See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/26460230

Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis

Reumatoidea

Article · January 2006

Source: DOAJ

CITATIONS READS
2 1,304

1 author:

Gabriel Carballo
Hospital Italiano de Buenos Aires
22 PUBLICATIONS   238 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

autoantibodies View project

All content following this page was uploaded by Gabriel Carballo on 20 November 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Bioquímica y Patología Clínica
Asociación Bioquímica Argentina
info@aba-online.org.ar
ISSN (Versión impresa): 1515-6761
ARGENTINA

2006
Orlando Gabriel Carballo
ANTICUERPOS ANTI-PÉPTIDOS CÍCLICOS CITRULINADOS (ANTI-CCP) EN
ARTRITIS REUMATOIDEA
Bioquímica y Patología Clínica, año/vol. 69, número 003
Asociación Bioquímica Argentina
Buenos Aires, Argentina
pp. 24-29

Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal

Universidad Autónoma del Estado de México

 Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP)
en Artritis Reumatoidea
Orlando Gabriel Carballo
Bioquímico.
Especialista en Inmunología.
Lugar de Trabajo
Unidad Inmunología Hospital C.G.Durand
Laboratorio Manlab
Enviar Correspondencia a:
Orlando Gabriel Carballo
E-mail: : gabriel@carballo.com.ar
Revista ByPC. Incorporada al Latindex.
ISSN 1515-6761 Código Bibliográfico: RByPC
Trabajo Recibido: 13-09-05 Aceptado: 30-09-05
RESUMEN
La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica poliarticular,
inflamatoria, crónica, que afecta al 1 – 2 % de la población mundial, caracterizada por
múltiplesdeformidadesyasociadaconunaconsiderablemorbilidadymortalidad.Aunque
la etiología exacta de la AR no se conoce, existen fuertes evidencias de su naturaleza
autoinmune ya que distintos autoanticuerpos están asociados con la enfermedad.
Durante el primer tiempo de la enfermedad, raramente se reúnen los criterios de
la Colegio Americano de Reumatología revisados en 1987. El curso impredecible y
altamente variado de la enfermedad sugiere la necesidad de pruebas diagnósticas
altamente sensibles y específicas. La AR está clasificada entre la enfermedades
autoinmunes debido a la presencia de factor reumatoideo (FR). Sin embargo, el FR no
es muy específico y puede ser hallado en otros desordenes reumáticos, infecciones y
en individuos sanos. Además del FR, otro grupo de autoanticuerpos ha sido detectado
recientemente en el suero de pacientes con AR: anticuerpos anti-péptidos cíclicos
citrulinados. Estos autoanticuerpos fueron reportados como poderosos marcadores
serológicos para el diagnóstico temprano de la AR y el pronóstico de la destrucción del
tejido sinovial. Esto sugiere la posibilidad que la citrulinación de proteínas intraarticular
puede ser el evento inicial que lleve a la producción de autoanticuerpos. Otro hecho
a considerar es el factor genético, como ser el polimorfismo genético de la enzima
Peptidil Arginina Deaminasa que podría estar asociado a la ruptura de los mecanismos
de tolerancia e inducción de la autoinmunidad.
Palabras Clave anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados, filagrina, factor
perinuclear, Artritis Reumatoidea.
SUMMARY
Rheumatoid Arthritis is a systemic, chronic, inflammatory autoimmune polyjoint
disease, characterized by multiple deformities and associated with a considerable
morbidity and mortality, affecting 1–2% of the world population. Although the precise
etiology of RA remains unknown, there is strong evidence for the autoimmunity
nature, since several autoantibodies are associated with the disease. During the first
time of the disease, the 1987 revised criteria of the American College of Rheumatology
(ACR) are rarely met. The highly variable and unpredictable course of the disease
suggests the need for highly sensitive and specific diagnostic tests. RA is categorized
among systemic autoimmune disease because of the presence of rheumatoid
factor (RF). However RF are not very specific for this disease and can also be found
in other rheumatic disorders, infections and in healthy individuals. Besides the
rheumatoid factor (RF), another group of autoantibodies has recently been detected
in serum of patients with RA: the anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. These
autoantibodies have reported to be a powerful serologic marker for early diagnostic of
RA and prognostic of joint destruction. Anti-citrullinated protein antibodies are locally
produced in RA joints, and are localized in synovial tissue. This suggests a possibility
that local citrullination of intraarticular proteins might be the initial event leading to
autoantibody production. The genetic factor is another issue to be considered, like the
gene polymorphism of the Peptidyl Arginine Deiminase, that might be associated with
the breakage of self-tolerance and induction of autoimmunity.
