LECTURA 1 SEMANA 10

TIONAMIDAS: EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDADES

INTRODUCCIÓN

Los compuestos de tionamida se encontraron en 1943 para inhibir la síntesis de la hormona

tiroidea. Se transportan activamente a la glándula tiroides, donde inhiben tanto la organización
del yodo como los residuos de tirosina en la tiroglobulina y el acoplamiento de las yodotirosinas
( figura 1 ). Los efectos adversos de las tionamidas incluyen efectos secundarios leves comunes
(p. Ej., Erupción cutánea) y efectos adversos raros pero graves, como agranulocitosis y
hepatotoxicidad. Se debe informar a los pacientes sobre los efectos secundarios en el momento
del inicio del fármaco, preferiblemente por escrito, y en visitas posteriores.

Aquí se revisarán los efectos adversos del propiltiouracilo (PTU) y el metimazol y su manejo. Las
cuestiones específicas relacionadas con su uso en el tratamiento de la enfermedad de Graves se
analizan por separado.

FARMACOCINÉTICA

El propiltiouracilo (PTU) y el metimazol son los medicamentos de tionamida disponibles en los

Estados Unidos. El carbimazol es una tercera opción disponible en muchos países, pero no en
América del Norte. El metimazol y el carbimazol son intercambiables porque el carbimazol se
metaboliza completamente a metimazol. La dosis de carbimazol requerida para producir una
dosis equivalente de metimazol es aproximadamente un 40 por ciento más alta. -

La PTU, pero no el metimazol , inhibe la 5'-monodeiodinasa que convierte la tiroxina (T4) en

triyodotironina (T3) en el tejido extratiroideo. Sin embargo, el metimazol tiene varias ventajas
farmacocinéticas importantes sobre el PTU:

 La vida media en suero del metimazol es de cuatro a seis horas, mientras que la del PTU
es de 75 minutos.
 La concentración de metimazol intratiroideo , que puede alcanzar una relación tiroides /
suero de 100: 1, permanece alta por hasta 20 horas, considerablemente más que la de
PTU.
 Las pruebas de descarga de perclorato, que son una medida de inhibición de la
organización del yodo, demuestran la superioridad del metimazol sobre el PTU. En un
estudio, el perclorato descargó el 37 por ciento del marcador de yodo radiactivo 24 horas
después de una dosis única de 15 mg de metimazol versus solo el 8.6 por ciento después
de una dosis de 300 mg de PTU.

EFECTOS SECUNDARIOS COMUNES Y MENORES

Tanto el metimazol como el propiltiouracilo (PTU) pueden causar prurito, erupción cutánea,
urticaria, artralgias, artritis, fiebre, sensación de sabor anormal, náuseas o vómitos en hasta el
13 por ciento de los pacientes. En un ensayo, el porcentaje de pacientes que descontinuaron los
fármacos antitiroideos debido a reacciones adversas fue del 17, 29 y 34 por ciento por 15 o 30
mg de metimazol o PTU, respectivamente.

Las reacciones cutáneas leves se pueden tratar con terapia antihistamínica sin detener
el metimazol o el PTU, con la advertencia de que algunas reacciones cutáneas del PTU pueden
ser indicativas de vasculitis. Si no se tolera un medicamento, se puede sustituir el otro
medicamento, pero hasta el 50 por ciento de los pacientes tienen sensibilidad cruzada. Para
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pacientes con reacciones alérgicas graves, no se recomienda recetar el medicamento alternativo

y el paciente debe tratarse con radioyodo o cirugía.

Los efectos secundarios gastrointestinales dependen de la dosis. Por lo tanto, preferimos usar
dosis divididas en pacientes que toman dosis más altas de metimazol (≥20 mg) y luego cambiar
a una dosis diaria única si se tolera y se reduce la dosis.

EFECTOS ADVERSOS RAROS PERO GRAVES

Teratogenicidad potencial: las tionamidas se han asociado con posibles efectos teratogénicos,
pero los efectos teratogénicos son más graves con metimazol y carbimazol en comparación
con propiltiouracilo (PTU). Este tema se discute en mayor detalle por separado.

