
(Norvir) (Renagel)
Espironolactona Sulfasalazina Sulfinpirazona Sulindac
Ticlopidina Tolmetín Trazodona Troglitazona
Ácido valproico
370 |
INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

CON EL ZUMO DE UVA
Fármacos que muestran concentraciones séricas más elevadas debidas a

esta interacción:
amiodarona alprazolam astemizol atorvastatina
benzodiazepinas buspirona carbamazepina carvedilol
cerivastatin cilostazol claritromicina clomipramina
codeína ciclosporina dapsona dextrometorfan
diazepam diltiazem estrógenos eritromicina
felodipin fentanil finasteride haloperidol
indinavir lercanidipina lidocaina lovastatina
midazolam metadona nelfinavir nifedipina
nicardipina nimodipina nisoldipina nitrendipina
ondansetron paclitaxel progestina progesterona
quinidina ritonavir salmeterol saquinavir
simvastatina tacrolimus trazodona triazolam
vincristina zaleplon zolpidem
INTERACCIONES DE LOS NUTRIENTES

CON LOS MEDICAMENTOS
Medicamento Interacción Efecto Recomendación

(Nombre genérico) nutriente
Acetaminofeno Alimentos ricos en Retrasa la absorción Al menos que esté
pectina (manzana, del fármaco. contraindicado,
pera). tomar una hora o dos
después de la comida.
Acetazolamida Leche y derivados Alcaliniza la orina, Ajustar la ingesta de
vegetales, almendras, eleva la reabsorción ciertos alimentos.
castañas. del fármaco.
Alopurinol Bebidas alcohólicas. Aumenta la cantidad Evitar ingerir alcohol.
de ácido úrico en Tomar con comida y
sangre. un vaso de agua.
| 371

Amikacina Leche y derivados, Alcaliniza la orina Ajustar la ingesta de
vegetales, almendras, disminuye la actividad ciertos alimentos.
castañas. antibacteriana.
Carne, pescado, crustá- Acidifica la orina,
ceos, mariscos, huevos, aumenta la actividad
queso, tocineta, mante- antibacteriana.
quilla de cacahuete,
maíz, nueces, ciruelas,
pan, galletas, pastas,
bizcochos.
Aspirina Bebidas alcohólicas. Gastritis y Evitar bebidas
Alimentos que hemorragia. Irritación alcohólicas. Limitar
contengan cafeína/ del estómago. la ingesta de
bebidas. cafeína, algunos
cafés descafeinados
contienen sustancias
que pueden causar
irritación. Ajustar la
ingesta.
Jugos cítricos. Gastritis. Ajustar la ingesta.
Aspirina Coadministración Retrasa la absorción. Si hay problemas del
(Uso crónico) de alimentos estómago, tomar con
alimentos o leche.
Tomar con un vaso de
agua.
Captopril Coadministración Disminuye la Incrementar la ingesta
de alimentos. absorción del de vitamina C.
fármaco. Tomar una hora antes
o dos horas después
de las comidas
Carbamazepina Coadministración Incrementa la Para ser tomado con
de alimentos. disolución y absorción las comidas.
del fármaco debido
al aumento de la
secreción biliar.
Bebidas alcohólicas. Profunda sedación. Evitar ingerir Alcohol.
372 |

Cefradina Coadministración Retrasa la absorción Tomar una hora antes
de alimentos y reduce su o dos horas después
concentración de las comidas. Evitar
sérica. Incrementa las frutas ácidas y el
la acidificación alcohol. Tomar con un
del estómago con vaso de agua.
destrucción del
antibiótico
Clorpromazina Té o café (cuando 10% del fármaco Evitar mezclar con té
se mezclan con el precipita, se une o o café.
fármaco). cambia con el café y
–90% con el té.
Bebidas alcohólicas Incremento de Evitar tomar alcohol.
la depresión del Tomar durante o con
SNC, reacción de las comidas.
vasodilatación.
Clorpropamida Bebidas alcohólicas Reacción del tipo Evitar la ingesta de
Disulfiram. alcohol.
Cimetidina Bebidas alcohólicas. Puede incrementar Tomar 30 minutos
el grado de antes del desayuno.
intoxicación. Evitar las bebidas
alcohólicas.
Alimentos y bebidas Efectos adversos Evitar la ingesta de
que contengan inesperados. Menor cafeína.
cafeína. depuración de
cafeína, incremento
de su vida media
plasmática.
Coadministración Disminución de la Tomar una hora antes
de comida. absorción y del pico o dos horas después
de la concentración de las comidas.
plasmática.
Clinamicina Alimentos ricos en Reduce la absorción Ajustar la ingesta de
pectina. del fármaco debido a alimentos ricos en
que forma un complejo pectina.
con el alimento.
| 373