Keywords Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, filaggrin, perinuclear factor,
Rheumatoid Arthritis
REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 69 Nº3 2006
Artículo: págs 24 29
INTRODUCCION
La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune
sistémica articular, inflamatoria, crónica, que afecta al 1 – 2 % de
la población mundial, caracterizada por múltiples deformidades
y asociada con una considerable morbilidad y mortalidad .
Aunque no se conoce la etiología precisa de la enfermedad hay
fuertes evidencias de su origen autoinmune ya que existe una
elevada asociación entre la aparición de autoanticuerpos y la
enfermedad.
El diagnóstico de la AR se basa principalmente en manifestaciones
clínicas con un limitado soporte serológico 2/3. La única prueba
serológica mencionada entre los criterios diagnósticos de AR
es la determinación de factor reumatoideo (FR) en suero, un
autoanticuerpo dirigido contra la región constante (Fc) de la
inmunoglobulina G, realizado por cualquier método en el que se
demuestre un valor predictivo negativo igual o mayor al 95 %.
Las técnicas utilizadas van desde la aglutinación de glóbulos
rojos de carnero4 (Rose-Waller en Inglaterra), la aglutinación de
partículas de látex, hasta las nuevas técnicas de nefelometría
y ELISA, ésta última permite evaluar las distintas clases de
inmunoglobulina (FR-IgG, FR-IgA y FR-IgM). Habitualmente se
determina el isotipo IgM (FR-IgM). Aunque tiene una sensibilidad
del 70 a 80 % su especificidad es baja ya que es detectado
en otras enfermedades del tejido conectivo5, enfermedades
crónicas hepáticas e infecciones y, dependiendo del sistema
en estudio, hasta el 15 % de individuos sanos, aumentando
la prevalencia de reacciones positivas con la edad. La injuria
articular progresa dentro de los dos primeros años de la
enfermedad, el diagnóstico temprano y el tratamiento agresivo
puede evitar esta evolución. El FR ha fracasado como marcador
temprano de enfermedad ya que usualmente esta ausente o es
variable en AR de menos de un año de evolución.
En los últimos años se han descrito nuevos de autoanticuerpos
en AR y se ha discutido su importancia clínica y posible rol
patogénico. Anticuerpos anti-keratina (AKA), Factor perinuclear
(FAP) que reacciona con epitopes de la profilagrina y anticuerpos
anti-filagrina (AFA) fueron los primeramente descritos. Estas
proteínas siguen una vía común postraslacional que involucra
la deaminación de péptidos que contienen arginina a través de
la enzima Peptidil Arginina Deaminasa (PAD) a péptidos ciclicos
citrulinados6/7. Otros autoanticuepos son: anti-Sa dirigido contra
un antígeno abundante en tejido placentario y en la sinovial
de pacientes con AR8, anti-RA33 que reconoce la proteína A2,
asociada al complejo de ribonucleoproteínas heterogéneas
nucleares9, anti-RA1 dirigido contra los dominios 3 y 4 de
la calpastatina, un inhibidor de la calpaina, miembro de las
cisteínas proteinasas implicadas en el daño articular10. En 1998
Schellekens7 describe un anticuerpo contra péptidos ciclicos
citrulinados en el suero de pacientes con AR y van Jaarsveld
demostró su especificidad11.