Agranulocitosis: la agranulocitosis es una complicación rara pero grave de la terapia con

tionamida, con una prevalencia de 0.1 a 0.5 por ciento. El riesgo de agranulocitosis es mayor
para las tionamidas que para otras 20 clases de medicamentos asociados con esta complicación
rara. Si un paciente desarrolla agranulocitosis con PTU o metimazol , el uso del otro
medicamento está contraindicado debido al riesgo de reactividad cruzada.

La agranulocitosis generalmente ocurre dentro de los primeros dos o tres meses de

tratamiento. En un estudio de Japón, el tiempo promedio de aparición de agranulocitosis fue de
69 días (rango de 11 a 233 días).

El riesgo de agranulocitosis por metimazol (pero no PTU) parece estar relacionado con la
dosis. En comparación con las dosis bajas de metimazol, el PTU (cualquier dosis) parece más
propenso a causar agranulocitosis. En un estudio, la agranulocitosis fue más frecuente en
pacientes mayores que tomaron metimazol en dosis superiores a 40 mg / día, mientras que en
otros dos estudios, la agranulocitosis fue más común con dosis> 20 mg diarios versus 5 a 15 mg
diarios, y en un tercer estudio, no se observaron casos con dosis de metimazol inferiores a 30
mg y la prevalencia de agranulocitosis con PTU fue dosis independiente. Sin embargo, un estudio
japonés encontró que el desarrollo de agranulocitosis a partir de metimazol fue independiente
de la dosis, la edad, la duración del tratamiento o la segunda exposición a la tionamida.

En el Reino Unido, los informes de agranulocitosis son más comunes con PTU que con
carbimazol. La mayoría de los casos ocurren dentro de los tres meses posteriores al inicio del
tratamiento.

 Evaluación de glóbulos blancos (WBC): recomendamos a los pacientes que toman una
tionamida que tengan un recuento inmediato de glóbulos blancos con diferencia al
primer signo de fiebre, dolor de garganta u otra infección y que suspendan el
medicamento hasta que el resultado esté disponible.
Existe controversia sobre el valor de monitorear los conteos de WBC. La mayoría de los
médicos en los Estados Unidos no realizan monitoreo periódico, y las pautas de la
Asociación Americana de Tiroides (ATA) no recomiendan el monitoreo. Sin embargo, un
estudio de Japón pudo identificar el 78 por ciento de los casos de granulocitopenia antes
del desarrollo de agranulocitosis o el inicio de los síntomas mediante el control de los
recuentos sanguíneos cada dos semanas durante los primeros dos meses de
tratamiento.

 Pronóstico: la recuperación de la agranulocitosis generalmente demora algunos días,

pero puede prolongarse y puede producirse morbilidad y muerte por infecciones
graves. En un registro japonés, 30 de 754 casos (4 por ciento) fueron fatales. El factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se ha utilizado como terapia
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complementaria en casos severos, pero su eficacia se puso en duda en un ensayo más

antiguo, aleatorizado, prospectivo y controlado de 24 pacientes con un recuento de
neutrófilos inducido por tionamida de menos de 500 / microL, que no muestra
diferencias en el tiempo de recuperación de neutrófilos entre aquellos que recibieron
G-CSF versus aquellos que no lo recibieron. Sin embargo, este estudio ha sido criticado
por su pequeño tamaño de muestra (n = 24) y el uso de una dosis probablemente
inadecuada de G-CSF (100 a 250 mcg / día). Estudios posteriores no aleatorizados han
documentado la efectividad de los factores de crecimiento hematopoyéticos para
disminuir el tiempo de normalización de los glóbulos blancos y la duración de la estancia
hospitalaria. Sin embargo, no hay evidencia firme de que dicha terapia afecte la
mortalidad por agranulocitosis inducida por fármacos antitiroideos. La terapia con
glucocorticoides es ineficaz.