Diazepán Bebidas alcohólicas. Incremento dramático Evitar tomar alcohol.
de los efectos adversos.
Eritromicina Coadministración Mejor absorción. Tomar durante las
Succinato de alimentos. comidas.
Eritromicina Coadministración Disminuye el Tomar una hora antes
de alimentos grado de absorción o dos horas después
del medicamento de las comidas.
alterando el tránsito Tomar un vaso de
y la motilidad agua.
gastrointestinal
Espirinolactona Coadministración Incrementa la Tomar durante o con
de alimentos absorción y la las comidas.
biodisponibilidad
del fármaco por
solubilidad biliar.
Fenobarbital Leche y derivados, Alcaliniza la orina/ Ajustar la ingesta de
vegetales, almendras, incrementa la ciertos alimentos.
castañas. reabsorción.
Bebidas alcohólicas. Incrementa los Evitar la ingesta de
efectos depresores alcohol.
del SNC y retrasa la
eliminación.
Dieta baja en Inhibición de Incrementar la ingesta
proteínas. la actividad del de proteínas
citocromo P-450,
incremento de la
duración de la acción.
Griseofulvina Alimentos ricos en Incrementa el grado Tomar con alimentos
grasas. de absorción del ricos en grasas.
fármaco, aumenta la
solubilización debido
al incremento de la
secreción biliar.
Bebidas alcohólicas Efectos adversos tipo Evitar bebidas
Disulfirám. alcohólicas.
374 |

Hidralazina Coadministración Los alimentos Evitar bebidas
de alimentos. reducen el efecto alcohólicas.
del primer paso,
bloqueando la
transformación
enzimática en el
intestino.
Bebidas alcohólicas. Peligrosa caída de la Evitar bebidas
presión arterial. alcohólicas.
Hidroclorotizaida Coadministración Dilata el vaciado del Tomar durante o con
(Uso de diuréticos de alimentos. estómago al intestino. las comidas.
a largo plazo) Bebidas alcohólicas Incrementa los Evitar tomar alcohol.
efectos hipotensivos
postulares.
Glutamato Los efectos adversos Evitar productos que
monosódico (MSG) del MSG se contengan MGS
intensifican con los
diuréticos.
Síndrome parecido
a la angina.
Hierro Almidón, clara y Disminuye la Ajustar la ingesta de
yema de huevo, absorción/formación ciertos alimentos.
cereales, fibra y leche. de complejo con el Puede tomarlo
nutriente. con las comidas
para evitar
irritación
Imipramina Carne, pescado, Acidifica la orina Ajustar la ingesta de
crustáceos, huevo, e incrementa la ciertos alimentos.
queso, manteca de excreción del
cacahuete, maíz, fármaco.
tocineta, nueces,
ciruelas, pan, galletas,
pastas, bizcocho.
Bebidas alcohólicas. Inusual e inesperado Evitar ingerir alcohol.
desorden del
comportamiento
| 375

