ELECTIVA V FARMACOLOGIA MOLECULAR.

SEMESTRE 2/2018

Profesor: Samir Bolívar

Clasificación de los receptores según su mecanismo de acción.

Solano León Deinir Andrés.
Facultad de Quimica y farmacia, programa de Farmacia
Universidad del Atlántico
Barranquilla - Atlantico
Septiembre de 2018

RESUMEN

En este trabajo nos desplazamos de los principios generales de la acción farmacológica al estudio de las moléculas que se
encargan de reconocer las señales químicas y de traducirlas en respuestas celulares. La farmacología molecular ha avanzado
rápidamente en los últimos años. Estos conocimientos tan recientes no solo están modificando nuestra percepción de la acción
de los fármacos; también están abriendo muchas posibilidades terapéuticas nuevas. En primer lugar, comentaremos las diferentes
formas de acoplamiento receptor-efector (mecanismos de transducción de señales) por las que los receptores regulan el
funcionamiento celular. Uno de los temas más destacados es la relación entre la estructura molecular de un receptor y su
acoplamiento funcional con un tipo determinado de sistema efector. Por último, como reconocimiento al receptor como
protagonista principal de la farmacología se escogió al recetor frizzled y se hablara de su mecanismo de forma detallada.

Palabras clave: Receptor farmacológico, mecanismos moleculares, frizzled receptor.

INTRODUCCION mecanismos bioquímicos de estos receptores reguladores

Casi todos los receptores son proteínas, al parecer porque
la estructura de los polipéptidos permite la diversidad
necesaria y especificidad de la forma y carga eléctrica.
La estructura de los receptores es Muy variable y puede
identificarse de muchas maneras. En un principio, la
unión farmacológica se usaba para identificar o purificar
receptores a partir de extractos de tejidos; por
consiguiente, los receptores se descubrieron después de
los fármacos que se unen con ellos. Sin embargo, los
avances en la biología molecular y la secuenciación del
genoma han revertido de manera efectiva este orden.
Ahora, los receptores se descubren mediante homología
predecible de la estructura o secuencia con respecto a
otros receptores (conocidos), y los fármacos que se unen
con ellos se desarrollan después mediante métodos de
detección química. Para muchos fármacos conocidos,
este esfuerzo ha revelado una Diversidad más amplia de
receptores de la prevista y, asimismo, ha identificado
varios receptores “huérfanos” (llamados así porque los
ligandos aún se desconocen), que han sido blancos útiles
para desarrollar nuevos fármacos. 1
Los receptores farmacológicos mejor caracterizados son
proteínas reguladoras, que median las acciones de las
señales químicas endógenas, como los
neurotransmisores, autacoides y hormonas. Esta clase de
receptores media los efectos de muchos de los agentes
terapéuticos más útiles. Las estructuras moleculares y los
se describen más adelante en la sección Mecanismos de
señalización y acción farmacológica. 1
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES
Los receptores desencadenan muchos tipos diferentes de
efectos celulares. Algunos de ellos son muy rápidos,
como los implicados en la transmisión sináptica y actúan
en milisegundos, mientras que otros efectos mediados
por receptores, como los producidos por la hormona
tiroidea o distintas hormonas esteroideas, actúan a lo
largo de horas o días. También existen numerosos
ejemplos intermedios: las catecolaminas suelen actuar en
cuestión de segundos, mientras que muchos péptidos
tardan bastante más en ejercer sus efectos. No debe
sorprendernos que existan tipos muy diferentes de
acoplamiento entre la ocupación del receptor y la
aparición de la respuesta. Basándonos en la estructura
molecular y la naturaleza de este acoplamiento (el
mecanismo de transducción), podemos distinguir cuatro
tipos de receptores o superfamilias.2 (figura 1)
1. Canales Ionicos cntrolados por ligandos.
2. Receptores acoplados a proteinas G
3. Receptores Ligados a cinasas y relacionados
4. Receptores nucleares