Hepatotoxicidad: la hepatotoxicidad es una complicación rara de la terapia con

tionamida. Se debe indicar a los pacientes que toman PTU o metimazol que desarrollan ictericia,
orina oscura, heces claras, dolor abdominal, anorexia, náuseas u otra evidencia de disfunción
hepática que suspendan el medicamento de inmediato y se comuniquen con el médico para
evaluar la función hepática (transaminasas, bilirrubina ). La PTU no debe usarse si las
transaminasas alcanzan tres veces el límite superior de lo normal y no mejoran en las pruebas
repetidas una semana después. Después de la interrupción, las pruebas de función hepática
deben controlarse semanalmente hasta la normalización. Si no se normalizan, puede ser
necesaria la derivación inmediata a un hepatólogo o gastroenterólogo.

Las concentraciones séricas de transaminasas aumentan de manera transitoria en hasta un

tercio de los pacientes que toman PTU; Esta anormalidad puede estar asociada con necrosis
hepática focal en la biopsia hepática. Una encuesta bibliográfica publicada en 1997 informó 49
casos de hepatotoxicidad, 28 asociados con PTU (incluidas siete muertes) y 21 asociados
con metimazol (incluidas tres muertes). No hubo relación entre un desenlace fatal y la dosis o la
duración del tratamiento con tionamida.

Aunque el metimazol se ha asociado con la enfermedad hepática, los informes de los Estados
Unidos han sugerido que generalmente se debe a la disfunción colestática, no a la inflamación
hepatocelular. En contraste, los estudios de Taiwán y China sugieren tasas similares o más altas
de hepatitis con metimazol que PTU cuando la dosis excedió los 13 mg / día, aunque el riesgo
de insuficiencia hepática fue menor; Casi todos los casos ocurrieron dentro de los primeros 180
días de tratamiento.

La PTU, por otro lado, puede causar necrosis hepática fulminante. En los últimos 20 años, 22
casos de hepatotoxicidad severa en adultos en los Estados Unidos resultaron en nueve muertes
y cinco trasplantes de hígado. Durante el mismo período, 12 niños desarrollaron insuficiencia
hepática que resultó en tres muertes y seis trasplantes de hígado. Se estimó que esta
complicación ocurre en 1 de cada 10,000 adultos que toman PTU, con un riesgo aún mayor en
los niños (1 en 2000). La hepatotoxicidad relacionada con la PTU generalmente ocurre dentro
de los 90 días de comenzar la medicación (aunque se han informado casos que ocurren hasta un
año), y no está relacionada con la dosis.

La acumulación de evidencia sobre la hepatotoxicidad asociada a PTU, particularmente en niños,

condujo a cambios en las recomendaciones para el uso de tionamidas. En una reunión conjunta
de 2009 de la ATA y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), se
recomendó que el PTU no se recete como medicamento de primera línea en niños o
adultos. PTU tiene un "recuadro de advertencia" debido al riesgo de insuficiencia hepática.
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Vasculitis ANCA-positivo. Un anticuerpo citoplasmático vasculitis (ANCA)-positiva de neutrófilos

ha sido reportado en asociación con PTU utilizada. También existe una posible asociación entre
el metimazol y la vasculitis ANCA-positiva, pero el número de casos es demasiado pequeño para
establecer una relación de causa y efecto. Esta es una de varias razones por las cuales preferimos
fuertemente el uso de metimazol o carbimazol en lugar de PTU.

En una revisión de estudios de pacientes con vasculitis positiva a ANCA inducida por tionamida,
ANCA estuvo presente en 4 a 64 por ciento de los pacientes que tomaron PTU y 0 a 16 por ciento
de los pacientes que tomaron metimazol ; sin embargo, solo aproximadamente el 15 por ciento
(1 de cada 6) de los pacientes con ANCA positivo desarrollan evidencia clínica de vasculitis. En
un estudio prospectivo posterior de Brasil, el 21 por ciento de los pacientes que tomaron
metimazol tenían ANCA, pero ninguno desarrolló vasculitis. Aproximadamente un tercio de los
estudios mostraron una asociación entre la duración de la terapia con tionamida y el inicio de la
positividad de ANCA. En un informe retrospectivo de 16 casos de China, la mediana del tiempo
de aparición de vasculitis asociada a ANCA inducida por PTU fue de 36 meses (rango 1 a 193
meses).