Insulina Bebidas alcohólicas Incremento del efecto Evitar ingerir alcohol.
hipoglicémico de la
insulina hasta severa
hipoglicemia
Litio Coadministración de Retrasa el vaciamiento Tomar durante las
alimentos. gástrico o el comidas. Beba 2 a 3
tiempo de tránsito litros de agua/día.
gastrointestinal. Evitar cambios en la
Eleva el grado de ingesta de sodio.
absorción. Evitar alimentos
y bebidas que
Dieta baja en sal. Reducción de la contengan cafeína.
excreción de litio (más
del 50% e incremento
de la toxicidad.
Bebidas y alimentos Reducción de la
que contengan cafeína eficacia del fármaco.
Loxapina Coadministración Tomar durante o con
de alimentos. las comidas. Tomar
con un vaso de agua.
Metrotexato Leche y derivados, Alcaliniza la orina/ Ajustar la ingesta de
vegetales, almendras, incremento de la ciertos alimentos.
castañas. excreción.
Metildopa Aminoácidos neutros. Disminución de la Ajustar la ingesta de
viabilidad del fármaco alimentos ricos en
en el cerebro. proteínas.
Competición por la
penetración a la barrera
Hematoencefálica
Nitrofurantoína Coadministración Dilata el vaciamiento Tomar durante la
de alimentos. gástrico e incrementa comida.
la producción de
bilis/aumento de la
disolución y absorción.
Dieta baja en proteína, Alcaliniza la orina Ajustar la ingesta de
leche y derivados, vege- con incremento de la ciertos alimentos.
tales, almendras, castañas. excreción del fármaco.
376 |

Propranolol Coadministración Reducción de la Si se toma con los
de alimentos. primera vía hepática/ alimentos debe
incremento de la continuar en la misma
absorción. forma.
Quinidina Leche y derivados, Alcaliniza la orina/ Ajustar la ingesta de
vegetales, almendras, incremento de la ciertos alimentos.
castañas, etc. toxicidad
Riboflavina Coadministración Incremento de la Tomar durante
de alimentos absorción/dilatación las comidas.
del vaciamiento
gástrico o del tránsito
gastrointestinal.
Teofilina Dieta alta en Incrementa la Ajustar dieta.
proteínas/baja en actividad del P–450 y
carbohidratos. reduce la vida media
del fármaco.
Teofilina Carne a la barbacoa. Aumenta el Evitar comidas a la
metabolismo hepático barbacoa.
de fármacos/
decrecimiento de la
vida media
Bebidas y alimentos Limitar la ingesta de

