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Anemia Aplásica o Aplástica PDF
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A. Definición, epidemiología.
La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por la presencia de una
disminución (aplasia moderada) o desaparición (aplasia grave) del tejido hematopoyético que es
sustituido por tejido adiposo, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de síndrome
mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola
línea celular (insuficiencia medular selectiva).
Es más común en personas de 15-25 años, y hay mayor incidencia en el Lejano Oriente.
Se cree que aproximadamente el 50% de los pacientes con AA tienen inmunofenotipo de HPN.
B. Etiopatología
Aplasias congénitas: 25% de las aplasias en la infancia son de causa hereditaria o congénita o
forman parte del síndrome. Es importante conocer los síndromes para tratarlos de la manera
correcta.
Aplasias adquiridas:
En la mayoría de los casos no se puede identificar ningún factor desencadenante, por lo tanto esta
es la más frecuente de las anemias aplásicas, hasta un 50-70% de los casos.
Secundarias a algún agente causal conocido: estos son los casos en los que se puede
identificar claramente una causa, ya sea un factor huésped asociado a una mayor
incidencia de la enfermedad como lo es el antígeno de histocompatibilidad HLA-DR2, que
se describe con una frecuencia de dos veces sobre la población normal en pacientes
portadores de la enfermedad; su relación etiopatogénica aún no está definida. La mayoría
de los pacientes recientemente diagnosticados estuvieron en contacto o expuestos en
forma previa a la aparición de síntomas a fármacos, tóxicos o a alguno de los agentes
causales que se mencionarán, sin embargo se hace difícil su diagnóstico debido a que
generalmente estos agentes son relativamente inocuos para el resto de la población.
o Radiaciones ionizantes: la irradiación corporal total permite destruir las células
germinativas hematopoyéticas de forma dependiente. Las personas que reciben
irradiación terapéutica o que están expuestas a la radiación en accidentes
nucleares tienen riesgo a presentar aplasia medular.
o Agentes químicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas,
pegamentos.
o Fármacos:
Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterápicos, indometacina,
cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabéticos orales,
hidantoínas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos. (ver tabla X-1)
El benceno fue el primer químico relacionado a la anemia aplásica en
trabajadores de fábricas del siglo XX. Es un químico muy utilizado en la
industria del caucho.
Debido a que es raro que el uso de fármacos produzca una anemia
aplásica, esta puede ocurrir por una predisposición metabólica o
inmunológica subyacente en individuos susceptibles. La acumulación de la
droga, interacciones y sinergismos son mecanismos potenciales para que
se presente. La dosis y el tiempo de exposición al fármaco también son
factores importantes. Fármacos como cimetidina (un anti-histamínico)
esta ocasionalmente implicado en el inicio de una citopenia y anemia
aplástica, posiblemente por el efecto directo en las células
hematopoyéticas progenitoras.
Cloranfenicol es el fármaco más documentado de los que producen
anemia aplástica. Este fármaco es directamente mielosupresivo a dosis
altas por su efecto en el DNA mitocondrial, la ocurrencia suele ser
idiosincrática, posiblemente relacionada a la sensibilidad heredada a los
intermediarios tóxicos nitrosos.
o Infecciones: aplasias durante la infección vírica o después se han objetivado en las
hepatitis víricas no A, no B, no C y no G, virus de Ebstein-Barr, togavirus, rubeóla,
VIH, parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplásicas en enfermos con anemias
hemolíticas crónicas). Se desconoce por qué se desarrolla la anemia aplásica en
algunos sujetos. En el caso del VIH la hipoplasia se relaciona con la supresión viral
y con las drogas anti-virales utilizadas.
o Tumores: timoma en la causa más frecuente de aplasias puras de la serie roja
(50% de los casos). Solo 1% de los pacientes con timoma desarrollan la
eritroblastopenia. Ocurre por un mecanismo autoinmune en el que los
autoanticuerpos IgG actúan frente a los eritroblastos o la eritropoyetina.
o Enfermedades autoinmunes y del tejido conectivo: Lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, fascitis eosinofílica, enfermedad inmune tiroidea (enfermedad
de Graves-Basedow, tiroiditis de Hashimoto)
o Causas metabólicas: pancreatitis, gestación. La relación con la gestación no está
muy bien descrita, pero en algunas mujeres la supresión de la médula ósea mejora
tras la gestación. La anemia aplásica suele empeorar durante el embarazo.
o Hemoglobinuria paroxística nocturna
C. Fisiopatología
La patogenia de la anemia aplásica no se conoce con detalle y es improbable que tenga un único
mecanismo que explique todos los casos, aunque se han propuesto una serie de hipótesis para
explicar la lesión medular en la aplasia:
La célula germinal hematopoyética pluripotente, capaz de auto renovarse y dar lugar a todas las
líneas celulares sanguíneas, estará influida y condicionada por este microambiente en su
diferenciación. Por lo tanto, un daño en el microambiente puede generar una falta de crecimiento
de células hemopoyéticas como en el caso de la anemia aplásica.