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situado en la membrana de la célula (Figura 2)). En la

actualidad se distinguen dos tipos: a) canales iónicos en los
que el receptor y el canal forman parte de una misma
proteína; lógicamente, el «dominio» receptor está situado en
la porción extracelular de la molécula, en un lugar de fácil
acceso para el ligando y b) canales iónicos en los que el
receptor y el canal forman parte de proteínas diferentes, si
bien ambas se encuentran acopladas por diversos elementos
transductores, entre los cuales destacan las proteínas
fijadoras de GTP y los segundos mensajeros citoplásmicos
provocado tras la activación por ligandos. En este momento
interesan los primeros.3

Los receptores de este tipo controlan los acontecimientos

sinápticos más rápidos del sistema nervioso, en los que un
neurotransmisor actúa sobre la membrana postsináptica de
un nervio o una célula muscular, incrementando de modo
transitorio su permeabilidad a determinados iones. La
mayoría de los neurotransmisores excitadores, como la
acetilcolina en la placa neuromuscular o el glutamato en el
sistema nervioso central aumentan la permeabilidad a Na+
y K. Esto genera una corriente de entrada neta, conducida
fundamentalmente por Na+, que despolariza la célula y
aumenta las probabilidades de que se origine un potencial
de acción. La acción del transmisor alcanza un valor
máximo en una fracción de milisegundo y normalmente
desaparece en unos pocos milisegundos. La elevada
velocidad de esta respuesta implica que el acoplamiento
entre el receptor y el canal iónico es de tipo directo y la
estructura molecular del complejo receptor canal concuerda
con este modelo. A diferencia de otras familias de
receptores en el proceso de transducción no existe ninguna
etapa bioquímica intermedia.2

Figura 1. Estructura general de cuatro familias de

receptores.

1. CANALES IONICOS CONTROLADOS POR

LIGANDOS
Muchos de los fármacos más útiles en la medicina clínica
actúan mediante simulación o bloqueo de las acciones de
los ligandos endógenos que Regulan el flujo de iones a
través de los conductos de la membrana plasmática. Los
ligandos naturales son acetilcolina, serotonina, GABA y
glutamato. Todas estas sustancias son transmisores en las
sinapsis.1 Figura 2. Estructura del receptor nicotínico de acetilcolina.

Son canales cuya abertura o cierre se asocia específica y

directamente a la interacción de un ligando con un receptor
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2. RECEPTORES ACLOPADOS A PROTEINAS G fosfoinositilidasa, la fosfolipasa C (PLC), capaz de

hidrolizar el fosfadilinositol-4,5-bifosfato. La hidrólisis
La extensa familia de GPCR comprende muchos de los produce diacilglicerol (DAG) que permanece en la
receptores mejor conocidos por los farmacólogos, como los membrana e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) que se libera al
mAChRs, los adrenérgicos, los dopaminérgicos, los de 5- citoplasma. La función del IP3 es movilizar el Ca2+ desde
HT, los opiáceos, los de diversos péptidos, los de purinas y los depósitos intracelulares al citoplasma; esta liberación
muchos otros, incluidos los quimiorreceptores que endocelular de Ca2+ promueve la entrada de Ca2+ desde el
intervienen en el olfato y la detección de feromonas y espacio extracelular al interior de la célula a través de
también muchos «huérfanos»). Los estudios canales de Ca2+.El producto resultante de la acción de la
farmacológicos cuantitativos con diferentes agonistas y PLC y DAG, es activar la proteína kinasa C (PKC) en
antagonistas han revelado la existencia de una gran variedad presencia de Ca2+ y fosfatidilserina. La PKC fosforila
de subtipos de la mayoría de ellos.1 proteínas que modifican diversos procesos celulares como
secreción, activación de plaquetas, regulación de expresión
La mayoría de los neurotransmisores, al margen de los
de genes, potenciación sináptica de largo plazo,
péptidos, pueden interactuar con GPCR y con canales
metabolismo, etc.
controlados por ligandos, lo que permite que una misma
molécula ejerza una gran variedad de efectos. No obstante, Fosfolipasa A2: La enzima fosfolipasa A2 libera ácido
algunas hormonas peptídicas actúan generalmente sobre araquidónico (AA) a partir de fosfolípidos de membrana
GPCR o receptores ligados a cinasas (v. más adelante), pero como la fosfatidilcolina y el ácido fosfatídico. El AA activa
raras veces sobre ambos, y lo mismo sucede con numerosos la PKC y la PLC, aumenta la concentración de Ca2+ y
ligandos que actúan sobre receptores nucleares.4 modula la actividad de algunos canales de K+. Además, el
AA es el precursor de prostaglandinas y de interleuquinas.
Estas son proteínas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras
de GTP cuya función es transducir, a nivel de la membrana Activación de canales iónicos: Las proteínas G pueden
celular, las señales externas vía receptor que llegan a las activar canales iónicos por mecanismos directos e
células y activar el (los) sistema(s) efector(es). indirectos. En la activación directa la proteína G activada
actúa sobre la molécula del canal sin compuestos
Adenilato ciclasa: Su función es la de generar AMP cíclico
intermedios. La activación indirecta implica que la proteína
a partir de ATP. El AMPc activa de manera específica la
G activada provoca la liberación de segundos mensajeros y
proteína kinasa A, la cual provoca la fosforilación de varias
sus respectivos sistemas efectores, los que actúan sobre el
proteínas. La fosforilación de estas proteínas modifica la
canal, modulando su apertura o cierre. Ejemplos de ellos
función de éstas, lo que constituye la respuesta celular a la
son algunos canales de Ca2+ y K+ cardíacos.
acción del ligando. Los ligandos que tienen acción
inhibitoria sobre la formación de AMPc actúan por medio
de una proteína Gi; la acción celular resultante será
contraria a la producida por un ligando estimulante de la
formación de AMPc vía proteína GS. El AMPc formado es
hidrolizado por una fosfodiesterasa que lo inactiva. Como
consecuencia de la fosforilación de proteínas por AMPc
(también por GMPc) son fenómenos de despolarización o
hiperpolarización de membranas, alteraciones del
metabolismo, alteración en la síntesis de neurotransmisores,
modificación de los movimientos del Ca2+ intracelular,
exocitosis, contracción o relajación muscular y
modificación de la expresión de ciertos genes.

