DISLIPIDEMIAS (TRANSTORNO DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINEMIAS)

LIPOPROTEINAS: son complejos de lípidos y proteínas esenciales que sirven para el transporte de
colesterol, triglicéridos y vitaminas liposolubles.

METABOLISMO DE LAS PROTEINAS: Las lipoproteínas transportan lípidos hidrófobos (como los
triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles) a través de los líquidos del organismo (plasma, líquido
intersticial y linfa) hacia los tejidos y desde los tejidos.
Las lipoproteínas desempeñan una función esencial en la absorción del ( colesterol de los alimentos,
absorción de los ácidos grasos de cadena larga y las vitaminas liposolubles) y el transporte de(
triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles del hígado a los tejidos periféricos y el transporte de
colesterol de los tejidos periféricos al hígado).
Las lipoproteínas del plasma se dividen en cinco clases principales según sus densidades relativas
estas son las siguientes:

- Quilomicrones
- lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoproteins),
- lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate-density lipoproteins),
- lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins)
- lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins).

Las lipoproteínas de alta densidad HDL son las más pequeñas y más densas de las lipoproteínas, en
tanto que los quilomicrones y las VLDL son las partículas de lipoproteína de mayor tamaño y menos
densas.

La mayor parte de los triglicéridos plasmáticos son transportadas en quilomicrones o en VLDL, y la

mayor parte del colesterol es transportada en forma de ésteres colesterilo en las LDL y las
lipoproteínas de alta densidad HDL.

APOLIPOPROTEINAS: Son proteínas unidas a las lipoproteínas, son necesarias para el ensamblado,
la estructura y la función de las lipoproteínas, las apolipoproteínas activan enzimas importantes para el
metabolismo de las lipoproteínas y para mediar su fijación a los receptores de la superficie. Entre ellas
tenemos las siguientes:

- La ApoA-I, que es sintetizada en el hígado y el intestino y existe casi en todas las partículas de
HDL.
- La ApoA-II es la segunda apolipoproteína se observa en casi dos tercios de las partículas de
HDL.
- La ApoB es la principal proteína estructural de los quilomicrones, VLDL, IDL y LDL; todas las
partículas de lipoproteína contienen una molécula de apoB, ya sea apoB-48 (quilomicrones) o
apoB-100 (VLDL, IDL o LDL).
El hígado humano sintetiza sólo apoB-100 y el intestino elabora apoB-48.
- Los quilomicrones, VLDL y IDL contienen copias múltiples de ApoE, que desempeñan una
función decisiva en el metabolismo y la depuración de las partículas ricas en triglicéridos.
- Tres apolipoproteínas de la serie C (apoC-I, -II y -III) también participan en el metabolismo de
las lipoproteínas ricas en triglicéridos
 - . La Apo-B es la única de las apolipoproteínas principales que no se transfiere entre partículas
de lipoproteínas.

El transporte de lípidos alimentarios se da por dos vías:

LA VÍA EXÓGENA DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS permite el transporte eficaz de

los lípidos alimentarios.

LA VÍA ENDÓGENA DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS o TRANSPORTE DE LOS

LÍPIDOS HEPÁTICOS (VÍA ENDÓGENA): se refiere a la secreción de lipoproteínas que contienen
apoB procedente del hígado y al metabolismo de estas partículas ricas en triglicéridos en los tejidos
periféricos.

Las partículas VLDL se asemejan a los quilomicrones en su composición proteínica, pero contienen
apoB-100 y no apoB-48 y la proporción entre colesterol/triglicéridos es mayor (cerca de 1 mg de
colesterol por cada 5 mg de triglicérido).

METABOLISMO DE LAS HDL Y TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL

Todas las células nucleadas sintetizan colesterol, pero sólo los hepatocitos y los enterocitos lo
excretan con eficacia del organismo por la bilis o en el interior del intestino.

El colesterol de las células periféricas es transportado de la membrana plasmática de las células de

estas regiones al hígado y el intestino, por un proceso llamado "transporte inverso de colesterol"
facilitado por HDL.

TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS: Fredrickson y Levy clasificaron

las hiperlipoproteinemias con base en el tipo de partículas lipoproteínicas que se acumulan en la
sangre (tipos I a V).

TRASTORNOS PRIMARIOS DEL INCREMENTO DE LAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN

APOB

En términos generales, se dividen en los que originan aumento del colesterol de las LDL (LDL-C) con
niveles normales de triglicéridos y los que originan incremento de los triglicéridos.

- TRASTORNOS DE LÍPIDOS ASOCIADOS AL INCREMENTO DE LIPOPROTEINAS DE BAJA

DENSIDAD (LDL-C) CON TRIGLICÉRIDOS NORMALES
 Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (FH) es un trastorno dominante autosómico que se caracteriza por

aumento de los valores plasmáticos de LDL-C con triglicéridos normales, xantomas en tendones y
ateroesclerosis coronaria prematura. El trastorno es causado por diversas mutaciones (>1 000) en el
gen del receptor de LDL.