Las determinación de anticuerpos anti-péptidos cíclicos
citrulinados (anti-CCP), mediante la técnica de ELISA, se está
Pág 24-25
imponiendo al resto debido a su razonable sensibilidad y
elevada especificidad para el diagnóstico de AR. Aparece como
un marcador temprano de enfermedad y un factor pronóstico
de la destrucción articular. Como ventaja adicional el ELISA
es una prueba de fácil realización en un laboratorio de rutina
y automatizable. En este trabajo se discutirá la naturaleza de
éstos autoantígenos, importancia clínica y posible significado
etiopatogénico de los autoanticuerpos anti-CCP en pacientes
con AR.
IdentificacióndelasproteínasCitrulinadascomoautoantígenos
específico de la AR y su significado etiopatogénico
El FAP, descrito por Nienhuis y Mandema en 196412, reacciona con
gránulos de keratohialina perinucleares distribuídos alrededor
del núcleo de las células de la mucosa bucal, identificados por
inmunofluorescencia indirecta (IFI) (Foto 1). Su sensibilidad se
encuentra entre el 49 y el 91 % de los pacientes con AR y su
especificidad entre el 73 y el 99 %. Esta determinación presenta
diversos inconvenientes metodológicos, por ejemplo sólo el 5 al
10 % de los donantes de células de mucosa bucal presentan estos
gránulos de keratohialina alrededor del núcleo. La dependencia
en la disponibilidad de dadores y los inconvenientes en la
realización de la IFI son las principales razones por las cuales
esta determinación no es rutinariamente usada.
Los AKA, determinados por IFI, están dirigidos contra el estrato
corneo del tercio medio del esófago de la rata (Foto 2), fueron
originalmente descriptos por Young en 197913, presentando
una buena especificidad (88 al 99%) y una pobre sensibilidad
(35 al 59 %)14. Aunque se utilizó el término de anti-keratina,
debido a que la reacción positiva coloreaba la estructura
cornificada del epitelio del esófago, el autoantígeno no había
sido identificado en aquel momento. Nuevamente, esta técnica
Foto 1.
Factor perinuclear (FAP). Inmunofluorescencia indirecta en
células de mucosa bucal, se observa el núcleo coloreado con
bromuro de etidio y la coloración positiva en los gránulos de
keratohialina alrededor del núcleo.
 Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis Reumatoidea
Foto 2.
Anticuerpos anti-keratina. Corte criostático de esófago de
rata donde se observa la positividad en el estrato corneo.
no se impuso entre los estudios rutinarios de laboratorio debido
al inconveniente de la disponibilidad de sustrato y la técnica de
IFI, para la cual se necesita un especialista en la interpretación
de las imágenes.
Se ha propuesto una relación inmunológica entre FAP y
AKA debido a la fuerte correlación de positividad entre
estos dos anticuerpos en el suero de pacientes con AR. Los
anticuerpos anti-FAP y un anticuerpo monoclonal específico
para profilagrina humana producen patrones idénticos en
la inmunofluorescencia indirecta12. Simon y colaboradores15
identificaron como una isoforma de la filagrina, un extracto
proteico de 40 KD proveniente de epidermis humana, que
reacciona específicamente con suero de pacientes con AR en
western blots. Una fracción de la IgG purificada por afinidad de
sueros de pacientes usando esta proteína de 40 KD fue reactiva
en ambos pruebas, FAP y AKA16. Todas estas experiencias indican
que los dos anticuerpos, al menos en parte, reaccionan con
los mismos epitopes. Su elevada especificidad, elevador valor
predictivo positivo y el hecho de ser un marcador diagnóstico
temprano, son indicativos del posible rol de estos anticuerpos
en la patogénesis de la AR.