que contienen cafeína.
cafeína.
Tiamina Coadministración Decrece el grado Tomar una hora o
de alimentos. de absorción, dos después de las
altera la motilidad comidas.
gastrointestinal y el
tiempo de tránsito.
| 377
ANEXO 2 Interacciones farmacocinéticas
más relevantes de los alimentos
con los medicamentos
Efecto en el
Fármaco Nutriente Recomendaciones
fármaco
Antirretrovirales: Alimentos ricos en Reduce la absorción Tomar en ayunas o
zidovudina, indinavir, grasa y sus efectos hasta en 1 hora antes de las
didanosina un 50% comidas. Separar las
tomas de los anti-
retrovirales entre si y
con las comidas
Antirretroviral Ajo en cantidades Reduce la Evitar la toma
saquinavir y otros altas biodisponibilidad al de preparados
inhibidores de la reducir su absorción con ajo junto con
proteasa y/o incrementar su medicamentos anti
metabolismo SIDA
Fluoroquinonas: Leche y sales de Reduce la absorción y Espaciar 2 horas las
ciprofloxacino, hierro sus efectos tomas del fármaco
enoxacino, con los alimentos
norfloxacino y
ofloxacino
Bisfosfonatos: Leche y sales de Reduce la absorción y Espaciar 2 horas las
alendronato, hierro sus efectos tomas del fármaco
clodronato, con los alimentos
etidronato
Antiulceroso: Alimentos ricos en Reduce la Tomar en ayunas o
Sucralfato proteínas absorción al unirse 2 horas antes de las
a las proteínas y comidas. Precaución
puede ocasionar en nutrición enteral
obstrucciones ya que puede formar
bezoares (impactación)
en el esófago
| 379
Efecto en el
fármaco
Anticoagulantes Aguacate Disminuye su Evitar la ingestión
orales, warfarina, (20% grasas) absorción e induce su simultánea de
acenocumarol metabolismo aguacates. Controlar
el tiempo de
protrombina
Anticoagulantes Crucíferas: coles de Disminuye su Evitar la ingestión
orales, warfarina, Bruselas, coliflor, eficacia al inducir su simultánea de estos
acenocumarol repollo, brócoli, etc metabolismo hepático alimentos y controlar
(alto contenido en el tiempo de
indoles) protrombina
Antagonistas canales Zumo de pomelo Incrementa sus Evitar tomar con
de calcio, felodipino, niveles plasmáticos zumo de pomelo.
nifedipino, nimodipino, (felodipino un 330%) Ingerir con agua
amlodipino, verapamilo y su toxicidad
Fármacos Zumo de pomelo Incrementa los Evitar tomar con
antirrechazo niveles plasmáticos zumo de pomelo.
de trasplantes, de ciclosporina hasta Ingerir con zumo de
ciclosporina, un 60% naranja, con leche o
tacrolimus batidos de chocolate.
Monitorizar las
concentraciones
plasmáticas
Terfenadina, Zumo de pomelo Incrementa los Evitar tomar con
astemizol, cisaprida, niveles plasmáticos y zumo de pomelo.
pimozida su cardiotoxicidad Ingerir con agua o
con otros zumos
Carbamazepina, Zumo de pomelo Incrementa los niveles Evitar tomar con
saquinavir, plasmáticos zumo de pomelo
midazolam, Ingerir con agua o
alprazolam, triazolam con otros zumos
Clozapina, haloperidrol, Soja Incrementa los niveles Evitar la ingestión
olanzapina, cafeína, plasmáticos y sus concomitante
fenitoína, tacrina, efectos adversos
calacoxib, AINE,
zafirlukasr, warfarina
380 |
Efecto en el
fármaco
Anticoagulantes Crucíferas: coles de Disminuye su eficacia Evitar la ingestión
orales, warfarina, Bruselas, coliflor, al antagonizar el simultánea de
acenocumarol repollo, brócoli, etc efecto crucíferas. Controlar
(alto contenido en el tiempo de
indoles) protrombina
Antihipertensivos, Regaliz o su extracto La acción Evitar el uso
diuréticos, tiazídicos, mineralcorticoide de alimentos o
beta-bloqueadores del regaliz derivados del regaliz
antagoniza el efecto en pacientes con
antihipertensivo hipertensión arterial
Inhibidores de la Alimentos ricos Crisis hipertensivas. Evitar alimentos ricos
monoaminooxidasa en tiramina, patés, Hemorragias en tiramina durante el
(MAO), arenques, quesos cerebrales con tratamiento e incluso
tranilcipromina, curados, salami, etc antidepresivos IMAO durante tres semanas
selegilina, después
procarbazida,
isoniazida
Antiestrógenos, Soja Los fitoestrógenos de Evitar la ingestión
tamoxifeno la soja antagonizan la conjunta
acción del fármaco
Anticoagulantes Ajo en altas Potencia el efecto Evitar la ingestión
orales, warfarina, cantidades anticoagulante, por el de ajo en pacientes
acenocumarol efecto antiagregante anticoagulados ya
del ajo que puede producir
hemorragias
| 381
Apéndice
EQUIVALENCIAS DEL RENDIMIENTO ENERGÉTICO

DE LOS COENZIMAS NADH Y FADH2
Habiendo observado en la bibliografía un número muy elevado de pu-

blicaciones que siguen utilizando el criterio clásico para el cálculo de las
equivalencias del rendimiento energético de los coenzimas que ceden sus
electrones a la cadena respiratoria mitocondrial, nos inclinamos por incluir
en la presente obra dicho criterio clásico, que es el 3 ATP por cada NADH
y de 2 ATP por cada FADH2.
Cálculos más exactos han indicado que estos valores han de ser 2,5 ATP
por cada NADH y 1,5 ATP por cada FADH2.
De todas formas les aconsejamos que consulten:
– Equivalencias comunes del rendimiento energético
– El transporte de hidrogenos del NADH.H del citoplasma a la cadena
respiratoria: las lanzaderas o shuttle mitocondriales.
| 383

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Consuelo Boticario Boticario

La materia prima de donde el organismo obtiene la energía

María Cascales Angosto

El organismo es un sistema compuesto por órganos y tejidos,

Digestión y metabolismo energético de los nutrientes

Nuestra profunda gratitud a la Doctora Evangelina Palacios Aláiz por

Los organismos vivos requieren energía para el mantenimiento de sus

Consuelo Boticario Boticario

El aparato digestivo es un verdadero sistema que se desarrolla a partir

condiciones normales, cuya mucosa segrega el potente jugo gástrico. En

La digestión es el proceso de transformación de los nutrientes, previa-

energía y generar y reparar tejidos. Los organismos autótrofos (las plantas,

¿QUÉ OCURRE EN LA BOCA?