La concentración alta de LDL-C en la FH se debe a que se incrementa la producción de LDL a partir de

IDL (puesto que una parte de las IDL se elimina normalmente por endocitosis mediada por receptores
de LDL) y retrasa la eliminación de LDL de la sangre.
La mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota tiene desde la infancia
xantomas cutáneos en manos, muñecas, codos, rodillas, tobillos o nalgas. Los valores de colesterol
total por lo común son >500 mg/100 ml y pueden rebasar los 1 000 mg/100 ml. La complicación más
devastadora de FH homocigota es la ateroesclerosis acelerada que puede originar incapacidad y
muerte desde la niñez. La ateroesclerosis suele aparecer primero en la base de la aorta, sitio donde
causa estenosis de tipo valvular o supravalvular que de modo típico termina por afectar el interior de
los orificios coronarios y reducir su diámetro. Los pacientes con FH heterocigota tienen
hipercolesterolemia desde el nacimiento, y la enfermedad se detecta por lo general cuando se
identifica hipercolesterolemia en los estudios de detección sistemáticos o por la aparición de xantomas
tendinosos o enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas

El diagnóstico puede confirmarse con una biopsia cutánea y la determinación de la actividad del
receptor de LDL en los fibroblastos de piel cultivados o por medio de la cuantificación de los receptores
de LDL en las superficies de los linfocitos, utilizando una tecnología de selección celular. También hay
estudios moleculares para definir mutaciones en el receptor de LDL por medio de la secuenciación del
DNA.

 apob-100 defectuosa familiar:

Es un trastorno que se hereda por mecanismos dominantes y que en su sintomatología se asemeja a

la FH heterocigota. La apoB100 defectuosa familiar es una enfermedad que se observa muy pocas
veces en la mayoría de las poblaciones, excepto en personas descendientes de alemanes, en las
cuales la frecuencia puede llegar a un caso por 1000individuos.

La enfermedad se caracteriza por incremento de los valores plasmáticos de LDL-C con triglicéridos
normales, xantomas tendinosos y mayor frecuencia de ASCVD (enfermedad cardiovascular
ateroesclerótica) prematura

 Hipercolesterolemia autosómica dominante debida a mutaciones en PCSK9 (ADH-

PCSK9 o ADH3)

La ADH-PCSK9 es una enfermedad autosómica dominante rara causada por mutaciones con aumento
de la función en la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). La PCSK9 es una
proteína secretada que se une al receptor de LDL, lo que tiene como resultado su degradación. En
condiciones normales, una vez que la LDL se fija a su receptor, es fagocitada junto con su receptor. En
el pH reducido del endosoma, la LDL se disocia del receptor y regresa a la superficie celular. La LDL
es llevada al lisosoma. Cuando la PCSK9 se une al receptor, el complejo es fagocitado y el receptor se
dirige hacia el lisosoma en lugar de hacerlo hacia la superficie celular. Las mutaciones de aminoácidos
en PCSK9 que generan hipercolesterolemia incrementan la actividad de la PCSK9. Por lo tanto, se
reduce el número de receptores hepáticos de LDL.

Los pacientes con ADH-PCSK9 son idénticos en términos clínicos a los individuos con FH. Resulta
interesante que las mutaciones con pérdida de la función en PCSK9 provoquen una concentración
reducida de LDL-C.

 Hipercolesterolemia autosómica recesiva

La hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH) es un trastorno raro (excepto en Cerdeña, Italia)
que se debe a mutaciones en una proteína (ARH, también llamada proteína adaptadora LDLR
[LDLRAP, LDLR) que interviene en la endocitosis hepática mediada por el receptor de LDL. En
ausencia de LDLRAP, la LDL se une al receptor de LDL, pero el complejo de lipoproteína-receptor no
es fagocitado. La ARH, al igual que la FH homocigota, se caracteriza por hipercolesterolemia,
xantomas tendinosos y coronariopatía prematura. La concentración plasmática de LDL-C tiende a ser
intermedia entre las concentraciones de los homocigotos y heterocigotos para FH y la coronariopatía
no suele manifestarse sinohasta el tercer decenio. La función del receptor de LDL en fibroblastos
cultivados es normal y sólo tiene una reducción moderada en ARH, en tanto que la función del receptor
de LDL en linfocitos y hepatocitos es insignificante. A diferencia de los homocigotos para FH, la
hiperlipidemia responde de manera parcial al tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
pero estos pacientes por lo general necesitan aféresis de LDL para reducir los valores plasmáticos de
LDL-C hasta las cifras aconsejadas.

 Sitosterolemia

La sitosterolemia es otra enfermedad autosómica recesiva rara que provoca hipercolesterolemia grave,
xantomas tendinosos y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica ASCVD prematura.

En la sitosterolemia, aumenta la absorción intestinal de esteroles y disminuye su excreción biliar, por lo

que aumenta la concentración tanto plasmática como hística de los fitoesteroles y el colesterol. La
incorporación de los fitoesteroles en la membrana celular tiene como resultado la formación de
eritrocitos defectuosos y megatrombocitos que son visibles en el frotis sanguíneo. Una característica
de esta enfermedad, que no tienen otras variedades genéticas de hipercolesterolemia, son los
episodios de hemólisis.