Estos anticuerpos se unen a determinantes antigénicos que
contienen un aminoácido inusual, la citrulina, formado por
modificaciones postraslacionales de residuos de arginina
por la PAD, dando lugar a péptidos citrulinados. (Figura 1). De
esta manera se destruyen puentes salinos, interfiriendo en la
formación de puentes de H, con pérdida de carga positiva, lo que
interfiere en la formación de filamentos intermedios. Existen
cinco isotipos altamente conservados en todas las especies
de mamíferos (PAD1 a PAD 4 y PAD 6). La principal diferencia
entre los isotipos es su expresión específica de tejido. Todos
los sustratos de las enzimas PAD son proteínas que tiene
una función estructural, por ejemplo filamentos intermedios,
histonas, keratina, fibrina17. Esta enzima requiere elevadas
Figura 1.
Cambios postraslacionales de la Filagrina por acción del
estrés oxidativo por la enzima Peptidil Arginino Deaminasa
(PAD)
concentraciones de calcio para su actividad (10-5 mol/l).
Normalmente la concentración de calcio intracelular es mucho
menor (10-7 mol/l) y la enzima se activa durante determinados
eventos que llevan a la elevación de la concentración de calcio,
como ser durante la muerte celular o la inflamación18.
La filagrina es producida durante el último estadío de
diferenciación de las células epiteliales de los mamíferos. Ésta,
es sintetizada como una proteína precursora fuertemente
fosforilada, la profilagrina, de aproximadamente 400 kDa,
formada por 10 a 12 filagrinas repetidas de 324 secuencias
de aminoácidos. La profilagrina es depositada en gránulos, y
la filagrina es liberada por proteólisis durante la diferenciación
celular. Durante este estado, la proteína es defosforilada
y aproximadamente un 20 % de los residuos de arginina
son convertidos en citrulina. La gran heterogeneidad en la
secuencia de aminoácidos de la filagrina (30 a 40 % de los
residuos de aminoácidos de las unidades repetidas de filagrina
son variables) y la citrulinación de los residuos de arginina
dan como resultado una gran heterogeneidad en la carga19. Es
interesante discutir el efecto que tiene la citrulinación de la
proteína. Mientras la arginina tiene carga positiva, la citrulina
tiene carga neutra, esto lleva a una disminución en la carga
neta de la proteína. Como resultado la proteína adopta una
estructura alterada, generalmente mas abierta. Este cambio
puede provocar una alteración en la función de la proteína y
mostrar epitopes crípticos que pueden llevar a la ruptura de la
tolerancia y la respuesta autoinmune.
El rol de los autoanticuerpos anti-CCP en la patogénesis de la AR
es poco claro aún. Posiblemente existan distintos hechos que
asocien los anticuerpos anti-CCP con la AR, la muerte celular,
la inflamación, el aumento en la concentración de calcio, la
asociación a factores genéticos, pueden llevar a un incremento
de la citrulinación de proteínas con la consiguiente producción
de autoanticuerpos previo a la manifestación de los síntomas
REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 69 Nº3 2006
Artículo: págs 24 29
clínicos específicos para la enfermedad.
Se podría plantear un paralelismo entre la AR y la enfermedad
celíaca. La enfermedad celíaca es una enfermedad crónica
intestinal causada por una respuesta inmune a antígenos del
gluten luego que la transglutaminasa actúa sobre la gliadina,
generando un neoantígeno que es presentado, en el contexto
de moléculas HLA específicas, al sistema inmune, que lo
desconoce como propio generando una respuesta autoinmune.
En la AR la citrulinación puede llevar a la modificación de
un autoantígeno desenmascarando un epitope críptico que
se une a moléculas de HLA clase II iniciando una respuesta
autoinmune.
IMPORTANCIA CLÍNICA DEL ANTICUERPO
ANTI-CCP
El requerimiento más importante para un buen marcador
diagnóstico es su especificidad para la enfermedad, y que
sea positivo en un porcentaje relativamente elevado de
pacientes. Distintos trabajos han demostrado que el anticuerpo
anti-CCP muestra un buen balance entre sensibilidad y
especificidad20/21.
Los primeros equipos para determinar anticuerpos anti-CCP
utilizaban como antígeno distintas variantes lineales de filagrina.