Fosfoinositoles y movilización de Ca2+: Otra vía

transductora de señales es la hidrólisis de fosfoinositoles,
unos fosfolípidos de membrana (figura 1; R4 y R5), que
generan productos de diversa actividad biológica y facilitan Figura 3. Receptores acoplados a proteína G
la movilización de Ca2+. El efector catalítico es una

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3. RECEPTORES LIGADOS A CINASAS Y
RELACIONADOS
Estos receptores de membrana tienen una estructura y
unas funciones bastante diferentes de las de los canales
controlados por ligandos o de los GPCR. Intervienen en
las acciones de un amplio abanico de mediadores
proteicos, como factores de crecimiento y citocinas y
hormonas como insulina y leptina, cuyos efectos inciden
principalmente en la transcripción génica. La mayor
parte de estos receptores son proteínas de gran tamaño
formadas por una sola cadena de hasta 1.000 residuos,
con una única hélice transmembranal asociada a un gran
dominio extracelular de unión a ligandos y un dominio
intracelular de dimensiones y funciones variables.1
Los tipos principales son los siguientes: 1
Figura 4. Mecanismos de transducción de los receptores
ligados
Receptores con actividad tirosina cinasa (RTK). Estos
receptores presentan la estructura básica que ilustra la
figura 4A e incorporan un grupo activo con actividad
tirosina cinasa en la región intracelular. Este grupo
incluye receptores de numerosos factores de crecimiento,
como el factor de crecimiento epidérmico yelfactor de
crecimiento nervioso, así como el grupo de receptores
tipo Toll que reconocen lipopolisacáridos bacterianos y
juegan un importante papel en la reacción del organismo
frente a las infecciones. El receptor de insulina pertenece,
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igualmente, a la clase RTK, si bien posee una estructura
dimérica de mayor complejidad.
Serina/treonina cinasas. Este pequeño grupo presenta
una
estructura semejante a la de los RTK, aunque fosforila
residuos de serina y/o treonina en lugar de tirosina. El
ejemplo más importante es el receptor del factor
transformador del crecimiento (TGF).
Receptores de citocinas. Estos receptores (fig.4B)
carecen de actividad enzimática intrínseca. Cuando se
encuentran ocupados, se asocian a una tirosina cinasa
citosólica, como Jak (la cinasa Janus) u otras cinasas,
para activarlas. Entre los ligandos de estos receptores
figuran algunas citocinas, como los interferones y los
factores estimuladores de colonias que participan en las
respuestas inmunitarias.
a cinasas.
4. RECEPTORES NUCLEARES
Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en
el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y
selectividad por su ligando característico y su
interacción modifica a la molécula receptora de forma
que hace posible la asociación con el ADN cromosomal
en determinadas secuencias del ADN. La fijación del
ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por
estas secuencias, alterando los procesos de transcripción
de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas
derivadas de dichos genes.
Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar
el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el
ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo.
Fármacos que actúan en este tipo de receptores son:
a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides,
mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D.
b) Hormonas tiroídeas T3 y T4
c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de
otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano)
