BLOQUE II.

ONCOLOGÍA

TEMA 02. BIOLOGÍA DEL CÁNCER. ETIOLOGÍA. CARCINOGÉNESIS. LAS SEÑAS DE IDENTIDAD DEL
CÁNCER.
Sandra Pérez Santos; 20/9/2017 Dr. Paz - Ares

ÍNDICE

1) Carcinogénesis.
2) Oncogenes y genes supresores de tumores.
3) Tipos de carcinógenos.
4) Señas de identidad del cáncer.

1. CARCINOGÉNESIS.

El cáncer surge a partir de la suma de mutaciones heredadas (en las células de la línea germinal) o adquiridas (en las
células somáticas; lo más frecuente) que se producen en genes cuyos productos regulan funciones importantes de la
célula (proliferación, apoptosis, diferenciación, etc).

Estas mutaciones se producen como consecuencia de agentes carcinógenos. Además, para que la célula se vuelva
realmente tumoral es necesario que se vayan acumulando varias alteraciones genéticas.

Bases genéticas del cáncer

1. Predisposición familiar. Se han identificado síndromes genéticos con alteraciones genéticas identificadas,
como ocurre en el cáncer de colon. En el cáncer de mama se sabe que hay patrones familiares claros de
herencia, pero no se sabe el gen responsable.
2. Anomalías cromosómicas en las células tumorales.
3. Relación entre la alteración en reparación del DNA y la aparición del cáncer. Es muy probable que se
transmitan estas alteraciones genéticas de una generación de células a otras.
4. Asociación entre carcinogénesis y mutagénesis.

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Etapas de la carcinogénesis

Es un proceso complejo y multifactorial.

1. Iniciación. Consiste en la alteración del DNA por diversos agentes; es el primer daño del material genético.
Consiste en la alteración en una base nitrogenada. Si la célula es capaz de reparar ese daño en el DNA, no
pasa nada. Pero si no es capaz de reparar ese daño, éste se transmitirá en la siguiente división celular.
2. Promoción. El daño en el DNA se transmite en la siguiente división celular (expansión clonal). En condiciones
normales, la mayor parte de esos daños se reconocen y se reparan. Si no es posible repararlos, la célula
afectada entrará en apoptosis. Sin embargo, si la célula no es capaz de reparar el error o de entrar en
apoptosis, es posible que adquiera mutaciones adicionales y progresará a una neoplasia maligna.
3. Progresión. El daño en el DNA celular va aumentando en severidad y se produce el tumor (origen clonal del
cáncer). En esta etapa los tumores adquieren la capacidad para crecer, invadir tejidos locales y establecer
metástasis a distancia. Sus marcas típicas son la inestabilidad genética y las alteraciones del cariotipo.

¡¡IMPORTANTE!!
 Para que una célula normal se convierta en maligna necesita múltiples mutaciones secuenciales.
 No todas las células que sufren en proceso de iniciación se convertirán en células cancerosas.

Ejemplo: los fumadores tienen anomalías genéticas

en las células nasales, lo que no quiere decir que
vaya a producir un cáncer. Para que haya cáncer
debe haber una serie de combinaciones en la célula
(que afecte a apoptosis, que afecte el ciclo celular,
etc).

Otro ejemplo: Si a un ratón le inducimos en su

embrión anomalías en p53 (muy importante en
control del daño celular), un año después habrá
cáncer en un 20% de los ratones. Pero si también
inducimos anomalías en K-RAS, son el 90% de los
ratones los que tendrán cáncer. Y si alteran a p16
también, el porcentaje de ratones con cáncer
aumenta. Esto quiere decir que los daños son
acumulativos.

2. ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES.

El cáncer deriva de anomalías estructurales o funcionales en:

● Oncogenes.
● Genes supresores de tumores.
● Genes reparadores del daño en el DNA.

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 2.1. Oncogenes.

Los protooncogenes regulan el crecimiento, diferenciación celular y supervivencia en la célula normal. Las
mutaciones de ganancia (dominantes) los activan a oncogenes, produciendo efecto positivo del fenotipo neoplásico.