La sensibilidad mejoró con la introducción de cambios cíclicos
del péptido en la cual residuos citrulinados eran expuestos a
la unión del anticuerpo, esto dio origen a la primera generación
de anti-CCP22. Sin embargo, como la filagrina no se proponía
como agente desencadenante de la autoinmunidad ya que no
estaba presente en la articulación, de una librería peptídica
se seleccionaron algunos más específicos. Esto dio origen a
la segunda generación de equipos para la determinación de
anti-CCP23, que demostró tener un muy buen valor predictivo
positivo (50 %) y valor predictivo negativo (75 %). En un estudio
multicéntrico 79 % de los pacientes con AR, 0 % de los normales
y 5 % de los pacientes con enfermedad control dieron el ensayo
positivo24. Mientras que en otro estudio, utilizando anti-CCP de
segunda generación, dieron positivos el 82 % de AR crónica,
1 % de individuos sanos, y 2 % de pacientes con enfermedad
control25. En uno de los primeros trabajos donde se utilizó un
equipo de anti-CCP de segunda generación se demostró un
valor diagóstico adicional de este anticuerpo, el 38,4 % de los
pacientes con AR seronegativos para el FR dieron positivos para
anticuerpos anti-CCP26.
Una significante proporción de individuos que padecen hepatitis
a virus C (HCV) sufren una forma de poliartritis simétrica que
recuerda a la AR, ya que la mayoría de ellos dan positivos
para el FR, éste no sirve para discriminar la artritis asociada
a HCV de la AR. En cambio los anti-CCP discriminaban entre
AR y artropatías asociada a HCV27. Del mismo modo cuando
un paciente con lupus eritematoso sistémico tiene asociado
un fenómeno de poliartritis puede confundirse con AR. En un
Pág 26-27
trabajo realizado con una gran cohorte de pacientes (n=231)
con lupus eritematoso sistémico (LES), 10 tenían enfermedad
articular erosiva, de los cuales 6 tenían FR positivo mientras
que solo 2 presentaban valores positivo para anti-CCP. De los
pacientes con LES que no presentaban artritis erosiva solo el
0,5 % dio anti-CCP positivo, contrastando con un 18 % de FR28.
Todos estos estudios confirman que la determinación de anti-
CCP es una herramienta muy importante en el diagnóstico de
AR.
Diagnóstico temprano de la AR
En la mayoría de las enfermedades, uno de los principales
objetivos de los médicos es hacer un diagnóstico temprano para
iniciar el tratamiento y conseguir una mejor evolución. En la AR
se pueden evidenciar daños radiográficos significativos dentro
de los primeros dos años de la enfermedad. En la mayoría de
los casos de AR, los síntomas clínicos de comienzo son suaves
y no específicos y, generalmente, los pacientes no completan
los criterios de la clasificación de la ACR2/3. Desde hace muchos
años los investigadores han estado buscando un autoanticuepo
que sea un marcador temprano de AR. Los anti-CCP pueden ser
detectados en cerca del 50 – 60 % (sensibilidad) de los pacientes
con AR temprana, usualmente después de 3 – 6 meses de
la aparición de los primeros síntomas29. La especificidad de
los anticuerpos anti-CCP es, aproximadamente del 95 – 98
% con respecto a las formas de artritis indiferenciadas que
no desarrollan AR. El Factor Reumatoideo IgM específico es
frecuentemente encontrado en estos pacientes pero con menor
especificidad para AR.
El diagnóstico diferencial entre la Artritis Reumatoidea de
reciente comienzo y la Polimialgia Reumática (PMR) puede ser
difícil debido a la ausencia de marcadores séricos. La presencia
de anticuerpos anti-CCP en pacientes con síntomas de PMR,
puede ser interpretado como altamente sugestivo de AR de
reciente comienzo30.
Los Anti-CCP pueden predecir el desarrollo de AR por años31.