La sitosterolemia se diagnostica cuando se demuestra una concentración plasmática alta de sitosterol

en la cromatografía de gas.

. La hipercolesterolemia no responde a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, mientras que los

secuestradores de ácidos biliares y los inhibidores de la absorción de colesterol, como ezetimibe,
consiguen reducir la concentración plasmática de esteroles en estos pacientes.

 Hipercolesterolemia poligénica

Este trastorno se caracteriza por hipercolesterolemia con triglicéridos plasmáticos normales en

ausencia de causas secundarias de hipercolesterolemia. Los valores plasmáticos de LDL-C no son tan
altos como en la FH( hiperecolesteremia familiar) o en la FDB (deficiencia de la AP 100).

Los estudios familiares ayudan a diferenciar la hipercolesterolemia poligénica de los trastornos

monogénicos antes descritos: 50% de los familiares de primer grado de pacientes con FH y FDB tiene
hipercolesterolemia, en tanto que <10% de los familiares de primer grado de los pacientes con
hipercolesterolemia poligénica presenta hipercolesterolemia. El tratamiento de la hipercolesterolemia
poligénica es idéntico al de otras formas de hipercolesterolemia.

TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS ASOCIADOS A HIPERTRIGLICERIDEMIA

  Síndrome de quilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I; deficiencia de
lipasa de lipoproteína y ApoC-II)

Como se señaló, se necesita LPL lipoproteína lipasa para la hidrólisis de los triglicéridos en los
quilomicrones y en la VLDL y un cofactor para LDL es apoC-II .

La deficiencia genética o la inactividad de cualquiera de las dos proteínas hace que disminuya la
lipólisis y se incremente en forma extraordinaria la concentración de los quilomicrones plasmáticos.
Los enfermos también muestran mayores concentraciones plasmáticas de VLDL, pero predomina la
quilomicronemia. Los trastornos de este tipo, llamados síndromes de quilomicronemia familiar, casi
siempre las concentraciones de triglicéridos en ayunas son >1000 mg/100 ml. Por lo regular la
concentración de colesterol en el ayuno aumenta, pero en grado mucho menor.

- La deficiencia de LPL tiene un mecanismo de herencia autosómico recesivo y su frecuencia

aproximada de aparición es de un caso en un millón de personas
- La deficiencia de ApoC-II también muestra un mecanismo recesivo de herencia y es aún
menos frecuente que la deficiencia de LPL.
- Las deficiencias de LPL y apoC-II por lo común se manifiestan en la niñez, en forma de
episodios repetitivos de dolor abdominal intenso por pancreatitis aguda. En la exploración
fundoscópica, los vasos retinianos muestran opalescencia (lipemia retiniana).

Aparecen a menudo xantomas eruptivos, que son pápulas pequeñas blanco amarillentas, que surgen
en cúmulos en el dorso, las nalgas y las caras extensoras de brazos y piernas; son lesiones cutáneas
típicamente indoloras, pero pueden mostrar prurito.

Existe hepatoesplenomegalia por la captación de quilomicrones circulantes por parte de células

reticuloendoteliales en el hígado y el bazo.

En términos generales, la coronariopatía prematura no es un signo de los síndromes de

quilomicronemia familiar.

El diagnóstico de deficiencias de LPL y apoC-II se establece por métodos enzimáticos en laboratorios

especializados con estudios que miden la actividad lipolítica de triglicéridos en plasma heparinizado

La principal intervención terapéutica en los síndromes de quilomicronemia familiar es la restricción de

grasas en los alimentos (hasta apenas 15 g/día), con complementos de vitaminas liposolubles

Deficiencia de ApoA-V

La apolipoproteína recién descubierta, ApoA-V, circula en concentraciones mucho menores que las
demás apolipoproteínas importantes. Algunos individuos con mutaciones en ambos alelos ApoA-V
manifiestan en la madurez quilomicronemia. El mecanismo de acción exacto de la ApoA-V se
desconoce, pero al parecer es indispensable para la unión de las VLDL y los quilomicrones con LPL.

Deficiencia de GPIHBP1

Una vez que se sintetiza LPL lipoproteína lipasa en los adipocitos, miocitos y otras células, es
transportada a través del endotelio vascular y se une a una proteína en la superficie endotelial de los
capilares llamada GPIHBP1. La homocigosidad para mutaciones que interfieren en la síntesis o plisado
de GPIHBP1 ocasiona hipertrigliceridemia grave. La frecuencia de quilomicronemia por mutaciones en
GPIHBP1 no se ha establecido, pero al parecer es muy rara.

Deficiencia de lipasa hepática

La lipasa hepática (HL) pertenece a la misma familia génica que la LPL e hidroliza los triglicéridos y los
fosfolípidos en lipoproteínas y HDL residuales. La deficiencia de la lipasa hepática es una enfermedad
autosómica recesiva rarísima que se caracteriza por mayores concentraciones plasmáticas de
colesterol y triglicéridos (hiperlipidemia mixta), por la acumulación de los residuos de lipoproteína
circulantes y una concentración plasmática normal o mayor de HDL-C. El diagnóstico se confirma
cuando se mide la actividad de la HL en el plasma posheparinizado.

Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III)

A semejanza de la deficiencia de HL, la disbetalipoproteinemia familiar (FDBL) (conocida también

como hiperlipoproteinemia tipo III o enfermedad amplia familiar) se caracteriza por una hiperlipidemia
mixta que se debe a la acumulación de partículas de lipoproteínas residuales. El ApoE aparece en
múltiples copias en los restos de quilomicrones y de VLDL y es el factor que media su eliminación, a
través de receptores de lipoproteínas hepáticos. La FDBL se debe a variaciones genéticas en ApoE
que interfieren en su capacidad de unirse a los receptores lipoproteínicos.

En general, los individuos con FDBL presentan en la vida adulta hiperlipidemia, xantomas,
coronariopatía prematura o vasculopatía periférica. La enfermedad rara vez se manifiesta en las
mujeres antes de la menopausia. En sujetos con FDBL se identifican dos tipos característicos de
xantomas, el tuberoeruptivo y el palmar. La primera variedad comienza en la forma de cúmulos de
pápulas pequeñas en codos, rodillas o nalgas y puede alcanzar el diámetro de uvas pequeñas. Los
xantomas palmares son zonas de color amarillo naranja en los pliegues de manos y muñecas.

La FDBL se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD prematura y por ello debe ser tratada de
manera enérgica.

En general, los individuos con FDBL reaccionan muy bien a la dieta y también lo hacen de manera
favorable a la reducción de peso y a dietas con poco colesterol y poca grasa. Es importante disminuir
la ingestión de bebidas alcohólicas. En el tratamiento de la FDBL suelen ser eficaces los inhibidores de
la HMG-CoA reductasa, los fibratos y la niacina, y a veces se necesita una combinación de fármacos

Hipertrigliceridemia familiar

La hipertrigliceridemia familiar (FHTG) es un trastorno autosómico dominante relativamente frecuente

(en promedio, un caso en 500) de causa desconocida, caracterizado por incremento moderado de la
concentración de triglicéridos plasmáticos, que se acompaña de aumentos menos manifiestos en la
cantidad de colesterol. Dado que la VLDL constituye la clase principal de lipoproteínas cuya
concentración aumenta en esta enfermedad, otro de los nombres que se le da es hiperlipoproteinemia
de tipo IV (clasificación de Fredrickson). Los mayores valores plasmáticos de VLDL dependen del
incremento en la producción de VLDL, el menor catabolismo de esta lipoproteína o una combinación
de ambos mecanismos.
Algunos sujetos con FHTG muestran una forma más grave de hiperlipidemia en que aumentan los
valores de VLDL y los quilomicrones (hiperlipidemia de tipo V), dado que las dos clases de
lipoproteínas establecen competencia por la misma vía lipolítica.

Factores como el mayor consumo de carbohidratos simples, obesidad, resistencia a la insulina,

consumo de alcohol y tratamiento con estrógenos, que incrementan la síntesis de VLDL, pueden
exacerbar el síndrome. Al parecer la hipertrigliceridemia no incrementa el riesgo de ASCVD en muchas
familias El diagnóstico de FHTG lo sugiere la tríada de incremento de los triglicéridos plasmáticos (250
a 1000 mg/100 ml), valores normales o con incremento moderado de colesterol (<250 mg/100 ml) y
menores concentraciones plasmáticas de HDL-C.se acompañan de un riesgo mucho mayor de
presentar ASCDV.

Hiperlipidemia combinada familiar

La hiperlipidemia combinada familiar (FCHL) se caracteriza por incrementos moderados en los valores
plasmáticos de triglicéridos (VLDL) y colesterol (LDL) y disminución de las concentraciones de HDL-
C.El mecanismo de herencia es autosómico dominante con penetrancia Incompleta y, en general, los
familiares afectados tienen uno de tres fenotipos posibles:

- 1) mayores concentraciones plasmáticasde LDL-C;

- 2) mayores valores plasmáticos de triglicéridos debido al incremento de VLDL-C,
- 3) mayores cifras plasmáticas tanto de LDL-C como de triglicéridos.

Un signo clásico de FCHL es que el perfil de lipoproteínas puede cambiar entre los tres fenotipos en el
mismo individuo con el paso del tiempo y depender de factores como la alimentación, el ejercicio y el
peso. La FCHL se manifiesta en la niñez, pero por lo común se expresa por completo en la vida adulta.
En general, se detecta un conjunto de otros factores metabólicos de riesgo vinculados con esta
hiperlipidemia, que incluyen obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hipertensión
. En estos pacientes no aparecen xantomas.

La menor ingestión alimentaria de grasas saturadas y de carbohidratos simples, el ejercicio aeróbico y

la pérdida de peso tienen efectos favorables sobre el perfil de los lípidos. Los diabéticos se tratarán de
manera enérgica para mantener un control satisfactorio de la glucemia. Muchos enfermos de FCHL
necesitan fármacos liporreductores para disminuir los valores de lipoproteínas a los límites
recomendados y reducir el riesgo de ASCVD. Son eficaces las estatinas, pero muchos enfermos
necesitarán otro medicamento (inhibidor de la absorción de colesterol, niacina, fibrato o aceites de
pescado) para el control óptimo de los valores de lipoproteína.