Por tanto, para funcionar como promotor del cáncer, el oncogén necesita ser activado. Es fácil actuar contra un
oncogén, dado que sólo hay que inactivar su función.

Mecanismos de activación de oncogenes

1) Por mutación. Pueden ser mutaciones puntuales, por delección o traslocación. El primero identificado fue C
– RAS, en el cáncer vesical (mutación puntual en el codón 12 donde se cambia valina por glicina en el gen
ras).
2) Por epigenética. En los oncogenes influye poco, es mucho más importante en genes supresores de tumores.
3) Por translocación. Son frecuentes en neoplasias hemato – linfoides y pediátricas. También se dan en cáncer
de próstata, de pulmón… Se encontraron por primera vez en el cromosoma Filadelfia de la leucemia
mieloide crónica, donde el c-abl del cromosoma 19 se transloca al 22.
4) Por amplificación. Hay un número elevado de copias de un gen. Frecuentes en tumores sólidos, como los
sarcomas. El erb B se amplifica en 1/3 de los carcinomas de mama y ovario, disminuyendo la supervivencia
global.

2.2. Genes supresores de tumores.

Son genes que inhiben la proliferación celular. Las mutaciones de pérdida (recesivas) los inactivan, produciéndose un
crecimiento celular no regulado. Para inactivar estos genes se necesitan ambos alelos mutados, aunque a veces hay
un alelo mutado y el otro alelo está metilado (silenciado epigenéticamente).

Mecanismos de alteración de genes supresores de tumores

1) Mutación. Pérdida de función de la proteína. La más conocida es la ocurrida en p53, donde éste pierde su
función reguladora del ciclo celular e incluso le confiere actividad oncogénica. Se ha detectado esta
mutación en tumores de mama, colon, pulmón, páncreas, leucemias y linfomas. El gen p53 está
sobreexpresado, pero no funciona correctamente.
2) Delección. Puede darse como error genético en la división celular o heredarse de uno de los padres. La más
conocida es la del retinoblastoma familiar, en la que el cromosoma 13 pierde por delección el gen Rb.

2.3. Genes reparadores del daño en el DNA.

Son genes que mantienen la integridad del genoma y “vigilan” la fidelidad de la replicación del DNA. Las mutaciones
de inactivación permiten la acumulación sucesiva de mutaciones adicionales.

2.4. Trastornos hereditarios asociados a alto riesgo de cáncer.

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 3. TIPOS DE CARCINÓGENOS.

Para desarrollar este apartado, el profesor puso el siguiente gráfico sobre los causantes del cáncer:

La primera causa carcinógena es el tabaco (está mal en el gráfico), seguida por la alimentación. A continuación os
pongo lo que comentó del gráfico.

● Tabaco. Primera causa de cáncer. El riesgo es proporcional a la duración e intensidad de la exposición al

tabaco. Ahora han cambiado los tipos de tumores por el tabaco debido al cambio en el tabaco que se fuma
actualmente (se tienen que hacer unas exhalaciones más profundas, por lo que el humo llega al alveolo, lo
que hace que haya muchos más tumores periféricos que centrales).
● Alimentación. Hay que tener unos buenos hábitos saludables de alimentación y de ejercicio físico. Evitar
carnes rojas, embutidos más de 1 vez a la semana, no tomar productos manufacturados. También hay que
evitar azúcares refinados. El riesgo es proporcional a la duración e intensidad de la exposición, igual que con
el tabaco.
● Infecciones. Son importantes en cánceres como el de cérvix.

Vamos a hablar de los carcinógenos químicos, físicos y microbiológicos.

3.1. Carcinógenos químicos.

Podemos encontrar:
 Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Se producen por
combustión de la materia orgánica. El más conocido es el
cigarrillo, aunque existen 75 sustancias químicas
carcinógenas clase A.
 Agentes alquilantes: fármacos de quimioterapia
(ciclofosfamida, cisplatinos, busulfán, inhibidores de la
topoisomerasa II).
 Aminas aromáticas y colorantes azo: tumores de hígado y
de vejiga.
 Nitrosaminas: tumores del tracto digestivo.
 Metales: níquel, plomo, cadmio, asbesto.