La digestión comienza en la boca con la masticación, la cual, no sólo

¿QUÉ OCURRE EN EL ESÓFAGO?

El esófago es un conducto o músculo membranoso, de aproximadamen-

bicarbonato, tiene la capacidad de eliminar cualquier ácido estomacal del

¿QUÉ OCURRE EN EL ESTÓMAGO?

El estómago se localiza entre el esófago (proximalmente) y el duodeno

Figura 2. Secciones principales del estómago.

La mucosa del fundus gástrico segrega también pepsinógeno, proenzima

del estómago y es el lugar donde la amplitud de las contracciones del estóma-

¿QUÉ OCURRE EN EL INTESTINO?

En el intestino delgado tiene lugar la verdadera digestión de los alimentos

utiliza el yeyuno se denomina absorción activa, ya que el organismo utiliza

Figura 3.- Esquema del intestino y el estómago.

La mayor parte de los carbohidratos se digieren también en el duodeno y

un proceso que requiere energía. La fructosa, otro monosacárido común,

aminoácido glutamina, obtenido a partir de las proteínas, es el compuesto

¿QUÉ OCURRE EN EL INTESTINO GRUESO?

El intestino grueso no está diseñado para intensificar la absorción, sino

Las bacterias “amigas” o beneficiosas, responsables de la fermentación

todo tipo de patologías, desde artritis reumatoide a obesidad, pasando

¿CÓMO INTERVIENE EL PÁNCREAS?

El páncreas es un órgano glandular alargado y cónico, localizado transver-

Figura 4. Estómago, páncreas y duodeno.

El páncreas tiene funciones digestivas y hormonales. La llegada de ali-

La función exocrina o digestiva es la encargada de proporcionar el jugo

¿CÓMO INTERVIENE EL HÍGADO?

El hígado es uno de los órganos más activos del organismo. Es el órga-

y tiene la capacidad de distinguir las toxinas y otras moléculas extrañas.

¿CÓMO ACTÚA LA VESÍCULAR BILIAR?

La vesícula biliar es el lugar de almacenamiento de los ácidos biliares

derecho. Se une al hígado por la presencia de tejido conjuntivo y vasos. El

La vía biliar extrahepática está formada por los conductos hepático,

ampolla de Vater y el abombamiento de la mucosa duodenal en donde se

REGULACIÓN DE LAS FUNCIONES

El tracto gastrointestinal dispone de un sistema nervioso entéri-

La función digestiva y resortiva del tracto gastrointestinal depende esencial-

cortos, así como por movimientos de segmentación. La segmentación consiste

ENERGÍA Y TRANSFORMACIONES ENERGÉTICAS

za el equilibrio, la entropía es máxima y ya no puede ocurrir ningún otro

REACCIONES QUÍMICAS EN LOS SERES VIVOS

Las reacciones químicas de oxidorreducción son aquellas que implican

se puede predecir que la reacción ocurrirá en forma espontánea. Este hecho

En el interior de cada célula se desarrollan miles de reacciones quími-

REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Las enzimas alostéricas pueden activarse o desactivarse temporalmente.

drástico sobre la estructura terciaria o cuaternaria de las enzimas, que en

Las mitocondrias se encuentran en todas las células eucarióticas. Son or-

¿CÓMO SE GENERA LA ENERGÍA METABÓLICA?

La energía útil proviene de la rotura de los enlaces químicos almacenados

Estos mecanismos permiten mover la energía desde las reacciones que la

El cambio de energía libre: Go· NFDOPRO¤ muy exergónica

¨*o· NFDOPRO¤ muy exergónica

¨* NFDOPRO NMPRO