Los síntomas clínicos de la vasculitis ANCA-positiva pueden incluir fiebre; dolor en las
articulaciones; pérdida de peso; mialgia; signos oculares (p. ej., uveítis, escleritis); lesiones
cutáneas purpúricas dolorosas, necróticas, que a menudo afectan los oídos y la nariz; hematuria,
que refleja lesión glomerular; hemoptisis y afectación del sistema nervioso central. Dado que la
mayoría de los pacientes con ANCA positivo no tienen síntomas clínicos de vasculitis, solo
evaluamos los niveles de ANCA en aquellos pacientes que tienen síntomas consistentes con una
posible vasculitis.

El tratamiento implica la interrupción del fármaco ofensivo y la terapia inmunosupresora con

glucocorticoides y otros agentes como la ciclofosfamida.

Otros: otros efectos secundarios poco frecuentes pero graves de las tionamidas incluyen anemia
aplásica, pancreatitis ( metimazol ) y síndrome autoinmune de insulina con hipoglucemia
(metimazol).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

 El propiltiouracilo (PTU) y el metimazol son los medicamentos de tionamida disponibles

en los Estados Unidos. El carbimazol es una tercera opción disponible en muchos países,
pero no en América del Norte. El metimazol y el carbimazol son intercambiables porque
el carbimazol se metaboliza completamente a metimazol. La dosis de carbimazol
requerida para producir una dosis equivalente de metimazol es aproximadamente un
40 por ciento más alta.

 El metimazol tiene ventajas clínicas y una toxicidad menos grave en comparación con el
PTU, y generalmente se prefiere al PTU (excepto durante el primer trimestre del
embarazo o durante el tratamiento inicial de la tormenta tiroidea).

 Tanto el metimazol como la PTU pueden causar prurito, erupción cutánea, urticaria,
artralgias, artritis, fiebre, sensación de sabor anormal, náuseas o vómitos en hasta el 13
por ciento de los pacientes.

 La agranulocitosis es una complicación rara pero grave de la terapia con tionamida, con
una prevalencia de 0.1 a 0.5 por ciento. Aconsejamos a los pacientes que toman una
tionamida que tengan un recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencia al primer
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signo de fiebre, dolor de garganta u otra infección y que suspendan el medicamento

hasta que el resultado esté disponible.

 Se debe indicar a los pacientes que toman PTU o metimazol que desarrollan ictericia,
orina oscura, heces claras u otra evidencia de disfunción hepática que suspendan el
medicamento de inmediato y que se comuniquen con el médico para evaluar la función
hepática.
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IMAGEN 1. Biosíntesis de hormona tiroidea

La síntesis de la hormona tiroidea incluye los siguientes pasos: (1) yoduro (I - ) atrapado por las
células foliculares de la tiroides; (2) difusión de yoduro al vértice de las células; (3) transporte de
yoduro al coloide; (4) oxidación de yoduro inorgánico a yodo e incorporación de yodo en
residuos de tirosina dentro de moléculas de tiroglobulina en el coloide; (5) combinación de dos
moléculas DIT para formar tetraiodotironina (T4) o de MIT con DIT para formar T3; (6) captación
de tiroglobulina del coloide en la célula folicular por endocitosis, fusión de la tiroglobulina con
un lisosoma y proteólisis y liberación de T4, T3, DIT y MIT; (7) liberación de T4 y T3 en la
circulación; y (8) desyodación de DIT y MIT para producir tirosina. T3 también se forma a partir
de la monodeyodación de T4 en la tiroides y en los tejidos periféricos.

T4: tiroxina; T3: triyodotironina; DIT: diyodotirosina; MIT: monoyodotirosina.