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Los carcinógenos químicos son electrofílicos (atraen los electrones). Es importante saber que el carcinógeno no es
carcinógeno en sí mismo (en su mayor parte, algunos sí lo son), sino que necesita una activación enzimática que le
de la capacidad electrofílica. El carcinógeno activado tiende a interaccionar con grupos ricos en electrones como
proteínas y ácidos nucleicos formando enlaces covalentes con DNA que, si no se resuelven, pueden inducir cambios
neoplásicos.
Estas reacciones de activación son catalizadas por enzimas que convierten tóxicos lipofílicos en metabolitos
hidrosolubles que se pueden excretar por orina o bilis. Las enzimas que metabolizan tóxicos se pueden clasificar en
dos grupos:
 De fase I: sistema del citocromo P450.
 De fase II: UDP glucuronosiltransferasa.

3.2. Carcinógenos físicos.

Podemos encontrar varios tipos, siendo el más importante la radiación ultravioleta de la luz solar.
● Radiación ultravioleta: exposición solar (produce dímeros de pirimidina, etc). Es el más importante, se
relaciona con diversos tumores de piel (carcinoma basocelular y espinocelular, melanoma).
● Radiación ionizante: explosiones nucleares. Se relacionan con leucemias, carcinomas de mama y tiroides.
● Cuerpos extraños: implantación de materiales inertes o diversas fibras.

3.3. Carcinógenos microbiológicos.

Pueden ser la causa del 5% de todos los cánceres.

● Virus. Dentro de este grupo están:

o Papiloma virus: virus DNA relacionado con el cáncer de cérvix y el cáncer orofaríngeo.
o HTLV – 1: retrovirus RNA asociado con leucemias de células T.
o Virus hepatitis B (DNA) y hepatitis C (RNA): cáncer hepatocelular.
o Virus de Epstein – Barr: virus DNA relacionado con linfomas y carcinomas nasofaríngeos.
o Herpes virus tipo 8: virus DNA relacionado con el sarcoma de Kaposi epidémico.
● Bacterias: H. Pylori (relacionada con MALT gástrico), Borrelia Burgdorferi (linfoma no Hodgkin).
● Parásitos. Esquistosoma haematobium (produce cáncer epidermoide de vejiga, típico de Egipto).

En las diapositivas aparece esta tabla que el profesor apenas comentó. Os la dejo por si queréis echarla un vistazo.

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 4. SEÑAS DE IDENTIDAD DEL CÁNCER (the hallmarks of cancer).

Estas señales (hay 10 en total) indican las propiedades esenciales que necesita una célula para desencadenar cáncer
(todas no las tiene porque tener, con 6 propiedades es suficiente). Estas señales, junto con el microambiente, sirven
para desencadenar el cáncer.

Estas 10 señales son:

1. Señal sostenida de proliferación.

2. Evasión de señales supresoras de crecimiento.
3. Resistencia a la apoptosis.
4. Capacidad invasora y para metastatizar.
5. Angiogénesis.
6. Potencial replicativo ilimitado.
7. Evasión del sistema inmune.
8. Disregulación del metabolismo celular.
9. Mutaciones e inestabilidad genómica.
10. Inflamación como promotor de tumores.

A continuación os pongo lo que el profesor explicó sobre cada señal (lo he completado con las diapositivas y con
apuntes de otros años para que se entienda mejor).

4.1. Señal sostenida de proliferación.

En condiciones normales, la célula recibe aferencias en su receptor de membrana que inducen proliferación. Cuando
esas aferencias cesan, la célula para su proliferación. Sin embargo, una célula tumoral tiene una proliferación
sostenida en ausencia de señales del exterior, debido a:

● Producción de sus propios factores de crecimiento.