Figura 5. Receptores nucleares
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RECEPTOR FRIZZLED
La activación de la vía de señalización canónica se inicia
con la secreción de proteínas Wnt y su unión a los receptores
de superficie celular Frizzled (Fzd). Los ligandos Wnt se
producen en una amplia variedad de tejidos del organismo
que van desde neuronas hasta fibroblastos, y utilizan
generalmente un tipo de señalización de tipo autocrino.5
Los receptores Fzd pertenecen a una familia de proteínas
con siete regiones transmembranales, son estructuralmente
similares a los receptores ligados a proteína G y tiene un
dominio extracelular llamado “dominio rico en cisteína”
(CRD), que se acopla a las moléculas Wnt. La activación
del receptor Fzd recluta a la proteína Dishevelled (Dvl) que,
posteriormente, es fosforilada. La unión de Wnt con los
receptores Fzd requiere, además, la participación de
proteínas relacionadas con los receptores de lipoproteínas
de baja densidad LRP5 o LRP6. La activación de la proteína
Dvl bloquea al complejo proteico citoplasmático encargado
de la degradación de la proteína β-Catenina.
En ausencia del ligando Wnt, las β-cateninas
citoplasmáticas son degradadas por un complejo
multiproteico que comprende: a) la enzima glucógeno
sintasa cinasa 3β (GSK-3 β) cuya función es marcar,
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mediante fosforilación a las β-cateninas para su
ubicuitinacion y rápida degradación mediante proteosomas;
b) una proteína supresora de tumores llamada poliposis coli
adenomatosa (APC), que incrementa la afinidad del
complejo de degradación hacia las β-cateninas, lo que es
necesario para una efectiva fosforilación de β-catenina por
GSK-3 β; c) una proteína de agregación llamada axina, que
es la encargada de mantener unido al complejo de
degradación; d) la enzima caseína cinasa 1α (CK1α) que,
junto con GSK-3β, median la fosforilación de residuos
amino terminal de β-catenina, que serán reconocidos por
una proteína que contiene repeticiones β-transducina (β-
TrCP).7,8,10
En el núcleo, en ausencia de la proteína β-catenina los genes
diana de la ia de señalización Wnt son normalmente
inhibidos por un complejo proteinico que incluye al factor
estimulador linfoide (LEF) y al factor de células T (LEF-
1/TCF) unidos a la proteína co-receptora Groucho. La
inhibición de la degradación de β-cateninas ocasionada por
el ligando Wnt da como resultado la acumulación de dichas
proteínas citoplasmáticas y su posterior traslocación al
núcleo para formar un complejo con LEF-1/TCF, que
desplaza a la proteína Groucho y adopta la función de co-
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activador al inducir la transcripción de los genes diana de la
vía Wnt. Entre los genes diana activados por esta vía de
señalización se encuentran: c-Myc, c-Jun, CCND1,
PPARD, FOSL1 y UTERIN relacionados con el
crecimiento y la proliferación celular.
5. Ochoa-HernandezAB et al. La via de señalizacion Wnt- β-
catenina y su relacion con cancer.Cir Cir
2012;80:389-398.

Referencias
1. 1. Rang H, Ritter J, Flower R. Rang y Dale. Farmacología. 7th
ed. Barcelona: Elsevier Health Sciences Spain - T;
2012..
2. BERTRAM G. KATZUNG. Farmacología Básica y Clínica.
12° Ed. McGraw Hill Lange.2013
3. . Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología Humana (6ª
edición). Elsevier Masson,2013
4. Hill, S.J., 2006. G-protein-coupled receptors: past, present and
future. Br. JPharmacol. 147 (Suppl), 27-37. (Good
introductory review)

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