Un estudio utilizando un ensayo de anti-CCP de segunda
generación encuentra que el 93 % de los pacientes con anti-CCP
positivo con formas indiferenciadas de poliartritis progresa a
AR, mientras que sólo el 25 % de los pacientes con poliartritis
indiferenciada con anti-CCP negativo evolucionan a AR después
de los 3 años de seguimiento. La presencia de anticuerpos anti-
CCP daba una odd ratio del 37.8 en predecir el desarrollo de AR
dentro de los tres años32.
Los anticuerpos anti-CCP aparecen como un nuevo marcador
inmunológico sensible y específico para el diagnóstico de la
AR, especialmente útil en las formas iniciales de la enfermedad.
Además de sus propiedades diagnósticas, algunos autores
también han sugerido que los anticuerpos anti-CCP tienen valor
pronóstico basados en estudios que muestran una asociación
de los mismos con las formas erosivas de la enfermedad.
 Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis Reumatoidea
ANTI-CCP COMO FACTOR PREDICTOR DE
ENFERMEDAD SEVERA
Distintas observaciones indican que la presencia de anticuerpos
anti-CCP en la AR se asocia al desarrollo de una enfermedad
más erosiva33/34. La probabilidad que la puntuación de Sharp
(método para evaluar la afección articular en pacientes con AR)
aumente luego de seis meses, fue significativamente mas alta
en los pacientes con anti-CCP positivos que en los pacientes
con FR IgM positivos, por lo tanto, los anticuerpos anti-CCP
se muestran como un factor predictor independiente de daño
radiológico y progresión de la enfermedad35. Sin embargo
otros autores demostraron que la combinación del FR IgM y el
anticuerpos anti-CCP tienen la capacidad de predecir la actividad
erosiva y la progresión de la enfermedad36.
RELACIÓN DEL ANTI-CCP
Y EL TRATAMIENTO
Los reportes de respuesta de los anticuerpos anti-CCP a la
terapia con anti-TNF son contradictorios. En un estudio de 62
pacientes con AR refractaria al tratamiento, tratados con anti-
TNF se observaba una disminución en los títulos de FR sin una
disminución de los anti-CCP (p = 0,240) Esto sugeriría que
tanto el FR como los anti-CCP son dos sistemas independiente
de anticuerpos en la AR30. Otro estudio, sin embargo, demuestra
que, en un grupo de pacientes tratados con anti-TNF, se podía
constatar una disminución del título, tanto del FR como de los
anticuerpos anti-CCP en aquellos pacientes que presentaban
mejoría clínica, sugiriendo que estos anticuerpos podían ser
una herramienta útil para medir la eficacia del tratamiento37 .
Serán necesarios mas estudios, multicéntricos y controlados,
para investigar la respuesta de los anti-CCP al tratamiento.
CONCLUSION
Los anticuerpos anti-CCP representan una gran promesa
como marcador de enfermedad temprana, pueden predecir
la evolución a AR de un paciente que presenta una artritis
indiferenciada, y tienen la capacidad de distinguir la artritis
erosiva de la no erosiva. Si el anti-CCP fuera utilizado en la
rutina diaria para el diagnóstico de la AR juntamente con el
FR, se debería considerar nuevos criterios diagnósticos y de
clasificación para la Artritis Reumatoidea. En el tejido sinovial de
la articulación de pacientes con AR se puede identificar fibrina
citrulinada, esto conlleva a la síntesis local de autoanticuerpo
anti-proteína citrulinada. Estos descubrimientos sugieren
fuertemente la posibilidad que la citrulinación intraarticular de
proteínas podría ser el evento inicial que guía a la producción de
autoanticuerpos en la AR.
Factores genéticos tales como el HLA y el polimorfismo de la
enzima PAD pueden estar asociados a la ruptura de la tolerancia
y la inducción de autoinmunidad contra proteínas citrulinadas.
Muchas investigaciones se deben sumar con el fin de aclarar
los mecanismos y el significado de la citrulinación de proteínas
en la etiopatogenia de la Artritis Reumatoidea.
BIBLIOGRAFIA
1 Pincus T. Long-term outcomes in rheumatoid arthritis. Br J
Rheumatol. 1995;34Suppl 2:59-73
2Arnett, F. C.; Edworthy, S. M.; Bloch, D. A. et al. The ARA 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1988; 31: pp. 315-24.