● Sobre – expresión de receptores de factores de crecimiento.
● Alteraciones de los componentes de las vías de señalización intracelulares.

Por ejemplo, la vía RAS está mutada en el 90% de tumores de páncreas y en el 50% de colon y de tiroides (participa
en muchos cánceres). En esta vía pueden estar alterados los receptores de membrana, la señalización intracelular
(como B – Raf en melanoma), etc. En definitiva, si se altera la vía RAS o algunos de sus componentes, se ven
afectadas la organización del citoesqueleto, la supervivencia celular, la proliferación, la señalización del calcio, el
tráfico de vesículas, etc.

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 4.2. Evasión de señales supresoras de crecimiento.

El ciclo celular está muy regulado, con señales para que el ciclo siga o que se detenga (como ocurre ante un daño
celular). Hay una serie de puntos que impidan que la célula continúe el ciclo celular si está dañada. Además, las
células normales son sensibles a señales anticrecimiento.

Un mecanismo por el que se produce esta evasión es por la alteración de la vía de la proteína del retinoblastoma
(pRb). pRB impide el paso inapropiado de la fase G1 a la fase S del ciclo celular; sin embargo, en las células
cancerosas donde pRB está alterada esto no sucede.

Esta transición de G1  S es el punto de control más importante, y está regulado por p16, p53, pRB, ARF, PTEN. Si
estos genes se inhiben al estar mutados en el cáncer, la célula no parará en estos puntos de control. Por otro lado, si
mutan los proto – oncogenes (de ciclina D1, Mdm2, myc, ras), se estimula la progresión del ciclo celular.

4.3. Resistencia a la apoptosis.

Es un mecanismo de defensa en los organismos multicelulares, que evita que el daño celular se transmita a la
descendencia de esa célula.

4.4. Capacidad invasora y para metastatizar.

Mediante la inactivación de las E – Cadherinas y la transición epitelio – mesénquima.

4.5. Potencial replicativo ilimitado.

La telomerasa está alterada en estas células.

4.6. Angiogénesis.

Los nuevos vasos sanguíneos suministran a las células cancerosas un continuo aporte de oxígeno y de otros
nutrientes. La angiogénesis está mediada principalmente por el VEGF (factor vascular de crecimiento endotelial),

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pero también participan otros factores como: FGF ( factor de crecimiento derivado de fibroblastos), PDGF (factor de
crecimiento derivado de plaquetas).

Antes de la angiogénesis, el tumor crece hasta un determinado

tamaño porque por difusión no puede nutrirse más. Ante esta
situación de hipoxia, la célula produce GIF, que induce la
expresión de determinados genes como VEGF, PDGF, EPO para
que se produzca la angiogéneis. También el microambiente de
las células tumorales favorece que aumenten los factores
angiogénicos. Por tanto, hay desequilibrio hacia los factores
angiogénicos.

Apuntes de otros años: el tumor también atrae células derivadas

de la médula ósea que facilitan la neoangiogénesis (PDCs,
CD11+, CD45+, que secretan IL8 y TNFα).

Actualmente, se tienen datos de que las células tumorales

pueden alinearse formando conductos como si fueran vasos sanguíneos rudimentarios para facilitar la llegada de
nutrientes.

Las alteraciones en las vías primarias angiogénicas dan lugar a patologías como el cáncer renal (síndrome de von
Hippel – Lindau, que tiene una mutación germinal en el cromosoma 3).

EN EL CÁNCER SE ROMPE LA HOMEOSTASIS CELULAR (importante, os pongo lo que pone en las notas de las
diapositivas).
Cancer has been traditionally considered as an accumulation of genetically disturbed cancer cells that acquire
growth signaling autonomy. But this is too simplistic. The growth deregulation can only be explained by the
contributions of all the elements surrounding cancer cells. Fibroblasts, endothelial cells, immune cells. All of them
must play a a key role in driving tumor cell proliferation. This heterotypic signaling within a tumor may be as
important as the cancer cell autonomous mechanisms.