CAUSAS HEREDITARIAS DE LAS CONCENTRACIONES BAJAS DE LIPOPROTEÍNAS QUE

CONTIENEN ApoB

HIPOBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR

La concentración plasmática reducida de LDL-C ("lipoproteína ") con una base genética o hereditaria
se denomina hipobetalipoproteinemia familiar (FHB). Es una enfermedad que consiste en una
concentración reducida de colesterol total y LDL-C por mutaciones en apoB, y que constituye la forma
hereditaria más frecuente de hipocolesterolemia. La mayor parte de las mutaciones que causa FHB
interfiere en la producción de apo-B, lo que tiene como resultado una menor secreción o la aceleración
del catabolismo de la proteína.

Las mutaciones en ambos alelos de apoB producen FHB homocigota, enfermedad similar a la
abetalipoproteinemia ), pero con trastornos neurológicos menos graves.

DEFICIENCIA DE PCSK9

Las mutaciones de pérdida de la función en PCSK9 generan una fenocopia de FHB. Como ya se
señaló, en condiciones normales PCSK9 facilita la degradación del receptor de LDL. Las mutaciones
que interfieren en la síntesis de PCSK9, que son más frecuentes en individuos de ascendencia
africana, incrementan la actividad de los receptores de LDL y reducen ~40% la concentración

plasmática de LDL-C. Se observa una variación de la secuencia de frecuencia más alta (R46L), sobre
todo en individuos de ascendencia europea, que se asocia a una reducción del 15% del LDL-C.

ABETALIPOPROTEINEMIA

La síntesis y la secreción de lipoproteínas que contienen apoB en los enterocitos de la porción

proximal del intestino delgado y en los hepatocitos comprenden una serie compleja de fenómenos que
coordinan el acoplamiento de diversos lípidos con apoB-48 y apoB-100, respectivamente. La
abetalipoproteinemia es un trastorno autosómico recesivo raro originado por mutaciones de pérdida de
función en el gen que codifica MTP, proteína que transfiere lípidos a quilomicrones y VLDL nacientes,
en el intestino y el hígado, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de colesterol y
triglicéridos son mucho muy reducidas en este trastorno, y en el plasma no se detectan quilomicrones,
VLDL, LDL ni apoB.

Las manifestaciones iniciales de la abetalipoproteinemia surgen en la niñez temprana con diarrea y

retraso del crecimiento por la absorción deficiente de grasas. Las primeras manifestaciones
neurológicas son arreflexia en tendones profundos, seguida de sentido vibratorio menor en la porción
distal de extremidades pélvicas y reducción de la propiocepción, dismetría, ataxia y la aparición de
marcha atáxica, a menudo entre los 30 y los 49 años de edad.

La presencia de degeneración espinocerebelosa y de retinopatía pigmentada en la enfermedad ha

hecho que se diagnostique de manera equivocada a la abetalipoproteinemia como ataxia de
Friedreich.

Muchas de las manifestaciones clínicas de la abetalipoproteinemia son consecuencia de defectos en la

absorción y el transporte de vitaminas liposolubles. La vitamina E y los ésteres retinilo normalmente
son transportados desde los enterocitos hasta el hígado por medio de los quilomicrones, y la vitamina
E depende de VLDL para su salida del hígado y su paso a la circulación.

El tratamiento consiste en una alimentación con pocas grasas, abundantes calorías y reforzada con
vitaminas, en particular grandes dosis complementarias de vitamina E. Es indispensable iniciar lo antes
posible el tratamiento para evitar secuelas neurológicas que al final seguirán evolucionando incluso
con tratamiento apropiado. Se necesitan tratamientos novedosos contra esta enfermedad grave.

TRASTORNOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DE HDL

Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas fundamentales para la síntesis y el
catabolismo de HDL provocan tanto reducción como incremento de la concentración plasmática de
HDL-C. A diferencia de las formas genéticas de hipercolesterolemia, que de manera invariable se
acompañan de ateroesclerosis precoz, las formas genéticas de hipoalfalipoproteinemia (HDL-C
reducido) no siempre se acompañan de ateroesclerosis acelerada.

CAUSAS HEREDITARIAS DE CONCENTRACIONES BAJAS DE HDL-C

- DELECIONES GÉNICAS EN EL LOCUS DE APOAV-AI-CIII-AIV Y MUTACIONES EN LOS

GENES QUE CODIFICAN APOA-I

La deficiencia genética completa de apoA-I causada por deleción del gen homónimo origina la
ausencia virtual de HDL en el plasma.En el cromosoma 11 están reunidos los genes que codifican
apoA-I, apoC-III, apoA-IV y apoA-V y algunos de los individuos con ausencia completa de apoA-I
muestran deleciones que abarcan varios de los genes dentro del complejo. La ApoA-I es indispensable
para la función de LCAT. En ausencia de LCAT, la concentración de colesterol libre aumenta tanto en
las HDL como en los tejidos. El colesterol libre se deposita en la córnea y la piel, lo que genera
opacidades corneales y xantomas planos.

Una manifestación frecuente de la deficiencia de apoA-I es la CHD precoz, en especial cuando

también hay deleción de otros genes en el complejo.