3Jacobsson, L. T. H.; Knowler, W. C.; Pillember, S. et al. A cross-
sectional and longitudinal comparison of the Rome criteria for
active rheumatoid arthritis (equivalent to the American College
of Rheumatology 1987 criteria for rheumatoid arthritis).
Arthritis Rheum 1994; 37: pp. 1479-1486.
4Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum
activating the specific agglutination of sheep bood corpuscles.
Acta Pathol Microbio Scand 1940; 17:172-188.
5Eggeland T, Munthe E. The role of the laboratory in rheumatology.
Rheumatoid factors. Clin Rheum Dis 1983; 9:135–60.
6Girbal-Neuhauser E, Durieux JJ, Arnaud M, et a.: The epitopes
targeted by the rheumatoid arthritis-associated antifilaggrin
autoantibodies are posttranslationally generated on various
sites of (pro)filaggrin by deimination of arginine residues. J
Immunol 1999; 162:585–594.
7Schellekens GA, de Jong BAW, Van den Hoogen FHJ, Van de
Putte LBA, Van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent
of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-
specific autoantibodies. J Clin Invest 1998; 101:273–281.
8Després N, Boire G, Lopezlongo FJ, Ménard HA. The Sa system
— a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1994; 21:1027–1033.
9Steiner G, Hartmuth K, Skriner K, et al. Purification and partial
sequencing of the nuclear autoantigen RA33 shows that it is
indistinguishable from the A2 protein of the heterogeneous
nuclear ribonucleoprotein complex. J Clin Invest 1992;
90:1061–1066.
10Després N, Talbot G, Plouffe B, Boire G, Ménard HA. Detection
and expression of a cDNA clone that encodes a polypeptide
containing 2 inhibitory domains of human calpastatin and its
recognition by rheumatoid arthritis sera. J Clin Invest 1995;
95:1891–1896.
11van Jaarsveld CHM, ter Borg EJ, Jacobs JWG, Schellekens
GA, Gmeling-Meyling FHJ, van Booma-Frankfort C, et al. The
prognostic value of the antiperinuclear factor, anti-citrullinated
peptide antibodies and rheumatoid factor in early rheumatoid
arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:689–97.
12Nienhuis, R.L.F., and E.A. Mandema. A new serum factor in
patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor.
Ann. Rheum. Dis. 1964; 23:302–305.
13Young, B.J.J., R.K. Mallya, R.D.J. Leslie, C.J.M. Clark, and T.J.
Ham-blin. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br.
REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 69 Nº3 2006
Artículo: págs 24 29
Med. J. 1979; 2:97–99.
14Hoet, R.M., and W.J. Van Venrooij. The antiperinuclear
factor and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis. In
Rheumatoid Arthritis. J. Smolen, J. Kalden, and R.N. Maini,
editors. Springer-Verlag, Berlin. 1992; 299–318.
15Simon, M., E. Girbal, M. Sebbag, V. Gomés-Daudrix, C. Vincent,
G. Sa-lema, and G. Serre. The cytokeratin filament-aggregating
protein filag-grin is the target of the so-called “antikeratin
antibodies,” autoantibodies specific for rheumatoid arthritis. J.
Clin. Invest. 1993; 92:1387–1393.
16Sebbag, M., M. Simon, C. Vincent, C. Masson-Bessiere, E.
Girbal, J.J. Durieux, and G. Serre. The antiperinuclear factor and
the so-called anti-keratin antibodies are the same rheumatoid
arthritis-specific autoantibodies. J. Clin. Invest 1995; 95:2672–
2679.
17Nijenhuis S, Zendman AJW, Vossenaar ER, Pruijn GJM,
van Venrooij WJ. Autoantibodies to citrullinated proteins in
rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical
aspects of an RA-specific marker. Clin Chim Acta 2004; 350:17–
34.
18Fujisaki, M. and Sugawara, K. Properties of peptidylarginine
deiminase from the epidermis of new born rats. J. Biochem.