“Los ratones de cepa S1/S1, caracterizados por lesión del micro ambiente medular. (Está formado
por los fibroblastos, mastocitos, adipocitos, células endoteliales, macrófagos y células reticulares)
MAM. Se ha observado lo siguiente: la médula ósea, de estos ratones tienen capacidad para
restaurar la hematopoyesis en ratones de otra cepa, irradiados letalmente. Sin embargo, la
médula ósea de estos últimos no es capaz de normalizar la hematopoyesis de los primeros, lo que
sugiere lesión del MAM. Las células del MAM, tienen un papel fundamental en el estímulo de la
hematopoyesis y por lo tanto su lesión podría desarrollar una insuficiencia medular”.
Se cree que ocurre ante la alteración antigénica por la exposición a fármacos, agentes infecciosos
u otros agentes nocivos ambientales no identificados, de manera adquirida, lo que provoca la
respuesta inmunitaria celular durante la cual los linfocitos TH1 activados producen citocinas que
por acción directa o por activación de receptor FAS desencadena el daño celular, como interferón
gamma y TNF, que suprimen y matan a los progenitores hematopoyéticos.
Se ha descrito una población celular con actividad supresora y con capacidad de sintetizar IFN-ƴ,
también se ha detallado un incremento del número de linfocitos activados (Tac +, HLA-DR +, CDS
+) con niveles elevados de IFN-ƴ, la producción espontánea de IFN-ƴ de las células mononucleares
de la sangre periférica se encontraba elevado y el número de colonias mieloides en el cultivo de
médula ósea se eleva en estos pacientes tras la adición de anti-IFN- ƴ.
Otros trabajos han estudiado un posible compromiso de otras linfoquinas en la anemia aplásica,
por que los niveles de IL-1 se hallan disminuidos, mientras que los de IL-2 y el Factor de necrosis
tumoral (TNF), se encuentran elevados.
Los LT activados producen interferón (IFN), factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 2
(IL-2), todas estas citoquinas son capaces de inhibir la proliferación de células hematopoyéticas y
SC quiescentes. IFN-y TNF suprimen la hematopoyesis dañando el ciclo mitótico celular, además
ambos inducen la expresión del receptor FAS (CD95) en la membrana de la célula CD34+, la
activación de este receptor y su ligando (FA5-L) activa las vías apoptóticas.
Linfocitos T citotóxicos (LTc) activados cumplen un importante rol en la destrucción de las células
hematopoyéticas, ellos producen citoquinas como interferón γ (IFNγ) y factor de necrosis tumoral
TNF los que por acción directa o por activación de receptor FAS desencadena el daño celular. IFNγ
a través del factor regulador de interferón 1 (IRF-1) produce la inhibición de la transcripción y
detención ciclo celular además de aumentar la producción de óxido nítrico (NO) por activación de
óxido nítrico sintetasa inducible, este aumento de óxido nítrico produce daño tóxico en otras
células. La activación del receptor FAS a través de FAS ligando desencadena la apoptosis.
Las células NK son las principales productoras de estas linfoquinas en los pacientes con anemia
aplásica, el número de células NK no es elevado, pero si el de la células pre-NK.
4) Daño directo
En estos casos los agentes actúan directamente o a través de intermediarios dañando el DNA
celular impidiendo la proliferación y/o desencadenando mecanismos apoptóticos (muerte celular
programada). Este mecanismo de daño también puede explicar la presencia de reacciones
idiosincráticas de algunos medicamentos, ya que el polimorfismo genético en alguna de las
enzimas responsables de su degradación produce metabolitos intermediarios que actúan como
tóxicos medulares.