Se han identificado mutaciones de aminoácidos y mutaciones finalizadoras en el gen de apoA-I en

algunos pacientes con concentraciones plasmáticas bajas de HDL-C (casi siempre entre 15 y 30
mg/100 ml), pero éstas constituyen causas muy raras de concentraciones bajas de HDL-C.

Algunas mutaciones de aminoácidos en apoA-I y apoA-II facilitan la formación de fibrillas de amiloide,

lo que provoca amiloidosis sistémica.

- ENFERMEDAD DE TANGIER (DEFICIENCIA DE ABCA1)

La enfermedad de Tangier es una forma codominante autosómica rara de HDL-C plasmático en

extremo bajo ocasionada por mutaciones en el gen que codifica la síntesis de ABCA1, un
transportador celular que facilita el flujo de colesterol no esterificado y fosfolípidos de las células a
apoA-I . La ABCA1 en el hígado y el intestino lipida con rapidez la apoA-I secretada en estos tejidos.
En ausencia de ABCA1, la apoA-I nueva y poco lipídica se elimina en forma rápida de la circulación.
Por eso, los pacientes con enfermedad de Tangier tienen una concentración plasmática muy reducida
de HDL-C (<5 mg/100 ml) y apoA-I (<5 mg/100 ml).

El colesterol se acumula en el sistema reticuloendotelial de estos pacientes, lo que ocasiona

hepatoesplenomegalia y amígdalas patognomónicas hipertróficas de color grisáceo, amarillento o
naranja. En este trastorno también se observa una neuropatía periférica intermitente (mononeuritis
múltiple) o un trastorno neurológico similar a la esfingomielia.

- DEFICIENCIA DE LCAT

Esta enfermedad autosómica recesiva muy poco frecuente es producida por mutaciones en LCAT,
enzima sintetizada en el hígado y secretada hacia el plasma, donde circula unida a las lipoproteínas .
Como se señaló antes, esta enzima es activada por la apoA-I y regula la esterificación del colesterol
para formar ésteres colesterilo. En consecuencia, aumenta en forma extraordinaria la proporción de
colesterol libre en las lipoproteínas circulantes (de cerca del 25% a más del 70% del colesterol
plasmático total). El hecho de que no se produce la esterificación normal del colesterol impide la
formación de partículas de HDL madura y con ello origina un catabolismo rápido de apoA-I circulante.
En los seres humanos se han descrito dos formas genéticas de deficiencia de LCAT:

- la forma completa (llamada también deficiencia clásica de LCAT)

- la parcial (llamada también enfermedad de ojo de pescado).

La opacificación progresiva de la córnea por el depósito de colesterol libre en la córnea, los valores
plasmáticos muy reducidos de HDL-C (por lo común <10 mg/100 ml) y la hipertrigliceridemia variable
son los signos característicos de ambos trastornos.

En la deficiencia parcial no se conocen otras secuelas clínicas. Por el contrario, en pacientes con la
deficiencia completa se observaanemia hemolítica e insuficiencia renal progresiva que culmina en
nefropatía terminal.

- HIPOALFALIPOPROTEINEMIA PRIMARIA

Se conoce con este nombre a los valores plasmáticos bajos de HDL-C (la "lipoproteína "). La
hipoalfalipoproteinemia primaria se define como el valor plasmático de HDL-C por debajo del décimo
percentil, en el contexto de valores relativamente normales de colesterol y triglicéridos.

El síndrome suele conocerse también como HDL baja aislada. El antecedente familiar del síndrome
facilita el diagnóstico de un cuadro hereditario que por lo general surge por un mecanismo autosómico
dominante.

CAUSAS HEREDITARIAS DE LAS CONCENTRACIONES ALTAS DE HDL-C

- DEFICIENCIA DE CETP

Las mutaciones de pérdida de función de ambos alelos del gen que codifica la proteína de transporte
de ésteres colesterilo (CETP) origina incrementos sustanciales de las concentraciones de HDL-C (por
lo común >150 mg/100 ml). Como se señaló antes, la CETP facilita la transferencia de ésteres
colesterilo de HDL a las lipoproteínas que contienen apoB . Si no se realiza este transporte, se
incrementa el contenido de ésteres colesterilo en la HDL y se reduce la concentración plasmática de
LDL-C.

En general, las partículas grandes de HDL ricas en colesterol que circulan en estos pacientes se
eliminan en forma lenta.

- HIPERALFALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR

El trastorno que consiste en concentraciones plasmáticas altas de HDL-C se denomina

hiperalfalipoproteinemia y se define como el valor mayor del percentil 90. Muchas de las personas (no
todas) con este problema al parecer tienen un menor riesgo de CHD y más larga longevidad.
TRASTORNOS SECUNDARIOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

En diversas enfermedades se observan cambios importantes en los valores plasmáticos de las

lipoproteínas.

- ENFERMEDADES TIROIDEAS
- TRASTORNOS RENALES
- TRASTORNOS DEL HÍGADO
- ALCOHOL
- ESTRÓGENOS
- ENFERMEDADES POR DEPÓSITO LISOSÓMICO
- SÍNDROME DE CUSHING
- FÁRMACOS

DIAGNÓSTICO

La primera medida decisiva para tratar un trastorno de los lípidos es identificar la clase o clases de
lipoproteínas, cuyos valores aumentaron o disminuyeron en el paciente.