(Tokyo) 1981; 89, 257±263.
19Gan, S.Q., O.W. McBride, W.W. Idler, M. Nedialka, and P.M.
Steinert. 1990. Organization, structure, and polymorphisms of
the human profilaggrin gene. Biochemistry. 29:9432–9440.
20Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Anti-CCP antibodies, a specific
marker for (early) rheumatoid arthritis. Clin Applied Immunol
Rev 2004; 4, 239-262.
21Zendman AJW, Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Autoantibodies
to citrullinated (poly)peptides: a key diagnostic and prognostic
marker for rheumatoid arthritis. Autoimmunity 2004; 37, 295-
299.
22Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, et al. The diagnostic
properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a
cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000; 43, 155-
163.
23van Boekel MA, de Jong BA, Drijfhout JW, et al. Selection of
diagnostic marker peptides for autoimmune diseases using
synthetic peptide libraries. In Autoantigens and autoantibodies:
diagnostic tools and clues to understanding autoimmunity.
Report on the 5th Dresden symposium on autoantibodies.
Edited by Conrad K, Humbel RL, Muerer M, Shoenfeld Y, Tan EM.
Lengerich, Germany: Pabst Science Publishers. 2000; 140-
145.
24Vasishta A. Diagnosing early-onset rheumatoid arthritis: the
role of anti-CCP antibodies.
Am Clin Lab 2002; 21, 34-36.
25van Venrooij WJ, Hazes JM, Visser H. Anticitrullinated protein/
peptide antibody and its role in the diagnosis and prognosis of
early rheumatoid arthritis. Neth J Med 2002; 60, 383-388.
26Vallbracht I, Rieber J, Oppermann M, et al. Diagnostic and
View publication stats
Pág 28-29
clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies
compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 63, 2004; 1079-1084.
27Bombardieri M, Alessandri C, Labbadia G, et al. Role of
anticyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating
patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic
hepatitis
C infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Res
Ther 2004; 6, R137-R141.
28Mediwake R, Isenberg DA, Schellekens GA, van Venrooij WJ.
Use of anti-citrullinated peptide and anti-RA33 antibodies in
distinguishing erosive arthritis in patients with systemic lupus
erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;
60, 67-68.
29Nell V, Machold K, Hueber W et al. The diagnostic significance
of autoantibodies in patiens with very early rheumatoid
arthritis. Arthritis Res Ther 2003, 5(suppl 1):16
30De Rycke L, Verhelst X, Kruithof E, et al. Rheumatoid factor,
but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by
infliximab treatment in Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis
Published Online First [date of publication]*. doi:10.1136/
ard.2004. 023523
31Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies
against citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict
the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.
2003; 48:2741-9.
32van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, et al.
Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCP)
predict progression to rheumatoid arthritis in patients with
undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis
Rheum 2004; 50:709-715.
33Kroot E, De Jong B, Van Leeuwen M, Swinkels H, Van Den
Hoogen F, Van Hof M, Van de Putte L, Van Rijswijk M, Van Venrooij
WJ and Van Riel P. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated
peptide antibody in patients with onset rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2000; 43:1831-1835.
34Westgeest AA, Boerbooms AM, Jongmans M, Vandenbroucke
JP, Vierwinden G, Van de Putte LB. Antiperinuclear factor;
indicator of more severe disease in seronegative rheumatoid
arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 14: 893-7
35Forslind K, Ahlmén M, Eberhardt K, et al. Prediction of
radiological outcome in early RA in clinical practice: role of
antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis
2004; 63:1090-5.
36Vencovsky J, Machacek S, Sedova L, et al. Autoantibodies
can be prognostic markers of an erosive disease in early
rheumatoid artritis. Ann Rheum Dis. 2003 ; 62 :427-430.
37Alessandri C, Bombardieri M, Papa N et al. Decrease of anti-
cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor
following anti-TNF� therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis
is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis 2004;
63:1218 –1221.