Los doctores clasifican la anemia aplástica en tres grupos con el propósito de facilitar la decisión
terapéutica, ensayos clínicos comparativos y el intercambio internacional de datos. La clasificación
está basada en los conteos de sangre (principalmente en el conteo de neutrófilos) y en el grado de
hipocelularidad de la médula.
E. Cuadro clínico
Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clínicas derivadas de la disminución de las
células sanguíneas de las tres series hematopoyéticas. Clínicamente presenta la siguiente triada:
El examen físico es generalmente poco revelador excepto si hay evidencia de anemia o sangrado
cutáneo, sangrado gingival o purpura intraoral. Linfadenopatias y esplenomegalias no son
características de la AA, dichas manifestaciones sugieren un diagnóstico alternativo como el de
enfermedad clonal linfoide o mieloide, hepatopatía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con
metaplasia mieloide, policitemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de
Gaucher, síndrome de Banti.
F. Laboratorios
1. Laboratorios de sangre
Sangre periférica:
Otros:
Niveles de Eritropoyetina: elevados en AA.
Hierro:
Protoporfirina eritrocitaria libre esta elevada, con alta sensibilidad
a las alteraciones del metabolismo del hierro.
Sideremia es baja y la capacidad total de fijación del hierro no esta
elevada, como sucede en la anemia ferropénica.
La combinación de hierro sérico bajo y proteína de fijación del
hierro también baja es un dato diagnóstico constante y valioso.
Se realizan para determinar la celularidad de la médula ósea, estudiar los tipos y cantidades de
células se están produciendo en la médula. Estudiar los niveles de hierro en la médula ósea y
buscar anormalidades de los cromosomas.
a. Biopsia de médula:
Figura X–1.
b. Aspirado de Médula:
El aspirado de médula contiene numerosas espículas con espacios vacíos o llenos de grasa
y relativamente pocas células hematopoyéticas. Linfocitos, células del plasma, macrófagos
y mastocitos pueden estar presentes. En ocasiones pueden haber espículas con células o
hipercelulares, pero lo megacariocitos se encuentran usualmente reducidos. Estas áreas
focales de residuo hematopoyético no son de pronóstico significativo. Células
granulocíticas residuales generalmente parecen normales pero no es inusual encontrar
ligera eritropoyesis macronormoblástica, posiblemente como resultado de los niveles altos
de eritropoyetina.
3. Otros
o Crecimiento de células progenitoras: In vitro los ensayos de colonias con CFU-GM y BFU–E
revelan una marcada reducción de células progenitoras.
o Estudios citogenéticos: el análisis citogenético puede ser difícil de realizar debido a la poca
celularidad; sin embargo, múltiples aspirados pueden ser requeridos para proveer una
cantidad suficiente de células para el estudio. Los resultados en la anemia aplásica son
normales. Si se encuentra actividad citogenética anormal es indicativo de una enfermedad
hipoacumulativa mieloide clonal subyacente.
o Estudios de imagenología: La resonancia magnética puede ser útil para diferenciar entre
grasa medular y células hematopoyéticas. Es una forma útil para estimar la densidad
medular y puede ayudar a diferenciar la anemia aplástica de la leucemia hipoplástica
mielógena.
o Niveles de hemoglobina fetal y prueba de estabilidad del ADN como marcadores de la
anemia de Fanconi.
o Inmunofenotipificación de glóbulos blancos y rojos, especialmente para CD55, CD59 para
descartar anemia paroxística nocturna.
o Prueba de Coombs directa e indirecta para descartar citopenia inmune.
o Pruebas para virus de la hepatitis A, B y C. Al igual que para EBV, CMV y VIH.
o Función hepática para evidenciar alguna exposición reciente al virus de la hepatitis.
o Niveles de ácido úrico y de lactato deshidrogenasa en el plasma, si están elevados son
indicativos de una actividad neoplásica.
G. Tratamiento:
Suprimir la causa, resulta útil debido a que el 50% de los casos son adquiridos.
Revista DIAGNÓSTICO. Volúmen 44. Número 2. Abril-Junio 2005. Síndromes Anémicos (primera
parte) Anemia Aplásica. Dr. Norberto Quezada Velásquez.: http://www.fihu-
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Williams. Hemathology. 8th edition. VI. Aplastic Anemia: Acquired & Inherited.
Robbins & Cotran. Patología estructural y funcional. Español. Octava edición. 2010. Elsevier
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HEMATOLOGÍA. Fisiopatología y Diagnóstico. Editores: Iván Palomo G., Jaime Pereira G., Julia
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