Para la investigación inicial de todos los sujetos con triglicéridos altos, hay que medir la glucosa en
ayunas. También se descartarán el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal crónica al cuantificar la
proteína en orina y la creatinina sérica. Se realizarán pruebas de función hepática para descartar
hepatitis y colestasis. Se necesita excluir hipotiroidismo y para ello habrá que medir la hormona
estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone) sérica. Las personas con hiperlipidemia y
en particular hipertrigliceridemia, que consumen alcohol o son obesos, recibirán apoyo para disminuir
la ingestión de licores o alimentos..

Una vez descartadas las causas secundarias de la hiperlipoproteinemia, se intentará diagnosticar los
trastornos primarios de los lípidos, porque la causa fundamental tiene un efecto notable en el riesgo de
que surja CHD, la respuesta a la farmacoterapia y en el tratamiento de otros miembros de la familia. A
menudo, para identificar la enfermedad se necesita un interrogatorio detallado de antecedentes
clínicos de la familia y en algunas situaciones, realizar en ellos análisis de lípidos.

- Si el valor plasmático de triglicéridos en ayunas es >1000 mg/100 ml, casi siempre coexiste con
quilomicronemia hiperlipoproteinemia tipo I o V
- Si los valores de LDL-C son muy altos (mayores del percentil 95) es posible que la persona
tenga alguna forma hiperlipidemia
- La presencia de hipercolesterolemia acentuada, xantomas tendinosos y un perfil autosómico
dominante son compatibles con el diagnóstico de FH, FDB o ADH por mutaciones en PCSK9.

TRATAMIENTO:

El objetivo principal del tratamiento modificador de lípidos en muchos sujetos con trastornos del
metabolismo de lípidos es evitar ASCVD y sus complicaciones. El tratamiento de los trastornos de los
lípidos debe basarse en datos de estudios clínicos que demuestren la reducción de la morbilidad y la
mortalidad de origen cardiovascular, aunque a veces se necesita una extrapolación razonable de estos
datos a subgrupos específicos. Sin duda, las concentraciones plasmáticas altas de LDL-C guardan una
fuerte relación con el incremento del riesgo de ASCVD, y el tratamiento para reducir los valores
plasmáticos de LDL-C disminuye el riesgo de episodios cardiovasculares clínicos, tanto en la
prevención secundaria como en la primaria.

- TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Dieta: La modificación de la alimentación es un componente importante en el tratamiento de la

dislipidemia.

En la persona con mayor concentración de LDL-C habrá que restringir el consumo de grasas
saturadas y colesterol alimentarios.

En los pacientes con hipertrigliceridemia, también deberá limitarse la ingestión de azúcares simples.
Para la hipertrigliceridemia grave (>1000 mg/100 ml) es decisiva la restricción de la ingestión total de
grasas

Pérdida de peso y ejercicio: El tratamiento de la obesidad, de haberla, puede tener una

trascendencia favorable en los valores de lípidos plasmáticos y hay que recomendarla en forma activa.
Las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y LDL-C tienden a disminuir y las de HDL-C.. El
ejercicio aeróbico regular también ejerce un efecto positivo en los lípidos en gran medida por la
disminución de peso acompañante. Los ejercicios aeróbicos sólo incrementan muy poco los valores
plasmáticos de HDL-C en muchos sujetos, pero generan beneficios cardiovasculares que rebasan los
efectos en los valores de lípidos plasmáticos.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

La decisión de utilizar fármacos depende del grado de riesgo cardiovascular. La farmacoterapia contra
la hipercolesterolemia en individuos con CHD establecida se apoya firmemente en datos de estudios
clínicos. Incluso individuos con CHD o factores de riesgo que muestran valores "promedio" de LDL-C
se benefician con el tratamiento.

- Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas)

La HMG-CoA reductasa es la enzima clave en la biosíntesis de colesterol y la inhibición de esta

enzima disminuye su síntesis. Al inhibir la síntesis del colesterol, las estatinas hacen que aumente la
actividad del receptor de LDL (sintetizado por el hígado) y hay una aceleración en la eliminación de
LDL circulante, con lo que disminuyen los valores plasmáticos de LDL-C de una forma que depende de
la dosis. La magnitud de la reducción de las LDL con estatinas varía mucho entre un individuo y otro,
pero una vez que un paciente recibe una estatina, la duplicación de la dosis reduce ~6% más la
concentración plasmática de LDL-C.

Las estatinas se toleran bien y el paciente puede tomar un comprimido una vez al día. Entre sus
posibles efectos secundarios están dispepsia, cefaleas, fatiga y mialgias o artralgias. Muy pocas veces
surge miopatía grave e incluso rabdomiólisis con estos fármacos. El riesgo de la miopatía con estos
medicamentos aumenta por la participación de factores como ancianidad, debilidad, insuficiencia renal
y administración conjunta de fármacos que interfieren en el metabolismo de las estatinas como
eritromicina y antibióticos similares, antimicóticos, inmunodepresores y derivados del ácido fíbrico (en
particular gemfibrozil.