IMPORTANCIA DEL MICROAMBIENTE TUMORAL (Os dejo lo que pone en las notas de las diapositivas, desde mi
punto de vista es importante).

An assemblage of distinct cell types constitutes

most solid tumors. Both the parenchyma and
stroma of tumors contain distinct cell types and
subtypes that collectively enable tumor growth
and progression. Notably, the immune
inflammatory cells present in tumors can include
both tumor-promoting as well as tumor-killing
subclasses.
The distinctive microenvironments of tumors. The
multiple stromal cell types create a succession of
tumor microenvironments that change as tumors
invade normal tissue and thereafter seed and
colonize distant tissues. The abundance, histologic
organization, and phenotypic characteristics of the
stromal cell types, as well as of the extracellular

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matrix (hatched background), evolve during progression, thereby enabling primary, invasive, and then metastatic
growth. The surrounding normal cells of the primary and metastatic sites, shown only schematically, likely also affect
the character of the various neoplastic microenvironments. (Not shown are the premalignant stages in
tumorigenesis, which also have distinctive microenvironments that are created by the abundance and characteristics
of the assembled cells.)

4.7. Evasión del sistema inmune.

Las células tumorales han aprendido a evadir a los linfocitos T citotóxicos. Hay varios mecanismos para que esto
ocurra:
● La célula tumoral no expresa antígenos de superficie.
● La célula tumoral deja de expresar MHC.
● Hay señales inactivadoras como PDL1. Esto impide la señales secundaria y terciaria de activación.

En las diapositivas 63 – 66 hay varios esquemas sobre la evasión de los tumores al sistema inmune, no los pongo por
no alargar más el tema.

4.8. Actividad metabólica.

Efecto Warburg: las células tumorales captan más glucosa porque dependen más del metabolismo anaerobio. Los
diabéticos tienen más cáncer que el resto de población, sobre todo los que reciben insulina (insulina es un factor de
crecimiento, además). Se ha visto que los diabéticos que toman metformina tienen menos cáncer que la población
general.

4.9. Inestabilidad genómica.

Los carcinógenos producen mutaciones en los sistemas de reconocimiento y reparación.

4.10. Inflamación como productora de tumores.

La inflamación crónica activa ciertas vías que inducen proliferación. Esto ocurre con H. Pylori, bronquitis crónica
producida por el tabaco, esófago de Barrett, etc.

IDEAS PARA LLEVAR A CASA

● El cáncer es el resultado de alteraciones genéticas o epigenéticas.

● Como consecuencia de dichas alteraciones, se produce una disregulación de determinadas funciones
celulares, dando como consecuencia la rotura de la homeostasis tisular.
● Las alteraciones celulares más frecuentes son:
o Inmortalidad.
o Insensibilidad a señales de apoptosis o restricción de la proliferación.
o Independencia de factores de crecimiento.
o Neoangiogénesis.
o Invasión y capacidad de anidar en otro órgano distante.
● Las alteraciones genéticas que dan lugar a esas nuevas capacidades ocurren en un amplio espectro de genes.
Se estima que con necesarias entre 4 – 6 alteraciones para tener un tumor “clínico”.
● El tumor es una consecuencia de evolución darwiniana aplicada a la fisiología celular.
● El conocimiento de las señas de identidad del cáncer ofrece múltiples oportunidades para la intervención
terapéutica.
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Preguntas de los compañeros

¿Tener cáncer significa estar inmunodeprimido? Por tener cáncer no quiere decir que estés inmunodeprimido, pero
sí indica que los mecanismos de defensa antitumorales no han funcionado. Con frecuencia, cuando alguien tiene un
tumor avanzado, la inmunidad está peor, pero igual que cuando hay una enfermedad debilitante.

¿Están relacionadas las sustancias químicas de la comida o las grasas con el cáncer? Hay carcinógenos claros en
determinados tipos de alimentos, y otros tienen efectos más generales, como que promueven la inflamación, o
inducen un tipo de metabolismo que conlleve a más oxidación (como los azúcares refinados).

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