- Inhibidores de la absorción de colesterol

El colesterol que se encuentra en la luz del intestino delgado proviene de alimentos (~33%) y la bilis
(alrededor del 66%) y los enterocitos lo absorben de manera activa, gracias a un proceso en que
interviene la proteína NPC1L1. El ezetimibe ) es un inhibidor de la absorción de colesterol que se une
de manera directa a NPC1L1 y lo inhibe, con lo que se bloquea la absorción de colesterol en el
intestino. El ezetimibe (10 mg) inhibe en casi el 60% la absorción de colesterol, lo que tiene
comoresultado una disminución de los esteroles alimentarios que llegan al hígado y un incremento en
la expresión del receptor de LDL en esta glándula. Después de administrar 10 mg de ezetimibe, la
disminución media de LDL-C plasmático es de 18% y el efecto es aditivo cuando este fármaco se
combina con una estatina.

- Secuestradores de ácidos biliares (resinas)

Los secuestradores de ácidos biliares fijan los ácidos biliares en el intestino y favorecen su excreción
en lugar de su reabsorción en el íleon. Para mantener una reserva adecuada de ácidos biliares, el
hígado desvía el colesterol hacia la síntesis de ácidos biliares.

El menor contenido de coleste-rol dentro de las células hepáticas regula al alza al receptor de LDL y
favorece la eliminación de LDL del plasma. Los secuestradores de ácidos biliares, que incluyen
colestiramina, colestipol y colesevelam , reducen sobre todo los valores plasmáticos de LDL-C, pero
pueden aumentar los triglicéridos en el plasma. Por tanto, a los pacientes con hipertrigliceridemia no se
les tratará con resinas fijadoras de ácidos biliares. La colestiramina y el colestipol son resinas
insolubles que deben mezclarse con líquidos.

Muchos de los efectos secundarios de las resinas se circunscriben al aparato digestivo e incluyen
timpanismo y estreñimiento. Los secuestradores de ácidos biliares no se absorben a nivel intestinal y
por ello son inocuos y son los reductores de colesterol más indicados en niños y en mujeres en edad
reproductiva que amamantan a su hijo, están embarazadas o pueden embarazarse.

- Ácido nicotínico (niacina)

Este compuesto es una vitamina del complejo B que se utiliza como modificador de los lípidos, se
demostró que la niacina disminuye la llegada de ácidos grasos no esterificados (NEFA,) al hígado, con
lo cual reduce en esa glándula la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL

- Derivados de ácido fíbrico (fibratos)

Los derivados de ácido fíbrico, o fibratos, son agonistas del receptor activado por el proliferador de los
peroxisomas (PPAR ) un receptor nuclear que interviene en la regulación del metabolismo de los
lípidos.

Los fibratos estimulan la actividad de las LPL (con lo que aumenta la hidrólisis de triglicéridos),
reducen la síntesis de apoC-III (con lo que se incrementa la eliminación de los vestigios de
lipoproteínas), fomentan la betaoxidación de ácidos grasos y reducen la producción de triglicéridos
VLDL. Los fibratos son los fármacos más eficaces disponibles para reducir las concentraciones de
triglicéridos y también aumentan en grado modesto los valores de HDL-C . Los fibratos tienen efectos
variables sobre el LDL-C y en pacientes con hipertrigliceridemia a veces conllevan incrementos de los
valores plasmáticos del LDL-C.

Los fibratos en general son muy bien tolerados. El efecto secundario más común es la dispepsia. La
miopatía y la hepatitis ocurren rara vez cuando no se combinan con otros fármacos liporreductores.
Los fibratos favorecen la secreción de colesterol hacia la bilis y conllevan un mayor riesgo de cálculos
biliares.

- Ácidos grasos omega 3 (aceites de pescado)

En los pescados y semillas de linaza existen concentraciones altas de ácidos grasos poliinsaturados n-
3 ([PUFA, polyunsaturated n-3). Los n-3 PUFA más usados para tratar la hiperlipidemia son las dos
moléculas activas del aceite de pescado: ácidos eicosapentanoico (EPA, eicosapentanoic acid) y
decohexanoico (DHA, decohexanoic acid); se ha concentrado n-3 PUFA en comprimidos y en dosis de
3 a 4 g/día disminuyen los valores de triglicéridos en el ayuno. Los aceites de pescado pueden
aumentar los valores de LDL-C plasmáticos en algunos pacientes. Los complementos de aceites de
pescado pueden utilizarse en combinación con fibratos, niacina o estatinas para la hipertrigliceridemia.

Las combinaciones de medicamentos suelen utilizarse en:

- 1) pacientes en quienes no se pueden alcanzar los objetivos de LDL-C de otras lipoproteínas

diferentes (no HDL-C) con las estatinas solas;
- 2) sujetos que muestran tanto incremento de los valores de LDL-C como anomalías del eje
TG-HDL, y
- 3) individuos con hipertrigliceridemia grave en quienes los fibratos o aceites de pescado solos
no permiten alcanzar la meta del colesterol que no es de HDL